CN1304003C - 一种结肠定位粘附制剂及其制备方法 - Google Patents
一种结肠定位粘附制剂及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
结肠定位粘附制剂及其制备方法，将甲硝唑、淀粉、糊精和白芨胶混合均匀；加入淀粉浆制备制颗粒，置于包衣锅内滚转制得湿微丸后干燥制得干燥微丸或将此干燥微丸压制成片剂；将包衣材料、乙醇和蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯混合成包衣液；在包衣锅内包衣滚转制成包衣微丸或包衣片；将包衣微丸装入胶囊或直接分装成微丸剂；本发明通过白芨胶的粘附作用使甲硝唑在结肠处长时间缓慢释放，避免甲硝唑对胃、小肠的刺激，通过肠溶性包衣原料，使药物在胃部免遭破坏，顺利通过胃部；在结肠内高pH包衣材料完全溶解，粘附材料充分溶胀后粘附于结肠粘膜壁上释放药物，达到结肠定位粘附并缓慢持续释放药物的目的。
Description
技术领域
本发明涉及一种结肠粘附药物制剂及其制备方法，特别涉及一种结肠定位粘附制剂及其制备方法。
背景技术
结肠因其特殊的生理环境而特别适用于作为某些特殊疾病和药物治疗的靶向器官。近年来结肠定位给药系统在制剂学和定位材料研究等方面取得了很大进展，其中一些已用于临床并形成商品，显示了可喜的前景。结肠定位给药对便秘、结肠炎、大肠癌等肠道疾病的治疗以及蛋白多肽药物的口服给药都具有重要意义，是一个极具前景的新的研究领域。这一给药系统在短短十几年中已发展成了pH依赖型(傅崇东，徐惠南，张瑜.pH依赖-缓释型美沙拉秦结肠靶向小丸的制备与体外评价[J].中国医药工业杂志，2000，31(12)：541～544；K.Park，H.Park.Smart hydrogel in J.C.Salamone(Ed).Concise Polymeric Materials EncycloPedia[M].CRC Press，BocaRaton，1999：1476～1478；A.Gutowska，J.S.Bark，I.C.Kwon，et al.Squeezinghydrogel for controlled oral drug delivery[J].J Controlled Release，1997，48(2-3)：141～148；V.Carelli，S.Coltelli，G.Di co lo，et al.Siliconemicrospheres for pH-controlled gastrointestinal drug delivery[J].Int.JPharm，1999，179(1)：73～83)、时滞释药型(Steed KP，Hooper G.Monti N，etal.The use of pharmacoscintigraphy to focus the development strategy for a novel5-ASA colon targeting system(“Time Clock”system)[J].J ControlledRelease，1997，49(2-3)：115；Watts Petter J，Illlu Losbethm.The colonic deliverysystem[J].J Drug Dev Pharm.Ind，1997，23(9)：893；傅崇东，徐惠南，张瑜.5-氨基水杨酸结肠定位给药时控微丸的制备与体外释放[J].药学学报，2000，35(5)：389～393)、菌群触发型(F.Hirayama，K.Vekama.Cyclodextrin-basedcontrolled drug release system[J].Adv.Drug Deliv.Review，1999，36(1)：125～141；L.Hovgaad，H.Broendsted.Current Application of polysaccharides in colontargeting[J].CRC Crit.Rev.Ther.Drug Carrier Syst，1996，13(9)：185～223；K.Vekama，K.Minami，F.Hirayama.6A-O-[(4-BipHenylyl)-acetyl]-α-，-β-，and-γ-cyclodextrins and 6A-deoxy-6A-amino-[(4-Biphenylyl)-acetyl]-α-，-β-，and-γ-cyclodextrins potential prodrugs for colon-specific delivery[J].J Med，Chem，1997(5)，40：2755～2761；K.Vekama，K.Minami，E. Hirayama.In Vitro evaluationof biphenylylacetic acid-β-，and-γ-cyclodextrin conjugates as colon-targetingprodrugs：drug release behavior in rat biological media[J].J Phar.Pharmacy，1996，48(3)：27～31)、结肠生物粘附(庄意冰，王春龙，石珍。结肠靶向黏附释药系统的展望[J].中国药学杂志，1998，33(8)：456；丁劲松，蒋学华.胃肠道生物粘附制剂及其评价方法[J].中国药房，2002，13(6)：371～374)等多种给药体系，目前的结肠定位给药系统仍存在一定的局限性，由于消化道的pH值及转运时间受食物、性别、疾病等个体因素影响较大。因此前两种剂型给药后的定位性较差。现在最被看好的菌群触发型给药体系，存在的关键问题是如何提高高分子材料的疏水性和降低膨胀度问题。另外，如何使药物在细菌作用下尽快释放出来以及促进机体吸收，仍是需要制剂工作者进一步研究的课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备工艺简单，且能够确保口服结肠定位给药系统能将药物准确定位并粘附于结肠进行释放的结肠定位粘附制剂及其制备方法。
为达到上述目的，本发明采用的制备方法是：首先将8～12.5份的甲硝唑、40～50份的淀粉、12.5～17份的糊精和25～35份的白芨胶混合均匀；加入15～30份的质量浓度为10％的淀粉浆搅拌均匀制成软材，制湿颗粒；将制成的湿颗粒加入包衣锅内滚转5～6小时后制得湿微丸；将此湿微丸在40～60℃干燥1～4小时制得干燥微丸或将此干燥微丸压制成0.2～0.4克的片剂；将12～25份的包衣材料聚丙烯酸树脂或CAP或虫胶或甲醛明胶与100份质量浓度为95％的乙醇和10～35份按1∶1的质量比混合的蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯混合制成包衣液；在包衣锅内加入包衣液包衣滚转4～5小时至干燥微丸增加10％～20％制成包衣微丸或包衣滚转1～5小时片剂的重量增加1％～10％制成包衣片；将此包衣微丸装入胶囊，每粒胶囊的填充量为0.2～0.4克或直接分装成微丸剂即可。
按照本发明的制备方法制成的结肠定位粘附制剂包括8～12.5份的甲硝唑、40～50份的淀粉、12.5～17份的糊精和25～35份的白芨胶。
由于本发明采用白芨胶既作为粘附材料，又具有治疗作用，使制剂能够在一定时间范围内粘附于结肠，使甲硝唑在结肠处长时间缓慢释放，达到准确定位的目的，从而抑制厌氧菌的生长，有助于病变粘膜修复，对治疗结肠疾病极为有利，并可避免甲硝唑对胃、小肠的刺激，降低不良反应，改善患者用药的顺应性，并通过肠溶性包衣原料，使药物在胃部较低的pH范围内由于高pH包衣材料的保护而免遭低pH值的破坏，顺利通过胃部；在小肠内，虽然随着pH值的增加使包衣材料的溶解程度增加，但是由于内部粘附材料需要逐渐缓慢溶胀成凝胶状态，使药物仍然被保护着进入回盲肠直至结肠；在结肠内，高pH包衣材料完全溶解，同时凝胶状的粘附材料充分溶胀后粘附于结肠粘膜壁上释放药物，达到结肠定位粘附并缓慢持续释放药物的目的。
具体实施方式
实施例1：首先将8份的甲硝唑、40份的淀粉、17份的糊精和35份的白芨胶混合均匀；然后加入30份的质量浓度为10％的淀粉浆搅拌均匀制成软材，制湿颗粒；将制成的湿颗粒加入包衣锅内滚转5小时后制得湿微丸；将此湿微丸在40℃干燥4小时制得干燥微丸；将12份的包衣材料聚丙烯酸树脂与100份质量浓度为95％的乙醇和28份按1∶1的质量比混合的蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯混合制成包衣液；在包衣锅内加入包衣液包衣滚转4小时至干燥微丸的重量增加20％制成包衣微丸；将此包衣微丸装入胶囊，每粒胶囊的填充量为0.2克即可。所得的胶囊含8份的甲硝唑、40份的淀粉、17份的糊精和35份的白芨胶。
实施例2：首先将10份的甲硝唑、42份的淀粉、15份的糊精和33份的白芨胶混合均匀；然后加入15份的质量浓度为10％的淀粉浆搅拌均匀制成软材，制湿颗粒；将制成的湿颗粒加入包衣锅内滚转6小时后制得湿微丸；将此湿微丸在60℃干燥3小时制得干燥微丸；将18份的包衣材料CAP与100份质量浓度为95％的乙醇和10份按1∶1的质量比混合的蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯混合制成包衣液；在包衣锅内加入包衣液包衣滚转5小时至干燥微丸的重量增加10％制成包衣微丸；将此包衣微丸装入胶囊，每粒胶囊填充量为0.4克即可。所得的胶囊含10份的甲硝唑、42份的淀粉、15份的糊精和33份的白芨胶。
实施例3：首先将9份的甲硝唑、50份的淀粉、13份的糊精和28份的白芨胶混合均匀；然后加入28份的质量浓度为10％的淀粉浆搅拌均匀制成软材，制湿颗粒；将制成的湿颗粒加入包衣锅内滚转5.6小时后制得湿微丸；将此湿微丸在50℃干燥1小时制得干燥微丸；将25份的包衣材料虫胶与100份质量浓度为95％的乙醇和19份按1∶1的质量比混合的蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯混合制成包衣液；在包衣锅内加入包衣液包衣滚转4.5小时至干燥微丸的重量增加15％制成包衣微丸；将此包衣微丸直接分装成0.2克的微丸剂即可。所得的微丸制剂含9份的甲硝唑、50份的淀粉、13份的糊精和28份的白芨胶。
实施例4：首先将12.5份的甲硝唑、50份的淀粉、12.5份的糊精和25份的白芨胶混合均匀；然后加入20份的质量浓度为10％的淀粉浆搅拌均匀制成软材，制湿颗粒；将制成的湿颗粒加入包衣锅内滚转5.2小时后制得湿微丸；将此湿微丸在45℃干燥2小时制得干燥微丸；将15份的包衣材料甲醛明胶与100份质量浓度为95％的乙醇和35份按1∶1的质量比混合的蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯混合制成包衣液；在包衣锅内加入包衣液包衣滚转5小时至干燥微丸的重量增加13％制成包衣微丸；将此包衣微丸直接分装成0.4克的微丸剂即可。所得的微丸制剂含12.5份的甲硝唑、50份的淀粉、12.5份的糊精和25份的白芨胶。
实施例5：首先将11份的甲硝唑、43份的淀粉、16份的糊精和30份的白芨胶混合均匀；然后加入26份的质量浓度为10％的淀粉浆搅拌均匀制成软材，制湿颗粒；将制成的湿颗粒加入包衣锅内滚转5.4小时后制得湿微丸；将此湿微丸在55℃干燥3.5小时制得干燥微丸后压制成0.4克的片剂；将23份的包衣材料聚丙烯酸树脂与100份质量浓度为95％的乙醇和24份按1∶1的质量比混合的蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯混合制成包衣液；在包衣锅内加入包衣液包衣滚转1小时至片剂的重量增加10％制成包衣片即可。所得片剂含11份的甲硝唑、43份的淀粉、16份的糊精和30份的白芨胶。
实施例6：首先将12份的甲硝唑、45份的淀粉、14份的糊精和29份的白芨胶混合均匀；然后加入17份的质量浓度为10％的淀粉浆搅拌均匀制成软材，制湿颗粒；将制成的湿颗粒加入包衣锅内滚转5.8小时后制得湿微丸；将此湿微丸在47℃干燥2.7小时制得干燥微丸后压制成0.2克的片剂；将20份的包衣材料甲醛明胶与100份质量浓度为95％的乙醇和30份按1∶1的质量比混合的蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯混合制成包衣液；在包衣锅内加入包衣液包衣滚转5小时至片剂的重量增加1％制成包衣片即可。所得片剂含12份的甲硝唑、45份的淀粉、14份的糊精和29份的白芨胶。
该结肠定位粘附制剂以甲硝唑计服用剂量：0.2～0.4g/次，1～2次/日。
本发明采用的白芨胶是中药白芨的有效成分之一，是一种天然水溶性植物粘多糖类高分子化合物，对人体无毒、安全、生物相容性好，可被人体吸收。其水溶性好，具有高分子化合物在溶解过程中由于分子间氢键的作用形成的溶胀凝胶状态，具有生物粘附性能且粘附性强；另一方面随着现代药理研究的不断深入，发现其本身可治疗或预防慢性非特异性结肠炎等结肠部位的炎症病变。因此本发明选择白芨胶这种既为治疗药物，又为粘附材料。
本发明是将pH控制、生物粘附等多种机理相结合，避免了按单一释药机理释药时定位性和释药性较差的缺点，确保该口服结肠定位给药系统能将药物准确定位并粘附于结肠进行释放。
(1)体外评价实验结果表明该制剂在5h后开始释药，10h内释药量达到85％以上；
(2)该制剂在结肠的滞留率达到75％左右，具有结肠定位粘附释药的特点；
(3)体内评价实验结果表明该制剂在家兔体内的平均时滞为4.2h，Tmax为6h。
Claims (8)
1、一种结肠定位粘附制剂的制备方法，其特征在于：
1)首先将8～12.5份的甲硝唑、40～50份的淀粉、12.5～17份的糊精和25～35份的白芨胶混合均匀；
2)加入15～30份的质量浓度为10％的淀粉浆搅拌均匀制成软材，制湿颗粒；
3)将制成的湿颗粒加入包衣锅内滚转5～6小时后制得湿微丸；
4)将此湿微丸在40～60℃干燥1～4小时制得干燥微丸或将此干燥微丸压制成0.2～0.4克的片剂；
5)将12～25份的包衣材料聚丙烯酸树脂或CAP或虫胶或甲醛明胶与100份质量浓度为95％的乙醇和10～35份按1∶1的质量比混合的蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯混合制成包衣液；
6)在包衣锅内加入包衣液包衣滚转4～5小时至干燥微丸增加10％～20％制成包衣微丸或包衣滚转1～5小时片剂的重量增加1％～10％制成包衣片；
7)将此包衣微丸装入胶囊，每粒胶囊的填充量为0.2～0.4克或直接分装成微丸剂即可。
2、根据权利要求1所述的结肠定位粘附制剂的制备方法，其特征在于：首先将8份的甲硝唑、40份的淀粉、17份的糊精和35份的白芨胶混合均匀；然后加入30份的质量浓度为10％的淀粉浆搅拌均匀制成软材，制湿颗粒；将制成的湿颗粒加入包衣锅内滚转5小时后制得湿微丸；将此湿微丸在40℃干燥4小时制得干燥微丸；将12份的包衣材料聚丙烯酸树脂与100份质量浓度为95％的乙醇和28份按1∶1的质量比混合的蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯混合制成包衣液；在包衣锅内加入包衣液包衣滚转4小时至干燥微丸的重量增加20％制成包衣微丸；将此包衣微丸装入胶囊，每粒胶囊的填充量为0.2克即可。
3、根据权利要求1所述的结肠定位粘附制剂的制备方法，其特征在于：首先将10份的甲硝唑、42份的淀粉、15份的糊精和33份的白芨胶混合均匀；然后加入15份的质量浓度为10％的淀粉浆搅拌均匀制成软材，制湿颗粒；将制成的湿颗粒加入包衣锅内滚转6小时后制得湿微丸；将此湿微丸在60℃干燥3小时制得干燥微丸；将18份的包衣材料CAP与100份质量浓度为95％的乙醇和10份按1∶1的质量比混合的蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯混合制成包衣液；在包衣锅内加入包衣液包衣滚转5小时至干燥微丸的重量增加10％制成包衣微丸；将此包衣微丸装入胶囊，每粒胶囊填充量为0.4克即可。
4、根据权利要求1所述的结肠定位粘附制剂的制备方法，其特征在于：首先将9份的甲硝唑、50份的淀粉、13份的糊精和28份的白芨胶混合均匀；然后加入28份的质量浓度为10％的淀粉浆搅拌均匀制成软材，制湿颗粒；将制成的湿颗粒加入包衣锅内滚转5.6小时后制得湿微丸；将此湿微丸在50℃干燥1小时制得干燥微丸；将25份的包衣材料虫胶与100份质量浓度为95％的乙醇和19份按1∶1的质量比混合的蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯混合制成包衣液；在包衣锅内加入包衣液包衣滚转4.5小时至干燥微丸的重量增加15％制成包衣微丸；将此包衣微丸直接分装成0.2克的微丸剂即可。
5、根据权利要求1所述的结肠定位粘附制剂的制备方法，其特征在于：首先将12.5份的甲硝唑、50份的淀粉、12.5份的糊精和25份的白芨胶混合均匀；然后加入20份的质量浓度为10％的淀粉浆搅拌均匀制成软材，制湿颗粒；将制成的湿颗粒加入包衣锅内滚转5.2小时后制得湿微丸；将此湿微丸在45℃干燥2小时制得干燥微丸；将15份的包衣材料甲醛明胶与100份质量浓度为95％的乙醇和35份按1∶1的质量比混合的蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯混合制成包衣液；在包衣锅内加入包衣液包衣滚转5小时至干燥微丸的重量增加13％制成包衣微丸；将此包衣微丸直接分装成0.4克的微丸剂即可。
6、根据权利要求1所述的结肠定位粘附制剂的制备方法，其特征在于：首先将11份的甲硝唑、43份的淀粉、16份的糊精和30份的白芨胶混合均匀；然后加入26份的质量浓度为10％的淀粉浆搅拌均匀制成软材，制湿颗粒；将制成的湿颗粒加入包衣锅内滚转5.4小时后制得湿微丸；将此湿微丸在55℃干燥3.5小时制得干燥微丸后压制成0.4克的片剂；将23份的包衣材料聚丙烯酸树脂与100份质量浓度为95％的乙醇和24份按1∶1的质量比混合的蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯混合制成包衣液；在包衣锅内加入包衣液包衣滚转1小时至片剂的重量增加10％制成包衣片即可。
7、根据权利要求1所述的结肠定位粘附制剂的制备方法，其特征在于：首先将12份的甲硝唑、45份的淀粉、14份的糊精和29份的白芨胶混合均匀；然后加入17份的质量浓度为10％的淀粉浆搅拌均匀制成软材，制湿颗粒；将制成的湿颗粒加入包衣锅内滚转5.8小时后制得湿微丸；将此湿微丸在47℃干燥2.7小时制得干燥微丸后压制成0.2克的片剂；将20份的包衣材料甲醛明胶与100份质量浓度为95％的乙醇和30份按1∶1的质量比混合的蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯混合制成包衣液；在包衣锅内加入包衣液包衣滚转5小时至片剂的重量增加1％制成包衣片即可。
8、一种按照权利要求1的制备方法制成的结肠定位粘附制剂，其特征在于：该结肠定位粘附制剂包括8～12.5份的甲硝唑、40～50份的淀粉、12.5～17份的糊精、25～35份的白芨胶和15～30份的质量浓度为10％淀粉浆制成的微丸或片剂和微丸质量10％～20％或片剂质量1％～10％的由12～25份的聚丙烯酸树脂或CAP或虫胶或甲醛明胶及100份质量浓度为95％乙醇和10～35份按1∶1的质量比混合的蓖麻油、邻苯二甲酸二丁酯制成的包衣层。
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