CN1915222B - 一种脂质体组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种脂质体组合物及其制备方法。本发明提供一种阿司匹林和前列地尔脂质体组合物，由阿司匹林、前列地尔、抗氧剂、2-羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精的混合物、氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂1∶2-4重量比混合物、大豆甾醇、聚乙二醇-2000、维生素C与甘氨酸重量比3∶1混合物配制而成。本发明还提供所述阿司匹林和前列地尔脂质体组合物的制备方法。本发明提供的组合物可用于制备治疗肿瘤、心脑血管疾病、高原缺血症、失眠症的药物，具有靶向作用，减少用药剂量，改善药物的不良反应的优点。
Description
技术领域
本发明涉及一种脂质体组合物及其制备方法。
背景技术
现有阿司匹林制剂单方或复方药物治疗疾病范围都限于消炎、镇痛，用于治疗心脑血管疾病。本发明发现，阿司匹林还有抗癌细胞转移、改善微循环、晚期癌症和镇痛的疗效。
现有前列地尔单方及复方制剂治疗范围也都主要限于治疗心脑血管疾病，本发明发现，其实，前列地尔还有抑制肿瘤细胞、分化肿瘤细胞向正常细胞发展的功效，同时也具有抗癌细胞转移的功效，同时还能改善微循环、调节人体免疫功能，抗放疗辐射的功能。
已有阿司匹林与前列地尔组成复方制剂仅是制备成普通制剂，而没有制成靶向制剂。使阿司匹林及前列地尔的剂量仍然偏大，从而使药物不良反应仍然严重。
发明内容
为了实现阿司匹林和前列地尔复方制剂的靶向作用，减少用药剂量，改善药物的不良反应，本发明提供一种阿司匹林和前列地尔脂质体组合物。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种阿司匹林和前列地尔脂质体组合物，其原料重量配比如下：
阿司匹林 20000-50000；
前列地尔 1-5；
抗氧剂 1000-2000；
2-羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精的混合物 2000-3000；
氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂1∶2-4重量比混合物 6000-15500；
大豆甾醇 3000-8000；
聚乙二醇-2000 2000-5000；
维生素C与甘氨酸重量比3∶1混合物 4000-6000。
其中的抗氧剂为维生素E与γ-亚麻酸或二高-γ-亚麻酸任意重量比的混合物。γ-亚麻酸又称维生素F。二高-γ-亚麻酸又称花生三烯酸。
其中的阿司匹林或者可以是阿司匹林赖氨酸、阿司匹林精氨酸，其重量均以阿司匹林计算。
本发明还提供所述阿司匹林和前列地尔脂质体组合物的制备方法，步骤如下：
(1)用适量的无水乙醇或乙醚把配方量的磷脂混合物、大豆甾醇、抗氧剂溶解成溶液；
(2)将步骤(1)制得的溶液放在旋转蒸发仪中，于20-60℃旋转减压蒸发至干，制成磷脂膜；
(3)将步骤(2)制得的磷脂膜用0.01M、pH5.0-6.5的磷酸盐缓冲液水化，加入阿司匹林和2-羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精的混合物溶解完全，加入聚乙二醇-2000和维生素C与甘氨酸混合物，溶解得溶液；
(4)将步骤(3)制备的溶液于100-115℃流动蒸汽下灭菌20分钟，冷却至室温；
(5)用无水乙醇将前列地尔溶解成溶液，滴加到步骤(4)所得溶液中，调节pH值到5.0-6.0，再超声波处理，处理强度为2-50W/L，处理温度为20-25℃，超声波处理时间为5-15分钟，经0.22um滤膜过滤，取滤液；
(6)将步骤(5)制得的滤液制备成药学上接受的各种剂型。
本发明提供的组合物可用于制备治疗肿瘤、心脑血管疾病、高原缺血症、失眠症的药物。
本发明所实现的技术效果如下：
1.本发明采用新发现的阿司匹林能抗癌细胞转移的特性和对晚期癌症疼痛镇痛作用，加上前列地尔的调节肿瘤患者免疫力、抗癌细胞转移、抑制肿瘤细胞、分化肿瘤细胞向正常细胞转化以及抗化疗中辐射损伤的作用，使本发明所提供药物适合在各期肿瘤治疗中应用。
2.本发明所提供的药物，在治疗心脑血管疾病方面疗效也优于现有复方制剂。
3.阿司匹林和前列地尔两者可以协同作用，优势互补，减轻了不良反应的程度。
4.本发明所提供药物的用药剂量大大降低，在降低成本的同时，大大减轻了不良反应的程度。
5.本发明所提供的药物，大豆甾醇的使用比例能形成稳定的封堵效果。
6.本发明所提供的药物，由于聚乙二醇-2000和抗氧剂的存在，延长了药物在体内的代谢时间，增强了药物的靶向性，并且由于氧化副产物的减少，也降低了不良反应的程度。
具体实施方式
实施例1：
本实施例所采用的配方如下：
阿司匹林 20000g；
前列地尔 1g；
抗氧剂 1000g；
2-羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精的混合物 2000g；
氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂1∶2重量比混合物 6000g；
大豆甾醇 3000g；
聚乙二醇-2000 2000g；
维生素C与甘氨酸重量比3∶1混合物 4000g。
其中的抗氧剂为维生素E与γ-亚麻酸或二高-γ-亚麻酸任意重量比的混合物。其中的阿司匹林或者可以是阿司匹林赖氨酸、阿司匹林精氨酸，其重量均以阿司匹林计算。
制备方法步骤如下：
(1)用无水乙醇或乙醚把配方量的磷脂混合物、大豆甾醇、抗氧剂溶解成溶液；
(2)将步骤(1)制得的溶液放在旋转蒸发仪中，于20-60℃旋转减压蒸发至干，制成磷脂膜；
(3)将步骤(2)制得的磷脂膜用0.01M、pH5.0-6.5的磷酸盐缓冲液水化，加入阿司匹林和2-羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精的混合物溶解完全，加入聚乙二醇-2000和维生素C与甘氨酸混合物，溶解得溶液；
(4)将步骤(3)制备的溶液于100-115℃流动蒸汽下灭菌20分钟，冷却至室温；
(5)用无水乙醇将前列地尔溶解成溶液，滴加到步骤(4)所得溶液中，调节pH值到5.0-6.0，再超声波处理，处理强度为2-50W/L，处理温度为20-25℃，超声波处理时间为5-15分钟，经0.22um滤膜过滤，取滤液；
(6)将步骤(5)制得的滤液制备成药学上接受的各种剂型。
本实施例所制备组合物的使用效果验证如下：
选择小鼠肝癌、乳腺癌模型，随即分组，每组20只。
本实施例药物治疗组设为：
a.阿司匹林500mg/kg，前列地尔100ug/kg组；
b.阿司匹林250mg/kg，前列地尔50ug/kg组；
c.阿司匹林200mg/kg，前列地尔40ug/kg组。
对照组设：
a.阿司匹林500mg/kg组(阿司匹林赖氨酸900mg/kg)；
b.前列地尔100ug/kg组；
c.已知抗肝癌药物组，盐酸表柔50mg/kg；
d.已知抗乳腺癌药物组，环磷酰胺50mg/kg。
各实验组均采用腹腔注射给药，每天给药一次(环磷酰胺为每周一次)，停药24小时后处死，称量体重和瘤重。
试验结果如下：
选动脉粥样硬化引发的自发性高血压大鼠(SHR)模型，随即分组，每组10只，给药2周后，血压下降20mmHg以上或下降到正常血压水平为有效。
选脑卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)模型，随即分组，每组10只，每天饮1％盐水，比较空白对照组，阳性药物治疗组和本发明药物治疗组的死亡率，给药两周。
给药剂量和方法：
本发明药物a组：阿司匹林250mg/kg，前列地尔50ug/kg组；
本发明药物b组：阿司匹林200mg/kg，前列地尔40ug/kg组；
对照药物a组：注射用阿司匹林赖氨酸900mg/kg(相当于阿司匹林500mg/kg)；
对照药物b组：前列地尔冻干针剂100mg/kg；
空白对照组：不给药。
腹腔静脉注射。
试验数据如下：
治疗高原缺氧症及治疗失眠症试验。
取高原缺氧症大鼠，随即分组，每组30只，分为本发明给药组、对照性给药组和不给药组，给药组给药一周后，将大鼠放置在给氧瓶内，一分钟后立即取出观察一小时内的死亡率。
选择自发性高血压大鼠，在给予睡眠剂量的戊巴比妥钠睡眠醒来后，立即分别给本发明药物及对照药物，观察大鼠是否进入睡眠，计算重进入睡眠率。并设不给药组。
给药剂量和方法：
本发明药物a组：阿司匹林250mg/kg，前列地尔50ug/kg组；
本发明药物b组：阿司匹林200mg/kg，前列地尔40ug/kg组；
对照药物a组：注射用阿司匹林赖氨酸450mg/kg(相当于阿司匹林250mg/kg)；
对照药物b组：前列地尔冻干针剂50mg/kg；
空白对照组：不给药。
试验数据如下：
实施例2：
本实施例所采用配方：
阿司匹林 3500mg；
前列地尔 350mg；
抗氧剂 180g；
2-羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精的混合物 250g；
氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂1∶3重量比混合物 900g；
大豆甾醇 600g；
聚乙二醇-2000 420g；
维生素C与甘氨酸重量比3∶1混合物 560g。
其中的抗氧剂为维生素E与γ-亚麻酸或二高-γ-亚麻酸任意重量比的混合物。γ-亚麻酸又称维生素F。二高-γ-亚麻酸又称花生三烯酸。
其中的阿司匹林或者可以是阿司匹林赖氨酸、阿司匹林精氨酸，其重量均以阿司匹林计算。
本发明还提供所述阿司匹林和前列地尔脂质体组合物的制备方法，步骤如下：
(1)用适量的无水乙醇或乙醚把配方量的磷脂混合物、大豆甾醇、抗氧剂溶解成溶液；
(2)将步骤(1)制得的溶液放在旋转蒸发仪中，于20-60℃旋转减压蒸发至干，制成磷脂膜；
(3)将步骤(2)制得的磷脂膜用0.01M、pH5.0-6.5的磷酸盐缓冲液水化，加入阿司匹林和2-羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精的混合物溶解完全，加入聚乙二醇-2000和维生素C与甘氨酸混合物，溶解得溶液；
(4)将步骤(3)制备的溶液于100-115℃流动蒸汽下灭菌20分钟，冷却至室温；
(5)用无水乙醇将前列地尔溶解成溶液，滴加到步骤(4)所得溶液中，调节pH值到5.0-6.0，再超声波处理，处理强度为2-50W/L，处理温度为20-25℃，超声波处理时间为5-15分钟，经0.22um滤膜过滤，取滤液；
(6)将步骤(5)制得的滤液制备成药学上接受的各种剂型。
效果验证如下：
选择小鼠肝癌、乳腺癌模型，随即分组，每组20只。
本实施例药物治疗组设为：
a.阿司匹林500mg/kg，前列地尔100ug/kg组；
b.阿司匹林250mg/kg，前列地尔50ug/kg组；
c.阿司匹林200mg/kg，前列地尔40ug/kg组。
对照组设：
a.阿司匹林500mg/kg组(阿司匹林赖氨酸900mg/kg)；
b.前列地尔100ug/kg组；
c.已知抗肝癌药物组，盐酸表柔50mg/kg；
d.已知抗乳腺癌药物组，环磷酰胺50mg/kg。
各实验组均采用腹腔注射给药，每天给药一次(环磷酰胺为每周一次)，停药24小时后处死，称量体重和瘤重。
试验结果如下：
| 对照药物d组 | 1430 | 1150 | 15 | 15 | 17 |
选动脉粥样硬化引发的自发性高血压大鼠(SHR)模型，随即分组，每组10只，给药2周后，血压下降20mmHg以上或下降到正常血压水平为有效。
选脑卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)模型，随即分组，每组10只，每天饮1％盐水，比较空白对照组，阳性药物治疗组和本发明药物治疗组的死亡率，给药两周。
给药剂量和方法：
本发明药物a组：阿司匹林250mg/kg，前列地尔50ug/kg组；
本发明药物b组：阿司匹林200mg/kg，前列地尔40ug/kg组；
对照药物a组：注射用阿司匹林赖氨酸900mg/kg(相当于阿司匹林500mg/kg)；
对照药物b组：前列地尔冻干针剂100mg/kg；
空白对照组：不给药。
腹腔静脉注射。
试验数据如下：
治疗高原缺氧症及治疗失眠症试验。
取高原缺氧症大鼠，随即分组，每组30只，分为本发明给药组、对照性给药组和不给药组，给药组给药一周后，将大鼠放置在给氧瓶内，一分钟后立即取出观察一小时内的死亡率。
选择自发性高血压大鼠，在给予睡眠剂量的戊巴比妥钠睡眠醒来后，立即分别给本发明药物及对照药物，观察大鼠是否进入睡眠，计算重进入睡眠率。并设不给药组。
给药剂量和方法：
本发明药物a组：阿司匹林250mg/kg，前列地尔50ug/kg组；
本发明药物b组：阿司匹林200mg/kg，前列地尔40ug/kg组；
对照药物a组：注射用阿司匹林赖氨酸450mg/kg(相当于阿司匹林250mg/kg)；
对照药物b组：前列地尔冻干针剂50mg/kg；
空白对照组：不给药。
试验数据如下：
实施例3：
本实施例所采用的配方如下：
阿司匹林 20000g；
前列地尔 5g；
抗氧剂 1000g；
2-羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精的混合物 3000g；
氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂1∶4重量比混合物 6000g；
大豆甾醇 8000g；
聚乙二醇-2000 2000g；
维生素C与甘氨酸重量比3∶1混合物 6000g。
其中的抗氧剂为维生素E与γ-亚麻酸或二高-γ-亚麻酸任意重量比的混合物。其中的阿司匹林或者可以是阿司匹林赖氨酸、阿司匹林精氨酸，其重量均以阿司匹林计算。
制备方法步骤如下：
(1)用无水乙醇或乙醚把配方量的磷脂混合物、大豆甾醇、抗氧剂溶解成溶液；
(2)将步骤(1)制得的溶液放在旋转蒸发仪中，于20-60℃旋转减压蒸发至干，制成磷脂膜；
(3)将步骤(2)制得的磷脂膜用0.01M、pH5.0-6.5的磷酸盐缓冲液水化，加入阿司匹林和2-羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精的混合物溶解完全，加入聚乙二醇-2000和维生素C与甘氨酸混合物，溶解得溶液；
(4)将步骤(3)制备的溶液于100-115℃流动蒸汽下灭菌20分钟，冷却至室温；
(5)用无水乙醇将前列地尔溶解成溶液，滴加到步骤(4)所得溶液中，调节pH值到5.0-6.0，再超声波处理，处理强度为2-50W/L，处理温度为20-25℃，超声波处理时间为5-15分钟，经0.22um滤膜过滤，取滤液；
(6)将步骤(5)制得的滤液制备成药学上接受的各种剂型。
本实施例所制备组合物的使用效果验证如下：
选择小鼠肝癌、乳腺癌模型，随即分组，每组20只。
本实施例药物治疗组设为：
a.阿司匹林500mg/kg，前列地尔100ug/kg组；
b.阿司匹林250mg/kg，前列地尔50ug/kg组；
c.阿司匹林200mg/kg，前列地尔40ug/kg组。
对照组设：
a.阿司匹林500mg/kg组(阿司匹林赖氨酸900mg/kg)；
b.前列地尔100ug/kg组；
c.已知抗肝癌药物组，盐酸表柔50mg/kg；
d.已知抗乳腺癌药物组，环磷酰胺50mg/kg。
各实验组均采用腹腔注射给药，每天给药一次(环磷酰胺为每周一次)，停药24小时后处死，称量体重和瘤重。
试验结果如下：
选动脉粥样硬化引发的自发性高血压大鼠(SHR)模型，随即分组，每组10只，给药2周后，血压下降20mmHg以上或下降到正常血压水平为有效。
选脑卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)模型，随即分组，每组10只，每天饮1％盐水，比较空白对照组，阳性药物治疗组和本发明药物治疗组的死亡率，给药两周。
给药剂量和方法：
本发明药物a组：阿司匹林250mg/kg，前列地尔50ug/kg组；
本发明药物b组：阿司匹林200mg/kg，前列地尔40ug/kg组；
对照药物a组：注射用阿司匹林赖氨酸900mg/kg(相当于阿司匹林500mg/kg)；
对照药物b组：前列地尔冻干针剂100mg/kg；
空白对照组：不给药。
腹腔静脉注射。
试验数据如下：
治疗高原缺氧症及治疗失眠症试验。
取高原缺氧症大鼠，随即分组，每组30只，分为本发明给药组、对照性给药组和不给药组，给药组给药一周后，将大鼠放置在给氧瓶内，一分钟后立即取出观察一小时内的死亡率。
选择自发性高血压大鼠，在给予睡眠剂量的戊巴比妥钠睡眠醒来后，立即分别给本发明药物及对照药物，观察大鼠是否进入睡眠，计算重进入睡眠率。并设不给药组。
给药剂量和方法：
本发明药物a组：阿司匹林250mg/kg，前列地尔50ug/kg组；
本发明药物b组：阿司匹林200mg/kg，前列地尔40ug/kg组；
对照药物a组：注射用阿司匹林赖氨酸450mg/kg(相当于阿司匹林250mg/kg)；
对照药物b组：前列地尔冻干针剂50mg/kg；
空白对照组：不给药。
试验数据如下：
实施例4：
本实施例所采用的配方如下：
阿司匹林 50000g；
前列地尔 1g；
抗氧剂 2000g；
2-羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精的混合物 2000g；
氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂1∶2重量比混合物 15500g；
大豆甾醇 3000g；
聚乙二醇-2000 5000g；
维生素C与甘氨酸重量比3∶1混合物 4000g。
其中的抗氧剂为维生素E与γ-亚麻酸或二高-γ-亚麻酸任意重量比的混合物。其中的阿司匹林或者可以是阿司匹林赖氨酸、阿司匹林精氨酸，其重量均以阿司匹林计算。
制备方法步骤如下：
(1)用无水乙醇或乙醚把配方量的磷脂混合物、大豆甾醇、抗氧剂溶解成溶液；
(2)将步骤(1)制得的溶液放在旋转蒸发仪中，于20-60℃旋转减压蒸发至干，制成磷脂膜；
(3)将步骤(2)制得的磷脂膜用0.01M、pH5.0-6.5的磷酸盐缓冲液水化，加入阿司匹林和2-羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精的混合物溶解完全，加入聚乙二醇-2000和维生素C与甘氨酸混合物，溶解得溶液；
(4)将步骤(3)制备的溶液于100-115℃流动蒸汽下灭菌20分钟，冷却至室温；
(5)用无水乙醇将前列地尔溶解成溶液，滴加到步骤(4)所得溶液中，调节pH值到5.0-6.0，再超声波处理，处理强度为2-50W/L，处理温度为20-25℃，超声波处理时间为5-15分钟，经0.22um滤膜过滤，取滤液；
(6)将步骤(5)制得的滤液制备成药学上接受的各种剂型。
本实施例所制备组合物的使用效果验证如下：
选择小鼠肝癌、乳腺癌模型，随即分组，每组20只。
本实施例药物治疗组设为：
a.阿司匹林500mg/kg，前列地尔100ug/kg组；
b.阿司匹林250mg/kg，前列地尔50ug/kg组；
c.阿司匹林200mg/kg，前列地尔40ug/kg组。
对照组设：
a.阿司匹林500mg/kg组(阿司匹林赖氨酸900mg/kg)；
b.前列地尔100ug/kg组；
c.已知抗肝癌药物组，盐酸表柔50mg/kg；
d.已知抗乳腺癌药物组，环磷酰胺50mg/kg。
各实验组均采用腹腔注射给药，每天给药一次(环磷酰胺为每周一次)，停药24小时后处死，称量体重和瘤重。
试验结果如下：
选动脉粥样硬化引发的自发性高血压大鼠(SHR)模型，随即分组，每组10只，给药2周后，血压下降20mmHg以上或下降到正常血压水平为有效。
选脑卒中自发性高血压大鼠(SHRSP)模型，随即分组，每组10只，每天饮1％盐水，比较空白对照组，阳性药物治疗组和本发明药物治疗组的死亡率，给药两周。
给药剂量和方法：
本发明药物a组：阿司匹林250mg/kg，前列地尔50ug/kg组；
本发明药物b组：阿司匹林200mg/kg，前列地尔40ug/kg组；
对照药物a组：注射用阿司匹林赖氨酸900mg/kg(相当于阿司匹林500mg/kg)；
对照药物b组：前列地尔冻干针剂100mg/kg；
空白对照组：不给药。
腹腔静脉注射。
试验数据如下：
治疗高原缺氧症及治疗失眠症试验。
取高原缺氧症大鼠，随即分组，每组30只，分为本发明给药组、对照性给药组和不给药组，给药组给药一周后，将大鼠放置在给氧瓶内，一分钟后立即取出观察一小时内的死亡率。
选择自发性高血压大鼠，在给予睡眠剂量的戊巴比妥钠睡眠醒来后，立即分别给本发明药物及对照药物，观察大鼠是否进入睡眠，计算重进入睡眠率。并设不给药组。
给药剂量和方法：
本发明药物a组：阿司匹林250mg/kg，前列地尔50ug/kg组；
本发明药物b组：阿司匹林200mg/kg，前列地尔40ug/kg组；
对照药物a组：注射用阿司匹林赖氨酸450mg/kg(相当于阿司匹林250mg/kg)；
对照药物b组：前列地尔冻干针剂50mg/kg；
空白对照组：不给药。
试验数据如下：
Claims (3)
1.一种阿司匹林和前列地尔脂质体组合物，由如下重量份数的原料：
阿司匹林、阿司匹林赖氨酸
或者阿司匹林精氨酸，重量以阿司匹林计 20000-50000，
前列地尔 1-5，
抗氧剂 1000-2000，
2-羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精的混合物 2000-3000，
氢化大豆卵磷脂和蛋黄卵磷脂1∶2-4重量比混合物 6000-15500，
大豆甾醇 3000-8000，
聚乙二醇-2000 2000-5000，
维生素C与甘氨酸重量比3∶1混合物 4000-6000，
经下述方法制备而成：
(1)用适量的无水乙醇或乙醚把所述量的磷脂混合物、大豆甾醇、抗氧剂溶解成溶液；
(2)将步骤(1)制得的溶液制成磷脂膜；
将步骤(2)制得的磷脂膜用0.01M、pH5.0-6.5的磷酸盐缓冲液水化，加入阿司匹林和2-羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精的混合物溶解完全，加入聚乙二醇-2000和维生素C与甘氨酸混合物，溶解得溶液；
(3)将步骤(3)制备的溶液灭菌；
(4)用无水乙醇将前列地尔溶解成溶液，滴加到步骤(4)灭菌的溶液中，调节pH值到5.0-6.0，再超声波处理，经0.22um滤膜过滤，取滤液；
(5)将步骤(5)制得的滤液制备成药学上接受的各种剂型。
2.根据权利要求1所述组合物，其特征在于，所述抗氧剂为维生素E与γ-亚麻酸或二高-γ-亚麻酸任意重量比的混合物。
3.权利要求1所述组合物制备的治疗肿瘤、心脑血管疾病、高原缺血症、失眠症的药物。
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| MARIANNA FOLDVARI et al.LIPOSOME ENCAPSULATED PROSTAGLANDIN E1IN ERECTILE DYSFUNCTION: CORRELATION BETWEENIN VITRO DELIVERY THROUGH FORESKINAND EFFICACYIN PATIENTS.UROLOGY52 5.1998,52(5),838-843. * |
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