FI84781C - Foerfarande foer produktion av en stabil nikorandilprodukt. - Google Patents

Foerfarande foer produktion av en stabil nikorandilprodukt. Download PDF

Info

Publication number
FI84781C
FI84781C FI855032A FI855032A FI84781C FI 84781 C FI84781 C FI 84781C FI 855032 A FI855032 A FI 855032A FI 855032 A FI855032 A FI 855032A FI 84781 C FI84781 C FI 84781C
Authority
FI
Finland
Prior art keywords
nicorandil
tablet
acid
mannitol
tablets
Prior art date
Application number
FI855032A
Other languages
English (en)
Swedish (sv)
Other versions
FI84781B (fi
FI855032A (fi
FI855032A0 (fi
Inventor
Yoshimitsu Iida
Takashi Terazono
Shuji Sumida
Original Assignee
Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Chugai Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Chugai Pharmaceutical Co Ltd
Publication of FI855032A0 publication Critical patent/FI855032A0/fi
Publication of FI855032A publication Critical patent/FI855032A/fi
Publication of FI84781B publication Critical patent/FI84781B/fi
Application granted granted Critical
Publication of FI84781C publication Critical patent/FI84781C/fi

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/02—Suppositories; Bougies; Bases therefor; Ovules
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/16—Agglomerates; Granulates; Microbeadlets ; Microspheres; Pellets; Solid products obtained by spray drying, spray freeze drying, spray congealing,(multiple) emulsion solvent evaporation or extraction
    • A61K9/1605—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/1617—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
    • A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
    • A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

1 84781
Menetelmä stabiilin nikorandiilivalmisteen tuottamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää stabiilin nikorandiilivalmisteen tuottamiseksi /N-(2-hydroksietyyli)nikotii-5 niamidinitraatti (esterijy, joka on hyvin hyödyllinen lääkkeenä. Tarkemmin tämä keksintö koskee menetelmää stabiilin nikorandiilivalmisteen tuottamiseksi, joka sisältää hienojakoista sokeria ja/tai pulverimaista orgaanista happoa täyteaineena.
10 Lääkkeiden stabiilisuus riippuu erilaisista tekijöis tä, kuten lämpötilasta, kosteudesta, valosta ja hapesta. Tähän mennessä on tehty monia ehdotuksia stabiilien lääkevalmisteiden tekemiseksi.
Nikorandiililla, jota valmistetaan stabiilissa muo-15 dossa tämän keksinnön mukaan, on sydänverisuonia laajentavia ja sydänverisuonten supistumista estäviä toimintoja ja se on hyödyllinen lääke angina pectoriksen eri tyypeille aiheuttamalla kuitenkin minimaalisia vaikutuksia sydän-verenkiertoon ja sydämen toimintoihin (katso JA-patenttijul-20 kaisu nro 17463/1983 ja tutkimaton julkaistu JA-patenttiha-‘ -j kemus nro 9323/1978) .
Nikorandii li valmis teet eivät kuitenkaan ole pysyviä puristuspainetta vastaan, joka aiheutuu lävistystoiminnois-: ta tabletinteossa ja niiden aktiivisuuden määrä laskee ajan : 25 kuluessa. Tavanomainen menetelmä, jota käytetään tämän on- -‘ ‘ gelman välttämiseksi, on nikorandiilikiteen päällystäminen stearyylialkoholilla tai muilla päällystysmateriaaleilla (tutkimaton JA-patenttihakemus nro 145659/1982).
Nikorandiilivalmisteet, jotka ovat melko pysyviä 30 kuivassa tilassa mutta epästabiileja kosteissa olosuhteissa, täytyy valmistaa ja varastoida varoen erityisesti suoraa .···. kosketusta kosteuden kanssa esimerkiksi käärimällä ne täy sin kosteutta pitävään pakkaukseen, joka on kuitenkin mel-: ko kallis.
35 Tämän keksinnön tekijät suorittavat sen tähden eri laisia tutkimuksia kehittääkseen menetelmän sellaisen niko- 2 84781 randiilivalmisteen valmistamiseksi, joka on pysyvä pu-ristuspainetta ja kosteutta vastaan. Tuloksena keksijät havaitsivat, että käyttämällä hienojakoista sokeria täyteaineena, saavutetaan merkittävää parannusta nikorandiili-5 valmisteen stabiilisuudessa puristuspainetta vastaan, ja sen stabiilisuus kosteutta vastaan lisääntyy myös jonkin verran. Keksijät havaitsivat myös, että käyttämällä tietyntyyppistä orgaanista happoa täyteaineena, nikorandiili-valmisteelle saadaan huomattavasti parempi pysyvyys kos-10 teutta vastaan, ja tämä toteutuu myös silloin, kun se puristetaan tabletiksi. Havaittiin lisäksi, että voitiin saavuttaa merkittäviä parannuksia stabiilisuudessa sekä puristuspainetta että kosteutta vastaan käyttämällä täyteainetta, joka on tehty hienojakoisesta sokerista ja tie-15 tyntyyppisestä orgaanisesta haposta. Tämä keksintö on pantu täytäntöön näiden löytöjen perusteella.
Kuvio 1 on piirros, joka esittää kunkin monikerroksisen tabletin liukenemisprofiilia, kun se asteittain vapauttaa esimerkissä 10 valmistettua nikorandiilia (-#-), 20 vertailevan esimerkin tavanomaisen tabletin (-0-) ja ·*·.· tabletin, joka on valmistettu esimerkissä 11 ja joka vapaut- taa nikorandiilia asteittain (-O-) , liukenemispro- .··. fiilia.
Kuvio 2 on piirros, joka esittää nikroraridiilimäärän - V 25 muutosta beagle-koirien plasmassa monikerroksisella table-tiliä, joka vapauttaa asteittain nikorandiilia, jota on valmistettu esimerkissä 10 (-·-) ja vertailevan esimerkin tavallisella tabletilla (-O-) .
Esimerkkejä sokerista, jota voidaan käyttää täytekö aineena tämän keksinnön menetelmässä, ovat mannitoli, lak toosi, sakkaroosi, glukoosi, fruktoosi,galaktoosi, maltoosi ja mitkä tahansa muut sokerit, joita käytetään yleisesti elintarvikkeissa ja lääkkeissä. Näitä sokereita käytetään hienojakoisessa muodossa, ja erityisen hyviä tuloksia saa-·...- 35 daan, kun niitä käytetään partikkeleina, joiden keskimää- 3 84781 räinen koko ei ole yli 10 ^um. Jauhamiskoneena voidaan käyttää suihkumyllyä. Hienojakoinen sokeri granuloidaan sopivalla menetelmällä, esimerkiksi märkägranulointimenetel-mällä, ja sekoitetaan sitten aktiiviseen aineosaan. Sekoi-5 tettavan sokerin osuus voidaan säätää sopivasti riippuen aktiivisen aineosan määrästä lopullisessa valmistetussa tabletissa ja lävistyspaineesta. Sokerin haluttu stabili-sointivaikutus saadaan, jos sen määrä on alueella, jota yleensä käytetään täyteaineena farmaseuttisiin valmisteisiin. 10 Tämän keksinnön mukaan valmistettu tabletti voi sisältää sopivia määriä desintergrointiainetta, sitomisainetta ja voiteluainetta.
Orgaaniset hapot, jotka osoittavat erityisen erinomaisia stabilisointivaikutuksia, ovat kahdenarvoisia hap-15 poja, kuten fumaarihappo, oksaalihappo, salisyylihappo, viinihappo ja glutaarihappo. Yhdistelmä, joka sisältää nikorandiilia ja farmaseuttista liuotinta, kuten täyteainetta, desintegrointiainetta, voiteluainetta, väriainetta tai sitomisainetta, sekoitetaan vähintään yhden orgaanisen 20 hapon kanssa, joka valitaan ryhmästä, johon kuuluvat fumaa-·.: rihappo, oksaalihappo, salisyylihappo, viinihappo ja glu- : ·'; taarihappo, ja saatu seos prosessoidaan haluttuun annos- muotoon, kuten tabletiksi, kapseliksi, rakeeksi, tai supok-si, tavanomaisella menetelmällä. Orgaanisen hapon osuutta 25 voidaan vaihdella riippuen aktiivisen aineosan määrästä valmisteessa, ja sen valmistusmenetelmästä, mutta haluttu orgaanisen hapon stabilisointivaikutus saavutetaan lisäämällä vähintään 0,1 paino-% valmisteen kokonaispainosta.
Nikorandiilivalmiste, joka on hyvin stabiili puris-30 tuspainetta ja kosteutta vastaan, voidaan valmistaa käyttä-mällä täyteainetta, joka on tehty hienojakoisesta sokerista .**·. yhdessä yhden tai useamman yllämainitun orgaanisen hapon kanssa yllä kuvatulla tavalla.
Seuraavat esimerkit on tarkoitettu kuvaamaan keksin-35 töä edelleen, mutta niiden ei katsota rajoittavan sitä.
4 84781
Esimerkki 1
Yksi osa N-(2-hydroksietyyli)nikotiiniamidinitraatti-esteriä (nikorandiilia) sekoitettiin hyvin 9 osan kanssa mannitolirakeita, jotka oli valmistettu märkäprosessilla 5 suihkumyllyllä jauhetuista partikkelista (keskim. koko O1 3 ^um). Seos puristettiin staattisesti tableteiksi (10 mm ja 300 mg painoltaan), joiden kovuus oli noin 10 kg mitattuna automaattisella kovuudenmittaajalla (Okada Seiko K.K.). Toinen ryhmä tabletteja valmistettiin samoilla menetelmillä 10 käyttämällä jauhamatonta mannitolipulveria. Nämä kaksi tab-lettiryhmää varastoitiin nopeutetuissa olosuhteissa (50°C eksikaattorissa, jossa oli silikageeli kuivausaineena). Tulokset on esitetty taulukossa 1, jossa numerot osoittavat nikorandiilin jäännösmäärää tabletissa alkuperäispainon 15 prosenttiosina.
Taulukko 1
Kiihdytetty aika (päiviä)_4_7_10_14 keskinnön näyte 98,8 96,5 93,7 88,3 vertailunäyte 96,7 88,3 80,2 65,0 20 Esimerkki 2
Tablettimuodostelma (yhteen tablettiin) : **: nikorandiilia 10 (mg) :*“r laktoosia 89,5 kalsiumstearaattia_0,5 25 100,0 mg - Laktoosia (268,5 g), joka oli jauhettu suihkumyllyllä (malli FS-4, Seishin Kigyo K.K.) partikkeleiksi, joiden keskikoko oli 5 ^um, pantiin huhmareeseen ja vaivattiin veden kanssa. Vaivattu laktoosi seulottiin 35 meshin seulan läpi 30 ja kuivattiin 50°C lämpötilassa 3 tuntia. Kuivatut partik-kelit luokiteltiin kuljettamalla ne 35 meshin seulan läpi . laktoosigranulaatin valmistamiseksi. Nikorandiili (30 g), laktoosigranulaatti (268,5 g) ja kalsiumstearaatti (1,5 g) : sekoitettiin polyeteenipussissa.
... 35 Käyttämällä yksinkertaista lävistyskonetta (malli a N-20, Okada Seiko K.K.), joka oli varustettu 7 mm litteä- 5 84781 pintaisilla lävistimillä, pulveriseos puristettiin 0,6 tonnin, 0,9 tonnin ja 1,2 tonnin paineessa 100 mg painavien tablettien valmistamiseksi.
Vertailutabletteja tehtiin samoissa olosuhteissa, 5 kuin on kuvattu yllä, paitsi että jauhetut laktoosipar-tikkelit (keskim. koko 5 ^um) korvattiin hienontamatto-milla laktoosipartikkeleilla (keskim. koko 100^um).
Kaksi tablettiryhmää pantiin lasipulloihin kuivaus-aineen läsnäollessa (silikageeli) ja suljettiin kierrekor-10 kiila, ja varastoitiin sitten 50°C lämpötilassa 10 päivää. Tulokset on esitetty taulukossa 2, jossa tabletin stabii-lisuutta osoitetaan nikorandiiIin jäännösmäärällä prosenttina alkuperäispainosta.
Taulukko 2 15 Jäljellä oleva nikorandiili (%)
Tabletti 0,6 tonnia 0,9 tonnia 1,2 tonnia keksinnön näyte 92,8 92,5 91,8 vertaileva näyte 88,4 83,2 77,2
Esimerkki 3 20
Tablettimuodostalma (yhtä tablettia kohti) . ·; Nikorandiilia 10 (mg) mannitolia 84,5 : : Karboksimetyylisel- luloosakalsiumia 5 25
Magnesiumstearaattia 0,5 yhteensä 100,0 (mg)
Mannitolia (253,5 g), joka oli hienonnettu suihku- myllyllä (malli FS-4, Seishin Kigyo K.K.) partikkeleiksi, joiden keskikoko oli 3 ,um, pantiin huhmareeseen ja vai-30 vattiin veden kanssa. Vaivattu mannitoli seulottiin 35 meshin seulan läpi ja kuivattiin 50°C lämpötilassa 3 tun-tia. Kuivatut mannitolipartikkelit luokiteltiin kuljetta-- maila ne 35 meshin seulan läpi mannitoligranulaatin val mistamiseksi. Nikorandiili (30 g), mannitoligranulaatti 35 (253,5 g), karboksimetyyliselluloosa-kalsium (15 g) ja magnesiumstearaatti (1,5 g) sekoitettiin polyeteenipussissa.
6 84781 Käyttämällä yksinkertaista lävistyskonetta (malli N-20, Okada Seiko K.K.), joka oli varustettu 7 mm^ litteä-pintaisilla lävistimillä, sekoitettu pulveri puristettiin 1,2 tonnin paineella 100 mg painavien tablettien valmistami-5 seksi.
Vertailutablettejä tehtiin samoissa olosuhteissa kuin on kuvattu yllä, paitsi että hienonnetut mannitoli-partikkelit (keskikoko 3 ^um) korvattiin hienontamattomilla mannitolipartikkeleilla (keskikoko 50 ^um).
10 Kumpikin kahdesta tablettiryhmästä jaettiin kah deksi alaryhmäksi. Ne pantiin lasipulloihin ja niitä varastoitiin nopeutetuissa olosuhteissa 50°C lämpötilassa. Yhtä alaryhmää pidettiin 10 päivää kuivausaineen (silikageeli) länsäollessa, ja pullot kierrekorkeilla suljettuina, kun 15 taas toista alaryhmien joukkoa pidettiin 5 päivää 50 % suhteellisessa kosteudessa pullot avoimina. Tulokset on esitetty taulukossa 3, joissa tabletin stabiilisuutta esitetään nikorandiilin jäännösmääränä prosenttina alkuperäispainosta.
20 Taulukko 3 - . nikorandiilijäännös (%) 10 päivää suljetuissa 5 päivää avoimissa ; pulloissa kuivausai- pulloissa 50 %
Tabletti neen kanssa__suht, kosteudessa 25 Keksinnön näyte 90,2 71,5
Vertailunäyte 76,6 64,3
Esimerkki 4
Tablettimuodostelma (yhtä tablettia kohti) nikorandiilia 10 mg laktoosia 76,5 maissitärkkelystä 10 fumaarihappoa 3 magnesiums tearaatti_0,5
Yhteensä 100,0 mg 35 7 84781
Nikorandiilia (200 mg), laktoosia (1530 g; keskimääräinen partikkelikoko 100 ^um), maissitärkkelystä (200 g) ja hienoa fumaarihappojauhetta (60 g; keskimääräinen partikkelikoko 3 ^um) sekoitettiin Shinagawa-sekoitti-5 messa 20 minuuttia, ja vielä 1 minuutti magnesiumstearaatin (10 g) lisäämisen jälkeen.
Pulveriseos puristettiin käyttämällä yksinkertaista lävistyskonetta, jossa oli 7 mm^ litteäpintaiset lävistimet, 1 tonnin paineessa 100 mg painavien tablettien valio mistamiseksi.
Vertailutabletteja tehtiin samoissa olosuhteissa kuin yllä, paitsi että fumaarihappo korvattiin yhtä suurella määrällä laktoosipartikkeleita (keskim. koko 100 ^um).
Kumpikin kahdesta tablettiryhmästä jaettiin kah-15 deksi alaryhmäksi. Ne pantiin lasipulloihin ja niitä varastoitiin nopeutetuissa olosuhteissa 40°C lämpötilassa. Yhtä alaryhmien joukkoa pidettiin 3 kuukautta siten, että pullot oli suljettu kierrekorkilla, kun taas toista alaryhmien joukkoa pidettiin 3 kuukautta 61,5 % suht. kosteudessa 20 pullot auki jätettyinä. Tulokset on esitetty taulukossa 4, Vi jossa tabletin stabiilisuutta ilmaistaan nikorandiilin jäännösmääränä prosenttina alkuperäispainosta.
:***: Taulukko 4 nikorandiilin iäännösmäärä i%) 25 suljetuissa avatuissa pul- pulloissa loissa 61,5 %
Tabletit__suht. kosteudessa
Keksinnön näyte 98,2 95,1
Vertailunäyte 57,8 11*9 84781 8
Esimerkki 5
Kapselimuodostelma (yhtä kapselia kohti)
Nikorandiilia 10 (mg) mannitolia 44 5 karboksimetyylisellu- loosa-kalsiumia 5 salisyylihappoa 40 kaisi urns tear aatti a_1 100,0 (mg) 10 Nikorandiilia (200 g), mannitolia (880 g; keskimää räinen partikkelikoko 50 ^,um) , karboksimetyyliselluloosa-kalsiumia (100 g), salisyylihappoa (800 g) ja kalsiumstea-raattia (20 g) sekoitettiin tasaiseksi rullatiivistäjällä ja levyt luokitettiin kuljettamalla ne 10 meshin seulan 15 läpi rakeiden tuottamiseksi.
Rakeet pantiin koviin gelatiinikapseleihin (nro 3) siten, että kukin niistä sisälsi 100 mg rakeita.
Vertailukapseleja valmistettiin samoissa olosuhteissa kuin yllä paitsi että salisyylihappo korvattiin 20 yhtä suurella määrällä mannitolipartikkeleita (keskim.
koko 50 ^um).
Kumpikin kahdesta kapseliluokasta jaettiin kahdeksi alaryhmäksi. Ne pantiin lasipulloihin ja niitä varastoitiin kiihdytetyissä olosuhteissa 40°C lämpötilassa. Yhtä ala-25 ryhmien joukkoa pidettiin 3 kuukautta pullot kierrekorkeil la suljettuina, kuivausaineen läsnäollessa (silikageeli), kun taas toista joukkoa pidettiin 3 kuukautta pullot kierrekorkeilla suljettuina, mutta ilman silikageeliä. Tulokset on esitetty taulukossa 5, jossa tabletin stabiilisuutta 30 osoitetaan nikrorandiilin jäännösmäärällä prosenttina alkuperäispainosta.
Taulukko 5 nikorandiilin iäännösmäärä (%) tabletti kuivausaineen kanssa ilman kuivausainetta 35 keksinnön näyte 99,1 91,3 vertailunäyte 78,7 45,5 9 84781
Esimerkki 6
Rakeiden muodostus (1000 mg varten) nikorandiilia 50 (mg) mannitolia 920 5 oksaalihappoa 10 maissitärkke lystä_20 1000 (mg)
Nikorandiilia (100 g), mannitolia (1840 g; keskimääräinen partikkelikoko 50 ^um) ja oksaalihappoa (20 g) sekoi-10 tettiin pystysuora nousu -tyyppisessä sekoittimessa, esim. Shinagawa-sekoittimessa 20 minuuttia, ja vaivattiin 10 minuuttia, kun oli lisätty 10 % maissitärkkelystahnaa (400 g).
Seos granuloitiin sylinterityyppisessä granulaatto-rissa, joka oli varustettu 1,0 mm^ seulalla. Rakeet kuivat-15 tiin hyllykuivurissa 50°C lämpötilassa 4 tunnin aikana. Kuivatut rakeet luokiteltiin kuljettamalla ne 10 meshin seulan läpi.
Vertailevia rakeita valmistettiin samoissa olosuhteissa kuin yllä, paitsi että oksaalihappo korvattiin yhtä 20 suurella määrällä mannitolipartikkeleja (keskim. koko : 50 ^um).
Kumpikin kahdesta raetyypistä jaettiin kahdeksi alaryhmäksi. Ne pantiin lasipulloihin ja varastoitiin nopeutetuissa olosuhteissa 40°C lämpötilassa 3 kuukautta. Ensim-25 mäistä alaryhmien joukkoa pidettiin pullot kierrekorekeilla suljettuina, kun taas toista joukkoa pidettiin 61,5 % suhteellisessa kosteudessa pullot avoimina. Tulokset on esitetty taulukossa 6, jossa rakeiden stabiilisuutta osoitetaan nikorandiilin jäännösmäärällä prosenttina alkuperäis-30 painosta.
Taulukko 6 nikorandiilin jäännösmäärä (%) suljetuissa pulloissa abvoimissa pulloissa
Rakeet _61,5 % suht. kosteudessa keksinnön näyte 89,4 86,9 vertailunäyte 40,8 9,5 10 84781
Esimerkki 7
Tablettimuodostelma (yhtä tablettia kohti) nikorandiilia 10 (mg) mannitolia 74,5 5 karboksimetyylisellu- loosa-kalsiumia 5 fumaarihappoa 10 magnesiumstearaattia_0,5 100,0 (mg) 10 Mannitolia (223,5 g; keskimääräinen partikkelikoko 50 yum) pantiin huhmareeseen ja vaivattiin veden kanssa. Märkä massa seulottiin 35 meshin seulan läpi ja kuivattiin 50°C lämpötilassa 3 tuntia. Kuivatut mannitolipartikkelit luokiteltiin kuljettamalla 35 meshin seulan läpi mannitoli-15 granulaatin valmistamiseksi. Nikorandiilia (30 g), manni- toligranulaattia (223,5 g), karboksimetyyliselluloosa-kalsiumia (15 g), fumaarihappoa (30 g), ja magnesiumstearaattia (1,5 g) sekoitettiin polyeteenipussissa.
Käyttämällä yksinkertaista lävistyskonetta (malli 20 N-20, Okada Seiko K.K.), joka on varustettu 7 mm^ litteä- pintaisilla lävistimillä, sekoitettu pulveri puristettiin 1,2 tonnin paineessa 100 mg painavien tablettien valmistamiseksi.
Vertailutabletteja tehtiin samoissa olosuhteissa 25 kuin yllä, paitsi että fumaarihappo korvattiin yhtä suurella määrällä mannitoligranulaattia.
Kumpikin kaksi tablettiryhmää jaettiin kahdeksi alaryhmäksi. Ne pantiin lasipulloihin ja varastoitiin kiihdytetyissä olosuhteissa 50°C lämpötilassa. Ensimmäistä 30 alaryhmien joukkoa pidettiin 10 päivää pullot kierrekorkeilla suljettuina, kuivausaineen (silikageeli) läsnäollessa, kun taas toista alaryhmien joukkoa pidettiin 5 päivää 50 % suhteellisessa kosteudessa pullot auki jätettyinä. Tulokset on esitetty taulukossa 7, jossa tabletin stabiilisuutta 35 osoitetaan nikorandiilin jäännösmäärällä prosenttina alkuperäispainosta.
11 84781
Taulukko 7 nikorandiilin jäännösmäärä (%) 10 päivää suljetuissa 5 päivää avoi-pulloissa kuivausai- missä pulloissa 5 neen kanssa 50 % suhteelli-
Tabletti__sessa kosteudessa keksinnön näyte 81,9 82,3 vertailunäyte 76,6 64,3
Esimerkki 8 10 Tablettimuodostelma (yhtä tablettia kohti) nikorandiilia 10 (mg) mannitolia 74,5 karboksimetyyli-selluloosa-kalsiumia 5 15 fumaarihappoa 10 magneslumstearaattia 0,5 yhteensä 100,0 (mg)
Mannitolia (223,5 g), joka oli jauhettu suihkumyl-lyssä (malli FS-4, Seishin Kigyo K.K.) partikkeleiksi, joi-20 den keskimääräinen koko oli 3 ^um, pantiin huhmareeseen ja : vaivattiin veden kanssa. Märkä massa seulottiin 35 meshin seulan läpi ja kuivattiin 50°C:ssa 3 tuntia. Kuivatut manni-tolipartikkelit luokiteltiin kuljettamalla ne 35 meshin seulan läpi mannitoligranulaatin valmistamiseksi. Nikoran-; 25 diili (30 g), mannitoligranulaatti (223,5 g), karboksimetyy- liselluloosa-kalsium (15 g), fumaarihappo (30 g) ja magne-siumstearaatti (1,5 g) sekoitettiin polyeteenipussissa.
Käyttämällä yksinkertaista lävistyskonetta (malli N-20, Okada Seiko K.K.), joka oli varustettu 7 mm^ litteä-30 pintaisilla lävistimillä, sekoitettu pulveri puristettiin 1,2 tonnin paineessa 100 mg painavien tablettien valmista-miseksi.
Vertailutabletteja tehtiin samoissa olosuhteissa kuin on kuvattu yllä, paitsi että hienonnetut mannitoli-35 partikkelit ja fumaarihappo korvattiin hienontamattomilla mannitolipartikkeleilla (keskikoko 50 ^um) kahden komponentin kokonaismäärän saavuttava määrä.
12 84781
Kumpikin kahdesta tablettiryhmästä jaettiin kahteen alaryhmään. Ne pantiin lasipulloihin ja niitä varastoitiin nopeutetuissa olosuhteissa 50°C lämpötilassa. Toista alaryhmien joukkoa pidettiin 10 päivää kuivausaineen läsnäollessa 5 (silikageeli), pullot kierrekorkeilla suljettuina, kun taas toista alaryhmien joukkoa pidettiin 5 päivää 50 % suht. kosteudessa pullot auki jätettyinä.
Tulokset on esitetty taulukossa 8, jossa tabletin stabiilisuutta osoitetaan nikorandiilin jäännösmäärällä 10 prosenttina alkuperäisestä painosta.
Taulukko 8 nikorandiilin jäännösmäärä (%) 10 päivää suljetuissa pui- 5 päivää avoimissa loissa kuivausaineen kans- pulloissa 50 % 15 tabletti sa__suht. kosteudessa keksinnön näyte 92,3 86,5 vertailunäyte 76,6 64,3 20 Esimerkki 9
Tablettimuodostelma (yhtä tablettia kohti) nikorandiilia 10 (mg) : - laktoosia 59 maissitärkkelystä 10 salisyylihappoa 20 25 kalsiumstearaattia_1 yhteensä 100 (mg)
Laktoosi (177 g), joka oli jauhettu suihkumyllyssä (malli FS.4, Seishin Kigyo K.K.) partikkeleiksi, joiden keskikoko oli 5 yum, pantiin huhmareeseen ja vaivattiin veden 30 kanssa. Märkä massa seulottiin 35 meshin seulan läpi ja kuivattiin 50°C:ssa 3 tuntia. Kuivatut laktoosipartikkelit luokitettiin kuljettamalla ne 35 meshin seulan läpi laktoo-sigranulaatin valmistamiseksi.
Nikorandiili (30 g), laktoosigranulaatti (177g), 35 maissitärkkelys (30 g), salisyylihappo (60 g) ja kalsium-stearaatti (3 g) sekoitettiin polyeteenipussissa.
i3 84781 Käyttämällä yksinkertaista lävistystablettikonetta (malli N-20, Okada Seiko K.K.), joka oli varustettu 7 mm^ litteäpintaisilla lävistimillä, sekoitettu pulveri puristettiin 1,2 tonnin paineessa 100 mg painavien tablettien 5 valmistamiseksi.
Vertailutabletteja tehtiin samoissa olosuhteissa, kuin on kuvattu yllä, paitsi että hienonnetut laktoosipar-tikkelit ja salisyylihappo korvattiin hienontamattomilla laktoosipartikkelilla (keskikoko 100 ^um) joita oli riit-10 tävästi kahden komponentin kokonaismäärän saamiseksi yhtä suureksi.
Kumpikin tablettiryhmä jaettiin kahdeksi alaryhmäksi. Ne pantiin lasipulloihin ja niitä varastoitiin kiihdytetyissä olosuhteissa 50°C lämpötilassa. Toista alaryhmien 15 joukkoa pidettiin 10 päivää kuivausaineen läsnäollessa (silikageeli), pullot kierrekorkilla suljettuina, kun taas toista alaryhmien joukkoa pidettiin 5 päivää 50 % kosteudessa pullot auki jätettyinä.
Tulokset on esitetty taulukossa 9, jossa tabletin 20 stabiilisuutta osoitetaan nikorandiilin jäännösmäärällä, alkuperöispainon prosenttina.
Taulukko 9 nikorandiilin jäännösmäärä (%) 10 päivää suljetuissa 5 päivää avoimissa 25 pulloissa kuivausaineen pulloissa 50 % suht.
tabletti kanssa_kosteudessa_ keksinnön näyte 90,7 87,0 vertailunäyte 71,3 59,6 30 Niitten orgaanisten happojen joukosta, jotka osoit tavat aktiivisuutta nikorandiilin stabilisoimiseen, fumaari-hapon lisäominaisuutena on, että se vapauttaa nikorandiilin asteittain pitkän ajanjakson kuluessa, jos sitä käytetään.
Pitkittyneesti vapauttava tabletti voidaan valmistaa 35 punnitsemalla halutut määrät nikorandiilia ja täyteainetta ja sekoittamalla ne tavallisella menetelmällä.
i4 84781
Haluttu määrä fumaarihappoa, yli 10 % valmisteen kokonaismäärästä, antaa halutun asteittaisen nikorandiilin vapautumisefektin. Näin valmistettuun seokseen, joka sisältää nikorandiilia ja fumaarihappoa, lisättiin voiteluainei-5 ta, kuten magnesiumstearaattia, kalsiumstearaattia, talkkia jne., ja seos puristettiin tablettikoneessa tablettien valmistamiseksi.
Edelleen nikorandiili voidaan muodostaa keilamai-siksi tableteiksi käyttämällä sakkaroosia, maku- ja värjäys-10 aineita jne. ja puristaa haluttuun muotoon.
Halutun liukenemisprofiilin saavuttamiseksi nikorandiili voidaan muotoilla monikerrostableteiksi laminoi-malla kerros 8, jossa ei ole nikorandiilia, kerrokselle A, joka sisältää nikorandiilia, ja puristamalla kerrokset 15 tableteiksi.
Vaihtoehtoisesti voidaan lisätä sitojan, kuten hyd-roksipropyyliselluloosan, hydroksipropyyliselluloosan, hydroksipropyylimetyyliselluloosan, maissitärkkelystahnan tms. vesiliuosta tai orgaanista liuosta pulveriseokseen, 20 joka sisältää nikorandiilia, ja seos voidaan vaivata, kui vata ja kuljettaa halutun kokoisen seulan läpi rakeiden muodostamiseksi. Rakeet voidaan panna koviin gelatiinikap-seleihin kapselivalmisteen tekemiseksi, tai päällystää enteerisellä päällystemateriaalilla, kuten hydroksipro-25 pyylimetyyliselluloosaftalaatilla tai karboksimetyyli- etyyliselluloosalla suolistossa liukenevien rakeiden valmistamiseksi.
Esimerkki 10
Monikerroksinen tablettimuodostelraa (yhtä tablet-30 tia kohti) yläkerrokseen alakerrokseen nikorandiilia 10 (mg) fumaarihappoa 99,5 39,8 (mg) magnesiumstearaattia 0,5_0,2_ 35 yhteensä 100,0 (mg) 40,0 (mg) 15 84781
Nikorandiili (10 g), fumaarihappo (99/5 g) ja mag-nesiumstearaatti sekoitettiin polyeteenipussissa seoksen valmistamiseksi (pulveriseos A).
Erikseen sekoitettiin fumaarihappo (39,8 g) ja mag-5 nesiumstearaatti (0,2 g) polyeteenipussissa seoksen valmistamiseksi (pulveriseos B).
Käyttämällä yksinkertaista lävistyskonetta, joka oli varustettu 8 mm^ litteäpintaisilla lävistimillä, syötettiin pulveriseos A (110 mg) ja puristettiin hiukan ja 10 sitten pulveriseos B (40 mg) syötettiin puristetulle pulveriseokselle A ja puristettiin 1,2 tonnin paineessa tablettien valmistamiseksi.
Vertaileva esimerkki
Tablettimuodostelma (yhtä talbettia kohti) 15 nikorandiilia 10 (mg) laktoosia 94,3 kiteistä selluloosaa 45 magnesiums tear aatti_0,7 yhteensä 150,0 (mg) 20 Vertailua varten valmistettiin tabletteja sekoitta malla nikorandiilia (10 g), laktoosia (94,3 g), kiteistä selluloosaa (45 g) ja magnesiumstearaattia (0,7 g) polyetee-- nipussissa. Käyttämällä yksinkertaista tabletinlävistysko- netta, joka oli varustettu 8 mm^ litteäpintaisilla lävis-25 timillä, puristettiin pulveriseos 1,2 tonnin paineessa • tavanomaisten 15 0 mg painavien tablettien valmistamiseksi.
Näiden tablettien liukenemisprofiilit on esitetty kuvioissa 1 ja 2.
Kuvio 1 esittää liuotustestituloksia, joka testi 30 suoritettiin 500 ml:ssa tislattua vettä menetelmällä, joka on määritetty teoksessa Japanese Pharmacopoeia, 10 painos, Dissolution Test-Method 1 (pyörivä kori-menetelmä) pyörimisnopeudella 100 kierrosta minuutissa, monikerroksisilla ja tavanomaisilla tableteilla.
ie 84781
Kuvio 2 esittää nikorandiilikonsentraatio keskimäärän muuttumista ajan suhteen plasmassa, kun monikerroksinen tai tavanomainen tabletti annostettiin oraalisesti kuudelle beagle-koiralie.
5 Esimerkki 11
Tablettimuodostelma (yhtä tablettia kohti) nikorandiilia 10 (mg) fumaarihappoa 139,3 magnesiums tear aatt ia_0,7 10 yhteensä 150,0 (mg)
Nikorandiili (10 g), fumaarihappo (139,3 g) ja mag-nesiumstearaatti (0,7 g) sekoitettiin polyeteenipussissa. Pulveriseos puristettiin yksinkertaisella tablettikoneella, joka oli varustettu 8 mm^ litteillä lävistimillä, 1,2 ton-15 nin paineessa 150 mg painavien tablettien valmistamiseksi.
Liuotustesti suoritettiin, kuten esimerkissä 10, ja tulokset on esitetty kuviossa 1 niin kuin esimerkin 10:kin tulokset.

Claims (4)

1. Menetelmä stabiilin, nikorandiilia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, tunnet- 5. u siitä, että siinä sekoitetaan nikorandiili hienoksi jauhettuun sokeriin, jonka partikkelihalkaisija on korkeintaan 10 pm ja/tai jauhettuun orgaaniseen happoon.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu sokeri on yksi tai useam- 10 pia jäseniä ryhmästä, johon kuuluvat mannitoli, laktoosi, sakkaroosi, glukoosi, galaktoosi, maltoosi ja fruktoosi.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittu orgaaninen happo on yksi tai useampia jäseniä ryhmästä, johon kuuluvat fumaarihap- 15 po, oksaalihappo, salisyylihappo, viinihappo ja glutaari-happo.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että mainittua orgaanista happoa lisätään vähintään 0,1 paino-% valmisteen kokonaispainosta. ie 84781
FI855032A 1984-12-17 1985-12-17 Foerfarande foer produktion av en stabil nikorandilprodukt. FI84781C (fi)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP59265888A JPH0653658B2 (ja) 1984-12-17 1984-12-17 安定な錠剤の製造法
JP26588884 1984-12-17
JP14968885 1985-07-08
JP14968885 1985-07-08
JP21327785 1985-09-26
JP21327785 1985-09-26

Publications (4)

Publication Number Publication Date
FI855032A0 FI855032A0 (fi) 1985-12-17
FI855032A FI855032A (fi) 1986-06-18
FI84781B FI84781B (fi) 1991-10-15
FI84781C true FI84781C (fi) 1992-01-27

Family

ID=27319808

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
FI855032A FI84781C (fi) 1984-12-17 1985-12-17 Foerfarande foer produktion av en stabil nikorandilprodukt.

Country Status (23)

Country Link
US (1) US4803213A (fi)
EP (1) EP0185347B1 (fi)
JP (1) JPH0653658B2 (fi)
KR (1) KR930007251B1 (fi)
CN (1) CN1007209B (fi)
AR (1) AR241515A1 (fi)
AT (1) ATE54050T1 (fi)
AU (1) AU579431B2 (fi)
BA (1) BA98214B1 (fi)
CA (1) CA1255227A (fi)
DE (1) DE3578373D1 (fi)
DK (1) DK167171B1 (fi)
FI (1) FI84781C (fi)
HK (1) HK65493A (fi)
HU (1) HU195731B (fi)
IE (1) IE59158B1 (fi)
MX (1) MX166095B (fi)
NO (1) NO171826C (fi)
PT (1) PT81680B (fi)
RU (1) RU1811401C (fi)
SG (1) SG52493G (fi)
YU (1) YU45292B (fi)
ZA (1) ZA859390B (fi)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5188840A (en) * 1985-09-26 1993-02-23 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Slow-release pharmaceutical agent
KR950010150B1 (ko) * 1986-01-14 1995-09-11 쥬우가이세이야꾸 가부시끼가이샤 니코란딜 함유 주사제의 안정화 방법
KR940000232B1 (ko) * 1986-01-17 1994-01-12 쥬우가이세이야꾸 가부시끼가이샤 니코란딜 제제의 안정화 방법
GR871267B (en) * 1986-08-18 1987-12-24 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Method for the manufacture of a pharmaceutical preparation for administration by percutaneous absortion
US4940580A (en) * 1986-11-03 1990-07-10 Schering Corporation Sustained release labetalol tablets
CA1322957C (en) * 1988-03-30 1993-10-12 Hitoshi Yamauchi Cyclic amp derivative ointments
JP2535141B2 (ja) * 1995-01-17 1996-09-18 中外製薬株式会社 フマル酸含有徐放性製剤
US6235947B1 (en) * 1997-04-14 2001-05-22 Takeda Chemical Industries, Ltd. D-mannitol and its preparation
HUP9902165A3 (en) 1996-04-16 2001-01-29 Bayer Ag D-mannit and with big specific surface area process for preparing it and solid pharmaceuticals containing it
KR100481583B1 (ko) * 1996-06-14 2005-07-12 교와 핫꼬 고교 가부시끼가이샤 구강내에서빠르게붕괴하는정제
AU733032C (en) * 1996-06-14 2002-01-03 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intraorally rapidly disintegrable tablet
US8071128B2 (en) 1996-06-14 2011-12-06 Kyowa Hakko Kirin Co., Ltd. Intrabuccally rapidly disintegrating tablet and a production method of the tablets
IT1293835B1 (it) * 1997-08-08 1999-03-10 Foscama Biomed Chim Farma Composizioni farmaceutiche orali in forma solida a cessione modulata contenenti nicorandil e procedimento per la loro preparazione
US6417207B1 (en) 1999-05-12 2002-07-09 Nitromed, Inc. Nitrosated and nitrosylated potassium channel activators, compositions and methods of use
KR100483080B1 (ko) * 2001-09-21 2005-04-14 한인규 염산·베타인(betaine·HCl), 판크레아틴, 제2인산 칼슘, 크롬 피콜리네이트, 락토바실러스속·비피도박테리아속·스트렙토코커스속·프럭토 올리고당, 비타민, 미네랄을 유효성분으로 구성된 것을 특징으로 하는 증체개선용 영양강화 사료첨가제
US9358214B2 (en) 2001-10-04 2016-06-07 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, sustained release systems for propranolol
US8367111B2 (en) * 2002-12-31 2013-02-05 Aptalis Pharmatech, Inc. Extended release dosage forms of propranolol hydrochloride
JP4235149B2 (ja) 2004-07-02 2009-03-11 インターナショナル・ビジネス・マシーンズ・コーポレーション ノートブック型コンピュータ
US8747895B2 (en) * 2004-09-13 2014-06-10 Aptalis Pharmatech, Inc. Orally disintegrating tablets of atomoxetine
US9884014B2 (en) 2004-10-12 2018-02-06 Adare Pharmaceuticals, Inc. Taste-masked pharmaceutical compositions
NZ589750A (en) 2004-10-21 2012-07-27 Aptalis Pharmatech Inc Taste-masked pharmaceutical compositions with gastrosoluble pore-formers
US20060105038A1 (en) * 2004-11-12 2006-05-18 Eurand Pharmaceuticals Limited Taste-masked pharmaceutical compositions prepared by coacervation
US9161918B2 (en) 2005-05-02 2015-10-20 Adare Pharmaceuticals, Inc. Timed, pulsatile release systems
CN100417381C (zh) * 2006-02-09 2008-09-10 西安力邦医药科技有限责任公司 尼可地尔冻干粉的制备方法
US20090076095A1 (en) * 2007-09-15 2009-03-19 Protia, Llc Deuterium-enriched nicorandil
GB0720516D0 (en) * 2007-10-18 2007-11-28 Cadbury Schweppes Plc Comestible products
ES2668203T3 (es) 2009-12-02 2018-05-17 Adare Pharmaceuticals S.R.L. Microcápsulas de fexofenadina y composiciones que las contienen
WO2011085181A1 (en) * 2010-01-08 2011-07-14 Eurand, Inc. Taste masked topiramate composition and an orally disintegrating tablet comprising the same
CN111606847B (zh) * 2020-05-26 2021-12-31 中国科学院上海药物研究所 尼可地尔与1-羟基-2-萘甲酸的共晶及其制备方法和应用
CN114732792A (zh) * 2022-03-25 2022-07-12 北京诺康达医药科技股份有限公司 一种尼可地尔口腔崩解片及其制备方法
CN115317456A (zh) * 2022-08-17 2022-11-11 北京科源创欣科技有限公司 一种尼可地尔片组合物及其制备方法
CN115282123B (zh) * 2022-09-13 2023-11-03 南京比逊医药科技有限公司 一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3168438A (en) * 1962-08-09 1965-02-02 Synergistics Inc Vasodilation by nitric acid ester derivatives of nicotinic acid
US3332848A (en) * 1963-07-10 1967-07-25 Hoffmann La Roche Microcrystalline cellulose with starch in niacinamide ascorbic acid tablet granulations
US3577491A (en) * 1968-01-02 1971-05-04 Miles Lab Tableting
DK145608C (da) * 1976-04-02 1983-07-11 Chugai Pharmaceutical Co Ltd Analogifremgangsmaade til fremstilling af salpetersyreesteren af n-(2-hydroxyethyl)nicotinamid
US4200640A (en) * 1976-04-02 1980-04-29 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Nitric ester of N-(2-hydroxyethyl)nicotinamide and pharmaceutical use
JPS599539B2 (ja) * 1979-11-13 1984-03-03 日本化薬株式会社 ニトログリセリン水溶液及びその製造法
DE3175410D1 (en) * 1980-07-29 1986-11-06 Sanofi Sa Acid stabilized compositions of thieno-pyridine derived compounds and process for preventing degradation of such compounds
US4490377A (en) * 1980-07-29 1984-12-25 Syntex (U.S.A.) Inc. Acid stabilized compositions of thieno-pyridine derived compounds
US4382091A (en) * 1981-04-30 1983-05-03 Syntex (U.S.A.) Inc. Stabilization of 1-substituted imidazole derivatives in talc
JPS5885819A (ja) * 1981-11-17 1983-05-23 Chugai Pharmaceut Co Ltd 気管支拡張剤
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
DE3244178A1 (de) * 1982-11-30 1984-05-30 Bayer Ag, 5090 Leverkusen 1,4-dihydropyridinderivate, verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung in arzneimitteln

Also Published As

Publication number Publication date
FI84781B (fi) 1991-10-15
HU195731B (en) 1988-07-28
EP0185347B1 (en) 1990-06-27
EP0185347A3 (en) 1987-04-22
CN85109190A (zh) 1986-07-16
PT81680A (en) 1986-01-01
DK583385D0 (da) 1985-12-16
PT81680B (pt) 1988-11-30
CA1255227A (en) 1989-06-06
CN1007209B (zh) 1990-03-21
RU1811401C (ru) 1993-04-23
AU5076285A (en) 1986-06-26
NO171826C (no) 1993-05-12
ZA859390B (en) 1986-08-27
HK65493A (en) 1993-07-16
SG52493G (en) 1993-08-06
US4803213A (en) 1989-02-07
ATE54050T1 (de) 1990-07-15
DK167171B1 (da) 1993-09-13
NO855048L (no) 1986-06-18
KR930007251B1 (ko) 1993-08-04
JPS61143316A (ja) 1986-07-01
NO171826B (no) 1993-02-01
HUT40567A (en) 1987-01-28
AR241515A1 (es) 1992-08-31
DE3578373D1 (de) 1990-08-02
YU197385A (en) 1988-04-30
DK583385A (da) 1986-06-18
AU579431B2 (en) 1988-11-24
BA98214B1 (bs) 1999-08-02
EP0185347A2 (en) 1986-06-25
FI855032A (fi) 1986-06-18
IE853176L (en) 1986-06-17
FI855032A0 (fi) 1985-12-17
MX166095B (es) 1992-12-18
JPH0653658B2 (ja) 1994-07-20
KR860004633A (ko) 1986-07-11
YU45292B (en) 1992-05-28
IE59158B1 (en) 1994-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
FI84781C (fi) Foerfarande foer produktion av en stabil nikorandilprodukt.
CA2611523C (en) Stable fixed-dose unitary formulations comprising tenofovir, a surfactant and efavirenz
CA2042289C (en) Taste masking and sustained release coatings for pharmaceuticals
EP0361874B1 (en) Granules having core and their production
US6558704B1 (en) Process for preparing pellets containing up to 90 wt.% of a pharmaceutical active ingredient
IE70907B1 (en) Pharmaceutical tablet pharmaceutical granulate and process for their preparation
FI87043B (fi) Foerfarande foer framstaellning av ett stabilt farmaceutiskt preparat som innehaoller nikorandil.
CN1969849A (zh) 一种稳定的含有匹伐他汀钙的药物组合物及其制备方法
IE851460L (en) Galenic retard form
EP1256338B1 (en) A process for the preparation of direct tabletting formulations and aids
EP2934488B1 (en) A pharmaceutical composition containing candesartan cilexetil and amlodipine
FI96480B (fi) Menetelmä pitkävaikutteisen moniraetabletin valmistamiseksi
JPS62228017A (ja) ジヒドロピリジンを含有する固体の迅速放出性薬剤調製物の製造方法
KR20070063358A (ko) 안정화된 코엔자임ｑ10, 종합 비타민 및 미네랄 성분을함유하는 복합제제
EP2179725A1 (en) Pharmaceutical composition comprising levetiracetam
NZ238941A (en) Granular compositions containing sodium 2-mercapto ethane sulphonate
EP1322294B1 (en) Stabilization of solid thyroid drug formulations
SK50252005A3 (sk) Farmaceutický prípravok obsahujúci perindopril erbumín, spôsob jeho prípravy a stabilizácie
KR20160140567A (ko) 오셀타미비어 유리염기를 포함하는 약학 조성물
EP0361873B1 (en) Enteric film and preparation thereof
RU2336073C1 (ru) Пероральный лекарственный препарат тилорон
CN118252805A (zh) 一种含阿法骨化醇复合物的固体制剂及制备方法
CN114748436A (zh) 一种硝苯地平组合物及其制备方法
CN112315942A (zh) 一种盐酸曲美他嗪缓释制剂及其制备方法
CN115282123A (zh) 一种稳定的尼可地尔制剂的制备方法

Legal Events

Date Code Title Description
FG Patent granted

Owner name: CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA

MA Patent expired