CN105012248A - 一种注射用前列地尔脂肪乳及其制备方法 - Google Patents

一种注射用前列地尔脂肪乳及其制备方法 Download PDF

Info

Publication number
CN105012248A
CN105012248A CN201410175025.5A CN201410175025A CN105012248A CN 105012248 A CN105012248 A CN 105012248A CN 201410175025 A CN201410175025 A CN 201410175025A CN 105012248 A CN105012248 A CN 105012248A
Authority
CN
China
Prior art keywords
injection
phosphatidylcholine
oil
weight
alprostadil
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN201410175025.5A
Other languages
English (en)
Other versions
CN105012248B (zh
Inventor
不公告发明人
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Inner Mongolia Peptide Technology Co ltd
Original Assignee
BEIJING LANDAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by BEIJING LANDAN PHARMACEUTICAL Co Ltd filed Critical BEIJING LANDAN PHARMACEUTICAL Co Ltd
Priority to CN201410175025.5A priority Critical patent/CN105012248B/zh
Priority to PCT/CN2015/077642 priority patent/WO2015165373A1/zh
Publication of CN105012248A publication Critical patent/CN105012248A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN105012248B publication Critical patent/CN105012248B/zh
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/557—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins
    • A61K31/5575—Eicosanoids, e.g. leukotrienes or prostaglandins having a cyclopentane, e.g. prostaglandin E2, prostaglandin F2-alpha
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/24—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing atoms other than carbon, hydrogen, oxygen, halogen, nitrogen or sulfur, e.g. cyclomethicone or phospholipids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biophysics (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种注射用前列地尔脂肪乳，包含前列地尔，磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油，注射用油，冻干保护剂，其重量配比如下，前列地尔的重量为1份，注射用油的重量为2000～20000份，乳化剂的量为1200-4000份，磷脂酰甘油的重量为12-120份，冻干保护剂的量为16000-60000份。通过采用新的安全性高的辅料，使得制备的产品质量稳定性更好，同时保证复溶后产品的关键指标(如粒径)与前列地尔注射液一致，从而保证临床使用等效。

Description

一种注射用前列地尔脂肪乳及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种前列地尔脂肪乳冻干制剂。
背景技术
前列地尔注射液最先在日本上市，采用了脂肪乳载药技术，由药物、大豆油、精致蛋黄卵磷脂、油酸、甘油和pH调节剂组成，其制备方法是将药物溶于脂肪油中，以精致卵磷脂为乳化剂，油酸为辅助乳化剂，经高压均质制成O/W型载药脂肪乳，乳粒平均粒径200nm。前列地尔注射液采用脂肪乳的载药方式，将药物包封于油相中，大大减少了刺激性的发生。其具有以下优点：(1)靶向性：对炎症部位血管壁的亲和力更高，能在动脉粥样硬化血管、高血压血管壁上沉积，针对病变部位发挥疗效，而对正常血管的影响很少，大大降低副反应发生率，被誉为“药物导弹”。(2)长效性：前列地尔普通粉针剂的体内半衰期仅3～5分钟，将其制成脂微球后，可以维持12～24小时释放药物，发挥药效。(3)高效安全性：前列地尔脂肪乳临床用量仅为传统粉针制剂的1/5～1/10，即可达到更好的治疗效果；前列地尔不良反应发生率仅为传统粉针制剂的1/10。
由于前列地尔注射液以乳液的形式存在，仍有一部分药物会遇水而发生降解，产生以下质量问题：(1)前列地尔注射液的降解产物PGA1的含量高达60％(国家标准WS1-(X-041)-2002Z-2008)；(2)有效期短，只有12个月(0～5℃)。
为此，将前列地尔注射液做了进一步的改进，将其改剂型制成无菌冻干制剂--注射用前列地尔脂肪乳，减少了药物与水的接触，增加其稳定性。目前已上市产品是重庆药友生产的注射用前列地尔干乳剂，其主要成分是乳糖、蛋黄卵磷脂、枸橼酸钠、油酸钠、大豆油及甘油，其在阴凉处(小于20℃)保存的有效期也只有12个月。
专利文献CN1562041公开了一种冻干前列地尔乳剂及其制备方法，其含有前列地尔，注射用油，乳化剂，稳定剂，甘油，防腐剂，其pH范围为4～9，该专利文献公开的是前列地尔冻干乳剂，其除了使用磷脂之外，还使用非离子表面活性剂，泊洛沙姆，吐温之类的表面活性剂，所制备的产品与本产品完全不一致。
专利文献CN1903206公开了一种前列地尔冻干乳剂及其制备方法，每1000毫升乳剂中药用辅料的重量百分比为，注射用油0.01～1％，乳化剂0.01～5％、稳定剂1～6％、冻干保护剂1％～20％；pH范围4～9(实施例中pH范围4.21～5.43)。其研究发现前列地尔乳液的稳定性非常差，不仅糖类物质不能保证在生产过程中不破乳，同时，糖类冻干保护剂的复乳效果未达到微乳注射剂的要求。其采用人血白蛋白与糖类物质合用解决了冻干乳剂的制备，所制备的冻干乳剂粒径范围50～600nm。人血白蛋白尽管可以解决冻干保护的问题，但其来源有限，价格昂贵，不适于该产品的临床广泛应用。
专利文献CN201010168597.2中为解决这一问题，采用环糊精类物质和糖类物质一起做冻干保护剂增加药物的稳定性，其原理是环糊精将药物包裹而增加稳定性，且不说环糊精自身用于静脉注射有一定的肾毒性和溶血性，单说环糊精将药物包裹后，增加了水溶性，药物将以更大的比例分布于水相而不是油相中，因此，在制剂安全性方面存在隐患。CN201310573326.9为解决这一问题，采用特定的氨基酸和糖类物质以一定的比例共同做冻干保护剂。CN201310603102.8采用处方中加入维生素E的方式来改善稳定性。
综上所述，现有技术通过增加表面活性剂、环糊精包合或者增加冻干保护剂的方式来提高前列地尔的稳定性。(1)从制得产品的质量上看：脂肪乳的关键质量指标之一是粒径，而上述现有技术的共同缺点是制备的产品粒径范围较宽，实施例中的粒径范围从92nm～962nm不等。(2)本品是用于静脉注射给药，上述现有技术中因加入了多种刺激性大的辅料，如环糊精，泊洛沙姆等等，会产生刺激性等不良反应，难免带来安全性隐患。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是克服现有技术之缺陷，提供一种安全性和稳定性都好的注射用前列地尔脂肪乳，采用安全性高的辅料磷脂酰甘油，不仅提高了产品稳定性，同时解决了冻干后粒径分布变宽的问题，保证复溶后产品的关键指标(如粒径)与冻干前基本一致，从而保证临床使用等效。
本发明的技术方案如下：一种注射用前列地尔脂肪乳，包含前列地尔，磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油，注射用油，冻干保护剂，其中的重量配比如下，前列地尔的重量为1份，注射用油的重量为2000～20000份，乳化剂的量为1200-4000份，磷脂酰甘油的重量为12-120份，冻干保护剂的量为16000-60000份。更优选为前列地尔的重量为1份，注射用油的重量为4000～12000份，磷脂酰胆碱的量为2400-3000份，磷脂酰甘油的重量为24-48份，冻干保护剂的量为20000-30000份。
优选一种注射用前列地尔脂肪乳，由前列地尔，磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油，注射用油，冻干保护剂组成，其中的重量配比如下，前列地尔的重量为1份，注射用油的重量为2000～20000份，磷脂酰胆碱的量为1200-4000份，磷脂酰甘油的重量为12-120份，冻干保护剂的量为16000-60000份。更优选为前列地尔的重量为1份，注射用油的重量为4000～12000份，磷脂酰胆碱的量为2400-3000份，磷脂酰甘油的重量为24-48份，冻干保护剂的量为20000-30000份。
所述的磷脂酰胆碱选自蛋黄中提取的磷脂酰胆碱，合成的磷脂酰胆碱或其组合，其中蛋黄中提取的磷脂酰胆碱的纯度在96％以上，所述的合成的磷脂酰胆碱选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱(DSPC)，二油酰基磷脂酰胆碱(DOPC)，二棕榈酰基磷脂酰胆碱(DPPC)，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(DMPC)，二癸酰基磷脂酰胆碱DDPC，二月桂酰基磷脂酰胆碱(DLPC)，二芥酰基磷脂酰胆碱(DEPC)，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(SOPC)，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(POPC)，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱(MOPC)，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(SPPC)，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(SMPC)，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱(PSPC)，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱(PMPC)，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱(MSPC)，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱(MPPC)或其组合。
所述的磷脂酰甘油(PG)选自蛋黄中提取的蛋黄磷脂酰甘油(EPG)，合成的磷脂酰甘油或其组合，其中合成的磷脂酰甘油选自二硬脂酰基磷脂酰甘油(DSPG)，二油酰基磷脂酰甘油(DOPG)，二棕榈酰基磷脂酰甘油(DPPG)，二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油(DMPG)，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油(POPG)，二芥酰磷脂酰甘油(DEPG)，二月桂酰磷脂酰甘油(DLPG)或其组合。
所述的注射用油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合，优选为橄榄油，更优选为橄榄油和中链甘油三酯，两者重量比为1∶1。
所述的冻干保护剂选自乳糖、蔗糖、海藻糖、右旋糖酐或其组合。
本发明提供一种注射用前列地尔脂肪乳的制备方法，包括以下步骤：
(1)油相的制备：注射用油中加入磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油和前列地尔，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)水相的制备：将冻干保护剂加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
(4)高压匀化：将步骤(3)初乳，高压匀化，得精乳；
(5)无菌灌装：将步骤(4)精乳经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封至西林瓶中；
(6)冷冻干燥：将步骤(5)西林瓶中样品冷冻干燥，即得。
步骤(3)所述的高速剪切分散时间为10～60分钟，剪切速度为3000～10000rpm，温度55～70℃；步骤(4)所述的高压匀化压力为600～2000bar，匀化次数3～6次，温度15～30℃。步骤(6)所述的真空冷冻干燥为，将样品快速冷冻至温度-50～-45℃，维持1～3小时；一次干燥温度-35～-30。，一次干燥时间24～48小时；二次干燥温度25～40℃，二次干燥时间2～6小时。
与现有技术相比，本发明采用磷脂酰甘油代替油酸作为辅助乳化剂，不仅降低了药物的安全性隐患，而且竟然提高了产品的稳定性；同时，意外的发现，甘油会影响冻干前后的粒径及粒径分布，去除甘油，可以更好地控制冻干过程中的粒径，增加了冻干产品的可操作性。
具体实施例
对比实施例1：
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将蔗糖加入水中溶解，加热至65℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至65℃，分别加入磷脂酰胆碱(PC-98T，上海艾韦特)，油酸溶解，加入前列地尔，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳
(4)高压匀化：将步骤(3)初乳用氢氧化钠调pH至7.0，经微射流仪高压匀化3次，压力1000～1200bar；
(5)初滤：将步骤(4)精乳经0.45μm滤膜初滤；
(6)无菌过滤：将步骤(5)制得乳剂经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封
(7)冷冻干燥：将步骤(6)所得样品冷冻干燥，将样品快速冷冻至温度-45℃，升温至-35℃，维持3小时；一次干燥温度-30℃，一次干燥时间24小时；二次干燥温度30℃，二次干燥时间6小时，即得注射用前列地尔脂肪乳。
对比实施例2
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将蔗糖加入水中溶解，加热至65℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至65℃，分别加入磷脂酰胆碱(PC-98T，上海艾韦特)，维生素E溶解，加入前列地尔，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳
(4)高压匀化：将步骤(3)初乳调pH至7.0，经微射流仪高压匀化3次，压力1000～1200bar；
(5)初滤：将步骤(4)精乳经0.45μm滤膜初滤；
(6)无菌过滤：将步骤(5)制得乳剂经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封
(7)冷冻干燥：将步骤(6)所得样品冷冻干燥，将样品快速冷冻至温度-45℃，升温至-35℃，维持3小时；一次干燥温度-30℃，一次干燥时间24小时；二次干燥温度30℃，二次干燥时间6小时，即得注射用前列地尔脂肪乳。
实施例1
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将蔗糖和甘油加入水中溶解，加热至65℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至65℃，分别加入磷脂酰胆碱(PC-98T，上海艾韦特)，蛋黄磷脂酰甘油(EPG，上海艾韦特)溶解，加入前列地尔，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳
(4)高压匀化：将步骤(3)初乳调pH至6.9，经微射流仪高压匀化3次，压力1000～1200bar；
(5)初滤：将步骤(4)精乳经0.45μm滤膜初滤；
(6)无菌过滤：将步骤(5)制得乳剂经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封
(7)冷冻干燥：将步骤(6)所得样品冷冻干燥，将样品快速冷冻至温度-45℃，升温至-35℃，维持3小时；一次干燥温度-30℃，一次干燥时间24小时；二次干燥温度30℃，二次干燥时间6小时，即得注射用前列地尔脂肪乳。
实施例2
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将蔗糖加入水中溶解，加热至65℃，备用；
(2)油相的制备：将橄榄油加热至65℃，分别加入磷脂酰胆碱(PC-98T，上海艾韦特)，蛋黄磷脂酰甘油(EPG，上海艾韦特)溶解，加入前列地尔，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳
(4)高压匀化：将步骤(3)初乳调pH至7.1，经微射流仪高压匀化3次，压力1000～1200bar：
(5)初滤：将步骤(4)精乳经0.45μm滤膜初滤；
(6)无菌过滤：将步骤(5)制得乳剂经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封
(7)冷冻干燥：将步骤(6)所得样品冷冻干燥，将样品快速冷冻至温度-45℃，升温至-35℃，维持3小时；一次干燥温度-30℃，一次干燥时间24小时；二次干燥温度30℃，二次干燥时间6小时，即得注射用前列地尔脂肪乳。
测试实施例1稳定性考察
将上述制备的样品在40℃条件下放置，在第7天，30天取样测定含量，与0天的含量为参比，计算含量下降百分率(％)。
含量测定方法：柱后衍生+HPLC法
色谱条件：
色谱柱：C18柱(型号：YMC；250×4.6mm，5μm)
流动相：0.0067mol/L磷酸盐缓冲液(pH为6.3)(取磷酸二氢钾9.07g，加水使溶解，制成1000ml，另取无水磷酸氢二钠9.46g，加水使溶解，制成1000ml，将后者加到前者中，直至pH为6.3，取此液100ml加水至1000ml，摇匀，即得)-乙腈(3∶1)。
进样量：20μl；流速：1.0ml/min；检测波长：278nm；柱温：60℃
柱后反应管：聚四氟乙烯管
柱后反应液：lmol/L氢氧化钾溶液
反应液流速：0.Sml/min
试验结果：
40℃条件下含量下降百分率(％)
时间 对比实施例1 对比实施例2 实施例1 实施例2
10天 4.2％ 2.7％ 2.3％ 1.6％
30天 12.3％ 8.1％ 6.4％ 5.2％
结果表明，本发明样品的稳定性优于对比实施例1和对比实施例2，橄榄油制备样品的稳定性略优于大豆油。
实施例3
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将蔗糖加入水中溶解，加热至65℃，备用；
(2)油相的制备：将精制大豆油加热至65℃，分别加入磷脂酰胆碱(PC-98T)，蛋黄磷脂酰甘油(EPG，上海艾韦特)溶解，加入前列地尔，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度65℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳.
(4)高压匀化：将步骤(3)初乳调pH至7.2，经微射流仪高压匀化3次，压力1000～1200bar；
(5)初滤：将步骤(4)精乳经0.45μm滤膜初滤；
(6)无菌过滤：将步骤(5)制得乳剂经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封
(7)冷冻干燥：将步骤(6)所得样品冷冻干燥，将样品快速冷冻至温度-45℃，升温至-35℃，维持3小时；一次干燥温度-30℃，一次干燥时间24小时；二次干燥温度30℃，二次干燥时间6小时，即得注射用前列地尔脂肪乳。
实施例4
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将蔗糖加入水中溶解，加热至55℃，备用；
(2)油相的制备：将橄榄油，中链甘油三酯加热至55℃，分别加入磷腊酰胆碱(PC-98T，上海艾韦特)，二硬脂酰基磷脂酰甘油钠(DSPG，上海东尚)溶解，加入前列地尔，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度55℃，高速剪切分散，剪切速度8000rpm，时间30分钟，形成初乳
(4)高压匀化：将步骤(3)初乳经微射流仪高压匀化3次，压力800～1000bar；
(5)初滤：将步骤(4)精乳经0.45μm滤膜初滤；
(6)无菌过滤：将步骤(5)制得乳剂经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封
(7)冷冻干燥：将步骤(6)所得样品冷冻干燥，将样品快速冷冻至温度-45℃，升温至-35℃，维持3小时；一次干燥温度-30℃，一次干燥时间24小时；二次干燥温度30℃，二次干燥时间6小时，即得注射用前列地尔脂肪乳。
实施例5
处方：
工艺：
(1)水相的制备：将蔗糖加入水中溶解，加热至70℃，备用；
(2)油相的制备：将橄榄油加热至70℃，分别加入DMPC，DMPG溶解，加入前列地尔，搅拌使其溶解；
(3)初乳的制备：将步骤(2)油相加入步骤(1)水相中，温度70℃，高速剪切分散，剪切速度10000rpm，时间15分钟，形成初乳；
(4)高压匀化：将步骤(3)初乳经微射流仪高压匀化3次，压力1000～1200bar；
(5)初滤：将步骤(4)精乳经0.45μm滤膜初滤；
(6)无菌过滤：将步骤(5)制得乳剂经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封
(7)冷冻干燥：将步骤(6)所得样品冷冻干燥，将样品快速冷冻至温度-45℃，升温至-35℃，维持3小时；一次干燥温度-30℃，一次干燥时间24小时；二次干燥温度30℃，二次干燥时间6小时，即得注射用前列地尔脂肪乳。
测试实施例2乳粒
检查方法：动态激光散射粒径测定法
具体试验操作：冻干前取本品0.1ml，加纯化水(预先用孔径0.22μm的膜过滤)稀释5000倍，混匀，做为供试液，用动态激光散射粒径测定法测定，乳粒的平均粒径应为0.12～0.28μm。
冻干后样品先用注射用水复溶后照上述操作测定。
检测结果：
结果表明，实施例2中降低磷脂酰甘油用量后，发现冻干前后粒径变化明显加大，而且分布变差，经试验研究表明磷脂酰甘油的用量冻干后粒径分布有一定影响，其用量由0.06％降低为0.03％(W/V)，粒径分布变宽。本发明意外的发现，除了磷脂酰甘油的用量，甘油对冻干前后粒径分布有很大的影响，不加甘油，即使降低磷脂酰甘油的用量，冻干后粒径分布也没有显著变化。
以上详细描述了本发明的优选实施方式，但是，本发明并不限于上述实施方式中的具体细节，在本发明的技术构思范围内，可以对本发明的技术方案进行多种简单变型，这些简单变型均属于本发明的保护范围。
另外需要说明的是，在上述具体实施方式中所描述的各个具体技术特征，在不矛盾的情况下，可以通过任何合适的方式进行组合，为了避免不必要的重复，本发明对各种可能的组合方式不再另行说明。
此外，本发明的各种不同的实施方式之间也可以进行任意组合，只要其不违背本发明的思想，其同样应当视为本发明所公开的内容。

Claims (10)

1.一种注射用前列地尔脂肪乳，包含前列地尔，磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油，注射用油，冻干保护剂，其重量配比如下，前列地尔的重量为1份，注射用油的重量为2000～20000份，磷脂酰胆碱的量为1200-4000份，磷脂酰甘油的重量为12-120份，冻干保护剂的量为16000-60000份。
2.根据权利要求1所述的注射用前列地尔脂肪乳，前列地尔的重量为1份，注射用油的重量为4000～12000份，磷脂酰胆碱的量为2400-3000份，磷脂酰甘油的重量为24-48份，冻干保护剂的量为20000-30000份。
3.根据权利要求1所述的注射用前列地尔脂肪乳，由前列地尔，磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油，注射用油，冻干保护剂组成，其中的重量配比如下，前列地尔的重量为1份，注射用油的重量为2000～20000份，磷脂酰胆碱的量为1200-4000份，磷脂酰甘油的重量为12-120份，冻干保护剂的量为16000-60000份。
4.根据权利要求3所述的注射用前列地尔脂肪乳，前列地尔的重量为1份，注射用油的重量为4000～12000份，磷脂酰胆碱的量为2400-3000份，磷脂酰甘油的重量为24-48份，冻干保护剂的量为20000-30000份。
5.根据权利要求1-4任一所述的注射用前列地尔脂肪乳，所述的磷脂酰胆碱选自蛋黄中提取的磷脂酰胆碱，合成的磷脂酰胆碱或其组合。
6.根据权利要求5所述的注射用前列地尔脂肪乳，所述的合成的磷脂酰胆碱选自二硬脂酰基磷脂酰胆碱，二油酰基磷脂酰胆碱，二棕榈酰基磷脂酰胆碱，二肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，二癸酰基磷脂酰胆碱，二月桂酰基磷脂酰胆碱，二芥酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-油酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱，1-硬脂酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-棕榈酰基-2-肉豆蔻酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-硬脂酰基磷脂酰胆碱，1-肉豆蔻酰基-2-棕榈酰基磷脂酰胆碱或其组合。
7.根据权利要求1-4任一所述的注射用前列地尔脂肪乳，所述的磷脂酰甘油选自蛋黄中提取的蛋黄磷脂酰甘油，合成的磷脂酰甘油或其组合。
8.根据权利要求7所述的注射用前列地尔脂肪乳，所述的合成的磷脂酰甘油选自二硬脂酰基磷脂酰甘油，二油酰基磷脂酰甘油，二棕榈酰基磷脂酰甘油，二肉豆蔻酰基磷脂酰甘油，1-棕榈酰基-2-油酰基磷脂酰甘油，二芥酰磷脂酰甘油，二月桂酰磷脂酰甘油或其组合。
9.根据权利要求1-4任一所述的注射用前列地尔脂肪乳，所述的注射用油选自精制大豆油、花生油、红花油、棉籽油、橄榄油、椰子油、麻油、鱼油、中链甘油单酯、中链甘油双酯、中链甘油三酯、油酸乙酯、乙酰化单甘油酯、丙二醇双酯、亚油酸甘油酯、聚乙二醇月桂酸甘油酯或其组合。
10.权利要求1至9任一所述的注射用前列地尔脂肪乳的制备方法，包括以下步骤：
(1)油相的制备：注射用油中加入磷脂酰胆碱，磷脂酰甘油和前列地尔，搅拌使其溶解，作为油相；
(2)水相的制备：将冻干保护剂加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
(3)初乳的制备：将步骤(1)油相加入步骤(2)水相中，高速剪切分散，形成初乳；
(4)高压匀化：将步骤(3)初乳，高压匀化，得精乳；
(5)无菌灌装：将步骤(4)精乳经0.22μm微孔滤膜过滤除菌，无菌灌封至西林瓶中；
(6)冷冻干燥：将步骤(5)西林瓶中样品冷冻干燥，即得。
CN201410175025.5A 2014-04-29 2014-04-29 一种注射用前列地尔脂肪乳及其制备方法 Expired - Fee Related CN105012248B (zh)

Priority Applications (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410175025.5A CN105012248B (zh) 2014-04-29 2014-04-29 一种注射用前列地尔脂肪乳及其制备方法
PCT/CN2015/077642 WO2015165373A1 (zh) 2014-04-29 2015-04-28 一种注射用前列地尔脂肪乳及其制备方法

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201410175025.5A CN105012248B (zh) 2014-04-29 2014-04-29 一种注射用前列地尔脂肪乳及其制备方法

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN105012248A true CN105012248A (zh) 2015-11-04
CN105012248B CN105012248B (zh) 2018-01-02

Family

ID=54358173

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201410175025.5A Expired - Fee Related CN105012248B (zh) 2014-04-29 2014-04-29 一种注射用前列地尔脂肪乳及其制备方法

Country Status (2)

Country Link
CN (1) CN105012248B (zh)
WO (1) WO2015165373A1 (zh)

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105748415A (zh) * 2016-03-18 2016-07-13 上海方予健康医药科技有限公司 一种前列地尔冻干微乳组合物及其制备方法
CN105832744A (zh) * 2016-05-17 2016-08-10 海南合瑞制药股份有限公司 一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物
CN107412160A (zh) * 2016-05-24 2017-12-01 四川科伦药物研究院有限公司 一种含前列腺素的脂肪乳剂及其制备方法
CN108653208A (zh) * 2017-03-30 2018-10-16 北京蓝丹医药科技有限公司 一种前列地尔注射液
CN111388419A (zh) * 2019-01-03 2020-07-10 齐鲁制药有限公司 阿瑞匹坦乳剂
CN112190547A (zh) * 2020-09-30 2021-01-08 北京诺康达医药科技股份有限公司 脂质微球组合物及其制备方法

Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1195990A (zh) * 1995-09-13 1998-10-14 日本新药株式会社 含有pge1的冷冻干燥制剂及其制法
CN1732954A (zh) * 2004-08-09 2006-02-15 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 注射用前列腺素冻干乳剂及其制备方法
CN1903206A (zh) * 2005-07-29 2007-01-31 上海万特医药科技有限公司 前列地尔冻干乳剂及其制备方法
CN101511367A (zh) * 2006-09-05 2009-08-19 丘比株式会社 前列腺素脂肪乳剂及其制造方法、以及其稳定化方法及乳化剂
CN103301076A (zh) * 2012-03-13 2013-09-18 辽宁诺康生物制药有限责任公司 一种前列地尔冻干脂质乳剂及其制备方法
CN103536532A (zh) * 2013-10-25 2014-01-29 北京蓝丹医药科技有限公司 一种前列地尔组合物及其制备方法

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100350179B1 (ko) * 1998-09-23 2002-08-27 구주제약주식회사 Ｓｅｄｄｓ로 제제화한 발기부전치료용 주입액제
CN103655487B (zh) * 2013-11-15 2015-05-06 西安力邦制药有限公司 一种注射用前列地尔冻干乳剂

Patent Citations (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1195990A (zh) * 1995-09-13 1998-10-14 日本新药株式会社 含有pge1的冷冻干燥制剂及其制法
CN1732954A (zh) * 2004-08-09 2006-02-15 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 注射用前列腺素冻干乳剂及其制备方法
CN1903206A (zh) * 2005-07-29 2007-01-31 上海万特医药科技有限公司 前列地尔冻干乳剂及其制备方法
CN101511367A (zh) * 2006-09-05 2009-08-19 丘比株式会社 前列腺素脂肪乳剂及其制造方法、以及其稳定化方法及乳化剂
CN103301076A (zh) * 2012-03-13 2013-09-18 辽宁诺康生物制药有限责任公司 一种前列地尔冻干脂质乳剂及其制备方法
CN103536532A (zh) * 2013-10-25 2014-01-29 北京蓝丹医药科技有限公司 一种前列地尔组合物及其制备方法

Cited By (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105748415A (zh) * 2016-03-18 2016-07-13 上海方予健康医药科技有限公司 一种前列地尔冻干微乳组合物及其制备方法
CN105748415B (zh) * 2016-03-18 2019-05-07 上海方予健康医药科技有限公司 一种前列地尔冻干微乳组合物及其制备方法
CN105832744A (zh) * 2016-05-17 2016-08-10 海南合瑞制药股份有限公司 一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物
CN105832744B (zh) * 2016-05-17 2018-10-30 浙江长典医药有限公司 一种供注射用的前列地尔冻干乳剂组合物
CN107412160A (zh) * 2016-05-24 2017-12-01 四川科伦药物研究院有限公司 一种含前列腺素的脂肪乳剂及其制备方法
CN108653208A (zh) * 2017-03-30 2018-10-16 北京蓝丹医药科技有限公司 一种前列地尔注射液
CN111388419A (zh) * 2019-01-03 2020-07-10 齐鲁制药有限公司 阿瑞匹坦乳剂
CN112190547A (zh) * 2020-09-30 2021-01-08 北京诺康达医药科技股份有限公司 脂质微球组合物及其制备方法

Also Published As

Publication number Publication date
CN105012248B (zh) 2018-01-02
WO2015165373A1 (zh) 2015-11-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN105012248A (zh) 一种注射用前列地尔脂肪乳及其制备方法
TWI355946B (en) Proliposomal and liposomal compositions of poorly
RU2678433C2 (ru) Депо-составы гидрофобного активного ингредиента и способы их получения
CN103040748B (zh) 一种培美曲塞二钠脂质体注射剂
CN103110579A (zh) 前列地尔注射剂
WO2010127541A1 (zh) 长春花生物碱纳米乳剂注射液及其制备方法
JP6884783B2 (ja) リポソームの製造方法
CN104173301A (zh) 一种前列地尔冻干乳及其制备方法
CN103655487B (zh) 一种注射用前列地尔冻干乳剂
CN105919949B (zh) 一种稳定的氟比洛芬酯冻干乳及其制备方法
CN104688721A (zh) 一种含紫杉醇脂质体的抗类风湿性关节炎药物凝胶剂及其制备方法
CN102058531B (zh) 一种脑保护治疗药物脂肪乳剂的制备
CN106389328B (zh) 一种注射用前列地尔脂肪乳
Andres et al. Nouvelles formes lipidiques de l’amphotéricine B. Revue de la littérature
CN101439019A (zh) 一种紫杉醇纳米脂质载体及其制备方法
CN103068370A (zh) 用于改善的器官移植物保存和接受性的组合物及方法
CN101829054A (zh) 一种注射用前列地尔亚微乳及制备方法
CN105497871A (zh) 一种卡非佐米药物的脂质体冻干组合物及其制备方法
CN105748415B (zh) 一种前列地尔冻干微乳组合物及其制备方法
CN101732232B (zh) 一种多烯紫杉醇纳米粒组合物
CN103860472A (zh) 丙泊酚脂质体及其制备方法
CN114432245B (zh) 一种人参皂苷紫杉醇脂质体、其制备方法和应用
CN102631330B (zh) 一种兰索拉唑囊泡型磷脂凝胶缓释固体制剂
CN102988290B (zh) 一种含有pga1的脂质乳剂及其制备方法
CN105310976B (zh) 一种稳定的前列地尔组合物

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant
TR01 Transfer of patent right
TR01 Transfer of patent right

Effective date of registration: 20221128

Address after: 024000 No. 99, Floor 2, Building 4, Information Technology Innovation Base, Zhongguancun, Chifeng, Songshan District, Chifeng City, Inner Mongolia Autonomous Region

Patentee after: Inner Mongolia Peptide Technology Co.,Ltd.

Address before: 100044 Building 15, No. 20, Phase II, Jiajie Science Park, Kechuang 14th Street, Yizhuang Economic and Technological Development Zone, Daxing District, Beijing

Patentee before: BEIJING LANDAN PHARMACEUTICAL TECHNOLOGY Co.,Ltd.

CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20180102