FI87043B - Foerfarande foer framstaellning av ett stabilt farmaceutiskt preparat som innehaoller nikorandil. - Google Patents

Description

87043

Menetelmä stabiilin nikorandiilia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi Tämä keksintö koskee menetelmää stabiilin nikoran-5 diilia [N-(2-hydroksietyyli)nikotiiniamidinitraattieste- ri] sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi. Tarkemmin tämä keksintö koskee menetelmää stabiilin valmisteen valmistamiseksi, joka valmiste sisältää nikorandiilia, vähintään 0,5 % valmisteen painosta tyydyttynyttä 10 korkeampaa alifaattista happoa ja/tai tyydyttynyttä kor keampaa alkoholia, jotka ovat kiinteitä normaalilämpöti-lassa, ja mahdollisesti vähintään 0,1 % valmisteen painosta vähintään yhtä orgaanista happoa ryhmästä fumaarihappo, oksaalihappo, salisyylihappo, viinihappo ja glutaarihappo. 15 Nikorandiililla on sepelvaltimolta laajentava ja verisuonien supistumista ehkäisevä vaikutus ja se on käyttökelpoinen erityyppisten angina pectoristen hoidossa aiheuttaen minimaalisia vaikutuksia kardiovaskulaarisen verenkierron dynamiikkaan ja sydämen toimintatiloihin (katso 20 JP-patenttijulkaisu 17 463/1983 ja JP-patenttihakemusta 9 323/1978).

Nikorandiilivalmisteet ovat suhteellisen stabiileja kuivina, mutta epästabiileja kosteissa olosuhteissa, ja niitä täytyy valmistaa ja varastoida varoen erityisesti 25 suoraa kosketusta kosteuden kanssa, esimerkiksi täysin kosteudenpitävässä pakkauksessa, joka on kuitenkin melko kallis.

Nikorandiili on myös suhteellisen stabiili kiteisessä muodossaan, mutta on osoitettu, että jos nikorandii-30 li puristetaan tableteiksi normaalimenetelmillä, se tulee epästabiiliksi, ja sen pitoisuus tableteissa laskee kokemuksen mukaan todennäköisesti ajan kuluessa. Tämän ongelman välttämiseksi on tavanomaista käytäntöä päällystää nikorandiilikide yhdellä tai useammalla rasvalla tai vaha-35 maisella aineella, jotka ovat kiinteitä normaalilämpöti- 2 87043 loissa, ennen kuin se puristetaan tabletiksi (JP-patentti-hakemus 145 659/1982). Tämä on tehokas menetelmä nikoran-diilin stabiloimiseksi, mutta toisaalta se on hyvin kallis, koska sen lisäksi, että se vaatii laitteiston niko-5 randiilikiteen päällystämiseksi normaalisti kiinteillä rasva- tai vaha-aineilla, päällystysvaiheeseen kuluu aikaa.

Tämän keksinnön tekijät ovat siksi tehneet paljon tutkimustyötä kehittääkseen menetelmän nikorandiilivalmis-10 teen valmistamiseksi, joka valmiste on stabiili kosteissa olosuhteissa ja lisäksi puristuspaineessa, joka siihen kohdistetaan tabletinvalmistuksessa. Koska nikorandiili-valmisteiden stabiilisuuden havaittiin laskevan, kun niihin kohdistettiin lisää painetta puristettaessa niitä tab-15 leteksi, tämän keksinnön tekijät havaitsivat tarpeen välttää nikorandiilikiteen deformaatiota ja sen kidehilojen vääristymistä, mikä tapahtuisi puristusvoiman alaisena. Magnesiumstearaattia ja kalsiumstearaattia käytetään tavallisesti vähentämään kitkaa, joka syntyy pulveripartik-20 keleiden välille, kun ne puristetaan tiiviiksi. Sen takia keksijät sekoittivat nikorandiilia kasvaviin määriin (so. useita - kymmeniä kertoja normaalisti käytetty määrä) näitä voiteluaineita, ja puristivat seoksen tableteiksi, jotka osoittautuivat kuitenkin epätyydyttäviksi nikorandiilin 25 stabiilisuuden suhteen.

Kun nikorandiili sekoitettiin tyydytetyn korkeamman alifaattisen hapon tai tyydyttyneen korkeamman alkoholin kanssa, joka oli kiinteää normaalilämpötiloissa, ja mahdollisesti tietyntyyppisen orgaanisen hapon kanssa, 30 voitiin yllättäen saada nikorandiilivalmiste, jonka sta biilisuus oli merkittävästi parantunut puristettaessa seos tableteiksi.

Tämä keksintö perustuu kyseiselle havainnolle ja keksinnön mukainen menetelmä on täysin erilainen kuin ta-35 vanomainen nikorandiilikiteen päällystysmenetelmä normaa- 3 87043 listi kiinteällä rasva- tai vahamateriaalilla. Keksinnön mukaiselle menetelmälle stabiilin nikorandiilivalmisteen valmistamiseksi on tunnusomaista, että nikorandiili sekoitetaan tydyyttyneen korkeamman alifaattisen hapon ja/tai 5 tyydyttyneen korkeamman alkoholin kanssa, jotka ovat kiinteitä normaalilämpötiloissa, ja mahdollisesti vähintään yhden orgaanisen hapon kanssa ryhmästä fumaarihappo, oksaalihappo, salisyylihappo, viinihappo ja glutaarihappo, ja seos formuloidaan sopivaan annosmuotoon, jolloin orgaa-10 nista happoa on läsnä vähintään 0,1 % ja tyydyttynyttä korkeampaa alifaattista happoa ja/tai tyydyttynyttä korkeampaa alkoholia on läsnä vähintään 0,5 % nikorandiilia sisältävän valmisteen kokonaispainosta.

Sen lisäksi, että keksinnön mukaisella menetelmällä 15 kyetään valmistamaan stabiili nikorandiilivalmiste, sen etuna on, että sillä estetään tarve levittää päällyste nikorandiilikiteelle, ja siksi se ei vaadi päällystyslai-tetta.

Kuvio 1 on käyrä, joka esittää esimerkissä 8 val-20 mistetun hitaasti vapautuvan nikorandiilitabletin(-·-) ja vertailevassa esimerkissä valmistetun tabletin (-o-) liu-kenemisprofiileja.

Tämän keksinnön mukaan yhdistelmä, joka koostuu nikorandiilikiteistä ja farmaseuttisista apuaineista, ku-25 ten täyteaineesta, hajoamista estävästä aineesta, voiteluaineesta, väriaineesta tai sitojasta, sekoitetaan vähintään 0,5 paino-% kanssa tyydyttynyttä korkeampaa alifaattista happoa tai tyydyttynyttä korkeampaa alkoholia, joka on kiinteää normaalilämpötiloissa, ja mahdollisesti vähin-30 tään 0,1 paino-% kanssa orgaanista happoa, ja saatu seos prosessoidaan haluttuun annosmuotoon, kuten tabletiksi, kapseliksi, rakeeksi tai supoksi, tavanomaisella menetelmällä.

Kahdenarvoiset hapot, kuten fumaarihappo, oksaali-35 happo, salisyylihappo, viinihappo ja glutaarihappo, ovat 4 87043 erityisen edullisia käytettäviksi orgaanisina happoina tässä keksinnössä. Erityisen edullisia esimerkkejä tyydyttyneistä korkeammasta alifaattisesta haposta, joka on kiinteä normaalilämpötiloissa, ovat palmitiinihappo ja 5 steariinihappo. Erityisen edullisia esimerkkejä tyydytty neestä korkeammasta alkoholista, joka on kiinteää normaa-lilämpötiloista, ovat setyylialkoholi ja stearyylialkoho- li. Sopiviin farmaseuttisiin apuaineisiin lukeutuvat laktoosi, maissitärkkelys, mannitoli, kaoliini, kiteinen sello luloosa, karboksimetyyliselluloosa, natriumkrosskarmelloo- si, talkki, vedetön kalsiumvetyfosfaatti, kalsiumkarbo-naatti, kalsiumsitraatti, kalsiumstearaatti ja magnesium-stearaatti.

Niistä orgaanisista hapoista, jotka on lueteltu 15 yllä ja joilla on aktiivisuus stabilisoida nikorandiilia, fumaarihappo osoittaa lisäetuna kykyä tuottaa hitaasti vapauttavaa nikorandiilia, jolloin nikorandiili irtoaa hitaasti ajan kuluessa.

Nikorandiilia jatkuvasti vapauttavaa valmistetta 20 voidaan valmistaa punnitsemalla ennaltamäärätyt määrät nikorandiilia ja täyteainetta, sekoittamalla ne normaali-menetelmällä noin 10 %:n kanssa valmisteen painosta fumaa-rihappoa ja vähintään yhden tyydyttyneen korkeamman ali-. . faattisen hapon tai tyydyttyneen korkeamman alkoholin 25 kanssa, jotka ovat kiinteitä normaalilämpötiloissa. Näin valmistettuun pulveriseokseen lisätään voiteluainetta, kuten magnesiumstearaattia, kalsiumstearaattia tai talkkia, ja seos puristetaan tableteiksi.

Halutaessa nikorandiili voidaan formuloida table-30 teiksi sekoittamalla se välttämättömien aineosien ja sakkaroosin, mausteen tai väriaineen kanssa, ja puristamalla seos sitten haluttuun muotoon.

Vapautuneen nikorandiilin määrä ennalta määrätyn ajan kuluttua annostuksesta, voidaan nostaa formuloimalla 35 nikorandiili monikerroksiseksi tabletiksi laminoimalla ni- 5 87043 korandiilia sisältävä kerros A kerrokselle B, jossa ei ole nikorandiilia, ja puristamalla kaksi kerrosta sitten tableteiksi.

Vaihtoehtoisesti nikorandiili voidaan formuloida 5 rakeiksi, kapseleiksi tai enteerisiksi rakeiksi, joilla on hydroksipropyylimetyyliselluloosaftalaatti-, karboksime-tyylietyyliselluloosa- jne. päällyste.

Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetulla nikorandiilivalmisteella on etuna korkea stabiilisuus 10 paitsi kosteissa olosuhteissa myös silloin, kun se puristetaan tableteiksi.

Seuraavat esimerkit on tarkoitettu kuvaamaan tätä keksintöä edelleen, mutta niitä ei katsota rajoittaviksi. Esimerkki 1 15 Tablettimuodostelma (yhteen tablettiin) nikorandiilia 10 mg steariinihappoa 8 mg mannitolia 65,7 maissitärkkelystä 15 20 metyyliselluloosaa 0,3 magnesiumstearaattia 1_ kaikkiaan 100,0 (mg)

Mannitolia (65,7 g), maissitärkkelystä (15 g) ja 25 metyyliselluloosaa SM-400 (0,3 g, Shinetsu Chemical Industry Co., Ltd:n tuote) sekoitettiin hyvin huhmaressa ja vaivattiin veden kanssa. Seos vietiin 30 mesh seulan läpi ja kuivattiin 45°C:ssa 3 tuntia. Kuivatut partikkelit luokiteltiin viemällä ne 30 mesh seulan läpi rakeiden muodos-30 tamiseksi.

Nikorandiili (10 g), steariinlhappo, joka oli seulotettu 35 mesh seulan läpi (8 g), rakeet (81 g) ja magne-siumstearaatti (1 g) sekoitettiin polyeteenipussissa, ja seos puristettiin 2000 kg/cm2 paineessa matriisissa (7 mm0) 35 tablettien valmistamiseksi, jotka kukin painoivat 100 mg.

, 87043

O

Vertailutabletteja tehtiin samoissa olosuhteissa, mutta steariinihappo korvattiin samalla määrällä manni-tolia.

Kumpikin tablettiryhmä jaettiin kahteen alaryhmään.

5 Toisen alaryhmän tabletit kuivattiin vakuumissa (P205 kui-vausaineena) niiden saamiseksi oleellisen vedettömiksi, ja toisen alaryhmän tabletit jätettiin dehydratoimattomiksi. Kaikki tabletit pantiin sitten lasipulloihin, suljettiin kierrekorkilla ja varastoitiin 40°C:ssa 3 kuukautta. Tab-10 lettien stabiilisuutta arvioitiin nikorandiilin jäännös-määränä prosenttina alkuperäispainosta ennen puuduttamista. Tulokset on esitetty alla olevassa taulukossa 1.

Taulukko 1 15

Tabletti_Nikorandiilin jäännösmäärä (%)

Kuivattu Kuivaamaton keksinnön mukainen näyte 99,1 97,8 vertailunäyte 71,5 35,9 20

Esimerkki 2

Tablettimuodostelma (yhteen tablettiin) nikorandiilia 10 (mg) stearyylialkoholia 10 25 mannitolia 72,4 kaisiumkarboksimetyy1ise1-luloosaa 5 hydroksipropyyliselluloosaa 1,6 kalsiumstearaattia 1_ 30 yhteensä 100 (mg)

Stearyylialkoholi (10 g), joka on viety 35 mesh seulan läpi, mannitolia (72,4 g), kalisumkarboksimetyyli-selluloosaa (5 g) ja hydroksipropyylisellulosaa HPC-L 35 (1,6 g, Nippon Soda Co., Ltd) sekoitettiin hyvin huhmares- 7 87043 sa ja vaivattiin veden kanssa. Seos vietiin 30 mesh seulan läpi ja kuivattiin 40°C:ssa 5 tuntia. Kuivatut partikkelit luokiteltiin viemällä ne 30 mesh seulan läpi rakeiden valmistamiseksi.

5 Nikorandiili (10 g), rakeet (89 g) ja kalsiumstea- raatti (1 g) sekoitettiin polyeteenipussissa ja seos puristettiin 2000 kg/cm2 paineessa matriisissa (7 mm0) tablettien valmistamiseksi, jotka kukin painoivat 100 mg.

Vertailunäytteet tehtiin samoissa olosuhteissa, 10 mutta stearyylialkoholi korvattiin samalla määrällä manni-tolia.

Näin valmistetuille kahdelle tablettityypille tehtiin samanlainen stabiilisuustesti kuin esimerkissä 1. Tulokset on esitetty taulukossa 2.

15

Taulukko 2

Tabletti_Nikorandiilin jäännösmäärä (%)

Kuivattu Kuivaamaton 20 keksinnön mukainen näyte 99,4 96,1 vertailunäyte 72,3 41,1

Esimerkki 3

Tablettlmuodostelma (yhteen tablettiin) 25 nikorandiilia 10 (mg) palmitilnihappoa 3 laktoosia 82 natriumkrosskarmelloosia _5_ kaikkiaan 100 (mg) 30

Nikorandiili (10 g), palmitiinihappo (3 g) saatettuna keskimääräiseen partikkelikoon 1-3 pm mikrosuihku-myllyllä (Seishin Kigyo K.K., malli FS-4), laktoosi (82 g) ja natriumkrosskarmeloosi (5 g, Ac-Di-Sol", FMC Corpora-35 tion) sekoitettiin polyeteenipussissa. Sekoitettu pulveri 8 87043 puristettiin 2000 kg/cm2 paineessa matriisissa (7 mm0) 100 mg painoisten tablettien valmistamiseksi.

Vertailutabletteja tehtiin samoissa olosuhteissa, mutta palmitiinihappo korvattiin samalla määrällä magne-5 siumstearaattia.

Näin valmistetut kaksi tablettityyppiä testattiin esimerkin 1 mukaisella stabiilisuustestillä. Tulokset on esitetty taulukossa 3.

10 Taulukko 3

Tabletit_Nikorandiilin jäännösmäärä (%)

Kuivattu Kuivaamaton keksinnön mukainen näyte 97,3 90,6 vertailunäyte 75,8 56,2 15

Esimerkki 4

Tablettimuodostelma (yhteen tablettiin) nikorandiilia 10 (mg) steariinihappoa 16 g 20 laktoosia 65 natriumkrosskarmeloosia 8 maissitärkkelystä _1,0_ kaikkiaan 100,0 (mg) 25 Steariinihappo (16 g), laktoosi (65 g) ja natrium- krosskarmelloosi (8 g, Ac-Di-Sol®, FMC Corporation) sekoitettiin hyvin huhmaressa ja vaivattiin sitten 20 g kanssa 5 % maissitärkkelyspastaa. Seos seulottiin 30 mesh seulan läpi ja kuivattiin 45°C:ssa 4 tuntia. Kuivatut partikkelit 30 luokiteltiin viemällä ne 30 mesh seulan läpi rakeiden muodostamiseksi .

Rakeet (90 g) ja nikorandiili (10 g) sekoitettiin polyeteenipussissa, ja seos puristettiin 2000 kg/cm2 paineessa matriisissa (7 mm0) 100 mg painoisten tablettien 35 valmistamiseksi.

9 87043

Kolme tyyppiä vertailutabletteja tehtiin samoissa olosuhteissa kuin yllä, mutta steariinihappo korvattiin yhtä suurilla määrillä kalsiumstearaattia, kovetettua risiiniöljyä (Lubri Wax 101® Freund Sangyo K.K.) ja karbau-5 bavahaa.

Kukin neljästä tablettiryhmästä jaettiin kahteen alaryhmään. Ne pantiin lasipulloihin ja varastoitiin joudutetuissa olosuhteissa 50°C:ssa. Yhtä alaryhmää pidettiin 14 päivää pullot suljettuina kierrekorkilla ja toista ala-10 ryhmää pidettiin 7 päivää 50 % suhteellisessa kosteudessa pullot auki jätettyinä. Tämän stabiilisuustestin tulokset on esitetty taulukossa 4.

Taulukko 4 15

Tabletti_Nikorandiilin jäännösmäärä (%) 7 pv avoimissa 14 pv sulje- pulloissa 50 % tuissa pul- suht.kosteu- loissa 20 dessa keksinnön steariini- 89,9 83,6 mukainen näyte happo 1 2 3 4 5 6 vertailu- kalsium- 59,3 45,5 2 näytteet stearaatti 3 kovetettu ri- 18,2 58,3 4 siiniöljy 5 karnauba- 42,5 57,1 6 vaha 10 87043

Esimerkki 5

Tablettlmuodostelma (yhteen tablettiin) nikorandiilia 10 (mg) laktoosia 65,5 5 steariinihappoa 8 natriumkrosskarmeloosia 5 fumaarihappoa 10 maissitärkkelystä 1 magnesiumstearaattia _0,5 10 yhteensä 100,0 (mg)

Laktoosia (65,5 g), steariinihappo (8 g) ja nat-

A

riumkrosskarmeloosia (5 g, Ac-Di-Sol , FMC Corporation) sekoitettiin huhmaressa ja vaivattiin sitten 20 g kanssa 5 15 % maissitärkkelyspastaa. Seos seulottiin 30 mesh seulan läpi ja kuivattiin 45°C:ssa 4 tuntia. Kuivatut partikkelit luokiteltiin kuljettamalla ne 30 mesh seulan läpi rakeiden muodostamiseksi.

Nikorandiili (10 g), fumaarihappo (10 g), rakeet 20 (79,5 g) ja magnesiumstearaatti (0,5 g) sekoitettiin poly- eteenipussissa.

Käyttämällä yksinkertaisesti lävistävää tabletti-konetta, jossa oli 7 mm0 litteäpintaisia lävistimiä, sekoitettu pulveri puristettiin noin 1 tonnin paineseen 100 25 mg tablettien valmistamiseksi.

Vertailutabletteja tehtiin samoissa olosuhteissa, mutta steariinihappo ja fumaarihappo korvattiin samalla määrällä laktoosia.

Kumpikin tablettiryhmä jaettiin kahteen alaryhmään. 30 Ne pantiin lasipulloihin ja varastoitiin joudutetuissa olosuhteissa 40°C:ssa. Toista alaryhmää pidettiin 3 kuukautta pullot kierrekorkilla suljettuina, ja toista pidettiin 3 kuukautta 61,5 % suhteellisessa kosteudessa pullot avonaisina. Tulokset tähän stabiilisuustestiin ovat taulu- 35 kossa 5.

Taulukko 5 il 87043

Tabletit_Nlkorandillln jäännösmäärä (%) suljetuissa avoimissa pul-5 pulloissa loissa 61,5 % suht. kosteudessa keksinnön mukainen 98,5 97,8 näyte 10 vertailunäyte 63,2 25,6

Esimerkki 6

Kapsellmuodostelma (yhtä kapselia varten) nikorandiilia 10 (mg) 15 mannitolia 40 fumaarihappoa 10 stearyylialkoholia 30 kalsiumkarboksietyylisellu- loosaa 10_ 20 yhteensä 100,0 (mg)

Nikorandiili (10 g), mannitoli (40 g), fumaarihappo (10 g), stearyylialkoholi (30 g) ja kalsiumkarboksimetyy-liselluloosa (10 g) sekoitettiin huhmaressa ja vaivattiin 25 sitten 22 g kanssa 20 % etanolia. Seos seulottiin 14 mesh seulan läpi ja kuivattiin 40°C:ssa 6 tuntia. Kuivatut partikkelit luokiteltiin viemällä ne 10 mesh seulan läpi rakeiden valmistamiseksi.

Rakeet pantiin nro 3 kapseleihin siten, että kukin 30 niistä sisälsi 100 mg rakeita.

Vertailukapseleita valmistettiin samoissa olosuhteissa, mutta fumaarihappo ja stearyylialkoholi korvattiin samalla määrällä mannitolia.

Kaksi kapseliryhmää jaettiin kahteen alaryhmään. 35 Ne pantiin lasipulloihin ja varastoitiin joudutetuissa 12 87043 olosuhteissa 40°C:ssa. Toista alaryhmää pidettiin 3 kuukautta pullot suljettuina kierrekorkilla, kuivausaineen läsnä ollessa (silikageeli), ja toista ryhmää pidettiin kolme kuukautta pullot suljettuina kierrekorkilla, mutta 5 ilman silikageeliä. Tämän stabiilisuustestin tulokset on esitetty taulukossa 6.

Taulukko 6 10 Tabletti_Nikorandiilin jäännösmäärä (%) kuivausaineen ilman kuivaus- kanssa ainetta keksinnön mukainen 98,9 96,5 näyte 15 vertailunäyte 56,3 19,2

Esimerkki 7

Tablettlmuodostelma (yhteen tablettiin) nikorandiilia 10 (mg) 20 mannitolia 52 salisyylihappoa 5 palmitiinihappoa 2 maissitärkkelystä 10 kiteistä selluloosaa 20 25 kalsiumstearaattia 1 yhteensä 100,0 (mg)

Nikorandiili (10 g), mannitoli (52 g), salisyylihappo (5 g), palmitiinihappo (2 g), maissitärkkelys (10 g) 30 kiteinen selluloosa (20 g) ja kalsiumstearaatti (1 g) sekoitettiin polyeteenipussissa.

Käyttämällä yksinkertaisesti lävistävää tabletti-konetta, jossa oli 7 mm* litteäpintaiset lävistimet, pulveriseos puristettiin 1 tonnin paineessa 100 mg tablettien 35 valmistamiseksi.

i3 87043

Vertailutabletteja valmistettiin samoissa olosuhteissa, mutta salisyylihappo ja palmitiinihappo korvattiin yhtä suurella määrällä mannitolia.

Kumpikin tablettiryhmä jaettiin kahteen alaryhmään. 5 Ne pantiin lasipulloihin ja varastoitiin joudutetuissa olosuhteissa 40°C:ssa. Toista alaryhmää pidettiin 3 kuukautta 61,5 % suht. kosteudessa pullot auki jätettyinä. Tämän stabiilisuustestin tulokset on esitetty taulukossa 7.

10

Taulukko 7

Tabletti_Nikorandiilin jäännösmäärä (%) suljetuissa avonaisissa pullois-15 pulloissa sa 61,5 % suht.

kosteudessa keksinnön mukainen 78,2 81,3 näyte vertailunäyte 41,8 5,5 20

Esimerkki 8

Hitaasti vapauttava tablettimuodostelma (yhteen tablettiin_ alempi ylempi 25 kerros kerros nikorandiilia 10 (mg) fumaarihappoa 85,5 39,8 (mg) steariinihappoa 4 kalsiumstearaattia 0, 5_0, 2_ 30 yhteensä 100,0 (mg) 40,0 (mg)

Nikorandiili (10 g), fumaarihappo (85,5 g), stea-riinihappo (4 g) ja kalsiumstearaatti (0,5 g) sekoitettiin hyvin polyeteenipussissa seoksen valmistamiseksi 35 (pulveriseos A).

i4 87043

Erillisessä vaiheessa sekoitettiin fumaarihappo (39,8 g) ja kalsiumstearaatti (0,2 g) polyeteenipussissa seoksen valmistamiseksi (pulveriseos B).

Käyttämällä yksinkertaisesti lävistävää tabletti-5 konetta, jossa oli 8 mm0 litteäpintaiset lävistimet, pulveriseos A (100 mg) pantiin matriisiin ja puristettiin kevyesti. Sitten pulveriseos B (40 mg) pantiin puristetulle pulveriseokselle A ja puristettiin 1,3 tonnin paineella hitaasti vapauttavien tablettien valmistamiseksi.

10 Vertailuesimerkki

Hitaasti vapauttava tablettimuodostelma (yhteen tablettiin)_ alempi ylempi kerros kerros 15 nikorandiilia 10 (mg) hydroksipropyylisellu- loosa 89,5 39,8 (mg) kalsiumstearaatti 0,5_0,2_ yhteensä 100,0 (mg) 40,0 (mg) 20

Nikorandiili (10 g), hydroksipropyyliselluloosa (89,5 g), (HPC-L, Nippon Soda Co. Ltd.) ja kalsiumstearaatti (0,5 g) sekoitettiin hyvin polyeteenipussissa seoksen valmistamiseksi (pulveriseos A).

25 Erillisessä vaiheessa sekoitettiin hydroksipropyy liselluloosa (30,8 g, HPC-L,) ja kalsiumstearaatti (0,2 g) hyvin polyeteenipussissa seoksen valmistamiseksi (pulveri-seos B).

Käyttämällä yksinkertaisesti lävistävää tabletti- 30 konetta, jossa oli 8 mm0 litteäpintaiset lävistimet, pulveriseos A (100 mg) pantiin matriiseihin ja puristettiin lievästi. Sitten syötettiin pulveriseos B (40 mg) puristetulle pulveriseokselle A ja puristettiin 1,3 tonnin paineella hitaasti vapauttavien vertailutablettien valmis- 35 tamiseksi.

15 87043

Kaksi hitaasti vapauttavaa tablettityyppiä alistettiin liuotustestiin ja tulokseton esitetty liukenemispro-fiileina kuviossa 1. Liuotustesti suoritettiin 500 ml:ssa tislattua vettä menetelmällä, joka on esitetty julkaisus-5 sa Japanese Pharmacopoeia, 10. painos, Dissolution Test Method 1 (pyörivä kori-menetelmä) pyörimisnopeudella 100 rpm.

Kaksi hitaasti vapauttavien tablettien ryhmää jaettiin kahteen alaryhmään. Ne pantiin lasipulloihin ja va-10 rastoitiin joudutetuissa olosuhteissa 50°C:ssa. Toista alaryhmää pidettiin 10 päivää kuivausaineen läsnä ollessa (silikageeli) pullot suljettuina kierrekorkilla. Toista alaryhmää pidettiin 5 päivää 50 % suht. kosteudessa pullot avonaisina. Tämän stabiilisuustestin tulokset on esitetty 15 taulukossa 8.

Taulukko 8

Tabletti_Nikorandlilin jäännösmäärä (%)_ 20 silikageeliä sisäl- avoimissa pul- tävissä pulloissa loissa 50 % suht. kosteudessa keksinnön mukainen näyte 91,3 95,6 25 vertailunäyte 65,4 44,5

Claims (3)

1. Menetelmä stabiilin, nikorandiilia sisältävän farmaseuttisen valmisteen valmistamiseksi, tunnettu 5 siitä, että nikorandiili sekoitetaan tyydyttyneen korkeamman alifaattisen hapon ja/tai tyydyttyneen korkeamman alkoholin kanssa, jotka ovat kiinteitä normaalilämpötilois-sa, ja mahdollisesti vähintään yhden orgaanisen hapon kanssa ryhmästä fumaarihappo, oksaalihappo, salisyylihap-10 po, viinihappo ja glutaarihappo, ja seos formuloidaan so pivaan annosmuotoon, jolloin orgaanista happoa on läsnä vähintään 0,1 % ja tyydyttynyttä korkeampaa alifaattista happoa ja/tai tyydyttynyttä korkeampaa alkoholia on läsnä vähintään 0,5 % nikorandiilia sisältävän valmisteen koko-15 naispainosta.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että tyydyttynyt korkeampi alifaattinen happo on palmitiinihappo tai steariinihappo.

3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-20 n e t t u siitä, että tyydyttynyt korkeampi alkoholi on setyylialkoholi tai stearyylialkoholi. 17 87043