CN102626426B - 抗肿瘤复方茯苓素制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种抗肿瘤的复方茯苓素制剂及其制备方法，由茯苓素和华蟾素复合制成复方茯苓素制剂，本发明具有抑制肿瘤细胞生长和提高机体免疫力的功效，在肿瘤的治疗中两者能起到协同的治疗作用。而且复方茯苓素分散片可以快速分解，形成稳定均匀的悬浮液，口感佳，使用方便，疗效显著，生产方法工艺简单、利于规模化生产。

Description

抗肿瘤复方茯苓素制剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种抗肿瘤的复方茯苓素制剂及其制备方法，用于抑制肿瘤细胞生长，同时也能够提高机体的免疫功能，在抗肿瘤的治疗方面起到了协同增强的治疗作用，属于药品复方制剂的技术领域。

背景技术

随着全球癌症发病率正在持续升高，寻找有效的抗癌药物与方法，已经成为了全世界生命医学研究的重要课题。但就目前来看，治疗癌症的主要方法是手术治疗、化疗、放疗。长期的放化疗让患者苦不堪言，而且给患者的身心造成了极大的伤害。如何能找到既能杀伤肿瘤细胞，毒副作用又比较小的药物及治疗方法，已经成为了肿瘤治疗中迫切需要攻克的问题。

茯苓素(poriatin)为一组小分子的四环三萜类化合物，它以酸的形式存在于植物中。有报道从云南文山产茯苓菌核的外表皮中，用乙酸乙酯提取的部分可分离到6个萜类化合物。茯苓素具有免疫调节和抗肿瘤活性，在体内还可拮抗醛固酮活性；另外其对人白血病细胞系HL-60有诱导分化作用。茯苓素和抗癌药合并使用能增强对小鼠移植性肿瘤如肉瘤S180的抑制作用，茯苓素对丝裂霉素C、更生霉素、环磷酰胺、5-氟脲嘧啶等均有明显的增效作用。因此茯苓素的主要表现为免疫增强作用，所以与其它的抗肿瘤药物联合使用，才能发挥更好的抗肿瘤作用。

华蟾素是我国传统中药材中华大蟾蜍阴干皮经提取加工制成的灭菌水溶液，化学成分相对复杂，但占据主导地位低的是蟾毒内酷类化合物及其衍生物，包括蟾毒灵、华蟾毒精、华蟾毒精、远华蟾蛛精等，作为Na+，K+-ATP酶的抑制剂，具有强心、麻醉、抗肿瘤等生物活性。目前已成为我国临床上应用较广的一种中药抗肿瘤制剂，尤其是对于肝癌，肺癌，胰腺癌等恶性肿瘤中晚期患者具有稳定或部分缩小病灶，减少并发症，提高机体免疫等疗效。长期药效观察证实，华蟾素确切具有抗肿瘤和增强肿瘤患者免疫功能的双重作用，是一种安全，有效的抗肿瘤药物，但也伴随偶有患者腹痛、腹泻等胃肠道刺激带来的不适反应。而且该药有效成分单一，如果能和其他的抗肿瘤药物联合使用，可能会抵消放化疗的副作用，达到协同治疗效果。

发明内容

本发明提供一种抗肿瘤复方茯苓素制剂，具有抑制肿瘤细胞生长和提高机体免疫力的功效，在癌症的治疗中两者能起到协同的增强作用，使用方便。

本发明提供的抗肿瘤的复方茯苓素制剂，其特征在于由以下物质按重量份数比制成的：

茯苓素1、华蟾素0.5-25。

本发明提供的抗肿瘤复方茯苓素分散片剂，其特征在于由以下物质按重量份数比制成的：

茯苓素1、华蟾素0.5-25、填充剂10-25、崩解剂1-8、粘合剂1-6、润滑剂0-3。

所述抗肿瘤复方茯苓素分散片剂的制备方法，包括以下步骤：

按重量计称取茯苓素1份，放入容器中用0.5-2 mol/L的氢氧化钠水溶液溶解；再加入华蟾素0.5-25份，然后用酸液调pH至6-10，加入0.04-0.08份的药物辅料，搅拌均匀，溶液过滤，干燥，压片，制成分散片剂。

所述的分散片的崩解剂为：交联聚乙烯吡咯烷酮、羟甲基淀粉钠，低取代羟丙基纤维素，交联羧甲纤维素钠等的一种或几种。

所述的分散片的粘合剂为：40%乙醇-95%乙醇溶液、或淀粉浆，或聚乙烯吡咯烷酮的乙醇溶液或水溶液；或低取代羟丙基纤维素的50-90%的乙醇溶液.

所述的分散片的填充剂为：淀粉，或乳糖或微晶纤维素，或预焦化淀粉等的一种或两种以上.

所述的分散片的润滑剂为：硬脂酸镁，或微粉硅胶，或滑石粉等的一种或两种以上。

用法用量：口服，每素片0.3g，一次3～4片，一日3～4次 。

适应症：解毒，消肿，止痛，抑制肿瘤、增强机体免疫力。对胃癌，肺癌，肠癌，食道癌，胰腺癌及急性白血病均有非常好的疗效。

进行茯苓素片和市售华蟾素片及本发明的机体免疫和肿瘤抑制对比试验。

试验例

试验动物为KM小鼠，SPF级，雌雄兼用，体重18-22g，由吉林大学白求恩医科大学动物中心提供，检验合格。动物按性别分笼饲养，食固体饲料，食水自由，饲料室温20-25℃，相对湿度45%-52%。动物模型的复制：在超净工作台上无菌操作，取荷肝癌(H22)小鼠腹水，用0.9%生理盐水稀释至含瘤细胞2*106个/ml，每鼠右腋皮下接种0.2ml，复制肿瘤模型。实验设计将KM小鼠50只，随机分为5组，即空白组、模型组、茯苓素组（A）、市售华蟾素组(B)和本发明(C)。空白组灌服生理盐水，模型组灌服生理盐水并接种瘤株;药物组分别灌服相应剂量药物，每日灌胃剂量为2.57g/kg，每日3次，治疗14天，停药次日，摘取眼球取血，全血采用EDTA-KZ抗凝，用流式细胞仪以试剂盒说明进行CD3⁺、CD4^十、CD8^十检测，观察各药物组对机体免疫力作用，实验结果见表1;断颈处死小鼠，观察抑瘤作用，各实验组对肿瘤抑制作用实验结果见表2。（抑瘤率(%)=「(模型组平均瘤重一实验组平均瘤重)/模型组平均瘤重)〕*100%」

表1对H22实体瘤小鼠外周血T细胞亚群的影响

组别	剂量	CD3十	CD4十	CD8十	CD4十/CD8十
						空白组	--	12.5士3.8	7.5士2.1	4.3士1.2	1.84士0.26
模型组	--	6.7士1.2	3.8士0.9	2.7士0.4	1.52士0.32
						A	2.57g/kg	8.0士3.06	4.6士1.8	3.5士1.2	1.63士0.21
B	2.57g/kg	11.3士2.6	6.7士1.5	4.0士1.6	1.79士0.42
						本发明	2.57g/kg	11.8士3.1	7.8士2.3	4.3士1.2	1.89士0.07

通过表1对荷瘤小鼠外周血T细胞亚群的影响实验结果表明:与正常组比较，模型组外周血总T淋巴细胞(CD3^十T淋巴细胞)、CD4^十T淋巴细胞亚群、CD8^十T淋巴细胞亚群比例下降，CD4^十/CD8^十明显下降。与模型组相比，药物组可使外周血中总T淋巴细胞、CD4^十和CD8^十T淋巴细胞亚群比例升高，使CD4^十/CD8^十上升。药物C组与药物A,B组相比，CD3^十T淋巴细胞、CD4^十T淋巴细胞亚群、CD8^十T淋巴细胞亚群比例明显升高，可见复方茯苓素制剂能够明显的提高机体免疫力。

表2对H22实体瘤小鼠肿瘤抑制作用

组别	只数	剂量	瘤质量	肿瘤抑制率（%）
					空白组	10	--	--	--
模型组	10	--	2.07士1.29	--
					A	10	2.57g/kg	0.95士1.24	54.10
B	10	2.57g/kg	0.63士1.25	69.56
					本发明	10	2.57g/kg	0.35士1.23	83.09

从表2可以看出，三个治疗组实体瘤的质量均低于模型组，说明各治疗组均有一定的抑瘤作用，其中茯苓素的抑瘤率为54.10%，市售华蟾素片的抑瘤率为69.56%，复方茯苓素片的抑瘤率为83.09%，通过实验结果可见，本发明的肿瘤抑制率要明显高于前两组，说明茯苓素和华蟾素联合使用对肿瘤的抑制作用效果更加明显。

本发明的积极效果在于：茯苓素与华蟾素制成的复方制剂具有抑制肿瘤细胞生长和提高机体免疫力的功效，在肿瘤的治疗中两者能起到协同的治疗作用。而且复方茯苓素分散片可以快速分解，形成稳定均匀的悬浮液，口感佳，使用方便，疗效显著，生产方法工艺简单、利于规模化生产。

具体实施方式

实施例1：

取茯苓素1g、华蟾素0.1g、交联聚乙烯吡咯烷酮 1g、微晶纤维素5g、乳糖5g、低取代羟丙基纤维素1g、低取代羟丙基纤维素的70%乙醇溶液1mL，混匀，干燥，压片，即得分散片，或经包衣制成包衣分散片；取该片2片，置100ml水中振摇，在20℃士1℃水中，3 min内全部崩解并通过2号筛。

实施例2：

茯苓素1g、华蟾素15g、羟甲基淀粉钠 4g、交联羧甲纤维素钠 5g、淀粉 7g、乳糖8g、

硬脂酸镁 3g、滑石粉 2g、低取代羟丙基纤维素的70%乙醇溶液2mL，混匀，干燥，压片，即得分散片，或经包衣制成包衣分散片；取该片2片，置100ml水中振摇，在20℃士1℃水中，3 min内全部崩解并通过2号筛。

实施例3：

茯苓素1g、华蟾素25g、微晶纤维素25g、乳糖25g、交联聚乙烯毗咯烷酮8g、低取代羟丙基纤维素1g、低取代羟丙基纤维素的70%乙醇溶液4mL，混匀，干燥，压片，即得分散片，或经包衣制成包衣分散片；取该片2片，置100ml水中振摇，在20℃士1℃水中，3 min内全部崩解并通过2号筛。

以下选择部分治愈病历以说明本发明药物的疗效。

病例1

王某，女，48岁，2009年11月，患者前胸腹部疼痛，CT检查发现肺部有3.5*4cm阴影，经北京市某医院诊断为肺癌。2011年5月，患者开始服用本发明实施例2所述复方茯苓素制剂，经过4个疗程的治疗，2012年1月，家人带其再次复查，CT检查结果为肺部阴影缩小。病人自我感觉良好，比以前食欲大增。

病例2

马某，45岁，便血2年，2009年5月经吉林大学第一医院确诊为肠癌晚期，并已经出现肝部转移。患者进行截肠手术后，体力极度不支，术后状态不佳。因转移位置在肝门静脉处，多位主任医师会诊后，断定患者生存时间不会超过1年。自2009年8月开始服用本发明实施例2所述复方茯苓素制剂，经过6个疗程服用，病痛减轻，体力基本恢复，且现在能做一般的家务活动。

病例3

任某，女，50岁，2010年01月吉林大学第二医院确诊为乳腺癌，切除左乳腺后，放化疗4个疗程，身体免疫力极度下降，且掉头发严重，睡眠不好。自2011年6月开始服用本发明实施例2所述复方茯苓素制剂，经过3个疗程服用，病人身体状态良好，未见复发。精神状态也焕然一新，睡眠质量大为改善。

病例4

张某，男，59岁，2010年8月沈阳市人民医院确诊为肝癌晚期、腹水严重，病人

十分痛苦。医师断定患者生存时间不会超过5个月。自2010年9月开始服用本发明实施例2所述复方茯苓素制剂，经过6个疗程服用，腹水减少，病痛减轻，但于2011年

12月在医院病逝。通过服用本发明所述复方制剂，病人的有效生存时间延长了大约1年。 

  病例5

刘某，女，52岁，2009年长春中日联医院确诊为胃癌晚期，患者不能正常进食，消化功能日渐消退，在化疗的过程中，患者一直坚持服用本发明实施例2所述复方茯苓素制剂，二个疗程过后，病情明显稳定。经检查胃部肿块坏死灶明显增加，而且脱发现象显著减轻，机体免疫力明显增强。

Claims (3)

1.一种抗肿瘤复方茯苓素制剂，其特征在于由以下物质按重量份数比制成的：

茯苓素 1、华蟾素 0.5-25。

2. 一种抗肿瘤复方茯苓素分散片剂，其特征在于由以下物质按重量份数比制成的：

茯苓素1、华蟾素 0.5-25、填充剂10-25、崩解剂1-8、粘合剂1-6、润滑剂0-3。

3. 根据权利要求2的所述抗肿瘤复方茯苓素分散片剂的制备方法，包括以下步骤：

按重量计称取茯苓素1份，放入容器中用0.5-2 mol/L的氢氧化钠水溶液溶解；再加入华蟾素0.5-25份，然后用酸液调pH至6-10，加入0.04-0.08份的药物辅料，搅拌均匀，溶液过滤，干燥，压片，制成分散片剂。