CN101130061B - 一种心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂及其制备方法,该心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂,采用结肠靶向包衣层液对含有心肌蛋白多肽成分的药粉制成的含药微丸进行包裹、或将所述的含药微丸直接装入结肠靶向胶囊壳中制成;该心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂的制备方法,先制备含有心肌蛋白多肽成分的含药微丸,然后制备结肠靶向包衣液,最后使用结肠靶向包衣液对含药微丸进行包衣,即制得结肠靶向制剂。本发明的制剂是结肠释放药物,经结肠进入血液循环,能有效避免普通口服制剂的肽类药物在胃部的代谢破坏,充分发挥药物的治疗作用。
Description
技术领域
本发明涉及一种结肠靶向制剂,具体是指一种改善心血管系统疾病、增加心肌利用氧功能的活性心肌蛋白多肽结肠靶向制剂及其制备方法。
背景技术
研究表明,目前我国心肌炎患者者约为1.2亿。动物心肌蛋白水解物是这类疾病的有效治疗成分。心肌蛋白多肽是动物心脏经水解而成的小分子多肽,主要成分是心房肽、降钙素基因相关肽以及其他特殊小分子多肽。心房肽(ANP)具有较强的利钠、利尿、舒张血管平滑肌和抑制肾素-血管紧张素-醛固酮的作用,ANP的主要部位是肾单位的起始部和终末部,即肾小球和内髓集合管,抑制肾素和醛固酮的生物合成及降低交感神经系统的活性,抑制血管紧张素的释放。降钙素基因相关肽(CGRP)在体内分布广泛,对心血管系统的功能具有重要影响,是目前已知体内最强的舒血管活性肽,CGRP具有强烈舒张冠状动脉的作用,且不依赖血管内皮的完整性,CGRP可以增加心肌收缩力,提高心排出量,并且对缺血性心肌细胞有很强的保护作用。心肌蛋白多肽对多种心脑血管疾病具有良好的辅助治疗作用,尤其对于治疗缺血性心、脑血管病、糖尿病、微血管疾病、充血性心力衰竭、各种类型的高血压及其并发症、脑血管意外引起的偏瘫、脑动脉硬化症,肌萎缩,神经衰弱综合症等作用显著。
动物心肌蛋白水解物还可作为心脏外科手术围术期心肌保护的辅助药物,这是基于现有临床研究结果显示在心脏外科手术围术期使用心肌肽可改善心肌超微结构,属心肌保护药,其有效成分具有生物活性的小分子多肽,可直接作用于心肌细胞,促进心肌在多种损伤因素下修复。
传统的心肌蛋白水解物制剂主要是注射剂,患者在治疗过程中需要长期接受针刺注射,用药痛苦,易造成局部肌肉损伤,由于慢性病毒性心肌炎患者的用药疗程长,一般需要3~6个月,因此患者注射给药的依从性较差。
普通的治疗心肌炎口服制剂,药物经口服进入人体消化道到达胃部后,由于胃内存在大量胃酶和胃酸,对药物分子具有代谢破坏作用,尤其是蛋白质、多肽类药物在胃部的代谢破坏作用更为突出,这类药物分子结构在胃部被破坏,活性功能基本丧失,治疗效果并不理想。
结肠靶向制剂是通过口服达到结肠定位释放药物的一种新型药物剂型。结肠靶向制剂中的药物分子在胃部不释放,从而保护药物分子不被胃酸和胃酶破坏,到达结肠部位后,pH依赖型或酶依赖型的药物包衣层被破坏,崩解释放出药物,药物分子被吸收进入血液循环。心肌蛋白多肽的主要成分是特殊的小分子多肽,容易被吸收进入血液循环,达到心脏部位,发挥修复损伤心肌细胞和恢复心肌功能的作用。
专利号是00119464.X的专利文献公开了一种甲硝唑结肠定位肠溶片制剂,该制剂是在硝基咪唑类药物的片剂上包衣,该发明公开了四种包衣液的配方,分别是(按W/W%):1、由50.0g丙烯酸树脂-S乙醇液、2.4g邻苯二甲酸二乙脂、2.0g滑石粉、180.0g乙醇组成;2、由50.0g丙烯酸树脂-S乙醇液、2.4g邻苯二甲酸二乙脂、2.0g硬脂酸镁组成;3、由6~15%滑石粉、1~3%硬脂酸镁、2~5%枸橼酸三丁酯、0.1~0.4%消泡剂、77.6%乙醇或水和余量的丙烯酸树脂-S7,醇液或水分散体组成;4、由6~15%滑石粉、1~3%硬脂酸镁、2~5%枸橼酸三丁酯、0.1~0.4%消泡剂、77.6%乙醇或水和余量的丙烯酸树脂-S乙醇液或水分散体组成。
目前国内市场上尚未见到心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂,也未见这种药物制剂的研究报道,因此开发这类药物不仅有重要的临床意义,也具有广阔的市场前景。
发明内容
本发明需要解决的第一问题是提供一种预防、治疗改善心血管系统疾病、增加心肌利用氧功能的活性心肌蛋白多肽结肠靶向制剂,本发明需要解决的另一问题是提供一种只在结肠释放药物、充分发挥药物的治疗作用的心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂制备方法。
根据上述需解决的问题设计了一种心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂,含有心肌蛋白多肽成分的含药微丸,所述的含药微丸通过结肠靶向包衣层进行包衣或将含药微丸直接灌装在结肠溶解型胶囊中制成制剂;含药微丸中各组份的重量比是:含有心肌蛋白多肽成分的药粉60~92%、蔗糖5~25%、聚维酮K303~15%;所述的药粉可以是只含单一的心肌蛋白多肽成分的药粉,或是由心肌蛋白多肽与其它药物和/或营养物等混合成的复方药粉,该药粉按重量比含有:心肌蛋白多肽成分10~100%、其它药物和/或营养物0~90%。所述的其它药物或营养物为黄芪、苦参、丹参提取物、麝香、维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E、门冬氨酸钾镁、牛磺酸、葡萄糖、二磷酸果糖、胸腺肽、干扰素、肌苷、三磷酸腺昔、辅酶A、氯化钾、病毒唑、胰岛素、辅酶Q10、肌苷日的一种或二种以上混合而成。
作为本发明制剂一优选方案是:所述的结肠靶向包衣层含有下列组份W/W%:丙烯酸树脂EUDRAGIT S100与丙烯酸树脂EUDRAGIT L100的混合脂为60~95%,柠檬酸三乙酯1~15%,滑石粉5~25%,其中丙烯酸树脂EUDRAGIT S100与丙烯酸树脂EUDRAGITL 100的重量比为1∶1.5。
作为本发明制剂另一优选方案是:所述的结肠靶向包衣层含有下列组份W/W%:欧巴代65~95%,柠檬酸三乙酯1~10%,滑石粉5~25%。
作为本发明制剂第三优选方案是:所述的结肠靶向包衣层含有下列组份W/W%:羟丙基甲基纤维素HPMC75~95%,果胶5~25%。
为达到良好的成品质量,含药微丸和包衣层有适当的重量比,包衣层重量占含药微丸的2~62%,优选比例是12%。成品微丸的粒度在10~3000μm,优选粒度600~800μm。
根据上述需解决的第二问题设计了一种心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂的制备方法,其步骤为:
(1)制备含有心肌蛋白多肽成分的药粉;
(2)将药粉置于离心包衣造粒机内,喷浓度为35~60%蔗糖糖浆润湿药粉,控制喷浆流量,40~70℃鼓风干燥,制得60~80目丸芯;
(3)以浓度为1~5%维聚酮K30的乙醇溶液为黏合剂,以供粉机向丸芯喷复方药粉,控制黏合剂和药粉的供料比,使丸芯增大为10~3000μm的微丸,烘干过筛,即得含药微丸;
(4)将含药微丸置离心包衣造粒机内,向微丸喷洒按处方配制的包衣液,控制喷浆流量,40~70℃鼓风干燥,包衣层增重2~62%时停止喷浆,烘干过筛,即得结肠靶向型制剂。
所述的包衣液可以通过以下三种处方制得:
1、按重量比由60~90%丙烯酸树脂EUDRAGIT S100与丙烯酸树脂EUDRAGIT L100的混合物树脂、1~15%柠檬酸三乙酯、5~25%滑石粉组成,其中丙烯酸树脂EUDRAGIT S100与丙烯酸树脂EUDRAGIT L100的重量比为1∶1.5,将上述物料依次投入浓度是80%乙醇中,配制成(W/V%)10%的溶液,充分搅拌混匀,过80目筛,即得pH依赖型结肠靶向包衣层液。
2、按重量比由65~95%欧巴代、1~10%柠檬酸三乙酯和4~25%滑石粉组成,将上述三种固体物料依次投入浓度是80%乙醇中,配制成(W/V%)为8%的溶液,充分搅拌混匀,过80目筛,即得pH依赖型结肠靶向包衣层液。
3、按重量比由75~95%羟丙基甲基纤维素HPMC和5~25%果胶组成,将上述两种成分依次溶解在水中,配制成(W/V%)为30%的溶液,充分搅拌混匀,过80目筛,即得酶依赖型结肠靶向包衣层液。
本发明具有以下优点:
1、本发明的制剂采用口服给药,避免患者长期针刺注射的痛苦,提高用药依从性,口服给药更安全方便。而且相对于注射剂,口服给药的心肌蛋白多肽原料药的生产工艺更简单,心肌组织经酶解超滤后可直接干燥使用,无需按注射剂的要求进一步深滤精制、调节渗透压以及除菌除热原。
2、本发明的制剂是结肠释放药物,靶区药物浓度高于其他组织,经结肠进入血液循环,能有效避免普通口服制剂的肽类药物在胃部的代谢破坏,充分发挥药物的治疗作用。
3、本发明制剂对多种心脑血管疾病具有良好的辅助治疗作用,尤其对于治疗缺血性心、脑血管病、糖尿病、微血管疾病、充血性心力衰竭、各种类型的高血压及其并发症、脑血管意外引起的偏瘫、脑动脉硬化症,肌萎缩,神经衰弱综合症等作用显著。
具体实施方式
以下通过实施例对本发明的内容作进一步说明,但不应认为本发明的范围仅限于实施例,凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
本发明心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂,可以将含有心肌蛋白多肽成分的药粉、蔗糖、聚维酮K30组成的含药微丸通过结肠靶向包衣层进行包衣制成,也可以通过将含有由心肌蛋白多肽成分的药粉、蔗糖、聚维酮K30组成的含药微丸直接灌装在结肠溶解型胶囊中制成。
含药微丸由含有心肌蛋白多肽成分的药粉、蔗糖和聚维酮K30组成,各组份的重量比是:药粉60~92%、蔗糖5~25%、聚维酮K303~15%;所述的药粉按重量比含有:心肌蛋白多肽成分10~100%、其它药物和/或营养物0~90%。
其它药物和/或营养物可以为黄芪、苦参、丹参提取物、麝香、维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E、门冬氨酸钾镁、牛磺酸、葡萄糖、二磷酸果糖、胸腺肽、干扰素、肌苷、三磷酸腺昔、辅酶A、氯化钾、病毒唑、胰岛素、辅酶Q10、肌苷目的一种或二种以上混合而成。制备本发明心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂的制备方法,包括如下步骤:第一步,制备含有心肌蛋白多肽成分的药粉;第二步,将药粉置于离心包衣造粒机内,喷蔗糖糖浆润湿药粉,控制喷浆流量,经过鼓风干燥,制得60~80目丸芯;第三步,以维聚酮K30的乙醇溶液为黏合剂,以供粉机向丸芯喷药粉,控制黏合剂和药粉的供料比,使丸芯增大为10~3000μm的微丸,烘干过筛,即得含药微丸;第四步,将含药微丸置离心包衣造粒机内,向微丸喷洒按处方配制的包衣液,控制喷浆流量,经过鼓风干燥,包衣层增重2~62%时停止喷浆,烘干过筛,即得结肠靶向型制剂。心肌蛋白多肽按如下方法制备:取动物心脏组织去筋膜洗净,加入1~10倍生理盐水匀浆,石油醚脱脂,脱脂液调节到酸性,胃蛋白酶37℃水解12小时,调节到碱性,胰蛋白酶37℃水解12小时,酶解液高速离心去沉淀,超滤取截留分子量小于10000道尔顿的多肽浓缩液,加甘露醇赋形剂干燥后即得心肌蛋白多肽原料。
实施例一
取新鲜猪心10千克,加入5倍0.9%生理盐水,高速匀浆,搅拌下加入20升石油醚脱脂三次,分液弃去醚层,取脱脂液调节到pH1.5,加入适量胃蛋白酶,37℃水解6小时,调节到pH7.5,加入适量胰蛋白酶,37℃水解6小时,高速离心取上清液超滤浓缩,收集截留分子量小于10000道尔顿以内的多肽浓缩液,加入甘露醇赋形剂冻干,得到类白色多肽冻干粉2.2千克。
心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂及其制备方法:称取心肌蛋白多肽冻干粉20克,丹参提取物10克,混匀,置离心包衣造粒机内,喷50%蔗糖糖浆润湿药粉,55℃鼓风干燥4小时,制得60~80目丸芯,以3%维聚酮K30的乙醇溶液为黏合剂,以供粉机向丸芯喷复方药粉,控制黏合剂和药粉的供料比,使丸芯重复增大为500~800μm的微丸,烘干过筛,即得含药微丸。
称取丙烯酸树脂60克(丙烯酸树脂EUDRAGIT S100与丙烯酸树脂EUDRAGIT L100的混合树脂,丙烯酸树脂EUDRAGIT S100与丙烯酸树脂EUDRAGIT L100的混合比例为1∶1.5),加入800毫升80%乙醇中,搅拌溶解,再称取柠檬酸三乙酯7克,滑石粉13克依次加入乙醇中,搅拌混匀,溶液过80目钢筛配制成包衣液。将含药微丸置离心包衣造粒机内,向微丸喷洒按处方配制的包衣液,控制喷浆流量,55℃鼓风干燥2小时,包衣层增重12%时停止喷浆,烘干过筛,即得PH依赖型结肠靶向型制剂。
实施例二
心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂及其制备方法:称取心肌蛋白多肽冻干粉20克,维生素10克,混匀,置离心包衣造粒机内,喷50%蔗糖糖浆润湿药粉,55℃鼓风干燥4小时,制得60~80目丸芯,以3%维聚酮K30的乙醇溶液为黏合剂,以供粉机向丸芯喷复方药粉,控制黏合剂和药粉的供料比,使丸芯重复增大为100~500μm的微丸,烘干过筛,即得含药微丸。
称取丙烯酸树脂120克(丙烯酸树脂EUDRAGIT S100与丙烯酸树脂EUDRAGIT L100的混合树脂,丙烯酸树脂EUDRAGIT S100与丙烯酸树脂EUDRAGIT L100的混合比例为1∶1.5),加入1600毫升80%乙醇中,搅拌溶解,再称取柠檬酸三乙酯14克,滑石粉26克依次加入乙醇中,搅拌混匀,溶液过80目钢筛配制成包衣液。将含药微丸置离心包衣造粒机内,向微丸喷洒按处方配制的包衣液,控制喷浆流量,55℃鼓风干燥2小时,包衣层增重12%时停止喷浆,烘干过筛,即得PH依赖型结肠靶向型制剂。
实施例三
心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂及其制备方法:称取心肌蛋白多肽冻干粉160克,黄芪提取物160克,粉碎混匀,置离心包衣造粒机内,喷50%蔗糖糖浆润湿药粉,55℃鼓风干燥4小时,制得60~80目丸芯,以3%维聚酮K30的乙醇溶液为黏合剂,以供粉机向丸芯喷复方药粉,控制黏合剂和药粉的供料比,使丸芯重复增大为700~1200μm的微丸,烘干过筛,即得含药微丸。
称取120克欧巴代、15克柠檬酸三乙酯和22克滑石粉〔(120+15+22)/1800=8%〕,加入1800毫升80%乙醇中,搅拌溶解,混合均匀,溶液过80目钢筛配制成包衣液。将含药微丸置离心包衣造粒机内,向微丸喷洒按处方配制的包衣液,控制喷浆流量,55℃鼓风干燥2小时,包衣层增重30%时停止喷浆,烘干过筛,即得PH依赖型结肠靶向型制剂。
实施例四
心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂及其制备方法:称取心肌蛋白多肽冻干粉160克、丹参提取物80克、黄芪提取物80克,粉碎混匀,置离心包衣造粒机内,喷50%蔗糖糖浆润湿药粉,55℃鼓风干燥4小时,制得60~80目丸芯,以3%维聚酮K30的乙醇溶液为黏合剂,以供粉机向丸芯喷复方药粉,控制黏合剂和药粉的供料比,使丸芯重复增大为700~1200μm的微丸,烘干过筛,即得含药微丸。
称取羟丙基甲基纤维素HPMC 200克,加入700毫升水中,搅拌溶解,再称取果胶10克,搅拌混匀,溶液过80目钢筛配制成包衣液。将含药微丸置离心包衣造粒机内,向微丸喷洒按处方配制的包衣液,控制喷浆流量,55℃鼓风干燥2小时,包衣层增重12%时停止喷浆,烘干过筛,即得酶依赖结肠靶向型制剂。
实施例五
心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂及其制备方法:称取心肌蛋白多肽冻干粉80克,置离心包衣造粒机内,喷50%蔗糖糖浆润湿药粉,55℃鼓风干燥4小时,制得60~80目丸芯,以3%维聚酮K30的乙醇溶液为黏合剂,以供粉机向丸芯喷药粉,控制黏合剂和药粉的供料比,使丸芯重复增大为500~800μm的微丸,烘干过筛,即得含药微丸。
称取羟丙基甲基纤维素HPMC 200克,加入700毫升水中,搅拌溶解,再称取果胶10克,搅拌混匀,溶液过80目钢筛配制成包衣液。将含药微丸置离心包衣造粒机内,向微丸喷洒按处方配制的包衣液,控制喷浆流量,55℃鼓风干燥2小时,包衣层增重12%时停止喷浆,烘干过筛,即得酶依赖结肠靶向型制剂。
实施例六
称取心肌蛋白多肽冻干粉300克,置离心包衣造粒机内,喷50%蔗糖糖浆润湿药粉,55℃鼓风干燥4小时,制得60~80目丸芯,以3%维聚酮K30的乙醇溶液为黏合剂,以供粉机向丸芯喷药粉,控制黏合剂和药粉的供料比,使丸芯重复增大为500~800μm的微丸,烘干过筛,即得含药微丸。
将微丸灌装在结肠溶解型胶囊壳中,灌装规格为每粒含心肌蛋白多肽10~300毫克,即得结肠靶向型制剂。
Claims (9)
1.一种心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂,含有心肌蛋白多肽成分药粉的含药微丸,所述的含药微丸通过结肠靶向包衣层进行包衣或将含药微丸直接灌装在结肠溶解型胶囊中制成制剂,其特征是:
所述的含药微丸由含有心肌蛋白多肽成分的药粉、蔗糖和聚维酮K30组成,各组份的重量比是:药粉60~92%、蔗糖5~25%、聚维酮K30 3~15%;所述的药粉按重量比含有:心肌蛋白多肽成分10~100%、其它药物和/或营养物0~90%;
所述的其它药物和/或营养物为黄芪、苦参、丹参提取物、麝香、维生素A、维生素B、维生素C、维生素D、维生素E、门冬氨酸钾镁、牛磺酸、葡萄糖、二磷酸果糖、胸腺肽、干扰素、肌苷、三磷酸腺苷ATP、辅酶A、氯化钾、病毒唑、胰岛素、辅酶Q10的一种或二种以上混合而成。
2.根据权利要求1所述的心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂,其特征是:所述的结肠靶向包衣层含有下列组份W/W%:丙烯酸树脂EUDRAGIT S100与丙烯酸树脂EUDRAGIT L100的混合脂为60%,柠檬酸三乙酯15%,滑石粉25%,其中丙烯酸树脂EUDRAGIT S100与丙烯酸树脂EUDRAGIT L100的重量比为1∶1.5。
3.根据权利要求1所述的心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂,其特征是:所述的结肠靶向包衣层含有下列组份W/W%:欧巴代65~95%,柠檬酸三乙酯1~10%,滑石粉4~25%。
4.根据权利要求1所述的心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂,其特征是:所述的结肠靶向包衣层含有下列组份W/W%:羟丙基甲基纤维素HPMC75~95%,果胶5~25%。
5.根据权利要求2或3或4所述的心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂,其特征是:所述的微丸的粒度在10~3000μm,所述的包衣层重量为含药微丸的2~62%。
6.一种根据权利要求1所述的心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂的制备方法,其步骤为:
(1)制备含有心肌蛋白多肽成分的药粉;
(2)将药粉置于离心包衣造粒机内,喷质量浓度g/ml为40~60%蔗糖糖浆润湿药粉,控制喷浆流量,40~70℃鼓风干燥,制得60~80目丸芯;
(3)以质量浓度g/ml为1~5%聚维酮K30的乙醇溶液为黏合剂,以供粉机向丸芯喷复方药粉,控制黏合剂和药粉的供料比,使丸芯增大为10~3000μm的微丸,烘干过筛,即得含药微丸;
(4)将含药微丸置离心包衣造粒机内,向微丸喷洒按处方配制的包衣液,控制喷浆流量,40~70℃鼓风干燥,包衣层增重2-62%时停止喷浆,烘干过筛,即得结肠靶向型制剂。
7.根据权利要求6所述的心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂的制备方法,其特征是:所述的包衣液W/W%由60%丙烯酸树脂EUDRAGIT S100与丙烯酸树脂EUDRAGIT L100的混合脂、15%柠檬酸三乙酯、25%滑石粉组成,其中丙烯酸树脂EUDRAGIT S100与丙烯酸树脂EUDRAGIT L100的重量比为1∶1.5,将上述物料依次投入浓度是80%乙醇中,配制成W/V%10%的溶液,充分搅拌混匀,过80目筛,即得pH依赖型结肠靶向包衣层液。
8.根据权利要求6所述的心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂的制备方法,其特征是:所述的包衣液W/W%由65~95%欧巴代、1~10%柠檬酸三乙酯和4~25%滑石粉组成,将上述三种固体物料依次投入浓度是80%乙醇中,配制成W/V%8%的溶液,充分搅拌混匀,过80目筛,即得pH依赖型结肠靶向包衣层液。
9.根据权利要求6所述的心肌蛋白多肽的结肠靶向给药制剂的制备方法,其特征是:所述的包衣液W/W%由75~95%羟丙基甲基纤维素HPMC和5~25%果胶组成,将上述两种成分依次溶解在水中,配制成W/V%30%的溶液,充分搅拌混匀,过80目筛,即得酶依赖型结肠靶向包衣层液。
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Rowe RC, et al.Handbook of Pharmaceutical Excipients (药用辅料手册中文译文).化学工业出版社,2005,第584-589页,第713-717页. * |
RoweRC et al.Handbook of Pharmaceutical Excipients (药用辅料手册中文译文).化学工业出版社 |
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CN101130061A (zh) | 2008-02-27 |
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