CN1195990A - 含有pge1的冷冻干燥制剂及其制法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供迄今为止不易繁殖细菌,且具有良好的热稳定性或时效稳定性的高品质的含有PGE1的脂肪乳剂的有关制剂。本发明涉及由包含PGE1、油性组分、乳化剂及水,且液性(pH)在中性范围内的脂肪乳剂制得的含有PGE1的冷冻干燥制剂。换言之,本发明涉及以包含PGE1、油性组分及乳化剂,用pH7.0的水再造(还原)后的液性(pH)在中性范围内为特征的含有PGE1的冷冻干燥制剂。
Description
技术领域
本发明涉及含有前列腺素E1(以下称为“PGE1”)的冷冻干燥制剂。
背景技术
PGE1由于具有强血管扩张作用和抑制血小板凝结作用,所以,被认为是治疗慢性动脉闭塞症(闭塞性血栓炎(TAO)、闭塞性动脉硬化症(ASO))等的有效药物。但是,由于PGE1会急速地导致肺循环障碍,所以,试用于临床上手术困难而采取的持续动脉疗法、静脉内连续点滴给药和大量给药时,无可避免地会产生血管痛、静脉炎、全身血压降低等副作用。
近年,为了克服以上PGE1的缺点,并使其发挥出优良的功能,对其脂肪乳剂化进行了各种探讨(日本专利公开公报昭58-222014号、日本专利公开公报平4-69340号、日本专利公开公报平4-338333号、日本专利公开公报平4-338334号、日本专利公开公报平4-338335号等)。事实上,日本专利公开公报昭58-222014号中所述的PGE1脂肪乳剂在市场上已经有售了。
上述市售的PGE1脂肪乳剂,由于PGE1被包裹在乳剂粒子中,所以,PGE1对肺部循环的障碍较小,在微小乳剂粒子所特有的生物体内分布的基础上,PGE1脂肪乳剂是对障碍血管部位有靶向效果,而且,少量使用时,具有很强的持续扩血管作用,更进一步来讲,这是具有减轻刺激性等局部副作用的良好的PGE1制剂。但是,制备该脂肪乳剂后,马上测定其中的PGE1含量和PGE1分解物的含量,发现后者约为前者的20%,而且,还有在5℃的储存条件下,PGE1在1个月内约减少2.5%的报道(水口和生等,基础与临床,26,1647-1653(1992)),所以,在品质及稳定性的改善方面还有余地。
作为确保脂肪乳剂中的PGE1储存稳定性的方法,有将含有PGE1的脂肪乳剂制成冷冻干燥制剂的方法,事实上,已经对脂肪乳剂的冷冻干燥制剂化进行了各种探讨(PCT WO92/07552号公报、日本专利公开公报平5-43450号、日本专利公开公报平6-157294号),但还未开发出来。
但是,每种药物都有其稳定的液性(pH)范围,如果没有特别的限定,为了维持该药物的稳定性,可在该药物的稳定液性范围来开发常用的医药品。众所周知,PGE1在弱酸性范围内是稳定的(Pharmaceutical Research,vol.5,No.8,482-487(1988).Pharmaceutical Research,vol.6,No.3,210-215(1989))。事实上,市售的上述脂肪乳剂也被调整在弱酸性的范围内(pH4.5~6.0)。
发明的揭示
本发明的目的是提供迄今为止不易繁殖细菌,且具有良好的热稳定性或时效稳定性的高品质的含有PGE1的脂肪乳剂的有关制剂。
本发明者们经过认真研究,其结果是除了PGE1的稳定液性范围之外,还可转换思路,将含有PGE1的脂肪乳剂的液性调整在中性范围内,同时,通过对该脂肪乳剂进行冷冻干燥,可幸运地制得能够达到上述目的的制剂,从而完成本发明。
即,本发明为包含PGE1、油性组分、乳化剂及水,且液性(pH)在中性范围内的脂肪乳剂制得的含有PGE1的冷冻干燥制剂。如果用pH为7.0的水(例如,蒸馏水,精制水)对该含有PGE1的冷冻干燥制剂进行再造(还原),则其液性多少有些变动,但实质上显示出与冷冻干燥前的脂肪乳剂的液性相同的pH。因此,换言之,本发明为以含有PGE1、油性组分及乳化剂,用pH为7.0的水再造(还原)后的液性(pH)在中性范围内为特征的含有PGE1的冷冻干燥制剂。
以下,对本发明进行详细地说明。
作为本发明中的油性组分,包括植物油、动物油、中性类脂物(甘油一、二、三酯)、合成油脂、甾醇衍生物等。具体来讲,包括作为植物油的大豆油、棉籽油、菜籽油、芝麻油、玉米油、花生油、红花油等,作为动物油的鱼油等,作为中性类脂物的三油精、三亚油精、三棕榈精、三硬脂精、三肉豆蔻精、トリアラキドニソ等,作为合成类脂物的アゾソ等,作为甾醇衍生物的胆甾醇油酸酯、胆甾醇亚油酸酯、胆甾醇肉豆蔻酸酯、胆甾醇棕榈酸酯、胆甾醇花生酸酯等。以上组分也可2种以上一起使用。作为较好的油性组分是甘油三酯和以其为主要成分的植物油。实际使用时,较好的是大豆油,特别好的是精制过的高纯度精制大豆油。
冷冻干燥前及再溶解后的脂肪乳剂中的该油性组分的含量根据油性组分的种类和其他构成组分等的不同而有所不同,一般宜在0.1~30w/v%的范围内,较好的是在1~20w/v%的范围内。
作为本发明中的乳化剂,只要是用作医药制剂的乳化剂都可以,对其没有特别的限定,例如,磷脂、非离子型表面活性剂等,具体来讲有作为磷脂的磷脂酰胆碱、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰肌醇、磷脂酰丝氨酸、(神经)鞘磷脂、卵磷脂等。此外,还可使用添加了氢的磷脂,作为非离子型表面活性剂的聚二醇(例如,平均分子量为1000~10000,较好的是4000~6000的聚乙二醇)、聚氧化烯烃共聚物(例如,平均分子量为1000~20000,较好的是6000~10000的聚氧化乙烯-聚氧化丙烯共聚物)、硬化蓖麻油聚氧化烯烃衍生物(例如,硬化蓖麻油聚氧化乙烯-(20)-醚、硬化蓖麻油聚氧化乙烯-(40)-醚、硬化蓖麻油聚氧化乙烯-(100)-醚等)、蓖麻油聚氧化乙烯衍生物(例如,蓖麻油聚氧化乙烯-(20)-醚、蓖麻油聚氧化乙烯-(40)-醚、蓖麻油聚氧化乙烯-(100)-醚等)等。上述乳化剂也可2种以上一起使用。作为较好的乳化剂,有蛋黄磷脂酰胆碱、蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂。实际使用时,较好的是蛋黄卵磷脂、大豆卵磷脂。此外,本发明使用通常市售的磷脂也能够达到本发明的目的。
冷冻干燥前及再溶解后的脂肪乳剂中的该乳化剂的含量根据乳化剂的种类和其他构成组分等的不同而有所不同,一般宜在0.01~30w/v%的范围内,较好的是在0.1~20w/v%的范围内。
油性组分和乳化剂的重量比(油性组分/乳化剂)一般宜在0.1~20的范围内,较好的是在0.4~6.0的范围内,更好的是在0.8~1.2(特别是1)的范围内。当两者以接近1的比例组合时,能够获得具有良好的DDS(药物释放系统drug·delivery·system)效果,还能制得可进行过滤灭菌的乳剂粒子的平均粒径在70nm以下的脂肪乳剂。
不论再溶解后溶液的量如何,该比例在再溶解后和冷冻干燥前实质上是不变的。
本发明中的水是乳剂粒子的介质,或是保持脂肪乳剂形态的物质,一般可用注射用水(注射用蒸馏水)。
本发明的冷冻干燥前的脂肪乳剂的最大特征是为了增加冷冻干燥制剂中的PGE1的稳定性,将冷冻干燥前的脂肪乳剂的液性调整到中性范围内。此中性范围一般是指在pH7左右,具体是指pH6.5~7.5的液性范围,较好的是指pH6.7~7.3的液性范围。调整pH时,可用一般用于医药制剂的pH调整剂。作为pH调整剂,包括无机酸、无机碱、有机酸、有机碱、缓冲剂。具体包括盐酸、硫酸、磷酸、硼酸、柠檬酸、琥珀酸、乙酸、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钾、碳酸钠、三乙醇胺、磷酸缓冲剂等。但是,根据所用的油性组分、乳化剂等的种类和含量的不同,有时不用pH调整剂,也能够使脂肪乳剂的液性在中性范围内,这种情况下就没有必要进行pH的调整。
经过中性水再造后的本发明的冷冻干燥制剂的液性多少有些变化,但实质上与冷冻干燥前的脂肪乳剂的液性显示出相同的pH,所以,显示出在中性范围内pH,具体来讲,就是在pH6.5~7.5或pH6.7~7.3的范围内。
PGE1是本发明的制剂中的有效成分,冷冻干燥前及再溶解后的脂肪乳剂中的PGE1的含量根据本发明的脂肪乳剂的构成成分和PGE1的用途的不同而有所不同,一般在0.1~500μg/ml的范围内,较好的是在1~100μg/ml的范围内。
本发明中,为了保护冷冻干燥块,如有必要可添加相应的赋形剂(冷冻干燥助剂),作为赋形剂包括糖类、氨基酸、无机盐类等。糖类包括单糖类、二糖类、多糖类、糖醇,具体来讲,单糖包括葡萄糖、果糖等,二糖类包括麦芽糖、乳糖、蔗糖、海藻糖等,多糖类包括葡聚糖、淀粉、麦芽丙糖等,糖醇类包括甘露糖醇、山梨糖醇、甘油等。其中较好的是单糖类和二糖类,特别好的是麦芽糖。如果含有麦芽糖,则通过再溶解能够大致还原为具有冷冻干燥前的乳剂粒子的平均粒径和粒径分布的脂肪乳剂。氨基酸包括甘氨酸等。无机盐包括氯化钠、氯化钾等。这些赋形剂并不限于1种,适当的时候还可数种组合在一起使用。此外,无机盐,特别是氯化钠还可抑制脂肪乳剂的凝结和融合。
冷冻干燥前及再溶解后的脂肪乳剂中的上述糖类的含量可根据糖类和其他构成成分的不同而不同,一般宜在1~30w/v%的范围内,较好的是在3~20w/v%的范围内。冷冻干燥前及再溶解后的脂肪乳剂中的上述氨基酸的含量可根据氨基酸和其他构成成分的不同而不同,一般宜在1~30w/v%的范围内,较好的是在3~20w/v%的范围内。冷冻干燥前及再溶解后的脂肪乳剂中的上述无机盐的含量可根据无机盐和其他构成成分的不同而不同,一般宜在0.5~5w/v%的范围内。
本发明中,如有必要还可添加相应的乳化助剂和乳化稳定剂。这些乳化助剂和乳化稳定剂是碳原子数为6~22的直链状或分枝状的饱和或不饱和脂肪酸,具体包括硬脂酸、油酸、亚油酸、棕榈酸、亚麻酸、肉豆蔻酸及其盐(例如,碱金属盐(钠盐、钾盐等)、碱土金属盐(钙盐等))等,碳原子数为2~22的脂肪族伯胺或脂肪族仲胺,具体是指乙醇胺、丙胺、辛胺、硬脂酰胺、油酰胺等,赖氨酸、组氨酸、鸟氨酸、精氨酸等碱性氨基酸,胆固醇和胆甾烷醇等甾醇,磷脂酸、神经节苷酯、硬脂酰胺等带电物质等。这些乳化助剂和乳化稳定剂并不只限于1种,可以适当地将数种组合在一起使用。
冷冻干燥前及再溶解后的脂肪乳剂中的这些添加剂的含量可根据目的的不同而不同,一般在2w/v%以下,较好的是在1w/v%以下。即使不含这些添加剂,也能够充分达到本发明的目的。
如有必要,还可添加其他的可用于医药制剂的抗氧化剂、防腐剂、等渗剂、缓冲剂、稳定剂等添加剂及辅助物质、营养物质等。具体包括苯甲酸、抗坏血酸、维生素E等。一般可含有适量的以上添加剂,其含量在10w/v%以下就足够了。
本发明的冷冻干燥前及再溶解后的脂肪乳剂是由以油性组分及乳化剂为主要成分的乳剂粒子构成的,PGE1被包裹在上述乳剂粒子中。该乳剂粒子极小,其平均粒径在5~500nm的范围内。但是,较好的是平均粒径在250nm以下的粒子,平均粒径在5~70nm的范围内,更好的是平均粒径在5~50nm的范围内的粒子。平均粒径在5~70nm的范围内的粒子实质上能够100%地通过0.2μm的膜滤器,能够不通过加热灭菌而是用过滤灭菌的方法来灭菌。如果采用过滤灭菌,就能够抑制由加热灭菌所造成的分解物的产生,从而获得杂质较少的制剂。此外,过滤灭菌的灭菌能力比加热灭菌差,一般担心菌的繁殖,但能够通过形成冷冻干燥制剂来充分抑制菌的繁殖。
本发明的冷冻干燥制剂是通过用常用的方法对含有PGE1、油性组分、乳化剂及水等,且液性(pH)在中性范围内的脂肪乳剂进行冷冻干燥后制得的。而且,这里的油性组分、乳化剂、水、中性范围、脂肪乳剂等都与前述同义。
以下,对本发明的冷冻干燥制剂的一种制法进行详细地说明。
首先,调制冷冻干燥前的含有PGE1的脂肪乳剂。该脂肪乳剂可通过以下步骤制得,在相当于前述含量的规定量的油性组分中适当添加PGE1、乳化剂、及其他添加剂,经过加热,均质化处理,再添加适量的水,用常用的均化混合机和均化器、超声波均化器、或Microfluidizer(商品名)、Nanomizer(商品名)、Ultimizer(商品名)、Manton-Gaulin型高压均化器等乳化机对上述混合物进行乳化处理,将其变成具有前述范围内的平均粒径的乳剂粒子。也可根据制备时的情况,在生成脂肪乳剂后再添加PGE1、油性组分、乳化剂、乳化助剂及乳化稳定剂之外的成分(例如,赋形剂和pH调整剂)。如果pH调整是在添加了pH调整剂之外的组分之后进行的,那么,可在乳化处理前,也可在乳化处理后进行。
然后,用常用的方法对所得的脂肪乳剂进行冷冻干燥处理,就制得了本发明的冷冻干燥制剂。冷冻干燥处理可通过常用的方法进行。例如,灭菌后将脂肪乳剂按规定量分别注入管(形)瓶中。在约-40~-20℃的条件下,进行预冷冻,历时约2小时,在约0~10℃的减压条件下,进行一次干燥,然后,在约15~25℃的减压条件下二次干燥,进行冷冻干燥。最后,一般用氮气置换管(形)瓶内部的气体,用塞子塞好,制得冷冻干燥制剂。
本发明的冷冻干燥制剂通过添加任意的适当的溶液(再溶解液)能够很容易地再溶解,重新形成冷冻干燥前的脂肪乳剂。作为这种再溶解液,可使用注射用水、生理盐水、和其他的一般输液。该再溶解液的用量根据用途的不同而不同,但对其没有特别的限定,一般为冷冻干燥前液量的0.5~2倍,或在500ml以下。
用注射用水对本发明的冷冻干燥制剂进行再溶解后获得的液体可通过注射等非经口给药方式给药。特别好的是静脉注射给药。给药方式可根据治疗目的的不同而不同,可以每天1次,也可分为每天3次注射,或静脉连续注射等方式给药。
本发明的冷冻干燥制剂可在PGE1所具有的功能范围内使用。例如,可作为慢性动脉闭塞性疾病、进行性全身性硬化症、全身性红斑狼疮、糖尿病、振动病等的治疗剂使用。
实施发明的最佳状态
以下,列举实施例、试验例,对本发明进行更详细地说明,但本发明并不仅限于此。
实施例1
于约40℃,对精制大豆油10g、精制蛋黄卵磷脂1.8g、PGE10.5mg加温混合,然后,在其中添加含有10%麦芽糖的水溶液约80ml,用均化器搅拌,制得粗分散液。在所得的粗分散液中再次添加含有10%麦芽糖的水溶液,用氢氧化钠将pH值调整到7.0,定容于100ml。在水冷却,且合计压力为500kg/cm3加压条件下,使粗分散液通过Manton Gaulin型均化器10次,达到乳化的目的,这样就制得被均化的含有PGE1的脂肪乳剂。用光散射光度计(DLS-700型,大冢电子株式会社制,以下相同)测得的该乳剂的平均粒径为203nm。最后,将所得的乳剂每次1ml分别注入1ml的管(形)瓶中,冷冻干燥,就制得本发明的冷冻干燥制剂。冷冻干燥是通过以下各步完成的,首先,用共和式冷冻干燥机(RL-20MB,共和真空株式会社制),于-40℃进行2小时的预冷冻,然后,在0℃的减压条件下进行一次干燥,历时10小时,接着,在25℃的减压条件下,进行二次干燥,历时5小时。所得冷冻干燥物的状态很好,没有缺口、裂开、收缩等缺陷。然后,添加注射用水使冷冻干燥物再溶解(再造为1ml的脂肪乳剂),很快就溶解完毕,再溶解后的乳剂粒子的平均粒径及粒径分布几乎没有变化,还原成冷冻干燥前的脂肪乳剂。此外,再溶解后的乳剂粒子的平均粒径为210nm。用pH为7.0的蒸馏水再造成1ml脂肪乳剂,该脂肪乳剂的液性是pH6.9。
实施例2
除了添加油酸0.24g之外,进行与实施例1同样的处理,由平均粒径为195nm的乳剂粒子制得脂肪乳剂,再由此获得本发明的冷冻干燥制剂。所得的冷冻干燥物的状态很好,没有缺口、裂开、收缩等缺陷。添加注射用水,再溶解(再造成1ml的脂肪乳剂),溶解很快完毕,再溶解后的乳剂粒子的平均粒径及粒径分布几乎没有变化,还原成冷冻干燥前的脂肪乳剂。此外,再溶解后的乳剂粒子的平均粒径为201nm。用pH为7.0的蒸馏水再造成1ml脂肪乳剂,该脂肪乳剂的液性是pH6.7。
实施例3
于约40℃,对精制大豆油5g、精制蛋黄卵磷脂5g、PGE10.5mg加温混合,然后,在其中添加含有10%麦芽糖的水溶液约80ml,用均化器搅拌,制得粗分散液。在所得的粗分散液中再次添加含有10%麦芽糖的水溶液,用氢氧化钠将pH值调整到7.0,定容于100ml。在水冷却条件下,用Nanomizer(LA-31型,Nanomizer公司制)对该粗分散液进行高压乳化,获得经均化的极微小的含有PGE1的脂肪乳剂。用光散射光度计测得的乳剂粒子的平均粒径为33nm。使所得的乳剂通过0.2μm的膜滤器进行过滤灭菌之后,每次1ml分别注入1ml的管(形)瓶中,进行冷冻干燥,就制得本发明的冷冻干燥制剂。冷冻干燥是通过以下各步完成的,首先,用共和式冷冻干燥机(RL-20MB,共和真空株式会社制),于-40℃进行2小时的预冷冻,然后,在0℃的减压条件下进行一次干燥,历时10小时,接着,在25℃的减压条件下,进行二次干燥,历时5小时。所得冷冻干燥物的状态很好,没有缺口、裂开、收缩等缺陷。然后,添加注射用水使冷冻干燥物再溶解(再造为1ml的脂肪乳剂),很快就溶解完毕,再溶解后的乳剂粒子的平均粒径及粒径分布几乎没有变化,还原成冷冻干燥前的脂肪乳剂。此外,再溶解后的乳剂粒子的平均粒径为34nm。用pH为7.0的蒸馏水再造成1ml脂肪乳剂,该脂肪乳剂的液性是pH7.0。
实施例4
除了添加油酸0.24g之外,进行与实施例3同样的处理,由平均粒径为38nm的乳剂粒子制得脂肪乳剂,再由此获得本发明的冷冻干燥制剂。所得的冷冻干燥物的状态很好,没有缺口、裂开、收缩等缺陷。添加注射用水,再溶解(再造成1ml的脂肪乳剂),溶解很快完毕,再溶解后的乳剂粒子的平均粒径及粒径分布几乎没有变化,还原成冷冻干燥前的脂肪乳剂。此外,再溶解后的乳剂粒子的平均粒径为40nm。用pH为7.0的蒸馏水再造成1ml脂肪乳剂,该脂肪乳剂的液性是pH6.9。
实施例5
除了添加的精制蛋黄卵磷脂改为3g之外,进行与实施例3同样的处理,由平均粒径为42nm的乳剂粒子制得脂肪乳剂,再由此获得本发明的冷冻干燥制剂。所得的冷冻干燥物的状态很好,没有缺口、裂开、收缩等缺陷。添加注射用水,再溶解(再造成1ml的脂肪乳剂),溶解很快完毕,再溶解后的乳剂粒子的平均粒径及粒径分布几乎没有变化,还原成冷冻干燥前的脂肪乳剂。此外,再溶解后的乳剂粒子的平均粒径为41nm。用pH为7.0的蒸馏水再造成1ml脂肪乳剂,该脂肪乳剂的液性是pH6.8。
实施例6
除了将添加精制蛋黄卵磷脂改为添加大豆卵磷脂之外,进行与实施例3同样的处理,由平均粒径为43nm的乳剂粒子制得脂肪乳剂,再由此获得本发明的冷冻干燥制剂。所得的冷冻干燥物的状态很好,没有缺口、裂开、收缩等缺陷。添加注射用水,再溶解(再造成1ml的脂肪乳剂),溶解很快完毕,再溶解后的乳剂粒子的平均粒径及粒径分布几乎没有变化,还原成冷冻干燥前的脂肪乳剂。此外,再溶解后的乳剂粒子的平均粒径为45nm。用pH为7.0的蒸馏水再造成1ml脂肪乳剂,该脂肪乳剂的液性是pH7.3。
实施例7
除了将pH值调整到6.5之外,进行与实施例3同样的处理,由平均粒径为35nm的乳剂粒子制得脂肪乳剂,再由此获得本发明的冷冻干燥制剂。所得的冷冻干燥物的状态很好,没有缺口、裂开、收缩等缺陷。添加注射用水,再溶解(再造成1ml的脂肪乳剂),溶解很快完毕,再溶解后的乳剂粒子的平均粒径及粒径分布几乎没有变化,还原成冷冻干燥前的脂肪乳剂。此外,再溶解后的乳剂粒子的平均粒径为35nm。用pH为7.0的蒸馏水再造成1ml脂肪乳剂,该脂肪乳剂的液性是pH6.5。
实施例8
除了将pH值调整到7.5之外,进行与实施例3同样的处理,由平均粒径为34nm的乳剂粒子制得脂肪乳剂,再由此获得本发明的冷冻干燥制剂。所得的冷冻干燥物的状态很好,没有缺口、裂开、收缩等缺陷。添加注射用水,再溶解(再造成1ml的脂肪乳剂),溶解很快完毕,再溶解后的乳剂粒子的平均粒径及粒径分布几乎没有变化,还原成冷冻干燥前的脂肪乳剂。此外,再溶解后的乳剂粒子的平均粒径为36nm。用pH为7.0的蒸馏水再造成1ml脂肪乳剂,该脂肪乳剂的液性是pH7.4。
比较例1
除了将pH值调整到6.0之外,进行与实施例3同样的处理,由平均粒径为35nm的乳剂粒子制得脂肪乳剂,再由此获得本发明的冷冻干燥制剂。用pH为7.0的蒸馏水再造成1ml脂肪乳剂,该脂肪乳剂的液性是pH6.1。
比较例2
除了将pH值调整到5.0之外,进行与实施例3同样的处理,由平均粒径为34nm的乳剂粒子制得脂肪乳剂,再由此获得本发明的冷冻干燥制剂。用pH为7.0的蒸馏水再造成1ml脂肪乳剂,该脂肪乳剂的液性是pH5.1。
比较例3
除了将pH值调整到8.5之外,进行与实施例3同样的处理,由平均粒径为36nm的乳剂粒子制得脂肪乳剂,再由此获得本发明的冷冻干燥制剂。用pH为7.0的蒸馏水再造成1ml脂肪乳剂,该脂肪乳剂的液性是pH8.4。
试验例1 储存稳定性试验(1)
测定实施例3、7、8和比较例1、2、3的各冷冻干燥制剂在40℃保存1个月后的PGE1残存率。其结果如表1所示。PGE1残存率是指经过保存期限后,在各冷冻干燥制剂中添加注射用水,进行再溶解(再造为1ml的脂肪乳剂)后测得的值。
表1
检体 | pH | PGE1残存率(80%) | |
比较例2比较例1 | 弱酸性范围 | 5.06.0 | 8082 |
实施例7实施例3实施例8 | 中性范围 | 6.57.07.5 | 939592 |
比较例3 | 弱碱性范围 | 8.5 | 75 |
如表1所示,与将冷冻干燥前的脂肪乳剂调整到弱酸性范围(pH5.0、6.0)和弱碱性范围(pH8.5)而制得的冷冻干燥制剂中的PGE1相比,将冷冻干燥前的脂肪乳剂调整到中性范围(pH6.5~7.5)而制得的本发明的冷冻干燥制剂中的PGE1的稳定性显著提高。
试验例2储存稳定性试验(2)
于40℃,将实施例3获得的本发明的冷冻干燥制剂和市售的脂肪乳剂(注册商标:Liple)一起保存1周,测定它们的PGE1残存率。其结果如表2所示。实施例的本发明的冷冻干燥制剂的PGE1残存率是指经过保存期限后,在该冷冻干燥制剂中添加注射用水,进行再溶解(再造为1ml的脂肪乳剂)后测得的值。
表2
检体 | PGE1残存率(%) |
实施例3(冷冻干燥制剂) | 100 |
市售脂肪乳剂(液体制剂) | 70 |
如表2所示,实施例3的本发明的冷冻干燥制剂中所含的PGE1的稳定性与市售的脂肪乳剂中所含的PGE1的稳定性相比,前者有显著提高。
发明效果
本发明的含有PGE1的冷冻干燥制剂与没有将冷冻干燥前的脂肪乳剂的液性调整到中性的脂肪乳剂制得的含有PGE1的冷冻干燥制剂相比,其稳定性有了显著提高。而且,本发明中,由于将冷冻干燥前的脂肪乳剂的液性调整到了中性范围,所以,能够抑制脂肪乳剂中的水解而导致的游离脂肪酸的增加,提高了脂肪乳剂粒子的稳定性(维持粒径及粒径分布)。
由乳剂粒子的平均粒径为5~70nm的脂肪乳剂制得的本发明的冷冻干燥制剂与市售的液体型脂肪乳剂相比,由于前者不含水分(抑制PGE1的水解等)以及冷冻干燥前可进行过滤灭菌(抑制了加热灭菌引起的PGE1的不必要的热分解),所以,其储存性和稳定性极佳,此外,杂质(分解物)也显著减少了。
如上所述,通过本发明能够提供高品质的含有PGE1的医药品。
Claims (33)
1.一种含有PGE1的冷冻干燥制剂,由包含前列腺素E1(PGE1)、油性组分、乳化剂及水,且液性(pH)在中性范围内的脂肪乳剂制得。
2.如权利要求1所述的由脂肪乳剂制得的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中油性组分的含量在0.1~30w/v%的范围内,乳化剂的含量在0.01~30w/v%的范围内。
3.如权利要求1或2所述的由脂肪乳剂制得的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中脂肪乳剂粒子的平均粒径在5~70nm的范围内。
4.如权利要求3所述的由脂肪乳剂制得的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中油性组分和乳化剂的重量比(油性组分/乳化剂)在0.8~1.2的范围内。
5.如权利要求1~4的任一项所述的由脂肪乳剂制得的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中的油性组分为植物油或甘油三酯,乳化剂为磷脂或非离子型表面活性剂。
6.如权利要求5所述的由脂肪乳剂制得的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中的植物油为大豆油,磷脂为蛋黄卵磷脂。
7.如权利要求1~6的任一项所述的由脂肪乳剂制得的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其液性在pH6.5~7.5的范围内。
8.如权利要求1~7的任一项所述的由脂肪乳剂制得的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中还包含糖类。
9.如权利要求8所述的由脂肪乳剂制得的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中糖类的含量在1~30w/v%的范围内。
10.如权利要求8或9所述的由脂肪乳剂制得的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中的糖类为麦芽糖。
11.如权利要求1~10的任一项所述的由脂肪乳剂制得的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中还包含脂肪酸以及/或者胆固醇。
12.一种含有PGE1的冷冻干燥制剂,其特征在于,包含前列腺素E1(PGE1)、油性组分及乳化剂,且用pH7.0的水再造(还原)后的液性(pH)在中性范围内。
13.如权利要求12所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中再溶解后的油性组分的含量在0.1~30w/v%的范围内,乳化剂的含量在0.01~30w/v%的范围内。
14.如权利要求12或13所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中再溶解后的脂肪乳剂粒子的平均粒径在5~70nm的范围内。
15.如权利要求14所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中再溶解后的油性组分和乳化剂的重量比(油性组分/乳化剂)在0.8~1.2的范围内。
16.如权利要求12~15的任一项所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中的油性组分为植物油或甘油三酯,乳化剂为磷脂或非离子型表面活性剂。
17.如权利要求16所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中的植物油为大豆油,磷脂为蛋黄卵磷脂。
18.如权利要求12~17的任一项所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂,用pH7.0的水再造后的液性在pH6.5~7.5的范围内。
19.如权利要求12~18的任一项所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中还包含糖类。
20.如权利要求19所述的由脂肪乳剂制得的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中再溶解后的糖类的含量在1~30w/v%的范围内。
21.如权利要求19或20所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中的糖类为麦芽糖。
22.如权利要求12~21的任一项所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂,其中还包含脂肪酸以及/或者胆固醇。
23.一种含有PGE1的冷冻干燥制剂的制备方法,其特征在于,对包含前列腺素E1(PGE1)、油性组分、乳化剂及水,且液性(pH)在中性范围内的脂肪乳剂进行冷冻干燥。
24.如权利要求23所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂的制备方法,其特征还在于,对油性组分的含量在0.1~30w/v%的范围内,乳化剂的含量在0.01~30w/v%的范围内的脂肪乳剂进行冷冻干燥。
25.如权利要求23或24所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂的制备方法,其特征还在于,对脂肪乳剂粒子的平均粒径在5~70nm的范围内的脂肪乳剂进行冷冻干燥。
26.如权利要求25所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂的制备方法,其特征还在于,对油性组分和乳化剂的重量比(油性组分/乳化剂)在0.8~1.2的范围内的脂肪乳剂进行冷冻干燥。
27.如权利要求23~26的任一项所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂的制备方法,其特征还在于,对油性组分为植物油或甘油三酯,乳化剂为磷脂或非离子型表面活性剂的脂肪乳剂进行冷冻干燥。
28.如权利要求27所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂的制备方法,其特征还在于,对植物油为大豆油,磷脂为蛋黄卵磷脂的脂肪乳剂进行冷冻干燥。
29.如权利要求23~28的任一项所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂的制备方法,其特征还在于,对液性在pH6.5~7.5的范围内的脂肪乳剂进行冷冻干燥。
30.如权利要求23~29的任一项所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂的制备方法,其特征还在于,对其中还包含糖类的脂肪乳剂进行冷冻干燥。
31.如权利要求30所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂的制备方法,其特征还在于,对其中糖类的含量在1~30w/v%的范围内的脂肪乳剂进行冷冻干燥。
32.如权利要求30或31所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂的制备方法,其特征还在于,对其中的糖类为麦芽糖的脂肪乳剂进行冷冻干燥。
33.如权利要求23~32的任一项所述的含有PGE1的冷冻干燥制剂的制备方法,其特征还在于,对其中还包含脂肪酸以及/或者胆固醇的脂肪乳剂进行冷冻干燥。
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Cited By (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100551374C (zh) * | 2004-12-21 | 2009-10-21 | 董英杰 | 一种前列地尔脂肪乳剂灭菌工艺 |
CN1915222B (zh) * | 2006-09-18 | 2010-08-04 | 蔡海德 | 一种脂质体组合物及其制备方法 |
CN101158665B (zh) * | 2006-12-18 | 2011-01-26 | 重庆药友制药有限责任公司 | 前列地尔乳剂的测定方法 |
CN102764240A (zh) * | 2011-05-03 | 2012-11-07 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种前列地尔冻干微乳及其制备方法和应用 |
CN105012248A (zh) * | 2014-04-29 | 2015-11-04 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 一种注射用前列地尔脂肪乳及其制备方法 |
CN105310976A (zh) * | 2014-06-04 | 2016-02-10 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 一种稳定的前列地尔组合物 |
CN105832744A (zh) * | 2016-05-17 | 2016-08-10 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物 |
CN107049941A (zh) * | 2011-03-31 | 2017-08-18 | 富士胶片株式会社 | 含有前列腺素的脂肪乳剂 |
CN110585260A (zh) * | 2019-10-31 | 2019-12-20 | 北京本草方源药业集团有限公司 | 一种单味冻干粉剂及其制备方法 |
WO2020108193A1 (zh) * | 2018-11-27 | 2020-06-04 | 西安力邦肇新生物科技有限公司 | 一种前列腺素e1甲酯注射用冻干制剂及制备和应用 |
CN111616277A (zh) * | 2020-07-06 | 2020-09-04 | 冯继超 | 生骨肉冻干用改良剂及其制备方法和应用 |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6815435B2 (en) | 2000-07-13 | 2004-11-09 | Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. | Pharmaceutical compositions containing DDS compounds |
BR0212833A (pt) | 2001-09-26 | 2004-10-13 | Baxter Int | Preparação de nanopartìculas de tamanho submìcron através de dispersão e de remoção de solvente ou de fase lìquida |
KR100446960B1 (ko) * | 2001-12-04 | 2004-09-01 | 김종국 | 프로스타글란딘 e1을 포함하는 온도감응성 에멀젼 외용제조성물 |
GB0222522D0 (en) | 2002-09-27 | 2002-11-06 | Controlled Therapeutics Sct | Water-swellable polymers |
CN1568999A (zh) * | 2003-07-14 | 2005-01-26 | 南宁枫叶药业有限公司 | 稳定的医药用河豚毒素冷冻干燥制剂 |
US20050049209A1 (en) * | 2003-08-06 | 2005-03-03 | Chen Andrew Xian | Pharmaceutical compositions for delivering macrolides |
EP1711163A2 (en) * | 2004-02-05 | 2006-10-18 | Baxter International Inc. | Dispersions prepared by use of self-stabilizing agents |
US7871632B2 (en) * | 2004-07-12 | 2011-01-18 | Adventrx Pharmaceuticals, Inc. | Compositions for delivering highly water soluble drugs |
GB0417401D0 (en) | 2004-08-05 | 2004-09-08 | Controlled Therapeutics Sct | Stabilised prostaglandin composition |
US8557861B2 (en) * | 2004-09-28 | 2013-10-15 | Mast Therapeutics, Inc. | Low oil emulsion compositions for delivering taxoids and other insoluble drugs |
TWI376239B (en) * | 2006-02-01 | 2012-11-11 | Andrew Xian Chen | Vitamin e succinate stabilized pharmaceutical compositions, methods for the preparation and the use thereof |
GB0613333D0 (en) | 2006-07-05 | 2006-08-16 | Controlled Therapeutics Sct | Hydrophilic polyurethane compositions |
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US8426467B2 (en) | 2007-05-22 | 2013-04-23 | Baxter International Inc. | Colored esmolol concentrate |
US8722736B2 (en) | 2007-05-22 | 2014-05-13 | Baxter International Inc. | Multi-dose concentrate esmolol with benzyl alcohol |
Family Cites Families (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS58222014A (ja) * | 1982-06-18 | 1983-12-23 | Taisho Pharmaceut Co Ltd | プロスタグランジンe↓1脂肪乳剤 |
JPS5976017A (ja) * | 1983-01-20 | 1984-04-28 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | 安定なプロスタグランジンe類製剤の製法 |
JPH0818989B2 (ja) * | 1984-01-12 | 1996-02-28 | 株式会社ミドリ十字 | 脂肪乳剤中のプロスタグランジンの安定化方法 |
JPS63246330A (ja) * | 1987-03-31 | 1988-10-13 | Isamu Koyama | 腎臓温阻血障害改善剤 |
JP2926749B2 (ja) * | 1989-04-25 | 1999-07-28 | 吉富製薬株式会社 | プロスタグランジン含有液状組成物 |
JPH03101622A (ja) * | 1989-09-11 | 1991-04-26 | Green Cross Corp:The | 肝炎予防治療剤 |
JPH0469340A (ja) * | 1990-07-06 | 1992-03-04 | Asahi Chem Ind Co Ltd | プロスタグランジンe↓1脂肪乳剤 |
WO1992007552A1 (en) * | 1990-11-06 | 1992-05-14 | Nippon Shinyaku Co., Ltd. | Lyophilized preparation and production thereof |
JPH04338335A (ja) * | 1991-05-13 | 1992-11-25 | Asahi Chem Ind Co Ltd | Pge1リポ製剤 |
JPH04338333A (ja) * | 1991-05-13 | 1992-11-25 | Asahi Chem Ind Co Ltd | プロスタグランジンe1脂肪乳剤 |
JPH04338334A (ja) * | 1991-05-13 | 1992-11-25 | Asahi Chem Ind Co Ltd | プロスタグランジンe1リポ製剤 |
JPH0543450A (ja) * | 1991-08-09 | 1993-02-23 | Green Cross Corp:The | 凍結乾燥製剤 |
JPH06157294A (ja) * | 1992-11-19 | 1994-06-03 | Tanabe Seiyaku Co Ltd | 脂肪微粒子製剤 |
DE4244122C1 (de) * | 1992-12-24 | 1994-06-01 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Lyophilisierte, wirkstoffhaltige Emulsion zur intravenösen Applikation |
DE4309579C3 (de) * | 1993-03-24 | 2000-01-27 | Sanol Arznei Schwarz Gmbh | Pharmazeutische Zusammensetzung in Form einer Packung |
CA2153553A1 (en) * | 1994-07-13 | 1996-01-14 | Hidekazu Suzuki | Stable lipid emulsion |
-
1996
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- 1996-09-12 WO PCT/JP1996/002611 patent/WO1997009986A1/ja not_active Application Discontinuation
Cited By (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN100551374C (zh) * | 2004-12-21 | 2009-10-21 | 董英杰 | 一种前列地尔脂肪乳剂灭菌工艺 |
CN1915222B (zh) * | 2006-09-18 | 2010-08-04 | 蔡海德 | 一种脂质体组合物及其制备方法 |
CN101158665B (zh) * | 2006-12-18 | 2011-01-26 | 重庆药友制药有限责任公司 | 前列地尔乳剂的测定方法 |
CN107049941A (zh) * | 2011-03-31 | 2017-08-18 | 富士胶片株式会社 | 含有前列腺素的脂肪乳剂 |
CN102764240A (zh) * | 2011-05-03 | 2012-11-07 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种前列地尔冻干微乳及其制备方法和应用 |
CN102764240B (zh) * | 2011-05-03 | 2015-06-03 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种前列地尔冻干微乳及其制备方法和应用 |
CN105012248B (zh) * | 2014-04-29 | 2018-01-02 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 一种注射用前列地尔脂肪乳及其制备方法 |
CN105012248A (zh) * | 2014-04-29 | 2015-11-04 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 一种注射用前列地尔脂肪乳及其制备方法 |
CN105310976A (zh) * | 2014-06-04 | 2016-02-10 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 一种稳定的前列地尔组合物 |
CN105310976B (zh) * | 2014-06-04 | 2018-08-21 | 北京蓝丹医药科技有限公司 | 一种稳定的前列地尔组合物 |
CN105832744A (zh) * | 2016-05-17 | 2016-08-10 | 海南合瑞制药股份有限公司 | 一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物 |
CN105832744B (zh) * | 2016-05-17 | 2018-10-30 | 浙江长典医药有限公司 | 一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物 |
WO2020108193A1 (zh) * | 2018-11-27 | 2020-06-04 | 西安力邦肇新生物科技有限公司 | 一种前列腺素e1甲酯注射用冻干制剂及制备和应用 |
CN110585260A (zh) * | 2019-10-31 | 2019-12-20 | 北京本草方源药业集团有限公司 | 一种单味冻干粉剂及其制备方法 |
CN111616277A (zh) * | 2020-07-06 | 2020-09-04 | 冯继超 | 生骨肉冻干用改良剂及其制备方法和应用 |
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