CN101099741A - 前列地尔与维生素f的毫微球组合药物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种前列地尔与维生素F的毫微球组合药物及其制备方法。本发明提供一种前列地尔与维生素F的毫微球组合药物，其特征在于，所述前列地尔与维生素F的毫微球组合药物是其内包含有前列地尔与维生素F任意比例混合物的毫微球组合药物。本发明还提供所述前列地尔与维生素F任意比例混合物的毫微球组合药物的制备方法。本发明所提供的药物大大延长了药物在体内消除半衰期，对血管刺激大大减少，对肿瘤具有良好靶向作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种前列地尔与维生素F的毫微球组合药物及其制备方法。
背景技术
前列地尔曾用名微前列腺素E1，维生素F又称γ-亚麻酸，两者都是不饱和脂肪酸，维生素F是前列地尔的前体物质。两者都是心脑血管药物，治疗病毒性肝炎和抗肝癌药物，治疗糖尿病及其并发症药物。
现有前列地尔制剂有前列地尔的脂肪乳剂、前列地尔的环糊精包含的冻干针剂，但是前列地尔的脂肪乳剂及其环糊精包含的冻干针剂进入体内立即释放，消除半衰期非常短，仅有10-30分钟。同时注射时病人疼痛难以忍受，影响了药物的使用。虽然前列地尔的脂肪乳剂注射时疼痛现象明显好于环糊精包含的冻干针剂。但仍有10％的病人感觉注射时疼痛。
前列地尔的前体药物维生素F在人体内可以生成前列地尔，制成口服制剂月见草油胶丸供口服，克服了前列地尔注射疼痛及消除半衰期短的缺陷，但由于月见草油胶丸腹泻的副作用，仍使病人难以接受，并且由于腹泻、生物利用度低，药效受到了限制。
发明内容
为了解决现有技术的上述问题，本发明提供一种明胶毫微球的组合药物，可以达到延长清除半衰期，疗效提高，靶向性强，注射疼痛明显减少减轻的效果。
本发明的技术方案如下：
本发明提供一种前列地尔与维生素F的毫微球组合药物，其特征在于，所述前列地尔与维生素F的毫微球组合药物是其内包含有前列地尔与维生素F任意比例混合物的毫微球组合药物。
制备所述前列地尔与维生素F的毫微球组合药物的原料及其重量份数如下：
空白毫微球 50-150
前列地尔与维生素F任意比例混合物 0.2-5
Tween80 2-4
维生素C 10-20
N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸和半胱氨酸重量比2-4∶1的混合物 20-40
注射用水 1000-2000。
所述前列地尔或者是前列腺素E2、前列腺素F2α，或者是前列地尔与金属离子的钠盐，钾盐、钙盐、镁盐、锌盐，或者是前列地尔的葡聚糖或葡萄糖衍生物，或者是前列腺素F1α。
所述维生素F，即γ-亚麻酸，或者可以是维生素F的金属钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐，或者可以是维生素F与金属例子如钠、钾、钙、镁、锌离子和氨基酸的复盐，或者是维生素F增加两个饱和碳原子链的衍生物二高-γ-亚麻酸及其金属盐，优选二高-γ-亚麻酸的金属钠盐、钾盐、钙盐、锌盐。
所述空白毫微球，由下面的重量份数的原料制备而成：
明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物 200-300
环糊精 100-200
Pluronic F68和聚乙二醇6000任意比的混合物 15-30
植物油与乙酸乙酯3∶1重量比混合油 1000-2000
乙醇 5000-10000
注射用水 1000-2000。
所述环糊精是指羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精。
所述植物油是指大豆油或花生油。
所述空白毫微球的制备方法，由如下步骤组成：
(1)将所述量明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物溶于所述量注射用水中，搅拌下完全溶解，溶液温度维持55±℃，并加入所述量环糊精、pluronic F68与PEG6000混合物，完全溶解；
(2)将步骤(1)制得的溶液冷却至室温下，加入到等体积的植物油与乙酸乙酯混合液中，乳化，将形成的乳状液在不分层的情况下继续冷却至5-10℃，在显微镜下观察明胶或酪蛋白或人丙种球蛋白已经明显凝聚；
(3)加入乙醇稀释固化，并且高速搅拌，在显微镜下观察毫微球明显形成为止，先用0.22um孔径的滤膜过滤，分别保存滤液和滤膜截留物；
(4)将步骤(3)制得的滤液用50nm膜过滤，取滤膜拦截物，乙醇洗涤，真空低温干燥，制得明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物嵌合环糊精、pluronic F68、PEG6000的空白毫微球，粒径为50-220nm，含水量≤3％，不含乙醇；
(5)将步骤(3)制得的滤膜拦截物，用步骤(4)方法同样处理，得到粒径大于220nm的空白毫微球。
前列地尔与维生素F任意比例混合物的毫微球组合药物的制备方法，步骤如下：
(1)将上述制备的粒径50-220nm的空白毫微球在搅拌下分散于一半配方用量的注射用水中，调节pH值6.0-6.5，于100℃下流动蒸汽灭菌20分钟；
(2)室温下，向步骤(1)制得的水溶液中加入无水乙醇溶解的前列地尔与维生素F任意比例混合物的溶液，调节PH值5.0-5.5，乙醇溶液体积控制在步骤(1)制得的溶液体积的十分之一到十分之三，搅拌2-3小时，药物进入被明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物嵌住的环糊精中，或毫微球的空洞中，用50nm膜过滤，弃去滤液；
(3)在配方量另一半的注射用水中，加入维生素C及tween80、N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸和半胱氨酸重量比2-4∶1的混合物，溶解完全后用0.22um滤膜滤除细菌；
(4)将步骤(2)制得的含药物的毫微球分散于步骤(3)制得的溶液中，调节pH5.0-5.5，制成冻干针剂。
另一种所述前列地尔与维生素F任意比例混合物的毫微球组合药物的制备方法，步骤如下：
(1)将上述制备的粒径大于220nm的空白毫微球在搅拌下分散于一半配方用量的注射用水中，调节pH值6.0-6.5，于100℃下流动蒸汽灭菌20分钟；
(2)室温下，向步骤(1)制得的水溶液中加入无水乙醇溶解的前列地尔与维生素F任意比例混合物的溶液，调节PH值5.0-5.5，乙醇溶液体积控制在步骤(1)制得的溶液体积的十分之一到十分之三，搅拌2-3小时，药物进入被明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物嵌住的环糊精中，或毫微球的空洞中，用50nm膜过滤，弃去滤液；
(3)在配方量另一半的注射用水中，加入维生素C及tween80、N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸和半胱氨酸重量比2-4∶1的混合物，溶解完全后用0.22um滤膜滤除细菌；
(4)将步骤(2)制得的含药物的毫微球分散于步骤(3)制得的溶液中，调节pH5.0-5.5，冻干，低温粉碎至100-200目，用常规方法加药用辅料，混合造粒，干燥，制成口服用药。
本发明实现的技术效果如下：
前列地尔与或维生素F任意比例混合物进入环糊精被包含，而环糊精又被明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物毫微球嵌住，所以药物被环糊精和明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物毫微球双重包封，而明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物毫微球被乙醇固化，所以，明胶毫微球被人体降解后，药物才能被释放出来，大大延长了药物在体内消除半衰期，明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物毫微球尤其对前列地尔这样消除半衰期极短的药物成为满意的载体，本发明制成前列地尔与其前体维生素F复方毫微球药物，疗效更优。
由于前列地尔与维生素F任意比例混合物被环糊精和明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物毫微球双重包封着，对血管刺激大大减少，所以注射疼痛的副作用明显减轻，使病人可以接受。
由于是药物的明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物毫微球制剂，所以药物在循环系统、肺、肝系统分布量相对多，在肿瘤细胞的分布量也多，这对于治疗心脑血管病，肺动脉高压，肺及肝脏肿瘤，以及其他部位肿瘤具有良好靶向作用。
由于明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物毫微球被pluronic F68与聚乙二醇任意比例混合物镶嵌在一起，大大减小了被体内巨噬细胞吞噬的可能性，相对增大了药物在特定靶位分布的剂量。
由于动物明胶在人体内可降解性以及几乎无抗原性，所以此药明胶毫微球安全性很好。
维生素F毫微球药物不存在呕吐、腹泻的副作用。
本发明所提供药物既有对肿瘤细胞的抑制作用，还具有对肿瘤细胞的分化、调节免疫力、抗肿瘤细胞转移、抗放疗光辐射多种治疗肿瘤的作用。
本发明药物中，有N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸和半胱氨酸重量比2-4∶1的混合物、维生素C抗氧剂，使前列地尔、维生素F抗光氧化、抗氧化物氧化、抗体内过氧化物氧化。半胱氨酸在体外抗光氧化、抗氧化，N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸和维生素C在体内抗氧化和抗过氧化。
具体实施方式
实施例1：
本实施例制备空白毫微球所采用的配方如下：
明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物 200g
羟丙基-β-环糊精 500g
Pluronic F68 15g
大豆油与乙酸乙酯重量比3∶1混合油 1000g
乙醇 8000g
注射用水 加至1000ml
制备空白毫微球的方法步骤如下：
(1)将所述量明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物溶于所述量注射用水中，搅拌下完全溶解，溶液温度维持55±℃，并加入所述量环糊精、pluronic F68与PEG6000混合物，完全溶解；
(2)将步骤(1)制得的溶液冷却至室温下，加入到等体积的植物油与乙酸乙酯混合液中，乳化，将形成的乳状液在不分层的情况下继续冷却至5-10℃，在显微镜下观察明胶或酪蛋白已经明显凝聚；
(3)加入乙醇稀释固化，并且高速搅拌，在显微镜下观察毫微球明显形成为止，先用0.22um孔径的滤膜过滤，分别保存滤液和滤膜截留物；
(4)将步骤(3)制得的滤液用50nm膜过滤，取滤膜拦截物，乙醇洗涤，真空低温干燥，制得明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物嵌合环糊精、pluronic F68、PEG6000的空白毫微球，粒径为50-220nm，含水量≤3％，不含乙醇；
(5)将步骤(3)制得的滤膜拦截物，用步骤(4)方法同样处理，得到粒径大于220nm的空白毫微球。
应用上述制备的空白毫微球制备前列地尔与维生素F任意比例混合物的毫微球制剂的原料如下：
上述制备的空白毫微球 50g
前列地尔与维生素F任意比例混合物 0.25g
Tween 80 2g
维生素C 10g
N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸和半胱氨酸重量比2-4∶1的混合物 20g
注射用水 加至1000ml
制备方法如下：
(1)将上述制备的粒径50-220nm的空白毫微球在搅拌下分散于一半配方用量的注射用水中，调节pH值6.0-6.5，于100℃下流动蒸汽灭菌20分钟；
(2)室温下，向步骤(1)制得的水溶液中加入无水乙醇溶解的前列地尔与维生素F任意比例混合物的溶液，调节PH值5.0-5.5，乙醇溶液体积控制在步骤(1)制得的溶液体积的十分之一到十分之三，搅拌2-3小时，药物进入被明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物嵌住的环糊精中，或毫微球的空洞中，用50nm膜过滤，弃去滤液；
(3)在配方量另一半的注射用水中，加入维生素C及tween80、N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸和半胱氨酸重量比2-4∶1的混合物，溶解完全后用0.22um滤膜滤除细菌；
(4)将步骤(2)制得的含药物的毫微球分散于步骤(3)制得的溶液中，调节pH5.0-5.5，制成冻干针剂。
或者制备方法如下：
(1)将上述制备的粒径大于220nm的空白毫微球在搅拌下分散于一半配方用量的注射用水中，调节pH值6.0-6.5，于100℃下流动蒸汽灭菌20分钟；
(2)室温下，向步骤(1)制得的水溶液中加入无水乙醇溶解的前列地尔与维生素F任意比例混合物的溶液，调节PH值5.0-5.5，乙醇溶液体积控制在步骤(1)制得的溶液体积的十分之一到十分之三，搅拌2-3小时，药物进入被明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物嵌住的环糊精中，或毫微球的空洞中，用50nm膜过滤，弃去滤液；
(3)在配方量另一半的注射用水中，加入维生素C及tween80、N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸和半胱氨酸重量比2-4∶1的混合物，溶解完全后用0.22um滤膜滤除细菌；
(4)将步骤(2)制得的含药物的毫微球分散于步骤(3)制得的溶液中，调节pH5.0-5.5，制成冻干针剂，低温粉碎至100-200目，用常规方法加药用辅料，混合造粒，干燥，制成口服用药。
药效验证试验：
选用自发性高血压大鼠模型，以50只为一组，给药后血压下降20mmHg柱以上为有效。分为三组，治疗组以本发明药物150ug/kg剂量由尾静脉给药，给药两周，每天一次。对比组为现有药物口服月见草胶丸给药，以相当于γ-亚麻酸1.5mg/kg口服给药，每天一次，给药两周。对照组以现有药物前列地尔普通冻干针剂以300ug/kg剂量尾静脉给药，每天一次，给药两周。结果如下：
实施例2：
制备空白毫微球配方：
明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物 300g
γ-环糊精 200g
Pluronic F68和聚乙二醇6000任意比例混合物 30g
花生油与乙酸乙酯3∶1重量比的混合物 2000g
乙醇 10000g
注射用水 2000g
制备步骤和方法同实施例1。
毫微球载体药物制备方法：
上述制备的空白毫微球 150g
前列地尔或维生素F任意比例混合物 5g
Tween80 4g
维生素C 20g
N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸和半胱氨酸重量比2-4∶1的混合物 40g
注射用水 加至2000ml
制备步骤和方法同实施例1。
药效验证试验：
选用肾血管高血压大鼠模型。试验过程同实施例1，试验结果如下：
实施例3：
制备空白毫微球配方：
明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物 260g
羟丙基-β-环糊精与γ-环糊精任意比例混合物 140g
Pluronic F68和聚乙二醇6000任意比例混合物 22g
大豆油、花生油与乙酸乙酯3∶1重量比的混合物 1680g
乙醇 7000g
注射用水 1660g
制备步骤和方法同实施例1。
毫微球载体药物制备方法：
上述制备的空白毫微球 130g
前列地尔或维生素F任意比例混合物 3g
Tween80 3g
维生素C 16g
N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸和半胱氨酸重量比2-4∶1的混合物 32g
注射用水 加至1600ml
制备步骤和方法同实施例1。
药效验证试验：
选用二乙基亚硝胺诱发大鼠肝癌模型。试验过程同实施例1，试验结果如下：
以上各实施例中，所述前列地尔或者是前列腺素E2、前列腺素F2α，或者是前列地尔与金属离子的钠盐，钾盐、钙盐、镁盐、锌盐，或者是前列地尔的葡聚糖或葡萄糖衍生物，或者是前列腺素F1α。
所述维生素F，即γ-亚麻酸，或者可以是维生素F的金属钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐，或者可以是维生素F与金属例子如钠、钾、钙、镁、锌离子和氨基酸的复盐，或者是维生素F增加两个饱和碳原子链的衍生物二高-γ-亚麻酸及其金属盐，优选二高-γ-亚麻酸的金属钠盐、钾盐、钙盐、锌盐。
Claims (10)
1.一种前列地尔与维生素F的毫微球组合药物，其特征在于，所述前列地尔与维生素F的毫微球组合药物是其内包含有前列地尔与维生素F任意比例混合物的毫微球组合药物。
2.根据权利要求1所述前列地尔与维生素F的毫微球组合药物，其特征在于，制备所述前列地尔与维生素F的毫微球组合药物的原料及其重量份数如下：
空白毫微球 50-150
前列地尔与维生素F任意比例混合物 0.2-5
Tween80 2-4
维生素C 10-20
N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸和半胱氨酸重量比2-4∶1的混合物 20-40
注射用水 1000-2000。
3.根据权利要求2所述前列地尔与维生素F的毫微球组合药物，其特征在于，所述前列地尔或者是前列腺素E2、前列腺素F2α，或者是前列地尔与金属离子的钠盐，钾盐、钙盐、镁盐、锌盐，或者是前列地尔的葡聚糖或葡萄糖衍生物，或者是前列腺素F1α。
4.根据权利要求2所述前列地尔与维生素F的毫微球组合药物，其特征在于，所述维生素F，即γ-亚麻酸，或者可以是维生素F的金属钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、锌盐，或者可以是维生素F与金属例子如钠、钾、钙、镁、锌离子和氨基酸的复盐，或者是维生素F增加两个饱和碳原子链的衍生物二高-γ-亚麻酸及其金属盐，优选二高-γ-亚麻酸的金属钠盐、钾盐、钙盐、锌盐。
5.根据权利要求2所述的前列地尔与维生素F的毫微球组合药物，其特征在于，所述空白毫微球，由下面的重量份数的原料制备而成：
明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物 200-300
环糊精 100-200
Pluronic F68和聚乙二醇6000任意比的混合物 15-30
植物油与乙酸乙酯3∶1重量比混合油 1000-2000
乙醇 5000-10000
注射用水 1000-2000。
6.根据权利要求5所述的前列地尔与维生素F的毫微球组合药物，其特征在于，所述环糊精是指羟丙基-β-环糊精或γ-环糊精。
7.根据权利要求5所述的前列地尔与维生素F的毫微球组合药物，其特征在于，所述植物油是指大豆油或花生油。
8.权利要求5所述空白毫微球的制备方法，由如下步骤组成：
(1)将所述量明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物溶于所述量注射用水中，搅拌下完全溶解，溶液温度维持55±℃，并加入所述量环糊精、pluronic F68与PEG6000混合物、Tween80，完全溶解；
(2)将步骤(1)制得的溶液冷却至室温下，加入到等体积的植物油与乙酸乙酯混合液中，乳化，将形成的乳状液在不分层的情况下继续冷却至5-10℃，在显微镜下观察明胶或酪蛋白已经明显凝聚；
(3)加入乙醇稀释固化，并且高速搅拌，在显微镜下观察毫微球明显形成为止，先用0.22um孔径的滤膜过滤，分别保存滤液和滤膜截留物；
(4)将步骤(3)制得的滤液用50nm膜过滤，取滤膜拦截物，乙醇洗涤，真空低温干燥，制得明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物嵌合环糊精、pluronic F68、PEG6000、tween80的空白毫微球，粒径为50-220nm，含水量≤3％，不含乙醇；
(5)将步骤(3)制得的滤膜拦截物，用步骤(4)方法同样处理，得到粒径大于220nm的空白毫微球。
9.权利要求2所述前列地尔与维生素F任意比例混合物的毫微球组合药物的制备方法，步骤如下：
(1)将上述制备的粒径50-220nm的空白毫微球在搅拌下分散于一半配方用量的注射用水中，调节pH值6.0-6.5，于100℃下流动蒸汽灭菌20分钟；
(2)室温下，向步骤(1)制得的水溶液中加入无水乙醇溶解的前列地尔与维生素F任意比例混合物的溶液，调节PH值5.0-5.5，乙醇溶液体积控制在步骤(1)制得的溶液体积的十分之一到十分之三，搅拌2-3小时，药物进入被明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物嵌住的环糊精中，或毫微球的空洞中，用50nm膜过滤，弃去滤液；
(3)在配方量另一半的注射用水中，加入维生素C及tween80、N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸和半胱氨酸重量比2-4∶1的混合物，溶解完全后用0.22um滤膜滤除细菌；
(4)将步骤(2)制得的含药物的毫微球分散于步骤(3)制得的溶液中，调节pH5.0-5.5，制成冻干针剂。
10.权利要求2所述前列地尔与维生素F任意比例混合物的毫微球组合药物的制备方法，步骤如下：
(1)将上述制备的粒径大于220nm的空白毫微球在搅拌下分散于一半配方用量的注射用水中，调节pH值6.0-6.5，于100℃下流动蒸汽灭菌20分钟；
(2)室温下，向步骤(1)制得的水溶液中加入无水乙醇溶解的前列地尔与维生素F任意比例混合物的溶液，调节PH值5.0-5.5，乙醇溶液体积控制在步骤(1)制得的溶液体积的十分之一到十分之三，搅拌2-3小时，药物进入被明胶与酪蛋白和人丙种球蛋白的任意比例混合物嵌住的环糊精中，或毫微球的空洞中，用50nm膜过滤，弃去滤液；
(3)在配方量另一半的注射用水中，加入维生素C及tween80、N-(2-巯基丙酰基)-甘氨酸和半胱氨酸重量比2-4∶1的混合物，溶解完全后用0.22um滤膜滤除细菌；
(4)将步骤(2)制得的含药物的毫微球分散于步骤(3)制得的溶液中，调节pH5.0-5.5，制成冻干针剂，低温粉碎至100-200目，用常规方法加药用辅料，混合造粒，干燥，制成口服用药。
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| CNA2006100909221A CN101099741A (zh) | 2006-07-03 | 2006-07-03 | 前列地尔与维生素f的毫微球组合药物及其制备方法 |
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| CN102144970A (zh) * | 2010-02-10 | 2011-08-10 | 沈阳万嘉生物技术研究所有限公司 | 一种前列地尔脂质毫微球注射液及其制备方法 |
| EP4045543A4 (en) * | 2019-10-16 | 2023-07-19 | Sefacor Inc. | CYCLODEXTRIN-BASED GAMMA-LINOLENIC ACID FORMULATION FOR THE TREATMENT OF BRAIN CANCER |
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2006
- 2006-07-03 CN CNA2006100909221A patent/CN101099741A/zh active Pending
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Open date: 20080109 |