CN1562014A

CN1562014A - 注射用ve烟酸酯乳剂及其制备方法

Info

Publication number: CN1562014A
Application number: CN 200410020404
Authority: CN
Inventors: 邓意辉; 郑少辉; 吴琼; 赵妍; 雷杰杰; 王绍宁
Original assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Current assignee: Shenyang Pharmaceutical University
Priority date: 2004-04-15
Filing date: 2004-04-15
Publication date: 2005-01-12

Abstract

本发明公开了一种注射用V_E烟酸酯乳剂及其制备方法。它对脑梗塞具有较好的预防作用，疗效优于口服剂型。该乳剂中含有效剂量的V_E烟酸酯作为药物，并含有药用辅料。药用辅料包括注射用油、甘油、乳化剂、助乳化剂、pH调节剂；药∶油＝1∶2～1∶200。所述的注射用油可为植物油，乳化剂是磷脂，泊洛沙姆、HS15中的一种或几种。制备过程如下：1.在配制罐中制备油相：在配制罐中，将注射用油加热至40－90℃，加入乳化剂或加在水相中，搅拌至溶解，加入药物，搅拌混匀；2.在配制罐中制备水相：3.将油相加入水相(或水相加入油相)，强烈搅拌混匀，形成初乳；4.调节pH值，过均质仪，得到均匀的乳剂；过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。

Description

注射用VE烟酸酯乳剂及其制备方法

技术领域：

本发明涉及医药技术领域，确切的说它是一种注射用V_E烟酸酯乳剂及其制备方法。

背景技术：

V_E烟酸酯是维生素E和烟酸二者经酯化而形成的化合物，为微循环活化剂。它不但具有维生素E和烟酸各自的生理作用，消除了因单独使用维生素E或烟酸所引起的毒副作用，而且具有协同作用，比两者合用更稳定更持久的药理作用，疗效更持久、稳定。它可以明显抑制血小板聚集，能直接作用于血管壁，舒张周围血管，促进脑、皮肤、肌肉的血液循环，持久稳定地增加血流量。其增加脑和末梢血管血液循环的作用比维生素E为优，对脑梗塞具有较好的预防作用。对激肽酶引起的毛细血管通透性亢进有特异性抑制作用。此外，尚能抑制胆固醇的合成。并促进胆固醇排泄到胆汁中，防止胆固醇沉积于血管壁。但是目前市售产品只有口服制剂，没有注射剂型。据报道，口服制剂受食物影响很大，给药100mg时，非禁食状态时的最大血药浓度(Cmax)和血药浓度曲线面积(AUC)分别是禁食状态的5倍；给药600mg时，非禁食状态时的Cmax和AUC分别是禁食状态的32倍和29倍。其次，危重病人口服给药困难。所以不受饮食影响、疗效可靠、给药方便的注射剂型就成为该药的首选剂型。V_E烟酸酯的注射剂未见报道，我们将其制成注射乳剂，药理试验结果表明它有良好的疗效，而同等剂量的VE烟酸酯口服无效。

发明内容：

本发明的目的是提供一种注射用V_E烟酸酯乳剂及其制备方法，它为广大患者提供了更安全、有效、方便的注射剂。其主要技术方案是：该乳剂的成分为V_E烟酸酯和药用辅料，其余为注射用水。药用辅料包括注射用油、甘油、乳化剂、助乳化剂、pH调节剂；药∶油＝1∶2～1∶20050～2000ml药液中含有：

V_E烟酸酯 2.5g

注射用油 5～50g

乳化剂适量

助乳化剂适量

甘油 0.5～55g

pH调节剂适量

所述的注射用油可为任何种类的植物油，用量为5～50％(w/v)；乳化剂是磷脂，泊洛沙姆、HS15(Polyethylene glycol 660 hydroxystearate)中的一种或几种，磷脂用量为0.5％～5％(w/v)、泊洛沙姆用量为0.05％～5％(w/v)、HS15(Polyethylene glycol 660 hydroxystearate)用量为0.1％～5％(w/v)；助乳化剂是油酸；pH调节剂是盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠等中的一种或几种，最佳pH范围是4～9。

所述的磷脂为蛋黄磷脂或大豆磷脂。该乳剂中药∶油的最佳比例为1∶5～1∶200(w/w)；注射用油的最佳用量为10％～30％(w/v)；所制乳剂的粒径范围是50nm～1um。

其制备工艺如下：

1.在配制罐中制备油相：在配制罐中，将注射用油加热至40-90℃，加入乳化剂(或加在水相中)，强烈搅拌至溶解，加入药物，强烈搅拌混匀。

2.在配制罐中制备水相：将水和甘油在40～90℃下搅拌5min，使之完全混溶。

3.在40～80℃时，将油相加入水相(或水相加入油相)，强烈搅拌混匀，形成初乳。

4.调节pH值到4～9。

5.过均质仪，第一步调节匀化压力至520～600kg/cm²，第二步再调节至100～140kg/cm²，(或微射流仪，第一步调节匀化压力至4000-8000psi，第二步再调节至10000-16000psi)将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。

粒度测定：本实验中应用PSS.NICOMP^TM380作为测定粒径的仪器。

药理作用：

将家兔随机分为四组，用绣花针制造血栓，穿线前耳缘静脉注射V_E烟酸酯40mg/kg、20mg/kg、10mg/kg，共计注射两次(手术前40分钟和手术完毕)，结果见表。

组别	药物剂量(mg/kg)	动物数(只)	血栓湿重(X±SD)mg
组别	药物剂量(mg/kg)	动物数(只)	血栓湿重(X±SD)mg	生理盐水	--	10	31.75±17.85
维生素E烟酸酯	40	10	19.10±3.70	生理盐水	--	10	31.75±17.85
维生素E烟酸酯	40	10	19.10±3.70	维生素E烟酸酯	20	10	20.90±4.46
维生素E烟酸酯	10	8	22.88±4.73	维生素E烟酸酯	20	10	20.90±4.46

由表可以看出维生素E烟酸酯制剂具有明显抑制家兔体内血栓的作用，高剂量可使血栓重量明显减轻，与生理盐水组比较差异显著。由本实验可以推测，V_E烟酸酯对脑梗塞应该有较好的预防作用。文献资料证明，由于V_E烟酸酯可以明显抑制血小板聚集和扩张血管的作用，血栓的形成就受到影响。这样脑部血管梗塞就无从谈起。因此，注射用V_E烟酸酯乳剂有良好的临床应用前景。

具体实施方式：

实施例1：

成分为有效剂量的V_E烟酸酯2.5g，磷脂0.9g，泊洛沙姆0.3g，豆油12.5g，甘油2.2g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共100ml。

制造方法：

1、在配制罐中制备油相：在配制罐中，将豆油加热至90℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，降温至50℃，加入药物，强烈搅拌5min；

2、在配制罐中制备水相：将泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌5min，使之完全混溶；

3、在40℃时，将油相加入水相，强烈搅拌12min，形成初乳；

4、用适量的氢氧化钠溶液，调节PH值至9；

5、过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm²，第二步再调节至120kg/cm²，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。平均粒径为311nm，不含大于5um的乳粒。

实施例2：

成分为有效剂量的V_E烟酸酯2.5g，磷脂0.8g，HS15 0.4g，茶油20g，甘油2g，盐酸适量，其余为注射用水，共100ml。

制造方法：

1、在配制罐中制备油相：在配制罐中，将茶油加热至80℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，降温至45℃，加入药物，强烈搅拌5min；

2、在配制罐中制备水相：将HS15和甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌5min，使之完全混溶；

3、在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌17min，形成初乳；

4、用适量的盐酸溶液，调节PH值至4；

5、过均质仪，第一步调节匀化压力至580kg/cm²，第二步再调节至140kg/cm²，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。平均粒径为319nm，不含大于5um的乳粒。

实施例3：

成分为有效剂量的V_E烟酸酯2.5g，磷脂1.2g，橄榄油25g，甘油2.3g，磷酸钠适量，其余为注射用水，共100ml。

制造方法：

1、在配制罐中制备油相：在配制罐中，将橄榄油加热至70℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，降温至40℃，加入药物，强烈搅拌5min；

2、在配制罐中制备水相：将甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌5min，使之完全混溶；

3、在40℃时，将油相加入水相，强烈搅拌16min，形成初乳；

4、用适量的磷酸钠溶液，调节PH值至7；

5、过均质仪，第一步调节匀化压力至520/cm²，第二步再调节至100kg/cm²，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。平均粒径为892nm，不含大于5um的乳粒。

实施例4：

成分为有效剂量的V_E烟酸酯2.5g，HS15 5g，泊洛沙姆2g，红花油12.5g，甘油24g，醋酸钠适量，其余为注射用水，共1000ml。

制造方法：

1、在配制罐中制备油相：在配制罐中，将红花油加热至45℃，加入药物，强烈搅拌5min；

2、在配制罐中制备水相：将HS15、泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在70℃下搅拌15min，使之完全混溶；

3、在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌22min，形成初乳；

4、用适量的醋酸钠溶液，调节PH值至7.5；

5、过微射流仪，第一步调节匀化压力至6000psi，第二步再调节至14000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。

平均粒径为231nm，不含大于5um的乳粒。

实施例5：

成分为有效剂量的V_E烟酸酯2.5g，HS15 6g，红花油25g，甘油21g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共1000ml。

制造方法：

2、在配制罐中制备水相：将HS15和甘油加入注射用水中，在85℃下搅拌5min，使之完全混溶；

3、在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌14min，形成初乳；

4、用适量的氢氧化钠溶液，调节PH值至8；

5、过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm²，第二步再调节至140kg/cm²，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。平均粒径为273nm，不含大于5um的乳粒。

实施例6：

成分为有效剂量的V_E烟酸酯2.5g，磷脂14g，豆油5g，甘油44g，氢氧化钠适量，其余为注射用水，共2000ml。

制造方法：

1、在配制罐中制备油相：在配制罐中，将豆油加热至80℃，加入磷脂，强烈搅拌至溶解，降温至45℃，加入药物，强烈搅拌5min；

2、在配制罐中制备水相：将甘油加入注射用水中，在80℃下搅拌5min，使之完全混溶；

3、在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌18min，形成初乳；

4、用适量的氢氧化钠溶液，调节PH值至8.5；

5、过微射流仪，第一步调节匀化压力至8000psi，第二步再调节至16000psi，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。平均粒径为73nm，不含大于5um的乳粒。

实施例7：

成分为有效剂量的V_E烟酸酯2.5g，泊洛沙姆14g，豆油12.5g，甘油48g，磷酸钠适量，其余为注射用水，共2000ml。

制造方法：

1、在配制罐中制备油相：在配制罐中，将豆油加热至45℃，加入药物，强烈搅拌5min；

2、在配制罐中制备水相：将泊洛沙姆和甘油加入注射用水中，在80℃下搅拌5min，使之完全混溶；

3、在45℃时，将水相加入油相，强烈搅拌15min，形成初乳；

4、用适量的磷酸钠溶液，调节PH值至6；

5、过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm²，第二步再调节至140kg/cm²，将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂，过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。平均粒径为127nm，不含大于5um的乳粒。

Claims

1、注射用V_E烟酸酯乳剂，其特征在于：乳剂中含有效剂量的V_E烟酸酯作为药物，并含有药用辅料。

2、根据权利要求1所述的注射用V_E烟酸酯乳剂，其特征在于：药用辅料包括注射用油、甘油、乳化剂、助乳化剂、pH调节剂；药∶油＝1∶2～1∶200。

3、根据权利要求1所述的注射用V_E烟酸酯乳剂，其特征在于：其组方为：50～2000ml药液中含有：

V_E烟酸酯 2.5g

注射用油 5～50g

乳化剂适量

助乳化剂适量

甘油 0.5～55g

pH调节剂适量

4、根据权利要求3所述的注射用V_E烟酸酯乳剂，其特征在于：所述的注射用油可为任何种类的植物油，用量为5～50％(w/v)；乳化剂是磷脂，泊洛沙姆、HS15(Polyethylene glycol 660 hydroxystearate)中的一种或几种，磷脂用量为0.5％～5％(w/v)、泊洛沙姆用量为0.05％～5％(w/v)、HS15(Polyethyleneglycol 660 hydroxystearate)用量为0.1％～5％(w/v)；助乳化剂是油酸；pH调节剂是盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠等中的一种或几种，最佳pH范围是4～9。

5、根据权利要求4所述的注射用V_E烟酸酯乳剂，其特征在于：所述的磷脂为蛋黄磷脂或大豆磷脂。

6、根据权利要求1所述的注射用V_E烟酸酯乳剂，其特征在于：该乳剂中药∶油可以为1∶5～1∶200(w/w)；注射用油的用量可以为10％～30％(w/v)；所制乳剂的粒径范围是50nm～1um。

7、一种如权利要求1所述的注射用V_E烟酸酯乳剂的制备方法，其特征在于制备过程如下：

1、在配制罐中制备油相：在配制罐中，将注射用油加热至40-90℃，加入乳化剂或加在水相中，搅拌至溶解，加入药物，搅拌混匀；

2、在配制罐中制备水相：将水和甘油在40～90℃下搅拌5min，使之完全混溶；

3、在40～80℃时，将油相加入水相(或水相加入油相)，强烈搅拌混匀，形成初乳；

4、调节pH值到4～9；

5、过均质仪，第一步调节匀化压力至520～600kg/cm²，第二步再调节至100～140kg/cm²；或过微射流仪，第一步调节匀化压力至4000-8000psi，第二步再调节至10000-16000psi将溶液反复匀化，得到均匀的乳剂；过微孔滤膜，封装，灭菌，即得本品。