CN103385872B - 一种治疗肝癌的药物组合物及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种治疗肝癌的药物组合物及其制备方法，该组合物是由以下重量份的药物制成：姜黄素5～50份，斑蝥酸钠0.1～10份。按常规工艺加常规辅料加工制成常规剂型。将姜黄素与斑蝥酸钠组合使用，能起协同作用，治疗效果明显优于单独使用，很好的抑制了肝癌细胞的生长，大大的解决了病人的痛苦。

Description

一种治疗肝癌的药物组合物及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药发明领域，具体涉及一种治疗肝癌的药物组合物及其制备方法。

背景技术

癌症是常见多发病，严重危害着人民的生命和身体健康，由于癌症发病的部位不同，可有各种不同的癌症，如肝癌、胃癌、骨癌、皮肤癌、肠癌等等。肝癌(livercancer)是死亡率仅次于胃癌、食道癌的第三大常见恶性肿瘤，初期症状并不明显，晚期主要表现为肝痛、乏力、消瘦、黄疸、腹水等症状。临床上一般采取西医的手术、放化疗与中药结合疗法，但晚期患者因癌细胞扩散而治愈率较低，因此要做到肝癌的早期发现、早期诊断、早期治疗。肝癌在中医临床中多属于“肝积”、“痞气”、“膨胀”等范畴。祖国医学认为原发性肝癌是由于感受湿热毒邪迁延留滞、饮食内伤、七情郁结等所致肝脾失和，气血痰毒瘀结脉络，日久渐聚积成块停于胁腹而成。中医对原发性肝癌的辨证治疗.多以健脾益气为主，配合化癖软坚、清热解毒，体现肝癌以虚为本、本虚标实的病机。首当固本，再依据临床症状予以理气，祛瘀及清热解毒之法。目前使用的中药方剂治疗肝癌的机理在于健脾理气，破血抗癌。《金匾要略》云:“见肝之病，知肝传脾”。晚期肝癌，多呈现肝失条达，脾失健运，二脏同病。

综上所述，肝癌是个世界性的难题，因此如何治疗肝癌，减少病人的痛苦是目前急需解决的问题，《时针国医国药》2009年第20卷第2期公开了姜黄素具有治疗肝癌的作用，《辽宁中医杂志》2007年第34卷第6期公开了斑蝥酸钠具有抑制肝癌细胞的作用。但遗憾的是这两种药物单独治疗肝癌的效果并不是很理想，申请人经过长期研究，经过大量实验证明，将姜黄素与斑蝥酸钠组合使用，能起协同作用，治疗效果明显优于单独使用，很好的抑制了肝癌细胞的生长，大大的解决了病人的痛苦。

发明内容

本发明的目的是提供一种治疗肝癌的药物组合物。

本发明的另一目的是提供一种治疗肝癌的药物组合物的制备方法。

本发明还提供了组合物在治疗肝癌中的应用。

本发明的目的是通过如下技术方案实现的：

本发明药物组合物为：

姜黄素5～50份，斑蝥酸钠0.1～10份。

本发明药物组合物优选为：

姜黄素10～45份，斑蝥酸钠0.5～9份。。

本发明药物组合物优选为：

姜黄素15～40份，斑蝥酸钠1～8份。

本发明药物组合物优选为：

姜黄素20～35份，斑蝥酸钠2～7份。

本发明药物组合物优选为：

姜黄素25份，斑蝥酸钠3份。

本发明药物组合物优选为：

姜黄素30份，斑蝥酸钠6份。

本发明药物组合物制备方法为以下步骤：

称取重量份的姜黄素、斑蝥酸钠混合均匀，按常规工艺加常规辅料加工制成常规剂型。

所述药学上可接受的载体或稀释剂是指药学领域常规的药物载体，选自填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、表面活性剂或矫味剂、稀释剂中的一种或几种，其中：

所述填充剂选自淀粉、蔗糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素或葡萄糖等。

所述粘合剂选自纤维素衍生物、藻酸盐、明胶或聚乙烯吡咯烷酮等。

所述崩解剂选自微晶纤维素、羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、低取代羟丙基纤维素或交联羧甲基纤维素钠。

所述润滑剂选自硬脂酸、聚乙二醇、碳酸钙、碳酸氢钠、微粉硅胶、滑石粉或硬脂酸镁。

所述表面活性剂选自十二烷基苯磺酸钠、硬脂酸、聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物、脂肪酸山梨坦或聚山梨酯（吐温）等。

所述矫味剂选自阿斯巴甜、蔗糖素或糖精钠。

所述的稀释剂为白酒、水、甘油等。

本发明还提供了该组合物在治疗肝癌中的应用。

本发明提供的药物组合物具有以下优点：

1、与现有技术中相比：

现有技术中的将姜黄素与斑蝥酸钠药物单独用于肝癌的治疗，效果并不明显，申请人经过长期研究，经过大量实验证明，将姜黄素与斑蝥酸钠组合使用，能起协同作用，治疗效果明显优于单独使用，很好的抑制了肝癌细胞的生长，大大的解决了病人的痛苦。

2、经临床应用，能明显延长患者生存率，提高患者的生存质量。

3、能明显改善患者的临床症状，配合西医的介入治疗以及移动条放疗技术具有显著的减毒增效作用。

具体实施方式

实施例1：本发明药物组合物的胶囊剂

组方：姜黄素5g，斑蝥酸钠0.0001g

工艺：取重量份的姜黄素、斑蝥酸钠混合，加入0.5倍量的淀粉，混匀，装入胶囊，即得本发明的胶囊剂。

实施例2：本发明药物组合物的颗粒剂

组方：姜黄素50g，斑蝥酸钠0.01g

工艺：取重量份的姜黄素、斑蝥酸钠混合，加入1倍量的淀粉，混匀，制粒，即得本发明的颗粒剂。

实施例3：本发明药物组合物的片剂

组方：姜黄素25g，斑蝥酸钠0.003g

工艺：取重量份的姜黄素、斑蝥酸钠混合，加入1.5倍的淀粉，混匀，压片，即得本发明的片剂。

实施例4：本发明药物组合物的注射剂

组方：姜黄素30g，斑蝥酸钠0.006g

工艺：取重量份的姜黄素、斑蝥酸钠混合，加入1000升注射用水，用0.45μ的微孔滤膜过滤，搅拌30分钟使混合均匀，灌封，灭菌，即得本发明的注射剂。

实施例5：本发明药物组合物的口服液

组方：姜黄素15g，斑蝥酸钠0.001g。

工艺：取重量份的姜黄素、斑蝥酸钠混合，加入500升水，混匀，过滤，灭菌，装瓶，即得本发明的口服液。

实施例6：本发明药物组合物对肝癌小鼠模型的防治作用

(1)移植性肝癌小鼠模型的制备

SPF级健康昆明小鼠72只，雌雄各半，6周龄，体重量16g-18g。取体外培养的对数生长期H22(S型)肝癌细胞，调整瘤细胞浓度为1X10个/L。在无菌条件下，将瘤细胞接种于小鼠右腋部皮下，接种量为0.21/只(细胞数为2X106/只)。整个接种过程须在无菌罩内以无菌操作进行，lh内完成接种。待皮下移植瘤体积达60左右时(约lOd)，模型制造成功。

(2)分组与给药

按瘤体积和荷瘤鼠体重均衡原则分为如下6组，每组12只。

模型对照组:灌胃等量的生理盐水1次/日，共给药40日;

本发明药物组合物低剂量组:灌胃给予实施例5制备的中药口服液，剂量为20mg/kg,1次/日，共给药40日;

本发明药物组合物高剂量组:灌胃给予实施例5制备的药物组合物口服液，剂量为50mg/kg,1次/日，共给药40日;

环磷酞胺组:尾静脉注射25mg/kg环磷酞胺，隔日给药1次，共计10次。

姜黄素组：50mg/kg,1次/日，共给药40日;

斑蝥酸钠组：50mg/kg,1次/日，共给药40日;

末次给药48h后脱臼处死小鼠，切除移植瘤，称取瘤重。

瘤重抑制率(%)IR二(1一给药组瘤重均值/模型对照组瘤重均值)X100%。

通过瘤重的比较来体现药物对肝癌小鼠模型防治作用。数据以均数标准差表示，采用SPSS15.0软件进行方差分析。

(3)结果与分析

试验结果表明(参见表1):与模型对照组相比，各治疗组对小鼠肝癌模型的防治作用均具有极显著性差异(P<0.01)，这说明本发明的药物组合物在治疗肝癌方面具有极其显著的疗效。与姜黄素组比较，防治作用均具有极显著性差异(P<0.01)，这说明本发明的药物组合物在治疗肝癌方面明显优于姜黄素组，具有协同增效作用；与斑蝥酸钠组比较，防治作用均具有极显著性差异(P<0.01)，这说明本发明的药物组合物在治疗肝癌方面明显优于斑蝥酸钠组，具有协同增效作用；另外，本发明的药物组合物与化疗环磷酞胺组相比在抑瘤率方面没有显著性差异，且给药结束后化疗组的小鼠死亡2只，这说明本发明的药物组合物的疗效已经与化疗药物相当，并且在获得显著药效的同时具有毒副作用低的优势，获得了预料不到的技术效果。该试验连续重复两次，结果基本相似。

表1本发明药物组合物对肝癌小鼠模型的防治作用

实施例7：临床疗效观察

本发明药物组合物用于原发性肝癌手术后治疗，结果显示，能明显减少癌症复发率、转移率;用于介入术后辅助治疗，具有很强的增效作用;能明显延长中晚期肝癌患者的生存期、提高其生活质量。

本发明对对原发性肝癌介入术后、射频术后临床患者中医证候及生活质量的改善情况进行了研究和分析:

观察对象为:2005年1月一2012年12月上海中医药大学附属曙光医院肿瘤科门诊及住院患者，共计300例，其中男性259例，女性41例;年龄在32一65岁之间。平均年龄为(51士10.2)岁。

随机分为对照组150例、治疗组150例;对照组给予单纯介入治疗，治疗组给予介入联合本发明药物组合物治疗。

观察指标包括:患者临床中医证候疗效，生活质量，瘤体近期疗效，生存期;安全性观察，细胞免疫功能。

患者治疗前的症状以口干、胁痛、腰膝酸软、腹水、乏力、纳呆、腹胀、情绪抑郁、眩晕、五心烦热、盗汗、耳鸣等为主，经本发明药物组合物治疗后，多项症状的频数分布较前明显下降，具有统计学意义(P<0.05)。

表2是治疗前后临床症状出现频数分布情况n=300例(%)。

临床症状	治疗前	治疗后	P值
				胁痛	246(82.0%)	161(54.5%)	<0.001
情绪抑郁	216(71.3%)	75(26.5%)	<0.001
				眩晕	120(40.5%)	40(14.7%)	<0.001
腰膝酸软	236(78.7%)	50(16.7%)	<0.001
				耳鸣	109(35.7%)	59(19.0%)	<0.001
发热	97(32.0%)	89(30.0%)	>0.05

五心烦热	120(40.3%)	31(10.7%)	<0.001
				盗汗	142(47.7%)	36(11.7%)	<0.001
口干	213(70.3%)	65(22.3%)	<0.001
				便秘	70(23.0%)	42(13.3%)	<0.001
乏力	275(91.0%)	43(15.0%)	<0.001
				纳呆	246(82.7%)	122(40.0%)	<0.001
腹胀	173(57.3%)	112(38%)	<0.001
				痞块	101(34.3%)	101(34.3%)	>0.05
面色晦暗	94(31.3%)	89(29.7%)	>0.05
				腹水	197(65.0%)	51(17.7%)	<0.001
下肢浮肿	16(4.7%)	8(3.3%)	>0.05
				黄疸	35(10.7%)	31(11.3%)	>0.05
肢体困重	33(10.3%)	28(10.0%)	>0.05
				口苦	37(12.3%)	12(4.0%)	<0.001
便干	26(8.0%)	9(3.3%)	>0.05
				波赤	23(7.0%)	18(6.7%)	>0.05
畏寒	3(1.0%)	0(0)	>0.05
				夜尿频	4(1.3%)	0(0)	>0.05

观察期间300例患者中治疗组144例获得随访，7例失访，对照组142例获得随访，8例失访，总失访率5%(15/300例)。

结果显示:

中医证候的临床疗效:144例患者经肝癌治疗后，显效25例，有效98例，总有效率为85.00%。

生活质量KPS评分:患者治疗前生活质量KPS评分为(76.53士4.37)分，治疗后为(86.12士7.41)分，治疗后较治疗前有明显改善，差异具有统计学意义((P<0.01).

瘤体近期疗效:经治疗后治疗组可评价病例144例，无CR病例，PR25例，SD98例，PD29例;对照组可评价病例142例，无CR病例，PR15例，SD75例，PD52例。治疗组疾病控制率(CR+PR+SD为85.42%)高于对照组(63.38%)，两组比较差异有统计学意义(确切概率法Fisher′sExactTest,P=0.035)。

表3瘤体近期疗效

生存率:治疗组1年，1.5年，2年生存率优于对照组(P<0.05),0.5年生存率两组比较差异无统计学意义，详见表4。

表4原发性肝癌介入术后患者二年内生存率比较

安全性评价:治疗过程中两组均有少数患者出现发热、恶心呕吐、肝区疼痛等不良反应，但均轻微，考虑与介入或射频治疗有关，对症处理后可缓解，未见其他严重不良反应。

细胞免疫:两组患者T淋巴细胞增殖SI值变化1个疗程后共有286例患者进行该项检测，治疗组144例，对照组142例。治疗组治疗前后SI变化有统计学意义(P<0.05),结合样本数据治疗后的平均数次低于治疗前(24.39/28.17),即治疗后治疗组患者SI下降，余数据未见明显变化。两组治疗后SI比较差异无统计学意义(P>0.05).

表5两组治疗后T淋巴细胞增殖SI变化

两组患者治疗后单核细胞表面HCI/II分子及B7分子表达变化(如表5所示)治疗前后共有282例患者进行该项检测，治疗组144例，对照组142例。治疗组治疗前后单核细胞表而HLA2DR的表达比较差异有统计学意义((P<0.01)，结合样本数据治疗后的平均秩次高于治疗前(27/11)，即治疗后治疗组患者单核细胞表面HLA2DR表达有提高，余数据未见明显变化。两组治疗后单核细胞表面HCI/II分子及B7分子表达的变化无统计学意义((P>0.05)。

表6两组治疗后单核细胞表面HCI/II分子及B7分子表达变化(荧光强度)

本发明实验结果还显示，本发明药物组合物具有诱导细胞凋亡的作用:通过建立二乙基亚硝胺(DEN)诱导大鼠肝癌模型，分别于诱癌第12周末和第18周末采用免疫组化染色法检测本发明药物组合物补肾治疗前后大鼠肝细胞PCNA,P53蛋白，结果显示，P53阳性细胞可见于癌前肝细胞的增生结节中;在诱癌第12周末和第18周末均能明显抑制P53的阳性表达(P<0.05)，显著降低PCNA-LI表达((P<0.01)，表明本发明药物在DEN诱导的大鼠肝癌模型中P53基因突变可发生于肝癌癌前病变，参与肝癌的启动过程，能有效干预肝细胞的增殖活性和P5的突变，从而延缓肝癌的形成:

本发明药物具有抗氧化，清除氧自由基的作用，研究表明肝肾阴虚证与血脂，能量代谢，自由基反应的关系较为密切，肝肾阴虚患者表现为能量代谢增强，出现异柠檬酸脱氢酶活性的增加和自由基反应的增强，从而出现“阴虚生内热”的病理反应，肾阴虚病人血液中C-AMP,ZZ++,Cu++含量明显高于正常人，研究结果表明:环磷酞胺对抗氧化系统具有抑制作用，本发明药物均能拮抗环磷酞胺的抑制作用，提示其提高SOD活力，降低MDA的含量可能是其抗突变作用的主要机理所在.

本发明药物低剂量能抑制新发肝癌组织肿瘤血管生成及其相关因子VFGF,bFGF表达，p<0.05，抑制人肝癌移植裸鼠术后复发肿瘤的重量和体积与对照组相比P=0.06,高剂量提高裸鼠重量，与低剂量组相比p<0.05，提示合适的剂量达到既能够提高裸鼠重量(生存质量)又能有效抑制新发肿瘤的重量及体积。

本发明药物进行了原发性肝癌手术后病人的预防复发的实验和临床研究，采用斑蝥酸钠、姜黄素为对照，观察肝癌患者卡氏评分和主要临床症状的影响;结果显示，本发明药物对所述证型肝癌常见症:纳呆、神疲乏力、腰酸膝软积分3个疗程及6个疗程相比均有统计学差异(P<0.05);胁肋隐痛3个疗程无差异，6个疗程积分出现统计学差异(P<0.05);情绪方面积分两组始终无差异(P>0.05);Karnofsky评分改善情况提高与稳定者与对照组相比明显提高,3个疗程后相比具有统计学差异差异(P<0.05);肝功能指标份份T水平明显下降，P<0.05;与对照组相比，本发明药物能明显提高NK细胞数量。

本领域认为，肝癌患者行手术根治或介入治疗的目标不单单是为了缩小瘤块和延长患者生存时间，提高和维护患者的生存质量同样重要。实验和临床研究结果显示:本发明药物对肝癌患者体力状况、主要临床症状的改善优于斑蝥酸钠与姜黄素钠单独使用，表明本发明药物能够有效地改善肝癌患者的临床症状，提高生存质量。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施方式及试验，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (4)

1.一种治疗肝癌的药物组合物，其特征在于，由姜黄素25g，斑蝥酸钠0.003g，按照以下方法制成片剂：取姜黄素、斑蝥酸钠混合，加入1.5倍的淀粉，混匀，压片，即得片剂。

2.一种治疗肝癌的药物组合物，其特征在于，由姜黄素30g，斑蝥酸钠0.006g，按照以下方法制成注射剂：取姜黄素、斑蝥酸钠混合，加入1000升注射用水，用0.45μm的微孔滤膜过滤，搅拌30分钟使混合均匀，灌封，灭菌，即得注射剂。

3.一种治疗肝癌的药物组合物，其特征在于，由姜黄素15g，斑蝥酸钠0.001g，按照以下方法制成口服液：取姜黄素、斑蝥酸钠混合，加入500升水，混匀，过滤，灭菌，装瓶，即得口服液。

4.根据权利要求1-3任一项所述的一种治疗肝癌的药物组合物，其特征在于：该组合物在制备治疗肝癌的药物中的应用。