CN110123749B - 尼可地尔脂微球制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的实施例提供了一种尼可地尔脂微球制剂及其制备方法，涉及药物剂型领域，为解决现有尼可地尔剂型稳定性不高的技术问题而发明。所述尼可地尔脂微球制剂包括尼可地尔、注射用油、乳化剂和注射用水，其中尼可地尔以10‑900nm的粒径包裹于注射用油中，注射用油分散在注射用水中。
Description
技术领域
本发明涉及药物剂型领域，尤其涉及一种尼可地尔脂微球制剂及其制备方法。
背景技术
尼可地尔是一种冠状血管舒张剂，用于多种心血管疾病的治疗。它既有硝酸酯类药物扩张冠状动脉血管、持续增加冠状动脉血流量的作用，又能阻止细胞内钙离子的游离，增加细胞膜对钾离子的通透性。
但尼可地尔的物理性质不够稳定。尼可地尔固体剂型在湿气、温度、氧气、光、酸度等条件不适合时，容易造成活性药物的降解。
发明内容
本发明的实施例的主要目的在于，提供一种尼可地尔脂微球制剂及其制备方法，以解决现有剂型稳定性不高的技术问题。
为了解决上述技术问题，本发明实施例提供了一种尼可地尔脂微球制剂，所述制剂包括尼可地尔、注射用油、乳化剂和注射用水，其中尼可地尔以10-900nm的粒径包裹于注射用油中，注射用油分散在注射用水中。
可选的，所述制剂包括12重量份的尼可地尔、500-1000重量份的注射用油和5-50重量份的乳化剂和800-1200重量份的水。
可选的，所述注射用油选自大豆油、芝麻油、蓖麻油中的一种或多种。
可选的，所述乳化剂选自大豆磷脂、卵磷脂中的一种或多种。
可选的，所述制剂包括稳定剂，所述稳定剂选自亚油酸、棕榈酸、亚麻酸、肉豆蔻酸、胆甾醇中的一种或几种。
可选的，所述稳定剂还包括脂肪胺，所述脂肪胺选自乙醇胺、油酰胺、硬脂酰胺中的一种或几种。
进一步可选的，所述稳定剂为重量比为6:1的亚麻酸和油酰胺。
可选的，所述脂微球粒径为50-200nm。
本发明实施例还提供了本发明提供的尼可地尔脂微球制剂的制备方法，所述方法包括：
将乳化剂、稳定剂加入到注射用油中，混合均匀，得到油相；
将尼可地尔加入到油相中，混合均匀，得到含药油相；
将含药油相加入到注射用水中，混合均匀，过滤、灭菌，得到所述尼可地尔脂微球制剂。
本发明实施例提供了一种尼可地尔脂微球制剂及其制备方法，活性成分尼可地尔以微粒形式被包裹在油相中，油相又通过乳化剂的作用分散在水相中，避免尼可地尔直接暴露于空气中，也避免了尼可地尔直接与溶剂水接触，从而提高药物的稳定性。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
本发明实施例提供了一种尼可地尔脂微球制剂，包括尼可地尔、注射用油、乳化剂和注射用水。
尼可地尔为本药物制剂中的活性成分，呈白色粉末。
注射用油用于包裹尼可地尔微粒，尼可地尔微粒溶解分散于注射用油中。注射用油可以为任何适合注射用的医用油脂，例如大豆油、中链油、芝麻油、沙棘油、茶油、蓖麻油等。优选的，所述注射用油选自大豆油、芝麻油、蓖麻油中的一种或多种。更优选的，注射用油选自大豆油。
乳化剂的作用是使得注射用油在水中分散。乳化剂例如可以为大豆卵磷脂、氢化卵磷脂、人工合成磷脂、蛋黄卵磷脂、大豆磷脂、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、鞘髓磷脂等磷脂类物质；以及吐温80、吐温20、聚乙二醇-8-甘油辛酸、聚氧乙烯蓖麻油、杏仁油油酸聚乙二醇甘油酯等物质。进一步优选的，乳化剂选自大豆磷脂、卵磷脂中的一种或多种。
活性成分尼可地尔以10-900nm的粒径包裹于注射用油中，例如，10nm、20nm、50nm、70nm、90nm、120nm、150nm、170nm、200nm、300nm、400nm、500nm、500nm、500nm、600nm、700nm、800nm、900nm。进一步优选的，脂微球粒径为50-200nm。借助乳化剂的作用，注射用油又分散在注射用水中。
本发明实施例对上述各组分的含量不作具体限定，以能够实现均质溶解为准。例如，制剂可以包括12重量份的尼可地尔、100-500重量份的注射用油、5-50重量份的乳化剂和800-1200重量份的水。例如，制剂包括12重量份的尼可地尔、300重量份的注射用油、30重量份的乳化剂和900重量份的水。又例如，制剂包括12重量份的尼可地尔、300重量份的注射用油、30重量份的乳化剂和950重量份的水。经实验证明，制剂包括12重量份的尼可地尔、300重量份的注射用油、30重量份的乳化剂时，制剂的稳定性较好。
本发明实施例提供的尼可地尔脂微球制剂，活性成分尼可地尔以微粒形式被包裹在油相中，油相又通过乳化剂的作用分散在水相中，避免尼可地尔直接暴露于空气中，也避免了尼可地尔直接与溶剂水接触，从而提高药物的稳定性。
进一步的，乳化剂选用磷脂类物质。磷脂的磷酸根为亲水性物质，而脂肪链为疏水性物质，当其处于水环境时，倾向于将疏水性物质包裹于内部。当有外力对其进行作用时，脂肪链会整齐排列，形成磷脂双分子层。磷脂类物质所形成的磷脂双分子层形成囊泡包裹药物分子。由于生物体的细胞膜结构也是磷脂双分子层膜，因此磷酯类物质具有与生物体细胞相类似的结构，因此具有很好的相容性。磷脂类物质进入人体内部后会作为一个“入侵者”而启动人体的免疫机制，被网状内皮系统吞噬，从而在病变部位靶向性地富集，将活性成分最大限度地运送到靶区，使治疗药物在靶区的浓度超出传统制剂数倍至数百倍。因此能够实现制剂的被动靶向性，提高制剂的疗效。同时，活性成分在正常组织的分布量减少，药物的毒副作用和不良反应减轻，达到高效低毒的效果。
在本发明的又一个实施例中，为了进一步提高制剂的稳定性，延长药物的有效期，在制剂中添加稳定剂。稳定剂例如选自亚油酸、棕榈酸、亚麻酸、肉豆蔻酸、胆甾醇中的一种或几种。
在本发明的另一个实施例中，发现在上述实施例的稳定剂的基础上加入脂肪胺组分，能进一步提高制剂的稳定性，延长药物的有效期。该脂肪胺选自乙醇胺、油酰胺、硬脂酰胺中的一种或几种。进一步优选的，稳定剂选用重量比为6:1的亚麻酸和油酰胺，所得到的制剂的稳定性较好。
在本发明的一个实施例中，制剂中稳定剂的含量为1-10重量份，例如1、2、5、8、10重量份。
在本发明的又一实施例中，制剂中还进一步包括等渗剂，例如甘油、葡萄糖等。
与上述尼可地尔脂微球制剂相对应的，本发明一实施例还提供了尼可地尔脂微球制剂的制备方法，所述方法包括如下几个步骤。
步骤一：将乳化剂、稳定剂加入到注射用油中，混合均匀，得到油相。
本步骤对具体的工艺参数不作限定，以能够溶解并混合均匀为宜。例如，可以将配方量的注射用油预热到60-70℃，搅拌下依次加入配方量的乳化剂和稳定剂，并混合均匀形成均一油相。
步骤二：将尼可地尔加入到油相中，混合均匀，得到含药油相。
本步骤对具体的工艺参数不作限定，以能够混合均匀为宜。例如，可以在60-70℃的温度下，在7000-9000转/分钟的高速搅拌下，将配方量的尼可地尔原料药缓慢加入到步骤一中所形成的均一油相中，混合均匀，得到含药油相。
步骤三：将含药油相加入到注射用水中，混合均匀，过滤、灭菌，得到所述尼可地尔脂微球制剂。
本步骤对具体的工艺参数不作限定，以能够混合均匀为宜。例如，可以在9000-11000转/份的搅拌条件下将含药油相缓慢滴入适量注射用水中，搅拌5-15分钟，得到初乳，再将初乳加入到60-70℃的剩余注射用水中。优选的，在过滤之前进行均质。具体的，在5000-15000Psi的压力线均质3-5次。然后通过进行过滤、灭菌、充氮气等步骤记可。
进一步优选的，本步骤中，可以在注射用水中先计入适量甘油，然后再溶解含药油相。
本发明实施例提供的尼可地尔脂微球制剂的制备方法，活性成分尼可地尔以微粒形式被包裹在油相中，油相又通过乳化剂的作用分散在水相中，避免尼可地尔直接暴露于空气中，也避免了尼可地尔直接与溶剂水接触，从而提高药物的稳定性。
为了更好的说明本发明，下面提供了几个具体实施例进行举例说明。以下实施例仅为示例，并不限定本发明的保护范围。
实施例1
按照如下配方量制备尼可地尔制剂。
在水浴中，将配方量的大豆油预热到65℃，然后在氮气保护以及搅拌下，加入配方量的卵磷脂，溶解后加入配方量的亚油酸，混合均匀得到均一油相。继续用水浴保持均一油相的温度在65℃，在8000转/分的高速搅拌下，将配方量的尼可地尔原料药加入到均一油相中，搅拌3分钟使其均匀溶解在大豆油中，得到含药油相。继续用水浴保持含药油相的温度在65℃，在8000转/分的高速搅拌下，将含药油相加入到800mL注射用水中。搅拌10分钟，得到均匀分散的初乳。在搅拌下向初乳中补足注射用水至体积达到1000mL，然后转移到高压乳匀机内，在10000Psi的压力下均质8次，通过微孔滤膜过滤，得到尼可地尔脂微球制剂。
实施例2
按照如下配方量制备尼可地尔制剂。
在水浴中，将配方量的大豆油预热到65℃，然后在氮气保护以及搅拌下，加入配方量的卵磷脂，溶解后加入配方量的亚油酸，混合均匀得到均一油相。继续用水浴保持均一油相的温度在65℃，在8000转/分的高速搅拌下，将配方量的尼可地尔原料药加入到均一油相中，搅拌3分钟使其均匀溶解在大豆油中，得到含药油相。继续用水浴保持含药油相的温度在65℃，在8000转/分的高速搅拌下，将含药油相加入到800mL注射用水中。搅拌10分钟，得到均匀分散的初乳。在搅拌下向初乳中补足注射用水至体积达到1000mL，然后转移到高压乳匀机内，在10000Psi的压力下均质8次，通过微孔滤膜过滤，得到尼可地尔脂微球制剂。
实施例3
按照如下配方量制备尼可地尔制剂。
在水浴中，将配方量的大豆油预热到65℃，然后在氮气保护以及搅拌下，加入配方量的卵磷脂，溶解后加入配方量的亚油酸，混合均匀得到均一油相。继续用水浴保持均一油相的温度在65℃，在8000转/分的高速搅拌下，将配方量的尼可地尔原料药加入到均一油相中，搅拌3分钟使其均匀溶解在大豆油中，得到含药油相。继续用水浴保持含药油相的温度在65℃，在8000转/分的高速搅拌下，将含药油相加入到800mL注射用水中。搅拌10分钟，得到均匀分散的初乳。在搅拌下向初乳中补足注射用水至体积达到1000mL，然后转移到高压乳匀机内，在10000Psi的压力下均质8次，通过微孔滤膜过滤，得到尼可地尔脂微球制剂。
实施例4
按照如下配方量制备尼可地尔制剂。
在水浴中，将配方量的大豆油预热到65℃，然后在氮气保护以及搅拌下，加入配方量的卵磷脂，溶解后加入配方量的亚麻酸和油酰胺，混合均匀得到均一油相。继续用水浴保持均一油相的温度在65℃，在8000转/分的高速搅拌下，将配方量的尼可地尔原料药加入到均一油相中，搅拌3分钟使其均匀溶解在大豆油中，得到含药油相。继续用水浴保持含药油相的温度在65℃，在8000转/分的高速搅拌下，将含药油相加入到800mL注射用水中。搅拌10分钟，得到均匀分散的初乳。在搅拌下向初乳中补足注射用水至体积达到1000mL，然后转移到高压乳匀机内，在10000Psi的压力下均质8次，通过微孔滤膜过滤，得到尼可地尔脂微球制剂。
实施例5
按照如下配方量制备尼可地尔制剂。
在水浴中，将配方量的大豆油预热到65℃，然后在氮气保护以及搅拌下，加入配方量的卵磷脂，溶解后加入配方量的亚麻酸和油酰胺，混合均匀得到均一油相。继续用水浴保持均一油相的温度在65℃，在8000转/分的高速搅拌下，将配方量的尼可地尔原料药加入到均一油相中，搅拌3分钟使其均匀溶解在大豆油中，得到含药油相。继续用水浴保持含药油相的温度在65℃，在8000转/分的高速搅拌下，将含药油相加入到800mL注射用水中。搅拌10分钟，得到均匀分散的初乳。在搅拌下向初乳中补足注射用水至体积达到1000mL，然后转移到高压乳匀机内，在10000Psi的压力下均质8次，通过微孔滤膜过滤，得到尼可地尔脂微球制剂。
实施例6
按照如下配方量制备尼可地尔制剂。
在水浴中，将配方量的大豆油预热到65℃，然后在氮气保护以及搅拌下，加入配方量的卵磷脂，溶解后加入配方量的亚麻酸和油酰胺，混合均匀得到均一油相。继续用水浴保持均一油相的温度在65℃，在8000转/分的高速搅拌下，将配方量的尼可地尔原料药加入到均一油相中，搅拌3分钟使其均匀溶解在大豆油中，得到含药油相。继续用水浴保持含药油相的温度在65℃，在8000转/分的高速搅拌下，将含药油相加入到800mL注射用水中。搅拌10分钟，得到均匀分散的初乳。在搅拌下向初乳中补足注射用水至体积达到1000mL，然后转移到高压乳匀机内，在10000Psi的压力下均质8次，通过微孔滤膜过滤，得到尼可地尔脂微球制剂。
性能测试
为了更好的说明实施例的有益效果，对实施例1-6进行了性能测试。
测试一、稳定性测试
采用恒温加速试验法，在25℃下进行加速试验，并检测尼可地尔的降解率。
下表为在25℃加速试验中制剂的降解率。
试验结果表情，实施例1-6在加速试验下均保持了较低的降解率。实施例4-6采用了双组份稳定剂亚麻酸和油酰胺，稳定效果好于采用了单组份稳定剂的实施例1-3。在采用了双组份稳定剂的实施例4-6中，以采用了重量比为6:1的亚麻酸和油酰胺的实施例4的稳定效果最好。
测试二、粒径测试
分别取实施例1-6的尼可地尔脂微球制剂用静态蒸发光散射粒径分析仪进行测定，得到尼可地尔脂微球制剂的脂微球的粒径，如下表所示。实施例1-6的尼可地尔脂微球制剂中的95％的脂微球的粒径分布在50-300nm之间。较小的粒径范围分布有助于活性药物的吸收利用以及在病变血管部位的沉积和积累。
| 实施例 | 粒径分布(95％) | 平均粒径 |
| 实施例1 | 190-290nm | 275nm |
| 实施例2 | 130-300nm | 232nm |
| 实施例3 | 150-250nm | 296nm |
| 实施例4 | 80-200nm | 153nm |
| 实施例5 | 50-150nm | 160nm |
| 实施例6 | 100-200nm | 180nm |
测试三、包封率测试
采用10000转/分钟的超速离心法分别离心实施例1-6的尼可地尔脂微球制剂，时间为30分钟。然后取上层清液0.5mL，用异丙醇溶解，以高效液相色谱法测定尼可地尔含量，从而确定被包封的尼可地尔的含量。尼可地尔脂微球制剂对尼可地尔的重量包封率Q可以通过下式确定。
Q＝M/M总×100％，其中M为被包封的尼可地尔的含量，M总为制剂中尼可地尔的总量。
经测试和计算，实施例1-6的尼可地尔脂微球制剂对尼可地尔的包封率如下表所示。实施例1-6的尼可地尔脂微球制剂的包封率均在98％以上，实现了对活性药物的良好包封。
| 实施例 | 包封率 |
| 实施例1 | 98.7％ |
| 实施例2 | 98.5％ |
| 实施例3 | 98.2％ |
| 实施例4 | 98.7％ |
| 实施例5 | 99.0％ |
| 实施例6 | 99.2％ |
测试四、血管刺激性测试
对于每个实施例得到尼可地尔制剂，选取新西兰白种雄兔4只，体重3.0-4.0kg，于左后耳缘静脉缓慢注射尼可地尔制剂90μg/只，于右后耳缘静脉缓慢注射葡萄糖注射液90μg/只。如此每天注射一次，连续注射三天。并全程观察记录注射部位有无水肿、红斑。末次注射2小时后，将含有饱和氯化钾的溶液注入心脏，使兔猝死。立即从耳缘处连续切取含有耳缘静脉的约5×15mm的组织共4片，固定于10％中性缓冲福尔马林溶液中，然后做病理切片检查。
经观察与记录，每个实施例对应的4只白兔的兔耳部位未见有红肿和红斑发生。病理组织学观察，兔耳表皮结构正常。表皮下乳头及网织层无炎细胞渗出、无出血，血管内无血栓形成。说明实施例1-6的尼可地尔制剂对血管无刺激性。
以上所述，仅为本发明的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，可轻易想到变化或替换，都应涵盖在本发明的保护范围之内。因此，本发明的保护范围应以所述权利要求的保护范围为准。
Claims (6)
1.一种尼可地尔脂微球制剂，其特征在于，所述制剂包括尼可地尔、注射用油、乳化剂、稳定剂和注射用水，其中尼可地尔以10-900nm的粒径包裹于注射用油中，注射用油分散在注射用水中；所述乳化剂选自大豆磷脂、卵磷脂中的一种或多种；所述稳定剂选自亚油酸、棕榈酸、亚麻酸、肉豆蔻酸、胆甾醇中的一种或几种，并且所述稳定剂还包括脂肪胺，所述脂肪胺选自乙醇胺、油酰胺、硬脂酰胺中的一种或几种。
2.根据权利要求1所述的尼可地尔脂微球制剂，其特征在于，所述制剂包括12重量份的尼可地尔、100-500重量份的注射用油、5-50重量份的乳化剂和800-1200重量份的水。
3.根据权利要求1所述的尼可地尔脂微球制剂，其特征在于，所述注射用油选自大豆油、芝麻油、蓖麻油中的一种或多种。
4.根据权利要求1所述的尼可地尔脂微球制剂，其特征在于，所述稳定剂为重量比为6:1的亚麻酸和油酰胺。
5.根据权利要求1所述的尼可地尔脂微球制剂，其特征在于，所述脂微球粒径为50-200nm。
6.根据权利要求1-5任一项所述的尼可地尔脂微球制剂的制备方法，其特征在于，所述方法包括：
将乳化剂、稳定剂加入到注射用油中，混合均匀，得到油相；
将尼可地尔加入到油相中，混合均匀，得到含药油相；
将含药油相加入到注射用水中，混合均匀，过滤、灭菌，得到所述尼可地尔脂微球制剂。
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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Address after: 100054 room b1307, 12 / F, building 21, Pingyuan Li, Xicheng District, Beijing Applicant after: Beijing preplus Biotechnology Co.,Ltd. Address before: 100054 room b1307, 12 / F, building 21, Pingyuan Li, Xicheng District, Beijing Applicant before: BEIJING PURUIBOSI INVESTMENT Co.,Ltd. |
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Effective date of registration: 20211015 Address after: 236800 5th floor, caohong Road comprehensive office building, high tech Zone, Bozhou City, Anhui Province Applicant after: Taiyangsheng (Bozhou) Biomedical Technology Co.,Ltd. Address before: 100054 room b1307, 12 / F, building 21, Pingyuan Li, Xicheng District, Beijing Applicant before: Beijing preplus Biotechnology Co.,Ltd. |
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Denomination of invention: Nicorandil lipid microsphere preparation and its preparation method Effective date of registration: 20240102 Granted publication date: 20220125 Pledgee: Harbin Enterprise Credit Financing Guarantee Group Co.,Ltd. Pledgor: Taiyangsheng (Bozhou) Biomedical Technology Co.,Ltd. Registration number: Y2023990000644 |