CN1128141A - 四基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂 - Google Patents

四基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂 Download PDF

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Abstract

一种优异的抗抑制药物，甲基萘氧噻吩丙胺的肠溶制剂如肠溶丸剂的形式，其中肠溶层含有羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯。

Description

甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂
本发明属于药物科学领域，并且本发明提供了一种抗抑郁药物甲基萘氧噻吩丙胺(duloxetine)的优异的肠溶制剂。
在现代临床研究中，甲基萘氧噻吩丙胺是一种优先选用的抗抑郁药。例如，参见Wong等人的Neuropsycho-pharmacology，8，23-33(1993)，其中所述化合物以其研究编号命名为LY248686。甲基萘氧噻吩丙胺为(+)-N-甲基-3-(1-萘氧基)-2-噻吩丙胺，并且通常是以其盐酸盐的形式使用。本文中，术语“甲基萘氧噻吩丙胺”是指上述命名的特定对映体的盐酸盐。
所生产的肠溶药物制剂具有下述作用方式，即产物通过患者的胃时不起变化，当离开胃并进入小肠时，它溶解并迅速地释放出活性组分。这种制剂形式早已被使用，并且通常是以片剂或丸剂的形式使用，其中活性组分在片剂或丸剂的中心部分，外面包有膜或薄膜，即“肠溶衣”，它在酸性环境中例如在胃中不溶解，而在近中性环境中例如在小肠中溶解。
甲基萘氧噻吩丙胺的早期剂型和临床研究表明：鉴于甲基萘氧噻吩丙胺在酸性溶液中的稳定性的特点，建议将其配制成肠溶制剂形式；基于生物利用度的研究发现在使用丸剂后可获得较高的血浆浓度、因而丸剂比片剂更理想；以及在制备常规肠溶制剂中还存在某些困难。
更重要的是，发现甲基萘氧噻吩丙胺可与许多肠溶衣反应形成溶解较慢或者根本不溶的包衣。由于这种意想不到的交叉反应，丸剂形式的制剂存在药物释放方面的缺陷并且生物药效率较低。
另外发现，制备在酸性环境下不被释放甲基萘氧噻吩丙胺而又具有较高药物载量的肠溶制剂是相当困难，这就增加了药物在胃中被释放出来的可能性，这与所希望的用药方式正好相反。
本发明的发明人经过努力解决了上述问题以及其它问题，并且提供了一种甲基萘氧噻吩丙胺的优异的肠溶制剂。
本发明提供了一种甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂，其包括a)由甲基萘氧噻吩丙胺和可药用赋形剂构成的药芯；b)可有可无的隔离层；c)含有羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)和可药用赋形剂的肠溶衣层；d)可有可无的修饰层。
本发明还提供了一种甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂的制备方法，其包括a)制备由甲基萘氧噻吩丙胺和可药用赋形剂构成的药芯；d)给药芯加上也可不加含有可药用赋形剂的隔离层；c)加上含有HPMCAS和可药用赋形剂的肠溶衣层，其中HPMCAS以水溶液形式或以悬浮液形式使用并且添加过程在流化床型设备中进行；d)加上也可不加修饰层。
本文中，除非另有说明，所有百分比、比率、比例等都是以重量单位来计。所示肠溶产物的比例是指在除去溶解或分散了许多组分的水以后所得的干产物。
下文将分别讨论丸剂中的各种组分和各层以及为了制备甲基萘氧噻吩丙胺丸剂加入不同组分的方法。药芯
优选的丸剂药芯是通过在惰性珠粒上加上甲基萘氧噻吩丙胺层制得的。所述惰性珠粒是药物科学领域通常使用的珠粒，并且在所有工业化国家中都可以很容易买到。最优选的珠粒是在糖果业以及制药业中使用的由淀粉和蔗糖制备的珠粒。但也可以使用由任何可药用赋形剂制备的珠粒，所述可药用赋形剂例如包括微晶纤维素、植物胶、蜡等。惰性珠粒的首要特征是对于丸剂中的甲基萘氧噻吩丙胺和其它赋形剂以及对于最终服用丸剂的患者来讲均应呈惰性。
当然，珠粒的大小取决于所要制备丸剂的大小。通常，丸剂可以小至0.1mm，或者大至2mm。为了得到所需的范围在约0.5-1.5mm的最终丸剂优选直径，珠粒优选为约0.3-0.8mm。
为了提高各包衣层的均匀度以及最终产物的均一性，通常优选的是使珠粒具有尽可能窄的粒度分布。例如，为了得到不同绝对规格的可以接受的粒度分布，珠粒的粒度范围可以具体地是在如18-20U.S.目，20-25U.S.目或25-35U.S.目的范围内。
显然，珠粒的量取决于所加各层的重量和厚度；通常，珠粒占产物的约15-70％。更具体地讲，珠粒占产物的约35-65％。
当由惰性珠粒开始制备丸剂时，通常，将甲基萘氧噻吩丙胺包覆在珠粒上使药物的最终浓度达到产物的约1—15％。当然，甲基萘氧噻吩丙胺的量取决于所需的药物剂量以及服药者所需丸剂的量。甲基萘氧噻吩丙胺的剂量范围为1-50mg，更常见的是5-20mg，而通常丸剂的量是指常规明胶胶囊中含有的量。通过将明胶胶囊的体积与所需剂量进行比较，药剂师可以得出本发明产物中甲基萘氧噻吩丙胺的浓度范围在约1％-约15％。
对于甲基萘氧噻吩丙胺的粒度还必须给予更多的注意，所述化合物可能以针状结晶沉淀出来，此针状结晶可能相当大。用很大的甲基萘氧噻吩丙胺针状结晶包衣珠粒可能相当困难，建议在将其用于本发明产物和方法之前，通过研磨或者通过其它方法使甲基萘氧噻吩丙胺的粒度小于约50μm。
用甲基萘氧噻吩丙胺包衣珠粒的常规方法是“粉末包衣”法，其中将珠粒用粘性液体或粘合剂润湿，以粉末形式加入甲基萘氧噻吩丙胺并将混合物干燥。此过程通常是在工业化药厂中并且是在日常使用的设备中进行的。
实际上，在本发明方法中的几个步骤中都使用到这种设备，因此，关于这种设备将在下文中详细讨论。从历史上讲，按类似于糖包衣的方法，在常规的包衣锅中进行此构成。此方法可以用于制备丸剂，但是此种设备气流量和干燥能力不足，限制了包衣的速度而且为了降低凝聚作用则会延长操作时间。
另外，本发明产物可以在流化床设备(利用旋转处理)或者旋转台设备如Freund CF-制粒机(Vector Corporation，Marion，Iowa)中制备。旋转台设备典型地是由圆筒、可旋转台的底部组成。通过物料在静置的圆筒和旋转的底板之间的摩擦使得物料颗粒在运动中被包衣。为了干燥物料可以使用温热空气的方法，并且在流化床情况下，可以在物料上喷洒液体并与干燥速度之间形成平衡。
本发明中，当使用粉末包衣时，使丸剂物料处于粘性状态，并使粉末粘合在其上，在这种情况下，连续或周期性地加入甲基萘氧噻吩丙胺并使其粘合到粘性丸剂上。当加完所有的甲基萘氧噻吩丙胺之后，停止喷洒并令物料在空气流中干燥。可适当或者常规性地将一些惰性粉末加到甲基萘氧噻吩丙胺中。
甲基萘氧噻吩丙胺层中也可以加入其它固体物。当需要改善流动性、减少静电荷、防止大量聚集以及需要形成一个光滑表面时，可以加入这些固体物以改善包衣过程。可以使用的惰性物质例如滑石、高岭土和二氧化钛，润滑剂如硬脂酸镁，微粉二氧化硅，交联聚乙烯吡咯烷酮以及β-乳糖。这些物质的量在少则占产物的近1％，多则占产物的约20％的范围内。这些固体物应当是可产生光滑表面的小于50μm的精细颗粒。
通过喷洒胶粘和粘性药物赋形剂使其变湿将甲基萘氧噻吩丙胺粘合到珠粒上，并经干燥形成坚固、粘结的膜。药物科学工作者熟知的并且常用的许多这类物质，多数为聚合物。优选的此类聚合物包括羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和聚乙烯吡咯烷酮。另外，此类物质还包括例如甲基纤维素、羧甲基纤维素、阿拉伯胶和明胶。粘性赋形剂用量是在占产物的约1％-约5％的范围内，并主要取决于粘合到珠粒上的甲基萘氧噻吩丙胺的量。
甲基萘氧噻吩丙胺也可以通过喷洒含有甲基萘氧噻吩丙胺的浆液类包衣到珠粒上，所述浆液中的甲基萘氧噻吩丙胺被悬浮于甲基萘氧噻吩丙胺层赋形剂的溶液中、溶于或悬浮于足够的水中以使浆液可喷洒。为了降低甲基萘氧噻吩丙胺的粒度，可以将此浆液用适于研磨悬浮液的设备磨细。以悬浮液形式研磨是较理想的，这是因为可以避免粉尘产生并能防止出现研磨干粉药物的问题。包衣此悬浮液的优选方法是在传统的制药流化床包衣设备中进行，此类设备例如Wurster柱，它只简单地由具有透气底板的立式圆筒和接近于底板之上的向上喷洒嘴或安装在产物物料之上的向下喷洒嘴构成。圆筒内装有被包衣的颗粒，圆筒底板有足够量的空气吹入以使颗粒状物料悬浮，并将所使用的液体喷洒到物料上。包衣时，使流化空气的温度与喷洒速度相平衡以保持丸剂或片剂物料在所需的湿度和粘度水平。
另一方面，药芯也可以包括其中掺混了甲基萘氧噻吩丙胺的单一颗粒。此种药芯可以通过药物领域，特别是在将粒状物压成片剂的过程中广泛使用的制粒机中来制得。对于通过压片技术制备来说，药芯粒度太小，但可通过将甲基萘氧噻吩丙胺掺混到药物赋形剂中，用水或溶剂润湿，干燥并将物料制成与上述惰性珠粒大小范围相同的颗粒来制备药芯。这可以通过挤压和制粒(marumeriza-tion)过程来实现。
丸剂药芯也可以通过下述方法制备，即将甲基萘氧噻吩丙胺与常规药物赋形剂混合以达到所需的浓度并用常规方法或者用R.E.Sparks等人在美国专利5,019,302和5,100,592(在此作为参考文献引用)中所述方法将混合物制成所需大小的药芯。隔离层
介于含有甲基萘氧噻吩丙胺的药芯和肠溶衣层之间的隔离层并非是必需的，但它是本发明制剂的一个优选特征。如果需要，隔离层可为包衣肠溶衣层提供一层光滑基质，从而增强丸剂对酸性环境的耐受性，并通过抑制药物与肠溶衣层中肠溶聚合物之间的反应提高稳定性，以及通过保护药物免于暴露在光线之下而改善稳定性。
隔离层的光滑作用是纯机械性的，其目的是改善肠溶衣层的覆盖度以及避免由于药芯有隆起块和不规则而引起肠溶衣层出现过薄斑点。因此，如果所制备的药芯越光滑并且越规则，隔离层所需的材料就越少，而当甲基萘氧噻吩丙胺具有相当精细的粒度并且所制得的药芯近于完全呈圆球形时，隔离层的光滑作用也就完全没有必要了。
现已发现，当隔离层中加入了可药用的糖时，丸剂对酸性环境的耐受性会明显并且是令人惊奇地增强。因此，所述的糖可以粉状混合物形式或者作为溶于喷洒液体中的一部分包含于包衣到珠粒上的隔离层中。含有糖的隔离层可以降低达到对酸耐受水平所需肠溶聚合物的量，因而显著降低了本发明制剂产品的成本。使用较少的肠溶聚合物降低了物料的消耗及加工时间，并且还降低了可与甲基萘氧噻吩丙胺反应的聚合物的量。药芯/肠溶衣层之间的反应抑制作用是机械性的。隔离层物理性地避免了药芯中的组分与肠溶衣层之间彼此直接接触。在某些情况下，隔离层还起到扩散屏障的作用，以阻止溶于产物水份中的药芯或肠溶衣层组分的迁移。隔离层还可以通过与避光剂如二氧化钛、氧化铁等一起实现避光作用而用作避光层。
通常，隔离层是由粘结或聚合材料以及构成填充剂的细粉状固体赋形剂构成，当隔离层中使用了糖时，它是以水溶液形式或者是以构成与隔离层粘合到一起的粘结材料的一部分或全部的形式使用。除了糖或者是作为糖的替代物之外，隔离层中也可以使用聚合材料。为了提高隔离层的粘性和粘结性，可以使用少量的例如下列的物质：羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素等。
为了提高隔离层的光滑性和固化性，还建议隔离层中使用填充剂型赋形剂。如精细的滑石粉、二氧化硅等物质作为药物赋形剂是普遍可以接受的并且可作为适于在该环境中填充和润滑隔离层的赋形剂而被加入。
通常，隔离层中糖的量是占产物的约2％-约10％的范围内，当不使用糖时。聚合材料或其它粘性材料可以是在约0.1％-约5％的范围内。以最终产物的重量来计算，填充剂如滑石的量应在约5％-约15％的范围内。
包衣隔离层可以通过喷洒糖或聚合材料的水溶液并按制备甲基萘氧噻吩丙胺层中所述的方法撒入填充剂来完成。但是，如果填充剂以悬浮液的形式完全分散于糖和/或聚合材料溶液中，而且使用上述制备含有甲基萘氧噻吩丙胺层的药芯中所述的设备来将所述悬浮液喷洒到药芯上并干燥时，可以改善隔离层的光滑度和均匀性。肠溶衣层
肠溶衣层含有肠溶聚合物，所述肠溶聚合物必须是选择与上述甲基萘氧噻吩丙胺相容的肠溶聚合物。此聚合物必须是每单位重量或者聚合物重复单元中仅含有少量羧酸基团的聚合物。优选的肠溶聚合物是羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)，此产物含有不少于4％并且不多于28％的琥珀酰基，它是化合物中仅有的游离羧基。参见JapaneseStandards of Pharmaceutical Ingredients 1991，p1216-21，StandardNo.19026。HPMCAS可购自Shin-Etsu Chemical Co.，Ltd.，Tokyo，Japan，商标为AQOAT。买到的产品具有两个粒度级和三个分子量范围。本发明实施例中使用具有平均分子量为93,000的L级，但也可以使用其它级别的产品。
肠溶聚合物可以以水悬浮液形式或者水或有机溶剂的溶液形式进行包衣。由于考虑到溶剂的耗资和处理溶剂蒸气以及回收蒸发的溶剂上的难度，在药厂中，使用有机溶剂没有一点好处。因此，本文将对使用有机溶剂进行肠溶衣层包衣的的情况不再进行详细讨论，但是如果条件允许，药物工作者将会认识到使用有机溶剂进行包衣完全是可能的。
当肠溶聚合物以水悬浮液形式使用时，经常会在均匀、粘结的薄膜上遇到问题。因此，建议购买精细级的颗粒或者在使用之前将聚合物颗粒研磨成相当小的粒度。研磨既可以是在如空气冲击研磨机中研磨干的聚合物，也可以制成悬浮液并以聚合物浆液的形式进行研磨。尤其是由于对浆液的研磨还可以在同一步骤中用于对肠溶衣层中填充剂部分进行研磨，因此研磨浆液通常是较优选的。建议将肠溶聚合物平均粒度降至约1μm-约5μm范围内，优选不大于3μm。
当肠溶聚合物以悬浮液的形式使用时，重要的是要确保悬浮液保持均匀并确保不出现有利于聚合物附聚的条件。预防措施包括持续轻轻搅拌悬浮液，但搅拌不能剧烈到有泡沫出现，以及确保悬浮液在例如喷嘴涡流中或超大型导管处不能处于静止状态。如果悬浮液变得过热，则悬浮液中的聚合物经常会发生附聚，在各种情况下，临界温度可低至30℃。由于在常规流化床型设备中喷嘴和管线均暴露于热空气下，因此，必须小心地确保使悬浮液快速通过设备，以冷却管线和喷嘴。特别是当使用HPMCAS时，建议在使用前将悬浮液冷却至低于20℃，在开始泵入悬浮液之前泵入少量冷水以冷却管线和喷嘴，以及在喷洒速度能使悬浮液保持在管线中快速通过的情况下使用较小直径的加料管线。
但本发明中较优选的是，在可能的情况下使用肠溶聚合物的水溶液形式。在使用HPMCAS的情况下，通过优选用氨水中和聚合物，能够使聚合物溶解。聚合物的中和作用可以通过向聚合物水悬浮液中加入氨水，优选加入氢氧化铵水溶液的形式实现；完全中和可使聚合物在pH约5.7-5.9情况下完全溶解。当通过加入小于等当量的氨水中和部分聚合物时也能得到好的结果。在此情况下，没有被中和的聚合物仍保持悬浮状态，悬浮在被中和的聚合物溶液中。如早已公知的，当使用此方法时，控制聚合物的粒度显然是十分重要的。与使用悬浮的聚合物相比，使用被中和的聚合物会更容易地得到光滑、粘结的肠溶衣层，而使用部分被中和的聚合物会得到中等程度的光滑度和粘结性。尤其是当在十分光滑的隔离层上包衣肠溶衣层时，用部分被中和的肠溶聚合物可以得到极好的结果。
中和的程度可以在无不利影响或者易于操作的范围内变化。例如，本发明中较优选的是中和约25％-约100％。另一优选的条件是中和约45％-约100％，而另一优选的条件是中和约65％-约100％。更优选的中和方法是中和约25％-约65％。但是，现已发现，干燥后所得产物中的肠溶聚合物与包衣时相比，被中和程度较低些。当使用被中和的或者被部分中和的HPMCAS时，最终产物中HPMCAS被中和约0％-约25％，更优选是被中和约0％-约15％。
为了得到最佳结果，大多数肠溶聚合物需要加入增塑剂。对于HPMCAS，优选的增塑剂是柠檬酸三乙酯，所用的量最多占所用水悬浮液中肠溶聚合物的重量的15％-30％。当使用被中和的HPMCAS时，只需要较少的增塑剂或者不需要增塑剂。
当聚合物是悬浮液形式时，通常还可以使用微量组分，如消泡剂、悬浮剂，以及有助于薄膜光滑的表面活性剂。例如，通常可以使用硅酮消泡剂，表面活性剂如吐温80、十二烷基磺酸钠等以及悬浮液如羧甲基纤维素、植物胶等，用量范围通常为至多占产物的1％。
为了使包衣层变厚、增强其强度、减少静电荷以及降低颗粒的粘结性，通常，肠溶衣层用粉末状赋形剂填充，所述赋形剂如滑石或水合二氧化硅。通常当肠溶聚合物本身用量范围在约10％-约30％，更优选约15％-约25％时，肠溶聚合物混合物中可以加入此固体物的量的范围是占最终产物的约5％-约30％。
用具有同时喷洒肠溶聚合物溶液或悬浮液和干燥热空气的流化床设备，按上述基本相同的方法将肠溶衣层包衣到丸剂上。干燥空气的温度以及旋转的丸剂物料的温度应保持在制备肠溶聚合物时所建议的温度范围内。
本发明中，为了使甲基萘氧噻吩丙胺避光，肠溶衣层中还可含有避光剂。药物领域中最有效且通常使用的避光剂是钛和铁的氧化物精细粉末。避光剂必然会使丸剂药物更完美并可同时进一步改善产物的稳定性，其用量范围是至多占产物重量的15％、优选的范围是约2％-约10％。修饰层
并不是每种情况下在肠溶衣层的外面都必需有修饰层，但是修饰层通常可以使产物更完美并便于其装卸、贮存和改善机械加工性能以及其它一些益处。最简单的修饰层是在丸剂的表面撒少量的，约小于1％的抗静电组分如滑石或二氧化硅。另一种简单的修饰层是在滚动的丸剂物料上少量地，约1％，熔融一层蜡如蜂蜡，以使丸剂更光滑，减少静电荷，防止丸剂粘联以及提高表面的疏水性。
更复杂的修饰层可由最后喷洒的组分层构成。例如，以如1％的十分之几至约3％的量进行聚合物材料的薄层包衣，所述聚合物材料例如是羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮等。此聚合物材料还可以含有避光剂、增量剂如滑石，或调色材料，特别是不透明的经精细研磨的调色剂如红色或黄色氧化铁的悬浮液。此修饰层可在胃中迅速溶解掉，留下肠溶衣层保护甲基萘氧噻吩丙胺，但是此修饰层是使药物更完美并且可以保护产物免于机械性破损。
用药物领域中常规使用的用于对肠溶产物进行刨光、密封和调色的基本上相同的方法来将修饰层包到本发明产物上，并且可以用常规方法配制和使用。
下列实施例中给出了本发明范围内的许多不同的肠溶颗粒剂的制备例。所述实施例试图使读者更能明白：本发明的肠溶丸剂以及它们的制备方法；本发明范围内的其它一些变化对于药物科学工作着来讲是显而易见的，而它们的制备也是科学工作者的能力所能达到的。
在每一个实施例中，首选给出了所用材料的清单，它是以制备单剂量丸剂所用的每种组分的量的形式表示的。给出所用材料的清单之后，按照所给出的设备和在制备过程中各步骤所用批量，描述了加工过程。
                    实施例1
          10mg甲基萘氧噻吩丙胺主剂/胶囊所用材料清单珠粒
微晶纤维素，
32-42目              30.00mg甲基萘氧噻吩丙胺层
甲基萘氧噻吩丙胺     11.23
β-乳糖              48.77
交联聚乙烯吡咯烷酮   6.00
    (crospovidone)
羟丙基纤维素         0.72
滑石                 8.00隔离层
羟丙基甲基纤维素     1.20
聚乙二醇6000         4.60
滑石                 13.90
二氧化钛             1.20肠溶衣层
HPMCAS-LF，Shin-Etsu，
    平均粒度5μm     44.70
柠檬酸三乙酯    10.70
滑石            13.40修饰层
白蜂蜡          1.90
水合二氧化硅    0.40
                196.72mg
于批量为3.6kg的CF制粒机中将甲基萘氧噻吩丙胺加到珠粒中。将羟丙基纤维素溶于最少量的水中，并将溶液慢慢地喷洒到搅拌下的这一批量珠粒上，同时以能够粘合到珠粒上而又在撒粉中不损失的速度以混合物的形式间歇性地加入甲基萘氧噻吩丙胺、乳糖和交联聚乙烯吡咯烷酮。当完全形成了甲基萘氧噻吩丙胺层时，以相同的方法加入滑石，并将珠粒于55℃烘箱中干燥1.5小时，然后分出在20-42目筛之间的珠粒。
在Wurster柱(Uni-Glatt Air Techniques，Inc.，Ramsey，N.J.)上进行隔离层包衣。将羟丙基甲基纤维素和聚乙二醇溶于水，并用均化器将滑石和二氧化钛分散于溶液中。在Wurster柱上将所得悬浮液喷洒到分出的珠粒上。
用下述方法制备肠溶包衣悬浮液，即首先将柠檬酸三乙酯溶于水，溶液冷却到15℃并制备7％w/v的HPMCAS-LF的冷却溶液的悬浮液。小心地缓慢加入HPMCAS-LF和滑石，以避免起泡或发生聚合物聚集。然后将部分制成的颗粒加到具有Wurster柱的流化床包衣设备中。产品于70-80℃下用空气进行流化并将肠溶悬浮液喷洒到批量产品上，注意液体的温度不能超过约25℃并调节喷洒速度和气流以提供适宜的搅拌作用以及避免凝聚。加完后，继续通入气流30分钟以使批量产品干燥。
最后，于60℃下向流化床中的产品中加入蜂蜡制备修饰层。冷却后，向丸剂中加入水合二氧化硅并于Wurster柱中混合。然后，将批量产品冷却并装填到#3号明胶胶囊中。
                    实施例2
          10mg甲基萘氧噻吩丙胺主剂/胶囊
所用材料清单珠粒
微晶纤维素
32-42目                30.00甲基萘氧噻吩丙胺层
甲基萘氧噻吩丙胺       11.23
β-乳糖，粒度5μm      41.27
交联聚乙烯吡咯烷酮     6.00
硬脂酸镁               1.20
胶体二氧化硅           0.30
滑石                   1.50
羟丙基纤维素           0.62隔离层
滑石                   18.50
羟丙基纤维素           0.16肠溶衣层
HPMCAS-LF，粒度3μm    34.30
脱水山梨醇倍半油酸酯   0.0002
柠檬酸三乙酯           6.90
滑石                   10.30修饰层
二氧化钛               8.66
滑石                   4.33
羟丙基甲基纤维素       3.25
                       179.42mg
基本上以制备实施例1产物的方法制备本实施例产物。将甲基萘氧噻吩丙胺层加到CF制粒机中，批量为5.5kg。除了甲基萘氧噻吩丙胺以外，将甲基萘氧噻吩丙胺层中的所有组分，乳糖和滑石溶解或悬浮于水中，并将液体缓慢地喷洒到滚动的珠粒上，用于粘合甲基萘氧噻吩丙胺、乳糖和滑石以制得甲基萘氧噻吩丙胺层。
同样地，在CF制粒机中通过将羟丙基纤维素溶于水，并用此溶液将滑石粘合到甲基萘氧噻吩丙胺层上制得隔离层。
在具有顶部-喷洒系统的流化床制粒机中制备肠溶衣层，批量为1.3kg。将倍半油酸酯和柠檬酸三乙酯一起溶于水，随后如实施例1操作，将微粒化的HPMCAS-LF小心地分散并悬浮于用于喷洒到流化床中的冷却的溶液中，保持液体的温度低于15℃。流化空气的温度为70-80℃。当加完HPMCAS-LF悬浮液和滑石后，将此批量产品干燥，并在流化床制粒机中加入修饰层。将所有修饰层中的组分溶解或悬浮于水中，并将悬浮液喷洒到批量产品上，保持流化空气的温度在70-80℃。
最后，将此批量产品装填到#3号明胶胶囊中。
                    实施例3
          10mg甲基萘氧噻吩丙胺主剂/胶囊
所用材料清单珠粒
蔗糖-淀粉粒
24-32目              50.00甲基萘氧噻吩丙胺层
甲基萘氧噻吩丙胺     11.23
β-乳糖              47.77
交联聚乙烯吡咯烷酮   7.00
聚乙烯吡咯烷酮                        0.53隔离层
羟丙基纤维素                          7.00
滑石                                  14.00肠溶衣层
HPMCAS-LF，Shin-Etsu，平均粒度3μm    31.70
柠檬酸三乙酯                          6.60
滑石                                  4.70
二氧化钛                              4.70
十二烷基苯磺酸钠                      0.30修饰层
二氧化钛                              4.20
β-乳糖                               4.20
羟丙基甲基纤维素                      2.40粉末层
滑石                                  0.50
                                      196.83mg
基本上按照实施例1所述的方法，于CF制粒机中制得本实施例产物。在将产物干燥后，在简易旋转包衣锅中不通气流制备粉末层。将所得颗粒的每一剂量装填到#3号明胶胶囊中。
                    实施例4
          10mg甲基萘氧噻吩丙胺主剂/胶囊
所用材料清单珠粒
蔗糖-淀粉粒
24-32目                           50.00mg甲基萘氧噻吩丙胺层
甲基萘氧噻吩丙胺                  11.23
β-乳糖                 47.77
交联聚乙烯吡咯烷酮      7.00
聚乙烯吡咯烷酮          0.56
滑石                    3.00隔离层
聚乙烯吡咯烷酮          2.44
滑石                    18.00肠溶衣层
HPMCAS-LF，粒度3μm     30.70
柠檬酸三乙酯            6.40
十二烷基苯磺酸钠        0.30
滑石                    4.60
二氧化钛                4.60修饰层
二氧化钛                1.00
β-乳糖                 3.80
羟丙基甲基纤维素        3.80粉末层
滑石                    0.50
                        192.80mg
基本上按上述实施例3的方法制备本实施例产物。
                    实施例5
          10mg甲基萘氧噻吩丙胺主剂/胶囊
所用材料清单珠粒
蔗糖-淀粉粒，20-25目     107.66mg甲基萘氧噻吩丙胺层
甲基萘氧噻吩丙胺         11.23
羟丙基甲基纤维素         3.74隔离层
羟丙基甲基纤维素    2.37肠溶衣层
HPMCAS-LF           23.60
柠檬酸三乙酯        4.72
滑石500目           7.09
                    160.74mg
于CF制粒机中制备本实施例产物，批量为1.0kg。通过向入口空气温度为80℃的制粒机中喷洒甲基萘氧噻吩丙胺于120mg/gm羟丙基甲基纤维素水溶液中的悬浮液制备甲基萘氧噻吩丙胺层。缓慢加入悬浮液，同时保持人口的流化空气温度在约80℃。加完甲基萘氧噻吩丙胺悬浮液后，将颗粒进行空气干燥。
然后，通过向制粒机中喷洒羟丙基甲基纤维素水溶液制备隔离层。
用氢氧化铵将肠溶聚合物调至中性，使其溶于水。使用足够量的水制备5％w/w溶液，并用足够量的氢氧化铵(28％氨水溶液)将pH调至约6.9。将聚合物调至中性后，向溶液中加入柠檬酸三乙酯和滑石，并轻轻搅拌，令滑石悬浮。然后于制粒机中用此悬浮液对颗粒进行底衣层包衣，所用入口空气温度约为70℃。肠溶包衣完成后，将丸剂置于纸-管线托盘(paper-lined tray)上并于干燥箱中于110°F下干燥3小时。然后，将丸剂装填到#3号明胶胶囊中。
                    实施例6
          10mg甲基萘氧噻吩丙胺主剂/胶囊
所用材料清单珠粒
蔗糖-淀粉粒，20-25目     99.76mg甲基萘氧噻吩丙胺层
甲基萘氧噻吩丙胺         11.23
羟丙基甲基纤维素         4.50隔离层
羟丙基甲基纤维素         3.30
滑石，500目              7.60肠溶衣层
HPMCAS-LF                16.11
柠檬酸三乙酯             3.22
滑石，500目              12.26修饰层
滑石                     痕量
                         157.98mg
除了甲基萘氧噻吩丙胺悬浮液经过Tri-Homo分散-均化器(Tri-HomoCorporation，Salem，Massachusetts，U.S.A.)研磨以外，采用与实施例5相同的方法制备本实施例产物。为了消除静电荷以及改善流动性，在装入胶囊之前，可向丸剂中加入少量滑石。
                    实施例7
          10mg甲基萘氧噻吩丙胺主剂/胶囊
所用材料清单珠粒
蔗糖-淀粉粒，20-25目     109.86mg甲基萘氧噻吩丙胺层
甲基萘氧噻吩丙胺         11.23
羟丙基甲基纤维素         4.48隔离层
羟丙基甲基纤维素         4.51肠溶衣层
HPMCAS-LF           24.34
滑石，500目         2.44
柠檬酸三乙酯        7.31
吐温80              0.25
固体硅酮乳剂        0.10
羧甲基纤维素        0.18修饰层
羟丙基甲基纤维素    8.34
二氧化钛            2.78
丙二醇              3.70
                    179.50mg
通过将甲基萘氧噻吩丙胺悬浮于4％w/w羟丙基甲基纤维素水溶液中，并将悬浮液用CoBall Mill(Fryma Mashinen AG，Rheinfelden，Switzerland)model MS-12研磨制备甲基萘氧噻吩丙胺层。用具有Wurster柱的流化床干燥器制备此产物，批量为1.0kg。加入4％w/w羟丙基甲基纤维素水溶液的隔离层。
为了制备肠溶包衣悬浮液，将纯化水冷却至10℃并加入吐温80、柠檬酸三乙酯和硅酮乳剂，令其分散或溶解。然后加入HPMCAS和滑石并搅拌直至均匀。向此悬浮液中加入0.5％w/w羧甲基纤维素水溶液并彻底混合。在包衣过程中维持肠溶悬浮液的温度在20℃。然后在Wurster柱中于喷洒速度为约15ml/min下将肠溶悬浮液加到未完成的丸剂中，保持入口空气温度在约50℃。当加完肠溶悬浮液后，将产物在Wurster中于50℃下干燥。然后于干燥箱中60℃下在塔盘上干燥3小时。加入修饰层，其由4.5％w/w/含有二氧化钛的羟丙基甲基纤维素溶液和作为增塑剂的丙二醇构成。在流化床干燥器中将丸剂完全干燥后，将其装填到3号明胶胶囊中。
                    实施例8
          10mg甲基萘氧噻吩丙胺主剂/胶囊
所用材料清单珠粒
蔗糖-淀粉粒，20-25目    59.43mg甲基萘氧噻吩丙胺层
甲基萘氧噻吩丙胺        11.23
羟丙基甲基纤维素        4.50
固体硅酮乳剂            0.04隔离层
羟丙基甲基纤维素        2.26
滑石，500目             4.53肠溶衣层
HPMCAS-LS               18.49
滑石，500目             1.85
柠檬酸三乙酯            5.55
吐温80                  0.19
固体硅酮乳剂            0.07修饰层
羟丙基甲基纤维素        5.47
二氧化钛                1.82
丙二醇                  2.43
滑石                    痕量
                        117.86mg
除了在加入其它肠溶包衣悬浮液各组分之前用氢氧化铵将约25％的肠溶聚合物调至中性以外，基本上按上述实施例7所述的方法制备本实施例产物。
                    实施例9
          10mg甲基萘氧噻吩丙胺主剂/胶囊
所用材料清单珠粒
蔗糖-淀粉粒，20-25目     60.33mg甲基萘氧噻吩丙胺层
甲基萘氧噻吩丙胺         11.22
羟丙基甲基纤维素         3.75隔离层
羟丙基甲基纤维素         4.15
滑石，500目              12.46肠溶衣层
HPMCAS-LF                24.82
柠檬酸三乙酯             4.95
滑石，500目              7.45修饰层
羟丙基甲基纤维素         8.36
二氧化钛                 2.79
滑石                     痕量
                         140.28mg
除了本实施例中将HPMCAS-LF充分中和到pH5.7并完全溶解于水以外，基本上按制备实施例7产物的方法制备本实施例产物。
                    实施例10
          10mg甲基萘氧噻吩丙胺主剂/胶囊所用材料清单珠粒
蔗糖-淀粉粒，20-25目     60.28mg甲基萘氧噻吩丙胺层
甲基萘氧噻吩丙胺         11.21
羟丙基甲基纤维素         3.74隔离层
羟丙基甲基纤维素         2.51
蔗糖                     5.00
滑石，500目              10.03肠溶衣层
HPMCAS-LF                25.05
柠檬酸三乙酯             5.00
滑石，500目              7.52修饰层
羟丙基甲基纤维素         8.44
二氧化钛                 2.81
滑石                     痕量
                         141.60mg
基本上根据实施例7所用方法制备本实施例产物。在本实施例中，是将蔗糖溶在用于形成隔离层的水中，而HPMCAS-LF被充分中和。
                    实施例11
          10mg甲基萘氧噻吩丙胺主剂/胶囊
所用材料清单珠粒
蔗糖-淀粉粒，20-25目     84.92mg甲基萘氧噻吩丙胺层
甲基萘氧噻吩丙胺         10.70
羟丙基甲基纤维素         4.27隔离层
羟丙基甲基纤维素         2.22
蔗糖                     6.68
滑石，500目              11.87肠溶衣层
HPMCAS-LF                27.36
柠檬酸三乙酯             5.47
滑石，500目              8.22修饰层
羟丙基甲基纤维素         9.82
二氧化钛                 2.55
黄色氧化铁               0.72
滑石                     痕量
                         172.80mg
基本上根据实施例10所用方法制备本实施例产物。
根据上述实施例制备的丸剂以及用此丸剂的各个批量产品所装填的明胶胶囊已经通过药物科学领域内惯常的方法进行了彻底试验。稳定性试验结果表明丸剂和胶囊剂对于分送、销售和以常规用药方法使用来讲具有足够的保存稳定性。
试验结果还表明丸剂和胶囊剂通过了在胃的一般条件下进行的常规肠溶衣保护试验。还表明当暴露于一般小肠条件下时，丸剂可以以可接受的速度迅速释放出它们所载有的甲基萘氧噻吩丙胺。因此，已经表明：本发明解决了以前在配制其它甲基萘氧噻吩丙胺丸剂中所遇到的问题。

Claims (10)

1、一种甲基萘氧噻吩丙胺肠溶丸剂，其包括a)由甲基萘氧噻吩丙胺和可药用赋形剂构成的药芯；b)可有可无的隔离层；c)含有羟丙基甲基纤维素乙酸酯琥珀酸酯(HPMCAS)和可药用赋形剂的肠溶衣层；d)可有可无的修饰层。
2、根据权利要求1的丸剂，其中用铵离子部分中和HPMCAS到约0％-约25％的琥珀酸基团被中和的程度。
3、根据权利要求2的丸剂，其中HPMCAS被部分中和到约0％-约15％的琥珀酸基团被中和的程度。
4、根据权利要求1的丸剂，其中存在有隔离层。
5、根据权利要求1的丸剂，其中甲基萘氧噻吩丙胺的平均粒度约为50μm或更小。
6、根据权利要求5的丸剂，其中药芯包含一种惰性珠粒，其上包有甲基萘氧噻吩丙胺层，该层还含有可药用的赋形剂。
7、根据权利要求6的丸剂，其中存在有隔离层。
8、根据权利要求7的丸剂，其中用铵离子部分中和HPMCAS到约0％-约25％的琥珀酸基团被中和的程度。
9、根据权利要求4的丸剂，其中隔离层含有可药用的糖。
10、根据权利要求9的丸剂，其中所述的糖为蔗糖。
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