CN1199646C

CN1199646C - 一种含三七总皂苷的中药制剂及其制备方法

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Publication number: CN1199646C
Application number: CN 02137291
Authority: CN
Inventors: 方晓玲; 许清芳; 陈道峰
Original assignee: Fudan University
Current assignee: Fudan University
Priority date: 2002-09-29
Filing date: 2002-09-29
Publication date: 2005-05-04
Anticipated expiration: 2022-09-29
Also published as: CN1403089A

Abstract

本发明属中药制药领域，具体涉及一种含三七总皂苷的中药制剂及其制备方法。本发明采用三七总皂苷为活性成分，加入干粉剂赋料和凝胶剂赋料，经冻干制得其它口服外的非注射给药途径的干粉喷雾剂，凝胶喷雾剂和混悬喷雾剂新剂型。本发明经动物试验，结果证实生物利用度高且给药方便、对给药部位无刺激性、病人顺应性好。

Description

一种含三七总皂苷的中药制剂及其制备方法

技术领域

本发明属中药制药领域，具体涉及一种含三七总皂苷的中药制剂及其制备方法。

背景技术

中药三七又名田七，学名为Panax notoginseng(Buck.)F.H.Chen，产于我国云南、广西，为五加科人参属的一个种。其药理作用非常广泛，对机体各大系统都有影响，与人参同被誉为“适应原样”药物。传统药用其块根，具有止血活血、止痛、抗炎等作用，能增强机体防御功能。已知中药三七中分离出一种止血活性成分dencichine，该成分须口服后经肝脏代谢才能发挥止血作用。近年来药理研究还发现三七有扩张冠脉、改善心肌缺血、减少心肌耗氧量、扩张血管、抗心率失常等作用。临床应用其总皂苷(Saponins of PanaxNotoginseng，PNS)治疗中风、脑血栓、冠心病、心绞痛、动脉粥样硬化、视网膜中央静脉阻塞等，其注射剂具有良好效果。PNS还可促进DNA及蛋白合成，对糖类呈现一定的双向调节作用；能消除O₂ ^-，显示其抗氧化、抗衰老作用。另外，有研究报道PNS可调节免疫系统功能，且其中有些单体及某些单体的代谢物具有抗癌活性；还可防治脑栓塞，对脑缺血再灌注损伤有保护作用。最近有报道PNS能够调整大鼠的情感反应，缓解紧张情绪，使其自发活动次数增多。

PNS是三七粉中含量最高的有效部位。其中包括人参皂苷Rb₁(Rb₁)、Rg₁(Rg₁)等多种活性单体。Rb₁、Rg₁是三七总皂苷中含量最高的两种单体。以Rb₁为代表的原人参二醇皂苷(PDS)是抗炎作用的有效部位，具有明显的扩血管和中枢镇静作用；原人参三醇皂苷(PTS)以Rg₁为代表，具有中枢兴奋、抗疲劳、溶血栓等作用。PNS中20(S)-原人参二醇型成分具有通式I的结构。

20(S)-原人参三醇型成分具有通式II的结构。

目前临床上PNS有注射和口服两种类型的制剂，其中有三七超细粉末和肠溶衣片。根据有关生物药剂学文献报道：三七皂苷水溶性极大，在胃肠道黏膜的透过性差，胃肠道的强酸碱环境对药物也有强降解作用，而且其中活性单体极易为胃肠道酶和肠道细菌代谢，而依靠微粉化技术和肠溶包衣不能解决上述问题，因此导致了PNS口服制剂的生物利用度很低，其中Rb₁的口服绝对生物利用度仅为4.35％；Rg₁的口服生物利用度为18.40％，且在血中消除很快。据有关实验结论证实，PNS的上述药理作用中，除了某些单体的代谢物具有抗癌活性外，其余药理作用几乎全部得自原形药物直接与离体细胞或细胞培养物在细胞、分子水平的作用结果，表明PNS的药效大部分来源于原形药物，而不是经代谢或降解后的产物，所以口服给药并非三七总皂苷适宜的给药途径。注射剂给药后疗效确切，但由于易给注射部位带来刺激性，且给药不方便，影响了药物的可接受性。因此寻找有效且刺激性小的新型制剂显得尤为必要。

发明内容

本发明的目的是提供PNS其它口服外的非注射给药途径的新剂型，包括干粉喷雾剂，凝胶喷雾剂和混悬喷雾剂。本发明制剂生物利用度高且给药方便、无刺激性。

本发明剂型采用三七总皂苷为活性成分，其中含量最高的两种单体Rb₁(31.07％)、Rg₁(29.86％)为检测指标，加入赋料通过下述方法制得PNS其它口服外的非注射给药途径的新剂型。

取赋料微晶纤维素(MCC)与PNS共置于研钵内，加入蒸馏水，研磨，转速为100-600rpm。然后按投料量选择冻干时间8-48h，过180-230目筛，即得干粉喷雾剂。

其中干粉剂赋料与药物的重量比为1-5比5-1，蒸馏水量可为药物与赋料总重的3-10倍。所述赋料为微晶纤维素，包括艾维素(艾维素PH-101、艾维素PH-102、艾维素PH-301、艾维素PH-302、艾维素PH-M06、艾维素PH-M15、艾维素PH-M25、艾维素KG-801和艾维素RC-A591NF及VIVAPUR^101、VIVAPUR^102)，卡泊普(卡泊普934P、卡泊普934、卡泊普910、卡泊普941、卡泊普971、卡泊普974P和卡泊普907)，碳酸钙、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、环糊精、聚乙二醇、淀粉、乳糖、磷脂和壳聚糖。

取赋料微晶纤维素(MCC)与PNS共置于研钵内，加入蒸馏水研磨，转速为100-600rpm。然后在冻干机内冻干8-48h，过180-230目筛制得干粉剂；取羟丙基纤维素在蒸馏水中溶胀后，再搅拌为透明凝胶基质；然后与上述干粉剂研磨使混匀，制得PNS凝胶喷雾剂。

其中干粉剂赋料与药物的重量比可为1-2比2-1，蒸馏水量可为药物与赋料总重的3-10倍。赋料可选用微晶纤维素(包括艾维素PH-101、艾维素PH-102、艾维素PH-301、艾维素PH-302、艾维素PH-M06、艾维素PH-M15、艾维素PH-M25、艾维素KG-801、艾维素RC-A591NF及VIVAPUR^101、VIVAPUR^102)、卡泊普(包括卡泊普934P、卡泊普934、卡泊普910、卡泊普941、卡泊普971、卡泊普974P、卡泊普907)、碳酸钙、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、环糊精、聚乙二醇、淀粉、乳糖、磷脂及壳聚糖等。凝胶基质材料包括羟丙基纤维素、卡波普、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇及壳聚糖等，其水溶液浓度范围为0.5％-10％。

取赋料艾维素PH-101(即微晶纤维素，MCC)与PNS共置于研钵内，加入蒸馏水，在研磨仪中研磨，转速为100-600rpm。然后在冻干机内冻干8-48h，过180-230目筛制得干粉剂；然后混悬于蒸馏水中，制得PNS浓度为50mg/ml的混悬剂。

其中干粉剂赋料与药物的重量比可为1-2比2-1，蒸馏水量可为药物与赋料总重的3-10倍。赋料可选用微晶纤维素(包括艾维素PH-101、艾维素PH-102、艾维素PH-301、艾维素PH-302、艾维素PH-M06、艾维素PH-M15、艾维素PH-M25、艾维素KG-801、艾维素RC-A591NF及VIVAPUR^101、VIVAPUR^102)、卡泊普(包括卡泊普934P、卡泊普934、卡泊普910、卡泊普941、卡泊普971、卡泊普974P、卡泊普907)、碳酸钙、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、环糊精、聚乙二醇、淀粉、乳糖、磷脂及壳聚糖等。

本发明对动物进行吸收试验和黏膜刺激性试验，以溶液剂大鼠鼻腔给药为对照。结果证实本发明新制剂生物利用度高且给药方便、对给药部位无刺激性。

1.PNS制剂的吸收试验

PNS生理盐水溶液对大鼠静注剂量为50mg/kg，灌胃剂量为600mg/kg(折算Rb₁约180mg/kg)后，测Rb₁的血药浓度。以梯形法求得静注后AUC_0-72h(0-72h曲线下面积)为3954.44(μg/ml)h；口服后Rb₁Tmax(达峰时间)＝1.50h，Cmax(达峰浓度)＝47.13μg/ml，以梯形法求得AUC_0-72h为2066.43(μg/ml)h。经过剂量校正，得到Rb₁口服绝对生物利用度为4.35％。而文献报道当以Rb₁单体经大鼠灌胃剂量为100mg/kg时，该单体在血中检测不到，即几乎无吸收。

图1是PNS经大鼠静注(50mg/kg)和口服(60mg/kg)后Rb₁的药时曲线。

图2是PNS溶液剂经大鼠鼻腔给药(12mg/kg)后Rb₁的药时曲线。

其中鼻腔给药后AUC_0-8h为127.93(μg/ml)h，其绝对生物利用度为58.44％。可见溶液剂经鼻给药已经使药物吸收大为增加。

图3是PNS新制剂经兔鼻腔给药(6mg/kg)后Rb₁的药时曲线。

PNS生理盐水溶液剂经新西兰兔静注，及其生理盐水溶液剂、凝胶剂、干粉剂以正常体位喷入兔鼻腔后，四种制剂的AUC_0-48h依次为218.22(μg/ml)h、85.55(μg/ml)h、204.52(μg/ml)h、191.97(μg/ml)h。

本发明结果表明，生理盐水溶液喷雾剂经兔鼻腔给药后，Rb₁的绝对生物利用度为39.20％。与大鼠相比稍低。干粉喷雾剂及凝胶喷雾剂从鼻腔给药，不仅在给药途径方面可避开胃肠道环境对药物的影响，防止药物被破坏；而且微晶纤维素等赋料具有吸附和促进吸收的作用，因此本发明新制剂能明显地提高PNS的吸收效果，其中Rb₁在干粉喷雾剂及凝胶喷雾剂中的绝对生物利用度分别为87.97％、93.72％；本发明新制剂色泽纯白，质地细腻，掩盖了PNS溶液剂的淡棕色和刺激性气味，且给药方便，定量准确，增加了药物的可接受性。

本发明混悬喷雾剂经大鼠鼻腔给药试验，结果表明有较好的吸收效果。

2.刺激性试验

采用在体法测PNS制剂纤毛毒性，按照文献报道方法，以中华大蟾蜍的上颚黏膜为模型考察PNS的纤毛毒性。结果表明，本发明的干粉、凝胶、混悬喷雾剂应用于蟾蜍上腭黏膜后，黏膜纤毛的摆动频率分别为生理盐水组的94.12％、96.08％、92.16％。而PNS饱和溶液(400mg/ml)对纤毛有较大的刺激性，应用于黏膜后纤毛摆动频率为对照组的32.98％，大鼠鼻腔黏膜试验中所用PNS浓度为50mg/ml，该溶液用于黏膜后纤毛摆动频率为对照组的68.89％，即仍有轻微纤毛刺激性。本发明新制剂不仅从外观改善了原药的色泽和气味，而且消除了药物对鼻黏膜的刺激性，使其使用更加安全。表1是药物对纤毛运动的影响。

表1.

药物给药后纤毛摆动持续时间(分钟)

生理盐水(0.5ml) 770.6±97.1

400mg/ml PNS生理盐水溶液(0.5ml) 254.2±25.3

50mg/ml PNS生理盐水溶液(0.5ml) 530.9±102.5

PNS干粉喷雾剂(60mg) 725.3±93.4

PNS凝胶喷雾剂(0.5ml)) 740.4±97.7

PNS混悬喷雾剂(0.5ml) 710.2±82.5

n＝5， x±SD

具体实施方式

实施例1

取1g艾维素PH-101与1g PNS共置于研钵内，加入20ml蒸馏水，在研磨仪中研磨50min，转速为200rpm。然后在冻干机内冻干18h，过200目筛，即得干粉喷雾剂。

实施例2

取5g艾维素PH-103与2g PNS共置于研钵内，加入100ml蒸馏水，在研磨仪中研磨50min，转速为400rpm。然后在冻干机内冻干24h，过200目筛，即得干粉喷雾剂。

实施例3

取3g碳酸钙与5g PNS共置于研钵内，加入50ml蒸馏水，在研磨仪中研磨50min，转速为500rpm。然后在冻干机内冻干22h，过220目筛制得干粉剂；取1g羟丙基纤维素在100ml蒸馏水中溶胀12h，再充分搅拌使分散均匀，成为透明的凝胶基质；然后与上述干粉剂搅拌使混匀，制得PNS浓度为50mg/ml的凝胶喷雾剂。

实施例4

取2g艾维素PH-101(即微晶纤维素，MCC)与3g PNS共置于研钵内，加入30ml蒸馏水，在研磨仪中研磨50min，转速为300rpm。然后在冻干机内冻干18h，过220目筛制得干粉剂；取2g海藻酸钠在100ml蒸馏水中溶胀12h，再充分搅拌使分散均匀，成为透明的凝胶基质；然后与上述干粉剂搅拌使混匀，制得PNS浓度为50mg/ml的凝胶喷雾剂。

实施例5

取2g艾维素PH-101(即微晶纤维素，MCC)与2g PNS共置于研钵内，加入20ml蒸馏水，在研磨仪中研磨50min，转速为200rpm。然后在冻干机内冻干22h，过220目筛制得干粉剂；取5g羟丙基纤维素在100ml蒸馏水中溶胀12h，再充分搅拌使分散均匀，成为透明的凝胶基质；然后与上述干粉剂搅拌使混匀，制得PNS浓度为50mg/ml的凝胶喷雾剂。

实施例6

取2g艾维素PH-103(即微晶纤维素，MCC)与3g PNS共置于研钵内，加入30ml蒸馏水，在研磨仪中研磨50min，转速为400rpm。然后在冻干机内冻干20h，过230目筛制得干粉剂；然后混悬于蒸馏水中，制得PNS浓度为50mg/ml的混悬剂。

Claims

1、一种含三七总皂苷的鼻腔用干粉喷雾剂，其特征在于由三七总皂苷和干粉剂赋料组成，所述的三七总皂苷中含指标性成分人参皂苷Rb1和人参皂苷Rg1，其重量百分比分别为31.07％和29.86％，所述的干粉剂赋料选自微晶纤维素、碳酸钙、羧甲基纤维素、甲基纤维素、海藻酸钠、羟丙基甲基纤维素、淀粉、磷脂、乳糖和壳聚糖。

2、按权利要求1所述的鼻腔用干粉喷雾剂，其中微晶纤维素选自艾维素PH-101、艾维素PH-102、艾维素PH-301、艾维素PH-302、艾维素PH-M06、艾维素PH-M15、艾维素PH-M25、艾维素KG-801和艾维素RC-A591NF。

3、按权利要求1所述的鼻腔用干粉喷雾剂，其中干粉剂赋料与三七总皂苷的重量比为1-5比5-1。

4、一种含三七总皂苷的鼻腔用凝胶喷雾剂，其特征在于由三七总皂苷、权利要求1的干粉剂赋料、凝胶剂赋料和蒸馏水组成，所述的三七总皂苷中含指标性成分人参皂苷Rb1和人参皂苷Rg1，其重量百分比分别为31.07％和29.86％，所述的凝胶剂赋料选自羟丙基纤维素、卡波普、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、海藻酸钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯醇及壳聚糖。

5、按权利要求4所述的鼻腔用凝胶喷雾剂，其中卡泊普选自卡泊普934P、卡泊普934、卡泊普910、卡泊普941、卡泊普971、卡泊普974P和卡泊普907。

6、按权利要求4所述的鼻腔用凝胶喷雾剂，其中凝胶剂赋料的重量百分比浓度为0.5％-10％。

7、一种含三七总皂苷的鼻腔用混悬喷雾剂，其特征在于由三七总皂苷、权利要求1的干粉剂赋料和蒸馏水组成，所述的三七总皂苷中含指标性成分人参皂苷Rb1和人参皂苷Rg1，其重量百分比分别为31.07％和29.86％。

8、权利要求1所述的鼻腔用干粉喷雾剂的制备方法，其特征是包括下述步骤：取干粉剂赋料与三七总皂苷，加入蒸馏水，研磨，按投料量选择冻干时间，过筛，即得鼻腔用干粉喷雾剂。

9、按权利要求8的制备方法，其中冻干时间是8-48h。

10、权利要求4所述的鼻腔用凝胶喷雾剂的制备方法，其特征是包括下述步骤：取凝胶剂赋料在蒸馏水中溶胀，搅拌，再与权利要求1的干粉喷雾剂混匀，即得鼻腔用凝胶喷雾剂。

11、权利要求7所述的鼻腔用混悬喷雾剂的制备方法，其特征是包括下述步骤：将权利要求1的干粉喷雾剂混悬于蒸馏水中，即得鼻腔用混悬喷雾剂。