CN1903206A - 前列地尔冻干乳剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种前列地尔冻干乳剂及其制备方法，冻干乳剂由前列地尔和药用辅料组成；其特点是：前列地尔在组成1000ml乳剂中含1～20mg；药用辅料各组份重量百分比为：注射用油0.01～1％、乳化剂0.01％～5％、稳定剂1～6％、冻干保护剂1％～20％；乳剂粒径范围50nm～600nm；pH调节剂中pH值最佳调节范围4～9；前列地尔药物与注射用油比例：1∶100,000～1∶5,000；制备方法步骤为：分解乳化剂；前列地尔形成油相；准备水相；油相和水相乳化；调节pH值；均质压力调节；形成干燥前列地尔冻干乳剂；复原前列地尔乳剂，即在干燥前列地尔冻干乳剂中按需要量加水经水合振荡后复原成前列地尔乳剂。本发明可常温保存和运输，稳定性延长至二年；且低温冻干过程不破乳，冻干复乳后各指标符合微乳注射制剂要求，因此极为实用。

Description

前列地尔冻干乳剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药技术领域中的冻干乳剂及其制备方法，尤其涉及一种前列地尔冻干乳剂及其制备方法。

背景技术

随着分子生物学的发展，人们对前列腺素进行了广泛而深入的研究，逐步阐明了其生物学活性，并广泛用于临床，在许多疾病的治疗中，取得了良好的疗效。其中，前列地尔(前列腺素E₁，PGE₁)是研究的较多的一种。1960年Bergst rom首先在人体中分离并提纯了PGE₁，接着揭示了其分子结构。

PGE₁是一种内源性物质，是多不饱和脂肪酸二-C亚麻油脂酸(DGLA)的氧化产物，而后者是细胞膜磷脂的组成成份。基础研究的进展，促使临床工作者在心衰、冠心病、肺动脉高压、周围血管病、脑梗塞、肝病、急性胰腺炎、糖尿病并发症等诸方面应用并取得了良好的效果。前列地尔的药理学作用主要体现在如下几个方面(1)靶向扩张病变及痉挛血管，增加缺血区供血，防止″窃血″；(2)抑制血小板凝集，防止血栓形成；(3)抑制活性氧，防止组织细胞缺血-再灌注损伤；(4)保护细胞膜，稳定溶酶体膜；(5)促进红细胞变形，使僵硬的红细胞易于通过毛细血管，改善微循环；(6)抑制平滑肌细胞的增殖，防止动脉硬化。减少30％动脉壁胆固醇的含量。

PGE₁在生物体内不稳定。肺脏是其主要的合成和代谢场所，经肺循环后，60％～90％被代谢，产生无生物活性的keto-PGE₁，keto-PGE₀及与PGE₁活性相似的PGE₀，其血浆半衰期分别是8mm、16mm、30min，72h内PGE₁代谢产物大部由尿排出。

但是，在其强大的治疗作用的同时，其副作用和不良反应也同样引起人们的关注，静脉炎就是其中突出的表现。前列腺素E₁具有强烈的扩张血管和免疫调控作用，能清除氧自由基，这些作用都是它的正面效应。它之所以导致静脉炎可能和下列原因有关：前列腺素E本身就是一种致炎因子和致热源，它能引起静脉内膜的炎症发应，表现为疼痛、发热、红肿；前列腺素E₁强烈的扩张血管作用，导致局部静脉血管壁通透性的增加，血管内液体的渗出；前列腺素E₁局部刺激作用，这可能与药物浓度过高或输液速度过快有关：在同一条静脉上使用药物的时间太长。

另外，传统的前列腺素E₁环糊精包合物(PGE₁-CD)在肺部氧化酶作用下每次通过肺循环有60％～90％失活。

为了解决前列地尔的不良反应，以及快速的肺部失活。日本著名药物制剂专家横山和正教授发明并无偿转让生产技术专利制造的一种具有国际领先地位的脂微球靶向制剂。该发明是将前列地尔溶解于大豆油中，在高压均质机中，将其封入直径仅0.2微米的脂微球中。该发明是一种新型的药物传输系统(DrugDelivery System，DDS)。

发展安全高效的药物传递途径和技术是促进药物临床应用的关键，对药物的临床应用也提出了更高的要求，尤其需要研究的是：如何利用最有效的方法和途径使药物进入并作用到身体的各个靶位点；无论是通过局部定向传递或是利用体内循环作用于全身各部位，临床应用的药物需要达到既无明显的毒副作用，又能在最小剂量范围内发挥药效，同时易被患者所接受的，安全、廉价的有效输送。

由此可见，发展和完善药物传递途径和相关技术是药物临床应用的前提。

DDS靶向制剂的特征：靶向制剂的重要领域是载体制剂，这种载体多采用超微粒物。体内物理和生理作用能将这些微粒分散体系选择地聚集于微小血管、肝、脾、肾等部位。微粒载体不仅能保护药物免遭破坏，而且能将所载药物集中运送到这些部位释放而发挥疗效。同时还取决于载体表面电荷、表面疏水性和表面吸附大分子及它的配方和种类。

前列地尔脂微球(LipoPGE₁)靶向制剂脂微球是一种以脂肪油为软基质并被磷脂膜包封的微粒体分散系，其中平均粒径200nm的乳粒被称为脂质微球。脂微球载体的特点是：(1)靶向性：脂微球以其特有的特性易于聚集于病变部位，可以提高药物局部有效浓度，降低全身毒副作用；(2)缓释性：微球包裹的药物释放可以用适当的方法加以控制而达到长效，减少用药次数，改变药物峰谷现象。在脂微球的屏障保护作用下，前列地尔在肺部的灭活明显降低；(3)增强药物稳定性：一些具有首过效应的药品通过微球的包裹和保护作用，避免了药物在体内被迅速谢，而是到达靶区后释放药物。所以仅需传统剂型十分之一的给药量，疗效更佳；(4)增加用药安全性：在脂微球的屏障保护下，明显减少了血管的刺激和炎性反应；(5)使用简便：直接静脉注射，可在门诊治疗。

前列地尔注射液的适应症主要是：治疗慢性动脉闭塞症(血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症)等引起的肢体溃疡；微小血管循环障碍。

PGE₁是人体所固有的活性物质，脂微球的成分为卵磷脂，同时和普通制剂相比LipoPGE₁的剂量缩小了10倍，故LipoPGE₁是十分安全的制剂。

目前，前列地尔脂肪乳注射液的上市品种为“凯时”{国家标准WS₁-(X-04)-2002Z}。但是，上述前列地尔脂肪乳注射液需要在0～5℃的环境下进行保存和运输，并且其有效期仅仅为1年。这是因为前列地尔的稳定性很差，在常温和水溶液中很快被降解成前列腺素A₁。

中国专利公开了前列地尔冻干制剂的制造方法(公开号：CN 1562041A；公开号：CN 1195990A)，上述两个公开的方法中使用了糖类物质作为冻干保护剂。但是在具体的实施过程我们发现，由于前列地尔乳液的稳定性非常差，不仅糖类物质不能够保证在生产过程中不破乳，同时，糖类冻干保护剂的复乳效果未达到微乳注射制剂的要求。

因此，现有技术前列地尔注射液主要缺陷是稳定性差，保存运输成本高。

发明内容

本发明的目的在于提供一种前列地尔冻干乳剂及其制备方法，它能使药物含量更加可控，且提高了药物及附加剂(辅料)的稳定性，不仅为广大患者提供更安全稳定且有效的冻干乳剂，并且彻底解决了现有技术前列地尔注射液稳定性差及其保存运输成本高昂的问题。

本发明的目的是这样实现的：

一种前列地尔冻干乳剂，该冻干乳剂由药物和药用辅料组成；所述的药物由前列地尔组成；所述的药用辅料包括：注射用油、稳定剂、乳化剂、甘油、冻干保护剂、pH调节剂；

其特点是：所述的前列地尔在组成1000ml乳剂中含有1～20mg。

在上述的前列地尔冻干乳剂，其中，在所述的药用辅料中，其中，

所述的注射用油为以下任何种类的植物油中的一种或一种以上植物油的混合物：豆油、茶油、橄榄油、红花油；注射用油的重量百分比为0.01～1％(w/v，g/ml)；

所述的乳化剂由磷脂和泊洛沙姆中的一种或几种组成；其中，磷脂的重量百分比为0.01％～5％(w/v，g/ml)，泊洛沙姆的重量百分比为0.01％～5％(w/v，g/ml)；

所述的pH调节剂是以下物质中的一种或一种以上物质的混合物：盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠；

所述的稳定剂是以下物质中的一种或一种以上物质的混合物：油酸、氮气、二丁基羟基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚；稳定剂的重量百分比为1～6％(w/v，g/ml)；

所述的冻干保护剂是由人血清白蛋白与下列糖类物质中的一种或一种以上物质的混合物：糖类物质包括：葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、右旋糖醉、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、蔗糖、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮；其中，人血清白蛋白重量百分比为0.1％～3％(w/v)，糖类物质的重量百分比为1％～20％(w/v)；

上述药物和药用辅料所制成的乳剂的粒径范围是50nm～600nm。

在上述的前列地尔冻干乳剂，其中，所述的pH调节剂中酸碱度pH值的最佳调节范围是4～9。

在上述的前列地尔冻干乳剂，其中，所述的前列地尔药物与药用辅料中油的比例为：1∶100,000～1∶5,000(w/w)。

一种前列地尔冻干乳剂制备方法，其特点是，所述的制备方法包括以下步骤：

步骤一，分解乳化剂；在配制罐中按比例放入注射用油，将适当量的将乳化剂分散于注射用油中；

步骤二，将前列地尔形成油相；在步骤一中加入适当量的前列地尔并充分搅拌混匀呈形成油相；

步骤三，准备水相；在适当量的注射用水中加入适当量的甘油，搅拌混匀，形成水相；

步骤四，油相和水相的乳化；将步骤二形成的具有前列地尔的油相和步骤三由注射用水和甘油形成的水相进行乳化；

步骤五，调节酸碱度pH值；在步骤四形成的两相乳化液中调节酸碱度至pH值为4～9范围；

步骤六，均质压力的调节；将步骤五形成的符合酸碱度的乳化液中通过过高压均质仪调节均质压力，得到均匀的乳液；

步骤七，形成干燥的前列地尔冻干乳剂；在步骤六形成的均质压力的乳液中加入适量的冻干保护剂，形成干燥的前列地尔冻干乳剂；

步骤八，复原前列地尔乳剂；在步骤七形成的干燥的前列地尔冻干乳剂中，按需要量加水，经水合振荡后，复原成前列地尔乳剂。

在上述的前列地尔冻干乳剂制备方法中，其中，在所述的步骤一和步骤三中，所述的适当量的将乳化剂还可以分散于水相中。

在上述的前列地尔冻干乳剂制备方法中，其中，在所述的步骤三中，当注射用水的水温在20～60℃时，将甘油加入注射用水中，搅拌混匀形成水相。

在上述的前列地尔冻干乳剂制备方法中，其中，在所述的步骤六中，所述的均质压力的调节包括两级调节，第一级在乳化液中调节均质压力至450～650kg/cm2，第二级在经第一级调节后的乳化液中再次调节均质压力至100～140kg/cm2；乳液经反复均质化，得到均匀的乳液。

在上述的前列地尔冻干乳剂制备方法中，其中，在所述的步骤七中，干燥前列地尔冻干乳剂形成的步骤包括，先在均质压力的乳液中加入适量的冻干保护剂，然后通过冷冻干燥后去除水分，从而得到干燥的前列地尔冻干乳剂。

在上述的前列地尔冻干乳剂制备方法中，其中，在所述的步骤八中，经加水与水合振荡后复原的前列地尔乳剂还可以与脂肪乳进一步混合。

本发明前列地尔冻干乳剂及其制备方法由于采用了上述的技术方案，使之与现有技术相比，具有以下的优点和积极效果：

1.本发明由于前列地尔冻干注射乳剂的组份配合以及有效的制备方法，解决了前列地尔脂肪乳注射液不稳定的问题；

2.本发明由于添加了人血清白蛋白与糖类物质同时作为冻干保护剂，因此可以控制药物含量，从而不仅提高了药物及附加剂(辅料)的稳定性，并且使前列地尔的稳定性从一年延长到二年，为广大患者提供了安全与稳定且有效的冻干乳剂；

3.本发明由于在制备方法中，在均质压力的乳液中加入适量的冻干保护剂，通过冷冻干燥后去除水分，得到干燥的前列地尔冻干乳剂，该形成干燥的前列地尔冻干乳剂方法不仅制备工序简单，并且不需要在运输和贮藏过程中的冷链环节，可以常温保存和运输，大大降低了药物的运输成本；

4.本发明由于在均质压力的乳液中加入冻干保护剂并经冷冻干燥得到干燥的前列地尔冻干乳剂，由此不仅在低温冻干的过程中不破乳，而且冻干复乳后前列地尔脂肪乳的各项指标都符合微乳注射制剂的要求。

具体实施方式

本发明前列地尔冻干乳剂，由药物和药用辅料组成；其中，药物由前列地尔组成；药用辅料包括：注射用油、稳定剂、乳化剂、甘油、冻干保护剂、pH调节剂，以及为注射用水。

在本发明中，药物即前列地尔在组成1000ml乳剂中含有1～20mg；

在所述的药用辅料中，其中：

(1)注射用油：是以下任何种类的植物油中的一种或一种以上植物油的混合物：豆油、茶油、橄榄油、红花油；注射用油的重量百分比为0.01～1％(w/v，g/ml)；并且，前列地尔药物与药用辅料中注射用油的比例为：1∶100,000～1∶5,000(w/w)；

(2)乳化剂：由磷脂和泊洛沙姆中的一种或几种组成；其中，磷脂的重量百分比为0.01％～5％(w/v，g/ml)，泊洛沙姆的重量百分比为0.01％～5％(w/v，g/ml)；

(3)pH调节剂：是以下物质中的一种或一种以上物质的混合物：盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠；在本发明中，pH调节剂中酸碱度pH值的最佳调节范围是4～9；

(4)稳定剂：是以下物质中的一种或一种以上物质的混合物：油酸、氮气、二丁基羟基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚；稳定剂的重量百分比为1～6％(w/v，g/ml)；

(5)冻干保护剂：是由人血清白蛋白与下列糖类物质中的一种或一种以上物质的混合物：糖类物质包括：葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、右旋糖醉、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、蔗糖、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮；其中，人血清白蛋白重量百分比为0.1％～3％(w/v)，糖类物质的重量百分比为1％～20％(w/v)；

上述药物和药用辅料所制成的乳剂的粒径范围是50nm～600nm。

本发明，前列地尔冻干乳剂及其制备方法包括以下步骤：

第一，分解乳化剂步骤；在配制罐中按比例放入注射用油，将适当量的将乳化剂分散于注射用油中(也可以将适当量的将乳化剂还可以分散于步骤三的水相中)；

第二，将前列地尔形成油相步骤；在步骤一形成的具有乳化剂的注射用油中加入适当量的前列地尔并充分搅拌混匀呈形成油相；

第三，准备水相步骤；在适当量的注射用水中加入适当量的甘油，然后充分搅拌混匀，形成水相；在本发明中，为了能将甘油充分溶于注射用水中，当注射用水的水温在20～60℃时将甘油加入注射用水中，在这条件下经充分搅拌混匀形成水相；

第四，油相和水相的乳化步骤；将步骤二形成的具有前列地尔的油相和步骤三由注射用水和甘油形成的水相混合进行乳化；

第五，调节酸碱度pH值步骤；在步骤四形成的两相乳化液中调节酸碱度至pH值为4～9范围；

第六，均质压力的调节步骤；将步骤五形成的符合酸碱度的乳化液中由过高压均质仪调节均质压力，以得到均匀的乳液；在本发明中，均质压力的调节包括两级调节，第一级在乳化液中调节均质压力至450～650kg/cm2，第二级在经第一级调节后的乳化液中再次调节均质压力至100～140kg/cm2；由此反复均质化，从而得到均匀的乳液；

第七，形成干燥的前列地尔冻干乳剂步骤；在步骤六形成的均质压力的乳液上形成干燥的前列地尔冻干乳剂的步骤是，先在步骤六形成的均质压力的乳液中加入适量的冻干保护剂，然后通过冷冻与干燥后去除水分，从而得到干燥的前列地尔冻干乳剂；

第八，复原前列地尔乳剂步骤；若要使用前列地尔乳剂时，在步骤七形成的干燥的前列地尔冻干乳剂中，按需要量加水，经水合振荡后，复原成前列地尔乳剂；该前列地尔乳剂还可以与脂肪乳进一步混合。

以下是本发明的若干实施例，从中可以进一步理解本发明的特点和积极效果。

实施例1  投料量如表1所示：

          表1  投料量

原料	标准投料量
		前列地尔(PGE1)	200mg
乙醇(95)	10ml
		精制大豆油	3kg
精制蛋黄卵磷脂(YPL)	500g
		甘油	600g
油酸	50g
		甘露醇	240g
人血清白蛋白	260g
		注射用水	26L

制备工艺如下：

1、在配制罐中，将精制蛋黄卵磷脂、PGE1、乙醇和油酸混合在油罐中，以3000转/分搅拌15分钟，甘油分散于注射用水，将水相和油相混合，200转/分搅拌15min。通过输液泵注入高压均质机(Niro Soavi S.p.A.公司的NS2006型高压均质机)进行乳化，调节pH值5～6，过均质仪，第一步调节匀化压力至520kg/cm²，第二步再调节至140kg/cm²，将乳液反复匀化，得到均匀的乳液30L。

2、加入240g甘露醇和人血清白蛋白260g，每分钟50转搅拌20分钟，过滤除菌后，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂。

3、将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合，制成可进行静脉滴注的脂肪乳剂。

实施例2  投料量如表2所示：

        表2  投料量

原料	标准投料量
		前列地尔(PGE1)	200mg
乙醇(95)	10ml
		精制大豆油	3kg
精制蛋黄卵磷脂(YPL)	560g
		甘油	620g
油酸	48g
		海藻糖	250g
人血清白蛋白	198g
		注射用水	26L

制备工艺如下：

1、在配制罐中，将精制蛋黄卵磷脂、PGE1、乙醇和油酸混合在油罐中，以3000转/分搅拌15分钟，甘油分散于注射用水，将水相和油相混合，200转/分搅拌15min。通过输液泵注入高压均质机(Niro Soavi S.p.A.公司的NS2006型高压均质机)进行乳化，调节pH值5～6，过均质仪，第一步调节匀化压力至580kg/cm²，第二步再调节至120kg/cm²，将乳液反复匀化，得到均匀的乳液30L。

2、加入250g海藻糖和人血清白蛋白198g，搅拌，过滤除菌后，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂。

3、将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合，制成可进行静脉滴注的脂肪乳剂。

实施例3  投料量如表3所示：

       表3  投料量

原料	标准投料量
		前列地尔(PGE1)	200mg
乙醇(95)	10ml
		精制大豆油	3kg
精制大豆磷脂(YPL)	550g
		甘油	510g
油酸	48g
		甘露醇	500g
人血清白蛋白	290g
		注射用水	26L

制备工艺如下：

1、在配制罐中，将精制蛋黄卵磷脂、PGE1、乙醇和油酸混合在油罐中，以3000转/分搅拌15分钟，甘油分散于注射用水，将水相和油相混合，200转/分搅拌15min。通过输液泵注入高压均质机(Niro Soavi S.p.A.公司的NS2006型高压均质机)进行乳化，调节pH值5～6，过均质仪，第一步调节匀化压力至600kg/cm²，第二步再调节至150kg/cm²，将乳液反复匀化，得到均匀的乳液30L。

2、加入500g甘露醇和人血清白蛋白290g，搅拌，过滤除菌后，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂。

3、将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合，制成可进行静脉滴注的脂肪乳剂。

实施例4  投料量如表4所示：

         表4  投料量

原料	标准投料量
		前列地尔(PGE1)	180mg
乙醇(95)	10ml
		精制大豆油	2.8kg
精制大豆磷脂(YPL)	520g
		甘油	500g
油酸	50g
		乳糖	440g
人血清白蛋白	90g
		注射用水	26L

制备工艺如下：

1、在配制罐中，将精制蛋黄卵磷脂、PGE1、乙醇和油酸混合在油罐中，以3000转/分搅拌15分钟，甘油分散于注射用水，将水相和油相混合，200转/分搅拌15min。通过输液泵注入高压均质机(Niro Soavi S.p.A.公司的NS2006型高压均质机)进行乳化，调节pH值5～6，过均质仪，第一步调节匀化压力至580kg/cm²，第二步再调节至120kg/cm²，将乳液反复匀化，得到均匀的乳液30L。

2、加入440g乳糖和人血清白蛋白90g，搅拌，，过滤除菌后，经冷冻干燥去除水分，得干燥的前列地尔冻干乳剂。

3、将制得的冻干乳剂按需要量加水，水合振荡后，复原成乳剂或进一步与脂肪乳混合，制成可进行静脉滴注的脂肪乳剂。

实施例5

乳剂冻干前后粒径变化情况，冻干制剂用注射用水复乳后测试粒径。如表5所示：

         表5  冻干前后的粒径变化情况

	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4
					冻干前粒径(nm)	180	159	140	258
冻干后粒径(nm)	198	188	176	306

根据表5可知，该乳剂冻干前后粒径没有显著变化，符合国家标准的要求。

实施例6

实施1样品冻干乳剂的稳定性变化

表6、未冻干(2ml安瓿：10μg规格)(25℃)1，2，3，6个月考察

时间(月)	性状	pH	过氧化值	游离脂肪酸	前列腺素A1	含量
							0	无变化	5.43	合格	合格	1.59	106.19％
1	无变化	5.26	合格	合格	2.58	89.54％
							2	无变化	5.05	合格	合格	3.36	70.46％
3	无变化	4.74	合格	合格	4.16	53.68％
							6	无变化	4.21	合格	合格	5.86	18.85％

表7、冻干(2ml安瓿：10μg规格)(25℃)1，2，3，6个月考察

时间(月)	性状	pH	过氧化值	游离脂肪酸	前列腺素A1	含量
							0	无变化	5.43	合格	合格	1.53	106.01％
1	无变化	5.40	合格	合格	1.62	105.37％
							2	无变化	5.39	合格	合格	1.66	105.32％
3	无变化	5.39	合格	合格	1.77	104.45％
							6	无变化	5.37	合格	合格	2.99	98.90％

表6和表7冻干前后的常温稳定性数据表明，未冻干的样品在25℃储存中，一个月后前列地尔的含量为89.54％，已经为不合格样品。6个月后前列地尔的含量下降为18.85％。而冻干的样品在6个月后，前列地尔含量的98.90％，为合格样品。

实施例7

实施例2冻干后样品的24个月稳定性试验，如表8所示：

表8、规格(1ml：5μg)(25℃)3，6，9，12，24个月考察

时间(月)	性状	PH	过氧化值	游离脂肪酸	前列腺素A1(μg)	含量	粒度(nm)
								0	无变化	5.42	合格	合格	1.82	108.99％	198
3	无变化	5.37	合格	合格	1.98	102.48％	197
								6	无变化	5.38	合格	合格	2.09	99.62％	201
9	无变化	5.34	合格	合格	2.35	96.05％	207
								12	无变化	5.31	合格	合格	2.48	93.98％	208
24	无变化	5.20	合格	合格	3.98	91.11％	220

表8冻干后样品的常温稳定性数据表明，样品在25℃储存中，24个月后前列地尔的含量下降为91.11％，大于国家标准大于90％的要求；有关物质(前列腺素A₁)的含量为3.98μg，低于国家标准低于5μg的要求，为合格样品。

综上所述，本发明前列地尔冻干注射乳剂及其制备方法，由于配方的组成及其特殊的制备方法，解决了前列地尔脂肪乳注射液不稳定的问题，不需要在运输和贮藏过程中的冷链环节，可以常温保存和运输，大大降低了药物的运输成本；同时，能使前列地尔的稳定性从一年延长到二年；并且，在前列地尔脂肪乳注射液中添加了冷冻保护剂，在低温冻干的过程中不破乳；而且，冻干复乳后前列地尔脂肪乳的各项指标都符合微乳注射制剂的要求，因此极为实用。

Claims (10)

1.一种前列地尔冻干乳剂，该冻干乳剂由药物和药用辅料组成；

所述的药物由前列地尔组成；

所述的药用辅料包括：注射用油、稳定剂、乳化剂、甘油、冻干保护剂、pH调节剂；

其特征在于：

所述的前列地尔在组成1000ml乳剂中含有1～20mg。

2.如权利要求1所述的前列地尔冻干乳剂，其特征在于：在所述的药用辅料中，其中，

所述的注射用油为以下任何种类的植物油中的一种或一种以上植物油的混合物：豆油、茶油、橄榄油、红花油；注射用油的重量百分比为0.01～1％(w/v，g/ml)；

所述的乳化剂由磷脂和泊洛沙姆中的一种或几种组成；其中，磷脂的重量百分比为0.01％～5％(w/v，g/ml)，泊洛沙姆的重量百分比为0.01％～5％(w/v，g/ml)；

所述的pH调节剂是以下物质中的一种或一种以上物质的混合物：盐酸、氢氧化钠、醋酸、醋酸钠、磷酸、磷酸钠、柠檬酸、柠檬酸钠；

所述的稳定剂是以下物质中的一种或一种以上物质的混合物：油酸、氮气、二丁基羟基甲苯、α-生育酚、α-醋酸生育酚；稳定剂的重量百分比为1～6％(w/v，g/ml)；

所述的冻干保护剂是由人血清白蛋白与下列糖类物质中的一种或一种以上物质的混合物：糖类物质包括：葡萄糖、乳糖、半乳糖、果糖、右旋糖醉、甘露醇、山梨醇、木糖、木糖醇、蔗糖、海藻糖、聚乙烯吡咯烷酮；其中，人血清白蛋白重量百分比为0.1％～3％(w/v)，糖类物质的重量百分比为1％～20％(w/v)；

上述药物和药用辅料所制成的乳剂的粒径范围是50nm～600nm。

3.如权利要求2所述的前列地尔冻干乳剂，其特征在于：所述的pH调节剂中酸碱度pH值的最佳调节范围是4～9。

4.如权利要求1或2所述的前列地尔冻干乳剂，其特征在于：所述的前列地尔药物与药用辅料中油的比例为：1∶100，000～1∶5，000(w/w)。

5.一种前列地尔冻干乳剂及其制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括以下步骤：

步骤一，分解乳化剂；在配制罐中按比例放入注射用油，将适当量的将乳化剂分散于注射用油中；

步骤二，将前列地尔形成油相；在步骤一中加入适当量的前列地尔并充分搅拌混匀呈形成油相；

步骤三，准备水相；在适当量的注射用水中加入适当量的甘油，搅拌混匀，形成水相；

步骤四，油相和水相的乳化；将步骤二形成的具有前列地尔的油相和步骤三由注射用水和甘油形成的水相进行乳化；

步骤五，调节酸碱度pH值；在步骤四形成的两相乳化液中调节酸碱度至pH值为4～9范围；

步骤六，均质压力的调节；将步骤五形成的符合酸碱度的乳化液中通过过高压均质仪调节均质压力，得到均匀的乳液；

步骤七，形成干燥的前列地尔冻干乳剂；在步骤六形成的均质压力的乳液中加入适量的冻干保护剂，形成干燥的前列地尔冻干乳剂；

步骤八，复原前列地尔乳剂；在步骤七形成的干燥的前列地尔冻干乳剂中，按需要量加水，经水合振荡后，复原成前列地尔乳剂。

6.如权利要求5所述的前列地尔冻干乳剂制备方法，其特征在于：在所述的步骤一和步骤三中，所述的适当量的将乳化剂还可以分散于水相中。

7.如权利要求5所述的前列地尔冻干乳剂制备方法，其特征在于：在所述的步骤三中，当注射用水的水温在20～60℃时，将甘油加入注射用水中，搅拌混匀形成水相。

8.如权利要求5所述的前列地尔冻干乳剂制备方法，其特征在于：在所述的步骤六中，所述的均质压力的调节包括两级调节，第一级在乳化液中调节均质压力至450～650kg/cm2，第二级在经第一级调节后的乳化液中再次调节均质压力至100～140kg/cm2；乳液经反复均质化，得到均匀的乳液。

9.如权利要求5所述的前列地尔冻干乳剂制备方法，其特征在于：在所述的步骤七中，干燥前列地尔冻干乳剂形成的步骤包括，先在均质压力的乳液中加入适量的冻干保护剂，然后通过冷冻干燥后去除水分，从而得到干燥的前列地尔冻干乳剂。

10.如权利要求5所述的前列地尔冻干乳剂制备方法，其特征在于：在所述的步骤八中，经加水与水合振荡后复原的前列地尔乳剂还可以与脂肪乳进一步混合。