CN102764240A - 一种前列地尔冻干微乳及其制备方法和应用 - Google Patents
一种前列地尔冻干微乳及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN102764240A CN102764240A CN2011101143244A CN201110114324A CN102764240A CN 102764240 A CN102764240 A CN 102764240A CN 2011101143244 A CN2011101143244 A CN 2011101143244A CN 201110114324 A CN201110114324 A CN 201110114324A CN 102764240 A CN102764240 A CN 102764240A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microemulsion
- alprostadil
- freeze
- dried
- injection
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明公开了一种前列地尔冻干微乳及其制备方法和应用。按重量百分比计算其包括：前列地尔0.001％-0.1％，油脂1.0％-10.0％，乳化剂1.0％-20.0％，助乳化剂1.0％-20.0％，稳定剂0.3％-1.6％，冻干保护剂50.0％-90.0％，和pH调节剂0.005‰-5.0‰。将上述成分制备成粒径为10nm-50nm的微乳，然后过滤灭菌，再将其冻干，最终制得一种稳定性高、复溶粒径小(平均粒径50-100nm内)、安全性好的注射用前列地尔冻干品。该冻干微乳的特点是：乳滴粒径小，冻干前乳液可顺利实现过滤灭菌，冷冻干燥去除水分后，杂质含量降低，副作用较小，冻干品物理稳定性、安全性好，无溶血、刺激、过敏等毒性刺激性反应，且储存运输方便，使用前，根据需要加适量的注射用水、葡萄糖溶液或生理盐水，经水合振荡稀释，复溶成微乳，供静脉注射使用。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，特别涉及一种前列地尔冻干微乳及其制备方法和应用。
背景技术
前列地尔，又称前列腺素E1(PGE1)，具有高效广泛的生理活性，本品不仅有明显扩张血管作用，还有抑制血小板聚集，降低血液粘度和红细胞聚集性，改善微循环，保护血管内皮，防止动脉粥样硬化板块形成和改善神经损害等作用。静注后，与血浆蛋白微弱的结合，半衰期为5-10min，在体内完全代谢，剂量的68％经肝脏首过效应代谢，以代谢产物形式经肾排泄。该药物为白色针状结晶，在乙醇中易溶，溶于丙酮，在水中微溶，在pH 7.4-8.0的磷酸盐缓冲液中溶解，也可溶于碳酸钠溶液。极微溶于氯仿和乙醚，在水溶液中不稳定，2-8℃下储藏与密闭容器中。
目前市场上的前列地尔主要品种为前列地尔粉针(环糊精包合物，第一代前列地尔制剂，
和前列地尔注射液(脂质乳剂，第二代前列地尔，粉针临床使用中，不良反应发生率高，患者顺应性差，给药时游离药物在体内引起较大的刺激性，如引起局部疼痛、肿胀感、严重的出现发红和沿静脉走向出现红线。前列地尔注射液采用脂微球载药技术，将药物主要包封于油相中，大大减小了刺激性的发生，但如果生产过程中控制不当，或者运输贮藏中乳滴破裂都会造成包封率下降，使水相中游离的前列地尔量增加，故而仍可能引起不良反应的发生；其次前列地尔化学稳定性差，在水溶液中容易降解成PGA1，国家食品药品监督管理局(SFDA)规定前列地尔注射液
中降解产物PGA1的含量限度为3μg/ml，占主要含量的60％。另外，由于稳定性差，凯时要求在0-5℃保存。2010年4月，由重庆药友新上市的第三代前列地尔制剂(注射用前列地尔干乳剂，
运用了脂微球载体技术、脂微球保护技术、纳米复乳技术，使产品具有靶向性、持续性、高效性且副作用低，最重要的是，解决了稳定性差、储存条件苛刻的问题，最终产品只需在阴凉处(小于20℃)保存即可，但其工艺复杂，制剂质量受生产过程各因素影响比较复杂，最终临床安全性和稳定性还有待进一步考察研究。
发明内容
本发明要解决的技术问题就是针对现有的前列地尔干乳剂工艺复杂，制剂的临床安全性和稳定性不足的缺陷，提供一种新的前列地尔制剂及其制备方法。该前列地尔制剂制备工艺简单，杂质含量低，副作用小，物理稳定性、安全性好，无溶血、刺激、过敏等毒性刺激性反应。
本发明的第一方面提供一种前列地尔冻干微乳，按重量百分比计算，包括：前列地尔0.001％-0.1％，油脂1.0％-10.0％，乳化剂1.0％-20.0％，助乳化剂1.0％-20.0％，稳定剂0.3％-1.6％，冻干保护剂50.0％-90.0％，和pH调节剂0.005‰-5.0‰。
本发明中，更佳的，所述的前列地尔冻干微乳按重量百分比计算包括：前列地尔0.003％-0.005％，油脂2％-8％，乳化剂3％-13％，助乳化剂3％-7％，所述稳定剂0.8％-1.3％，冻干保护剂70％-85％，和pH调节剂0.002‰-0.01‰。
本发明中，所述油脂优选注射用油，较佳的选自合成或天然的脂肪酸、脂肪酸甘油三酯(如MCT，中链甘油三酯)、油酸乙酯和维生素E中的一种或多种。所述的乳化剂可以为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、Tween 80、PluronicF68、Cremophor EL、Cremophor RH 40和Solutol HS 15中的一种或多种。所述助乳化剂选自甘油、PEG400、丙二醇和乙醇中的一种或多种。所述稳定剂为油酸或其盐、胆酸或其盐和脱氧胆酸或其盐中的一种或多种。本发明中所述冻干保护剂选自糖类、多元醇类和氨基酸类中的一种或多种。糖类主要包括乳糖、海藻糖、麦芽糖、蔗糖和葡萄糖中的一种或多种。多元醇类主要包括甘露醇和山梨醇中的一种或两种。氨基酸类主要包括赖氨酸和/或甘氨酸。优选冻干保护剂为葡糖糖、乳糖、海藻糖、甘露醇和甘氨酸中的一种或多种。
本发明中所述pH调节剂可以是本领域常规的各种pH调节剂材料，优选氢氧化钠和/或盐酸。
本发明所述的前列地尔冻干微乳，给药系统为冻干粉形式。微乳的平均粒径10nm-50nm。外观很好，为疏松块状物。
本发明第二方面提供一种所述前列地尔冻干微乳的制备方法，包括：
(1)将油脂、前列地尔、乳化剂、助乳化剂、稳定剂混合加热使其全部溶解，作为油相；将冻干保护剂等加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
(2)在30-50℃下，边搅拌边将水相缓慢加入油相中，使成微乳，然后再搅拌0.5h，形成稳定均一的微乳；
(3)调节微乳的pH至6.0-7.0。
(4)再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌；
(5)最后将灭菌后微乳冷冻干燥去除水分，再在氮气保护下，将冻干品包装。
步骤(1)至步骤(4)均在氮气保护下操作。
本发明第三方面提供一种前列地尔微乳注射液，包括如上所述的前列地尔冻干微乳和注射用水、葡萄糖注射液或生理盐水。由所述的前列地尔冻干微乳用注射用水、葡萄糖注射液或生理盐水复溶稀释而得。所述的前列地尔冻干微乳，复溶速度快，复溶后平均粒径范围为10nm-100nm，优选50nm-100nm。
本发明也提供所述的前列地尔冻干微乳或前列地尔微乳注射液在制备预防和治疗心肌梗死，血栓性脉管炎或闭塞性动脉硬化的药物中的应用。
本发明所用的原料或试剂除特别说明之外，均市售可得。
本发明的前列地尔微乳的优点在于：一方面药物包裹在微乳液滴中，可以使药物免受外界因素(水、氧、光)的破坏，大大提高药物在储存过程中的稳定性，同时避免了其在体内过早的失活，延长了药效持续时间，减少了药物对血管的刺激作用，增加了患者顺应性。药物被包裹在油相及表面活性剂界面中，包封率较高。另一方面，微乳冻干，除去水分，也使得药物的降解更少，解决了前列地尔在水溶液中容易降解的问题，稳定性和安全性都大大提高。另外，制得的微乳的平均粒径小于50nm，可顺利的实现过滤灭菌。采用无菌过滤的方法，过滤灭菌，可完全除去制剂中的微生物，与受热灭菌相比，可以降低药物的降解，且操作简便。冻干品外观很好，杂质含量降低，副作用较小，高效、靶向，物理稳定性、安全性好，无溶血、刺激、过敏等毒性刺激性反应。储存条件要求低。与优帝尔
相比，微乳制备工艺更简单。复溶速度快、复溶后粒径在50-100nm之间。该冻干品使用前，根据需要加适量的注射用水、葡萄糖注射液或生理盐水，经水合振荡稀释，复溶成微乳，供静脉注射使用。
具体实施方式
下面用实施例来进一步说明本发明，但本发明并不受其限制。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。
实施例1：
处方：
工艺过程：
(1)将MCT、前列地尔、油酸、甘油和Solutol HS 15混合加热使其全部溶解，作为油相，将葡萄糖加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
(2)在30-50℃下，边搅拌边将水相缓慢加入油相中，使成微乳，然后再搅拌0.5h，形成稳定均一的微乳；
(3)调节微乳的pH至6.0-7.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌；
(4)最后将灭菌后微乳冷冻干燥去除水分，再在氮气保护下，将冻干品加铝盖出箱；
(5)步骤(1)至步骤(4)均在氮气保护下操作。
实施例2
处方：
工艺过程：
(1)将MCT、前列地尔、油酸、甘油、和Cremophor RH 40混合加热使其全部溶解，作为油相，将甘氨酸、甘露醇等加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
(2)在30-50℃下，边搅拌边将水相缓慢加入油相中，使成微乳，然后再搅拌0.5h，形成稳定均一的微乳；
(3)调节微乳的pH至6.0-7.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌；
(4)最后将灭菌后微乳冷冻干燥去除水分，再在氮气保护下，将冻干品加铝盖出箱；
(5)步骤(1)至步骤(4)均在氮气保护下操作。
实施例3
处方：
工艺过程：
(1)将MCT、前列地尔、油酸钠、甘油、和吐温80混合加热使其全部溶解，作为油相，将乳糖、海藻糖等加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
(2)在30-50℃下，边搅拌边将水相缓慢加入油相中，使成微乳，然后再搅拌0.5h，形成稳定均一的微乳；
(3)调节微乳的pH至6.0-7.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌；
(4)最后将灭菌后微乳冷冻干燥去除水分，再在氮气保护下，将冻干品加铝盖出箱；
(5)步骤(1)至步骤(4)均在氮气保护下操作。
实施例4
处方：
工艺过程：
(1)将前列地尔、油酸钠、维生素E、甘油、和Solutol HS 15混合加热使其全部溶解，作为油相，将海藻糖等加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
(2)在30-50℃下，边搅拌边将水相缓慢加入油相中，使成微乳，然后再搅拌0.5h，形成稳定均一的微乳；
(3)调节微乳的pH至6.0-7.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌；
(4)最后将灭菌后微乳冷冻干燥去除水分，再在氮气保护下，将冻干品加铝盖出箱；
(5)步骤(1)至步骤(4)均在氮气保护下操作。
实施例5
处方：
工艺过程：
(1)将MCT、前列地尔、卵磷脂、甘油、油酸和Solutol HS 15混合加热使其全部溶解，作为油相，将乳糖、海藻糖等加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
(2)在30-50℃下，边搅拌边将水相缓慢加入油相中，使成微乳，然后再搅拌0.5h，形成稳定均一的微乳；
(3)调节微乳的pH至6.0-7.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌；
(4)最后将灭菌后微乳冷冻干燥去除水分，再在氮气保护下，将冻干品加铝盖出箱；
(5)步骤(1)至步骤(4)均在氮气保护下操作。
实施例6
处方：
工艺过程：
(1)将MCT、前列地尔、油酸钠、丙二醇、和Solutol HS 15混合加热使其全部溶解，作为油相，将海藻糖等加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
(2)在30-50℃下，边搅拌边将水相缓慢加入油相中，使成微乳，然后再搅拌0.5h，形成稳定均一的微乳；
(3)调节微乳的pH至6.0-7.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌；
(4)最后将灭菌后微乳冷冻干燥去除水分，再在氮气保护下，将冻干品加铝盖出箱；
(5)步骤(1)至步骤(4)均在氮气保护下操作。
实施例7
处方：
工艺过程：
(1)将MCT、前列地尔、Cremophor EL、PEG 400、油酸钠等混合加热使其全部溶解，作为油相；将乳糖等加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
(2)在30-50℃下，边搅拌边将水相缓慢加入油相中，使成微乳，然后再搅拌0.5h，形成稳定均一的微乳；
(3)调节微乳的pH至6.0-7.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌；
(4)最后将灭菌后微乳冷冻干燥去除水分，再在氮气保护下，将冻干品加铝盖出箱；
(5)步骤(1)至步骤(4)均在氮气保护下操作。
实施例8
处方：
工艺过程：
(1)将油酸乙酯、前列地尔、Cremophor EL、乙醇、胆酸钠等混合加热使其全部溶解，作为油相；将乳糖等加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
(2)在30-50℃下，边搅拌边将水相缓慢加入油相中，使成微乳，然后再搅拌0.5h，形成稳定均一的微乳；
(3)调节微乳的pH至6.0-7.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌；
(4)最后将灭菌后微乳冷冻干燥去除水分，再在氮气保护下，将冻干品加铝盖出箱；
(5)步骤(1)至步骤(4)均在氮气保护下操作。
实施例9
处方：
工艺过程：
(1)将维生素E、前列地尔、Cremophor EL、乙醇、胆酸钠等混合加热使其全部溶解，作为油相；将海藻糖等加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
(2)在30-50℃下，边搅拌边将水相缓慢加入油相中，使成微乳，然后再搅拌0.5h，形成稳定均一的微乳；
(3)调节微乳的pH至6.0-7.0，再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌；
(4)最后将灭菌后微乳冷冻干燥去除水分，再在氮气保护下，将冻干品加铝盖出箱；
(5)步骤(1)至步骤(4)均在氮气保护下操作。
试验例1
实施例1-9冻干品的质量评价：
以下为冻干品的评价指标：
| 评分 | 外观 | 色泽 | 复溶时间 |
| 0-2 | 严重萎缩+++ | 分层，上下色差明显++++ | ＞90s |
| 3-5 | 萎缩塌陷++ | 分层，上下色差明显++ | 60-90s |
| 6-8 | 萎缩+ | 上下色差不明显 | 30-60s |
| 9-10 | 饱满 | 均匀，无色差 | ＜30s |
取各实施例制备的冻干微乳各1g，观察其外观，加2ml注射用水复溶稀释，下同。通过Nicomp TM 380ZLS粒径测定仪(美国PSS公司)测定乳滴的平均粒径，结果见表1
表1平均粒径及Zeta电位测定结果
| 样品 | 外观 | 色泽 | 复溶时间 | 总分 | 平均粒径(nm) |
| 实施例1 | 8 | 8 | 9 | 25 | 57.6 |
| 实施例2 | 9 | 8 | 8 | 25 | 87.9 |
| 实施例3 | 8 | 8 | 9 | 25 | 84.2 |
| 实施例4 | 9 | 8 | 9 | 26 | 55.6 |
| 实施例5 | 10 | 9 | 9 | 28 | 47.6 |
| 实施例6 | 9 | 8 | 8 | 25 | 55.1 |
| 实施例7 | 8 | 8 | 8 | 24 | 54.6 |
| 实施例8 | 9 | 8 | 8 | 25 | 79.3 |
| 实施例9 | 8 | 8 | 8 | 24 | 80.3 |
结果表明各冻干乳外观、色泽、复溶性均较好，复溶后后平均粒径小于100nm，可以用于注射。
试验例2
溶血试验(参考文献1：《化学药物刺激性和溶血性研究的技术指导原则》【S】.北京：国家食品药品监督管理局药品审评中心)
2％红细胞混悬液的配制：于家兔耳缘静脉取兔血约10ml，放入含玻璃珠的三角烧瓶中振摇10分钟，出去纤维蛋白原。加入0.9％氯化钠溶液约10倍量，摇匀，3000r/min离心5分钟，出去上清液，沉淀的红细胞再用0.9％氯化钠溶液按上述方法洗涤2-3次，至上清液不显红色，离心，弃去上清液，即得红细胞。取2ml红细胞，用0.9％氯化钠溶液配成100ml2％的混悬液。
取洁净试管7只，进行编号，按表2所示依次加入2％红细胞悬液、0.9％氯化钠溶液、蒸馏水、复溶乳液，混匀。立即将试管置37℃±0.5℃的水浴中温育，开始每隔15分钟观察1次，1h后，每隔1h观察一次，共观察3h，比较样品管与阳性对照、阴性对照管，判断是否有溶血或红细胞凝聚发生。1-5号管为供试品管，6号管为阳性对照管，7号管为阴性对照管。
表2：溶血试验各溶液加入量及顺序
溶血试验结果：实施例1-8在4小时内均无溶血或红细胞凝聚现象发生，因而均可以用于注射使用，制剂安全性较好。
试验例3过敏反应实验
按照新药指导原则(参考如上的文献1)，以实施例6为例，做过敏反应实验，设立阴性、阳性对照组和受试物不同剂量组。阴性对照组给予0.5ml生理盐水，阳性对照组给予5mg/只牛血清白蛋白，即致敏物质，受试物以体表面积法和临床推荐剂量换算其给药量，每组动物数6只，连续肌肉注射3次，然后于第14d及第21d，从腹腔注射致敏剂量的2倍。致敏期间每日观察每组动物，初次、最后一次致敏和激发当日测定每组每只动物的体重，激发后，观察每只动物的反应，发现给药后1h内未见明显的过敏反应。
试验例4血管刺激性试验
按照新药指导原则(参考如上的文献1)，以实施例5为例，做血管刺激性实验。选取新西兰白兔雄性3只，体重约2.5-3.0kg，按临床推荐剂量换算出每只兔子的给药量，再按此剂量均于右耳缘静脉缓慢推注复溶后冻干微乳，左耳缘静脉推注同样体积量的生理盐水，每天一次，每次约0.5ml，连续注射三天，每天观察注射部位有无水肿、红斑。末次注射2小时候，将实验动物处死，切除兔耳，然后做病理切片观察实验。
实验结果：本试验条件下，未见PGE1注射液及生理盐水引起兔耳静脉血管及周围组织刺激性病理改变。
试验例5影响因素试验
以实施例5为例，取三批样品，将其置于光照、高温(40℃)、高湿(95％)条件下，于0d、5d、10d取样，以外观、复溶粒径、pH、含量为指标，考察其加速试验稳定性。结果如下：
从上述结果可以看出，光照、温度、湿度对冻干PGE1-ME的影响因素顺序为温度＞湿度＞光照。所以本制剂在储藏时应考虑上述三因素的影响。
试验例6加速试验及长期稳定性试验
以实施例5为例，取三批样品，将其置于4℃、25℃、40℃条件下，分别于0月、1月、2月、3月取样，以外观、复溶粒径、pH、含量为指标，考察其加速及长期稳定性试验。
从上述实验结果可以看出，该冻干PGE1-ME制剂在4℃和25℃条件下放置三个月后，其外观、粒径、复溶、pH及含量几乎无变化，而专利CN200510110924中试验结果显示市售的“凯时”制剂在5℃以下放置3个月后，已降解6％左右，进一步说明将PGE1制成ME再将其冻干后其稳定性较市售制剂得到提高。
Claims (10)
1.一种前列地尔冻干微乳，其特征在于，按重量百分比计算，包括：前列地尔0.001％-0.1％，油脂1.0％-10.0％，乳化剂1.0％-20.0％，助乳化剂1.0％-20.0％，稳定剂0.3％-1.6％，冻干保护剂50.0％-90.0％，和pH调节剂0.005‰-5.0‰。
2.如权利要求1所述的前列地尔冻干微乳，其特征在于，所述油脂选自合成或天然的脂肪酸、脂肪酸甘油三酯、油酸乙酯和维生素E中的一种或多种；所述的乳化剂为大豆卵磷脂、蛋黄卵磷脂、Tween 80、Pluronic F68、Cremophor EL、Cremophor RH 40和Solutol HS 15中的一种或多种；所述助乳化剂选自甘油、PEG400、丙二醇和乙醇中的一种或多种；所述稳定剂为油酸或其盐、胆酸或其盐和脱氧胆酸或其盐中的一种或多种；所述冻干保护剂选自糖类、多元醇类和氨基酸类中的一种或多种。
3.如权利要求2所述的前列地尔冻干微乳，其特征在于，所述冻干保护剂为葡糖糖、乳糖、海藻糖、甘露醇和甘氨酸中的一种或多种。
4.如权利要求1～3任一项所述的前列地尔冻干微乳，其特征在于，所述pH调节剂选自氢氧化钠或盐酸中的一种或几种。
5.如权利要求1～4任一项所述的前列地尔冻干微乳，其特征在于，所述的前列地尔冻干微乳的平均粒径10nm-50nm。
6.如权利要求1～5任一项所述的前列地尔冻干微乳，其特征在于，所述的前列地尔冻干微乳按重量百分比计算包括：前列地尔0.003％-0.005％，油脂2％-8％，乳化剂3％-13％，助乳化剂3％-7％，所述稳定剂0.8％-1.3％，冻干保护剂70％-85％，和pH调节剂0.002‰-0.01‰。
7.一种如权利要求1～6任一项所述的前列地尔冻干微乳的制备方法，其特征在于，包括：
(1)将油脂、前列地尔、乳化剂、助乳化剂、稳定剂混合加热使其全部溶解，作为油相；将冻干保护剂等加入水中，搅拌使其溶解，作为水相；
(2)在30-50℃下，边搅拌边将水相缓慢加入油相中，使成微乳，然后再搅拌0.5h，形成稳定均一的微乳；
(3)调节微乳的pH至6.0-7.0。
(4)再将所得微乳通过0.22μm的微孔滤膜，过滤灭菌；
(5)最后将灭菌后微乳冷冻干燥去除水分，再在氮气保护下，将冻干品包装。
8.一种前列地尔微乳注射液，其特征在于，包括如权利要求1～6任一项所述的前列地尔冻干微乳和注射用水、葡萄糖注射液或生理盐水。
9.如权利要求8所述的前列地尔微乳注射液，其特征在于，其中前列地尔微乳的平均粒径范围为10nm-100nm。
10.如权利要求1～6任一项所述的前列地尔冻干微乳或如权利要求8或9所述的前列地尔微乳注射液在制备预防和治疗心肌梗死，血栓性脉管炎或闭塞性动脉硬化的药物中的应用。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110114324.4A CN102764240B (zh) | 2011-05-03 | 2011-05-03 | 一种前列地尔冻干微乳及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201110114324.4A CN102764240B (zh) | 2011-05-03 | 2011-05-03 | 一种前列地尔冻干微乳及其制备方法和应用 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN102764240A true CN102764240A (zh) | 2012-11-07 |
| CN102764240B CN102764240B (zh) | 2015-06-03 |
Family
ID=47091974
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201110114324.4A Active CN102764240B (zh) | 2011-05-03 | 2011-05-03 | 一种前列地尔冻干微乳及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN102764240B (zh) |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103110579A (zh) * | 2013-02-20 | 2013-05-22 | 北京德立福瑞医药科技有限公司 | 前列地尔注射剂 |
| CN103301076A (zh) * | 2012-03-13 | 2013-09-18 | 辽宁诺康生物制药有限责任公司 | 一种前列地尔冻干脂质乳剂及其制备方法 |
| CN104027315A (zh) * | 2014-06-16 | 2014-09-10 | 海南中玉药业有限公司 | 一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因的亚微乳冻干制剂、其制备方法及其应用 |
| CN104622804A (zh) * | 2014-12-25 | 2015-05-20 | 上海景峰制药有限公司 | 一种前列地尔注射乳液的制备方法及制备的前列地尔注射乳液 |
| WO2015085666A1 (zh) * | 2013-12-10 | 2015-06-18 | 国家纳米科学中心 | 一种伊立替康纳米脂束制剂及其制备方法 |
| CN106176600A (zh) * | 2015-05-07 | 2016-12-07 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种前列地尔冻干微乳剂、原料组合物及其制备方法 |
| JP2022509975A (ja) * | 2018-11-27 | 2022-01-25 | シーアン リーバン ジャオシン バイオテクノロジー カンパニー リミテッド | プロスタグランジンｅ１メチルエステル注射用凍結乾燥製剤及びその製造と使用 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1195990A (zh) * | 1995-09-13 | 1998-10-14 | 日本新药株式会社 | 含有pge1的冷冻干燥制剂及其制法 |
| CN101843594A (zh) * | 2010-05-11 | 2010-09-29 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种注射用前列地尔冻干乳剂及其制备方法 |
-
2011
- 2011-05-03 CN CN201110114324.4A patent/CN102764240B/zh active Active
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1195990A (zh) * | 1995-09-13 | 1998-10-14 | 日本新药株式会社 | 含有pge1的冷冻干燥制剂及其制法 |
| CN101843594A (zh) * | 2010-05-11 | 2010-09-29 | 重庆药友制药有限责任公司 | 一种注射用前列地尔冻干乳剂及其制备方法 |
Cited By (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103301076A (zh) * | 2012-03-13 | 2013-09-18 | 辽宁诺康生物制药有限责任公司 | 一种前列地尔冻干脂质乳剂及其制备方法 |
| CN103301076B (zh) * | 2012-03-13 | 2015-02-04 | 辽宁诺康生物制药有限责任公司 | 一种前列地尔冻干脂质乳剂及其制备方法 |
| CN103110579A (zh) * | 2013-02-20 | 2013-05-22 | 北京德立福瑞医药科技有限公司 | 前列地尔注射剂 |
| WO2015085666A1 (zh) * | 2013-12-10 | 2015-06-18 | 国家纳米科学中心 | 一种伊立替康纳米脂束制剂及其制备方法 |
| CN104027315A (zh) * | 2014-06-16 | 2014-09-10 | 海南中玉药业有限公司 | 一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因的亚微乳冻干制剂、其制备方法及其应用 |
| CN104027315B (zh) * | 2014-06-16 | 2016-02-10 | 海南中玉药业有限公司 | 一种双氯芬酸钠盐酸利多卡因的亚微乳冻干制剂、其制备方法及其应用 |
| CN104622804A (zh) * | 2014-12-25 | 2015-05-20 | 上海景峰制药有限公司 | 一种前列地尔注射乳液的制备方法及制备的前列地尔注射乳液 |
| CN106176600A (zh) * | 2015-05-07 | 2016-12-07 | 上海现代药物制剂工程研究中心有限公司 | 一种前列地尔冻干微乳剂、原料组合物及其制备方法 |
| JP2022509975A (ja) * | 2018-11-27 | 2022-01-25 | シーアン リーバン ジャオシン バイオテクノロジー カンパニー リミテッド | プロスタグランジンｅ１メチルエステル注射用凍結乾燥製剤及びその製造と使用 |
| JP7169024B2 (ja) | 2018-11-27 | 2022-11-10 | シーアン リーバン ジャオシン バイオテクノロジー カンパニー リミテッド | プロスタグランジンｅ１メチルエステル注射用凍結乾燥製剤及びその製造と使用 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN102764240B (zh) | 2015-06-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Chung et al. | Self-assembled “nanocubicle” as a carrier for peroral insulin delivery | |
| CN102764240B (zh) | 一种前列地尔冻干微乳及其制备方法和应用 | |
| CN105007912A (zh) | 白蛋白和紫杉醇的纳米颗粒组合物 | |
| CN102327230B (zh) | 一种包裹紫杉烷类药物的蛋白纳米颗粒及其制备方法 | |
| EP1696961A1 (en) | Nanoparticle compositions of water-soluble drugs for oral administration and preparation methods thereof | |
| CN106267149A (zh) | 一种ros响应的脑卒中智能药物载体及其制备方法 | |
| EP3485887B1 (en) | Injectable pharmaceutical composition of tecovirimat and preparation method thereof | |
| CN102357077B (zh) | 一种包裹难溶性药物的蛋白纳米颗粒及其制备方法 | |
| CN101322690A (zh) | 一种稳定的药物脂质复合物 | |
| CN104703594B (zh) | 稳定的封装奥沙利铂的脂质体的水分散体及其稳定化方法 | |
| CN102626390B (zh) | 一种天麻素多相脂质体注射液 | |
| CN101530392B (zh) | 一种奥美拉唑钠冻干脂质体制剂 | |
| KR101616134B1 (ko) | 수용성의 양이온성 양친매성 제약학적 활성 물질의 투여를 위한 약물 전달 시스템 | |
| CN103142462A (zh) | 布林佐胺眼用制剂及其制备方法和用途 | |
| Liu et al. | Thermosensitive selenium hydrogel boosts antitumor immune response for hepatocellular carcinoma chemoradiotherapy | |
| CN108883157A (zh) | 适用于每周一次或每两周一次给药的利拉鲁肽的粘弹性凝胶 | |
| CN107320716A (zh) | 碱性成纤维细胞生长因子囊泡及其制备方法 | |
| CN109481403A (zh) | 一种壳聚糖修饰的醋酸曲安奈德脂质体及制备方法 | |
| CN104971049B (zh) | 一种含有福沙匹坦的冻干制剂及其制备方法 | |
| CN102716089B (zh) | 一种盐酸吉西他滨脂质体注射剂 | |
| CN110520134A (zh) | 包含稳定的硫代磷酸酯寡核苷酸的无菌制剂 | |
| CN102357076B (zh) | 一种包裹难溶性药物的蛋白纳米颗粒的制备方法 | |
| WO2014034669A1 (ja) | 非極性溶媒に分散性を有する細菌菌体成分を内封する脂質膜構造体およびその製造方法 | |
| CN101199530A (zh) | 伊曲康唑纳米混悬剂冻干组合物及其制备和使用方法 | |
| CN102631678A (zh) | 一种含聚精氨酸的三嵌段聚合物载体及制备方法和用途 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C14 | Grant of patent or utility model | ||
| GR01 | Patent grant |