CN85109190A - 生产稳定的尼可地尔制剂的方法 - Google Patents

Abstract

一种制备含有尼可地尔作为活性成分的稳定药物制剂的方法。这种稳定的制剂是通过将尼可地尔、一种或多种精细粉碎的糖类和/或一种或多种粉末状有机酸混合产生的。

可以用作各种类型心绞痛治疗药物的尼可地尔，对于制片时由冲压操作所施予的加压压力及湿度是不稳定的。

由本发明方法制备的尼可地尔制剂极为稳定，因此可以用作商业药物。

Description

本发明涉及生产稳定的药用化合物尼可地尔N-（2-羟乙基）-尼克酰胺硝酸酯制剂的方法。更具体地说，本发明涉及生产含有细糖粉和/或细粉状有机酸作为赋形剂的稳定的尼可地尔制剂的方法。

药物的稳定性取决于诸如温度、湿度、光照和氧等诸因素。为生产稳定的药物制剂，迄今已提出很多现成的方案。

用本发明生产的稳定的尼可地尔（Nicorandil）具有扩张冠状动脉和抑制冠状动脉收缩的作用，因而可用来治疗各种心绞痛又很少影响心血管循环和心脏功能。（见日本特许公报No17463/1983和日本特许公开No.9323/1978）。

然而，尼可地尔制剂在制造片剂的压片过程不稳定，随着压片时间增加而活性降低。防止这个问题的通常方法是用硬脂醇或其它涂料涂包尼可地尔晶体。日本特许公开No.145659/1982）。

干燥状态下相当稳定的尼可地尔制剂在潮湿条件下不稳定。因此它们在生产和贮存时都必须小心避免与潮湿接触，例如，包装在充分防潮然而非常贵的包装材料中。

本发明旨在研究出一种生产对压片时压力和潮湿都具稳定性的尼可地尔制剂的方法。发明人发现采用粉细的糖作为赋形剂，既可明显增加尼可地尔制剂抗压片压力的稳定性，又能某种程度上增加它对湿度的稳定性。发明人还发现加某些有机酸作赋形剂可观地改善其对潮湿的稳定性，甚至压成片剂后仍对潮湿稳定。还发现加一种由细糖粉和某些有机酸组合物作赋形剂即明显增加对压片压力的稳定性也明显增加对潮湿的稳定性。本发明即基于这个发现而完成的。

图1表示的是例10中制备的逐步释放尼可地尔的多层片剂（-

-）对照例普通片剂（-o-）及例11制备的逐步释放尼可地尔的片剂（-o-）的溶解曲线。

图2表示的是例10制备的逐步释放尼可地尔的多层片剂（-o-），和在对照例的普通片剂（-o-）在猎犬血浆中尼可地尔水平变化的曲线。

本发明中可用作赋形剂的糖有甘露糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、果糖、半乳糖、麦芽糖和其它任何经常用在食品和医药中的糖。这些糖要粉碎的很细。当颗粒大小不超过10μm时能得到最佳效果。气流粉碎机（jet    mill）可用作磨碎糖的机器。用适当方法使糖成粒，例如，湿成粒法，然后与活性成份混合。加糖量根据制成片剂中活性成份的量及压片压力而适当地调整。只要加糖量在通常用作药物赋形剂的用量范围内，它即可起到稳定剂的作用。根据本发明生产的片剂可含有适当量的粉碎剂，粘合剂和润滑剂。

显示特别好稳定效果的有机酸是二元酸，诸如：富马酸、草酸、水杨酸、酒石酸和戊二酸。含有尼可地尔和一种诸如赋形剂、粉碎剂、润滑剂、着色剂或粘合剂等药学载体的组合物与至少以下有机酸的一种混合：富马酸、草酸、水杨酸、酒石酸和戊二酸。所得混合物用通常方法加工成诸如片剂、胶囊、丸剂或栓剂等所需服用形式。所加有机酸的比例随制剂中活性成份量及制造方法而变。加入有机酸量不小于制剂总量0.1%则可以达到稳定效果。

可以通过加细糖粉和一种或多种上述有机酸作为赋形剂生产对压片压力和潮湿非常稳定的尼可地尔制剂。

下述例子为进一步说明本发明的目的，但不构成对本发明的限制。

例1：

1份N-（2-羟乙基）尼克酰胺硝酸酯（尼可地尔）与9份用湿法由气流粉碎机制备的甘露糖颗粒约（3μm大小），紧密混合，将混合物静止压片（直径10毫米重300毫克）。自动硬度试验（用okada    seiko    K.K测定），其硬度为10Kg.另一组片剂是用同样方法用未经充分粉碎的甘露糖的组分压制的。将两组片剂贮存在加速条件下（50℃的干燥器中）。结果示在表1，其中数字表示片剂中尼可地尔残留量（以起始量的百分数表示）。

表1

加速时间（天数）    4    7    10    14

本发明的样品    98.8    96.5    93.7    88.3

对照    96.7    88.3    80.2    65.0

例1：每片片剂中的配方

尼可地尔    10毫克

乳糖    89.5毫克

硬脂酸钙    0.5毫克

总计    100.0毫克

将268.5克乳糖用气流粉碎机（Fs-4型，Seishin    Kigko    K.K制造）磨成平均5μm的颗粒，将其放入研钵，与水揉合，过35目的筛子，在50℃干燥3小时，再过35目的筛子筛选一次制成乳糖粒料。将30克尼可地尔，268.5克乳糖粒料和1.5克硬脂酸钙在聚乙烯袋中混合。

用具7mm直径平面冲头的单冲杆压片机（okada    Seilo    K.K的N-20型）将混合粉剂在0.6，0.9和1.2吨下冲压，制成每片重100毫克的片剂。

对照片剂在上述同样条件下制作，只是用来粉碎的乳糖（大小约为100μm）代替磨碎的5μm的乳糖粒料。

将两组片剂分别装入玻璃瓶中，瓶中放干燥剂（硅胶），盖好盖，然后贮存在50℃下10天。结果示在表2中，其中片剂稳定性用尼可地尔残留量（占起始重量的百分数）表示。

表2

残留尼可地尔（%）

片剂    0.6吨    0.90吨    1.20吨

本发明样品    92.8    92.5    91.8

对照样品    88.4    83.2    77.2

例3：每片的片剂配方

尼可地尔    10毫克

甘露糖    84.5毫克

羧甲基纤维素钙    5毫克

硬脂酸镁    0.5毫克

总计    100.0毫克

将253.5克乳糖用气流粉碎机（Fs-4型，Seishin    Kigko    K.K制造）磨成平均3μm的微粒置于一个研钵中，与水揉合，过35目的筛子，在50℃干燥3小时，再过35目的筛子筛选一次制成甘露糖丸。将30克尼可地尔，253.5克甘露糖粒料，1.5克羟甲基纤维素钙和1.5克硬脂酸镁在聚乙烯袋中混合。用具7mm直径平面冲头的单冲杆压片机（okada    Sei    ko    K.K的N-20型）将混合粉剂在1.2吨下冲压，制成每片重100毫克的片剂。

对照片剂在上述同样条件下制作，只是用来粉碎的甘露糖（大小约为50μm）代替磨碎的5μm的乳糖颗粒。

将上述两组片剂再分成两个小组。将这四个小组片剂分别放在玻璃瓶中，在50℃加速条件下贮存。一个小组在瓶中放干燥剂（硅胶），瓶子用螺帽封闭条件下放置10天，另一小组在50%相对湿度（R.H.）瓶口开放条件下放置5天。结果示在表3，其中片剂的稳定性用尼可地尔残留量（占起始重量的百分数）表示。

表3

残留尼可地尔（%）

片剂    瓶内含干燥剂    在50%R.H.

封闭状态10天    瓶口开放5天

本发明样品    90.2    71.5

对照样品    76.6    64.3

例4：

每片的片剂配方

尼可地尔    10毫克

乳糖    76.5毫克

玉米淀粉    10毫克

富马酸    3毫克

硬脂酸镁    0.5毫克

总计    100.0毫克

将200克尼可地尔，1530克平均颗粒大小为100μm的乳糖，200克玉米淀粉和60克平均颗粒大小为3μm的富马酸在一个Slinagawa混合器中混搅20分钟，加入10克硬脂酸镁后再混搅1分钟。

用具7mm直径平面冲头的单冲杆压片剂将混合粉剂在1吨下冲压，制成每片重100毫克的片剂。

对照片剂在上述同样条件下制作，只是用等量的平均颗粒大小100μm）的乳糖代替富马酸。

将上述两组片剂再分成两个小组。将它们分别放在玻璃瓶中，在40℃加速条件下贮存。一个小组用螺盖封闭瓶口放置3个月，另一小组在61.5%R.H.中开口放置3个月。结果示在表4，其中片剂的稳定性用尼可地尔残留量（占起始重量的百分数）表示。

表4

残留尼可地尔（%）

片剂    封闭瓶口    在61.5R.H.中开口

本发明样品    98.2    95.1

对照样品    57.8    11.9

例5：

胶囊剂的配方（单粒胶囊）

尼可地尔    10毫克

甘露糖    44毫克

羧甲基纤维素钙    5毫克

水杨酸    40毫克

硬脂酸钙    1毫克

总计    100.0毫克

将200克尼可地尔，880克平均颗粒大小为50μm的甘露糖，100克羧甲基纤维素钙，800克的水杨酸和20克硬脂酸钙均匀地在聚乙烯袋中混合。将此混合物在碾压机（roller    compactor）中处理，取出过10目的的筛子筛选，制得小颗粒料。

将小颗粒料装入硬胶囊中，从而制成内含100毫克粒料的胶囊。

对照胶囊在上述同样条件下制作，只是用等量的平均颗粒大小50μm的甘露糖代替水杨酸。

把上述两个组胶囊再分成两个小组，将它们分别放在玻璃瓶中，在40℃加速条件下贮存。一个小组用螺盖封闭瓶口，瓶内有干燥剂（硅胶）情况下贮存3个月，另一个小组用螺盖封闭瓶口，但没有干燥剂情况下贮存3个月。结果示于表5，其中胶囊剂的稳定性用尼可地尔残留量（占起始百分数）表示。

表5

尼可地尔残留量（%）

胶囊    含干燥剂    不含干燥剂

本发明样品    99.1    91.3

对照样品    78.7    45.5

例6：

丸剂的配方（1000毫克）

尼可地尔    50毫克

甘露糖    920毫克

草酸    10毫克

玉米淀粉    20毫克

总计    1000毫克

将100克尼可地尔，840克平均颗粒大小为50μm的甘露糖，20克的草酸在一个例如shinagawa混合器的垂直移动型混合器中混搅20分钟。加10%玉米淀粉（400克），将混合物揉和成糊状。

将混合物放置筛眼直径1.0毫米的园筒形成丸器中制成丸剂，再在50℃下放在盘架干燥器中干燥4小时。将干燥了的丸剂通过10目筛子筛选。

对照丸剂在上述同样条件下制作，只是用等量的平均颗粒大小50μm的甘露糖代替草酸。

将上述两组丸剂再分成两个小组，将它们分别放在玻璃瓶中，贮存在40℃加速条件下3个月。一个小组用螺盖封瓶，另一个小组置于61.5%    R.H中，瓶口未封。结果示于表6中，其中丸剂的稳定性用尼可地尔残留量（占起始百分数）表示。

表6

尼可地尔残留量（%）

丸剂    瓶口封闭    瓶口未封，在61.5%    R.H中

本发明样品    89.4    86.9

对照样品    40.8    9.5

例7：

片剂的配方（单片）

尼可地尔    10毫克

甘露糖    74.5毫克

羧甲基纤维素钙    5毫克

富马酸    10毫克

硬脂酸镁    0.5毫克

总计    100.0毫克

将223.5平均颗粒大小为50μm的甘露糖置于研钵中并与水揉和。将湿料通过35目筛子筛选再在50℃下干燥3小时。再将干燥的甘露糖颗粒过35目筛子筛选，制成甘露糖粒料。将30克尼可地尔，223.5克上述甘露糖粒料，15克羧甲基纤维素钙，30克富马酸和1.5克硬脂酸镁在聚乙烯袋中混合。

用具有直径7mm的平面冲头的单冲杆压片机（okada    seiko    K.K制造的N-20型）将混合物在1.2吨下压片以制成每片重100毫克的片剂。

对照片剂在上述同样条件下制作，只是用等量的甘露糖粒料代替富马酸。

把上述两组片剂再分成两个小组，将它们分别放在玻璃瓶中，在50℃加速条件下贮存。第一小组用螺盖封闭瓶口，内装干燥剂（硅胶），放置10天，另一个小组置于50%    R.H中，瓶口未封闭放置5天。结果示于表7中，其中片剂的稳定性用尼可地尔残留量（占起始百分数）表示。

表7

尼可地尔残留量（%）

片剂    封闭瓶口贮存10天    瓶口未封，在50%    R.H中

本发明样品    81.9    82.3

对照样品    76.6    64.3

例8：

片剂的配方（单片）

尼可地尔    10毫克

甘露糖    74.5毫克

羧甲基纤维素钙    5毫克

富马酸    10毫克

硬脂酸镁    0.5毫克

总计    100.0毫克

将在气流粉碎机（Fs-4型，Seshin    Kogyo株氏会社制）已经研磨成平均颗粒大小为3μm的甘露糖223.5克细粉置于研钵之中，用水揉和。过35目筛子筛选，再在50℃下干燥3小时。用35目筛子筛选干燥过的甘露糖粒料以制备甘露糖粒料。在一个聚乙烯袋中混合尼可地尔（30克），甘露糖粒料（223.5克），羧甲基纤维素钙（15克），富马酸（30克）和硬质酸镁（1.5克）。

在1.2吨总压力下，使用具有直径7毫米平面冲头的单冲杆压片机（N-20型，okada    Seiko株氏会社制）冲压混合的粉末，制造片量为100mg的片剂。

除了用与粉碎过的甘露糖粒料和富马酸总量相等的未粉碎的甘露糖醇粒料（平均粒度为50μm）代替这二种成份之外，按照上面同样条件制备对照片剂。

将此二组片剂各分为两小组，将它们都置于玻璃瓶中，于50℃加速条件下贮存。在盖好螺盖的瓶中，于干燥剂（硅胶）存在下将一套小组组合保存10天，而在开口瓶中于50%相对湿度下将另一套小组保存5天。

结果示于表8之中，其中用尼可地尔的残留量（以初始重量的百分数）表示片剂的稳定性。

表8

尼可地尔残留量（%）

片剂    在密封瓶口中10天    在开口瓶口中5天

（相对湿度50%）

本发明样品    92.3    86.5

对照样品    76.6    64.3

例9：

片剂的配方（单片）

尼可地尔    100毫克

乳糖    59毫克

玉米淀粉    10毫克

水杨酸    20毫克

硬脂酸镁    1毫克

总计    100.0毫克

将已经在气流粉碎机（Fs-4型，Seshin    Kogyo株氏会社制）研磨成平均颗粒大小为5μm的细粒状乳糖（177克），置于研钵之中，用水揉和。用35目筛子筛选揉和了的乳糖湿料，再在50℃下干燥3小时。用35目筛子过筛已经干燥的乳糖粒料，以制备乳糖粒料。

在一个聚乙烯袋中混合尼可地尔（30克），乳糖粒料（177克），玉米淀粉（30克），水杨酸（60克）和硬脂酸钙（3克）。

使用带有一个直径7mm平面冲头的单冲杆压片机（N-20型，okada    Seiko株氏会社制），在1.2吨总压力下冲压混合的粉末，制造片量为100mg的片剂。

除了使用与粉碎过的乳糖粒料和水杨酸总量相等的未粉碎的乳糖粒料（平均粒度为100μm）来代替这二种成份之外，其余按照上面同样条件制造对照片剂。

将两组片剂各分为两小组，将它们都置于玻璃瓶中，于50℃加速条件下贮存。在干燥剂（硅胶）存在下，用螺盖封好的瓶的一个小组保存10天，另一小组在50%相对湿度下用开口瓶保存5天。

结果示于表9之中，其中用尼可地尔的残留量（以初始重量的百分数）表示片剂的稳定性。

表9

尼可地尔残留量（%）

片剂    在密封瓶口中10天    在开口瓶口中5天

（相对湿度50%）

本发明样品    90.7    87.0

对照样品    71.3    59.6

在对尼可地尔显示有稳定活性的有机酸类中，富马酸还表现出使用时在长时间之内具有从片剂中逐步释放尼可地尔的性质。

可以用来称重所需要的尼可地尔和赋形剂并且通常的方法如将它们混合来制备延长释放型片剂。

当所需的富马酸的量大于制剂总量的10%时，将具有理想的逐步释放尼可地尔的作用。在这样制备的含有尼可地尔及富马酸的混合物中，加入硬脂酸镁、硬脂酸钙、滑石这样的润滑剂，然后用压片机压制此混合物制成片剂。

此外，还可以利用蔗糖、加香剂和着色剂等将尼可地尔制成锭剂，将其压制成予定的形状。

为了得到所需溶解度曲线，可以利用在含有尼可地尔的一层A上叠加不含尼可地尔一层B，然后将这两层压制成片的方法，将尼可地尔制成多层片剂。

或者也可以将例如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素、玉米淀粉等粘合剂的水溶液或者有机溶剂溶液，加入含有尼可地尔的混合粉末中，然后将此混合物制粒、干燥和用所需网目的筛过筛，制成粒料。可以将此粒料装入硬胶囊中制成胶囊制剂，或者用诸如羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯或者羧甲基乙基纤维素之类的肠增溶材料包覆，制成肠溶丸剂。

例10

多层片剂配方（单片）    上层    下层

尼可地尔    10毫克

富马酸    99.5毫克    39.8毫克

硬脂酸镁    0.5毫克    0.2毫克

总计    110.0毫克    40.0毫克

在一个聚乙烯中混合尼可地尔（10克），富马酸（99.5克）和硬脂酸镁（0.5克），以制得一种混合物（混合粉末A）。

在一个聚乙烯袋中单独混合富马酸（39.8克）和硬脂酸镁（0.2克）以制得一种混合物混合粉末（B）。

使用带8mm直径平面冲头的单冲杆压片机，装入混合粉末A（110mg）并且稍加压力冲压，然后在冲压过的混合粉末A上加入混合粉末B（40mg）并在1.2吨总压力下冲压制成片剂。

对照例

片剂的配方（单片）

尼可地尔    10毫克

乳糖    94.3毫克

结晶纤维素    45毫克

硬脂酸镁    0.7毫克

总计    150.0毫克

为了比较，在一个聚乙烯袋中混合尼可地尔（10克）、乳糖（94.3克）、结晶纤维素（45克）和硬脂酸镁（0.7克），用带有8mm直径平面冲头的单冲杆压片机在1.2吨总压力下冲压此混合粉末，制成片重为150mg普通片剂。

这些片剂的溶解曲线在图1和图2中。

图1表明了溶解试验结果。此试验是按照（日本药典）＜第10版，关于多层片剂和普通片剂的溶解试验法1″（旋转芯管法，The    rotary    basket    method）在100转/分转速下进行的。

图2表明，在每次试验中给六头猎犬口服多层片剂或普通片剂时，血浆中尼可地尔的平均浓度。

例11

片剂的配方（单片）

尼可地尔    10毫克

富马酸    139.3毫克

硬脂酸镁    0.7毫克

总计    150.0毫克

在一个聚乙烯袋中混合尼可地尔（10克）、富马酸（139.3克）和硬脂酸镁（0.7克），用装有8mm直径平面冲头的单冲杆压片机在1.2吨总压力下冲压此混合粉末，制成片重为150mg的片剂。

按照例10进行溶解试验，本试验结果及实施例10的试验结果均示于图1之中。

Claims (5)

1、一个制备含有尼可地尔的稳定药物制剂的方法，包括混合尼可地尔、精细粉碎了的糖和/或粉末状的有机酸。

2、根据权利要求1所述的方法，其中所说的糖是由甘露糖、乳糖、蔗糖、葡萄糖、半乳糖、麦芽糖和果糖组成的一组糖中选出的一种或者多种。

3、根据权利要求1所述的方法，其中所说的有机酸是富马酸、草酸、水杨酸、酒石酸或戊二酸组成的一组有机酸中选出的一种或者多种。

4、根据权利要求1所述的方法，其中所说的精细碾碎的糖，平均粒度不大于10μm。

5、根据权利要求1所述的方法，其中所说的有机酸，按所说制剂总重量计加入量不小于0.1%（重量）。

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