CN104971049B - 一种含有福沙匹坦的冻干制剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种福沙匹坦冻干制剂及其制备方法。所述冻干制剂，包含活性成分和其它载体，其中，活性成分为治疗有效量的福沙匹坦二甲葡胺，其它载体为增溶剂、络合剂、冻干赋形剂，冻干前用酸度调节剂调节药液pH值至6.5～9.5，所述增溶剂选自聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、羟丙基‑β‑环糊精、聚乙二醇中的一种或几种。本发明的福沙匹坦冻干制剂，性质稳定且溶血率低，提高了患者临床用药的顺应性。

Description

一种含有福沙匹坦的冻干制剂及其制备方法

技术领域

本发明属于医药技术领域，具体涉及一种含有福沙匹坦的冻干制剂及其制备方法。

背景技术

肿瘤是一种严重威胁人类生命及生活质量的疾病，2009年全球为此而接受放化疗患者超过 1000万人。恶心和呕吐是肿瘤化疗相关最为常见的副反应，它们影响到约85%的患者。如果控制不理想，将影响患者的生活质量、降低治疗的依从性。

注射用福沙匹坦二甲葡胺( 商品名：EMEND) ，为默克(Merck) 公司开发的P 物质/神经激肽1(NK-1) 选择性高亲和性受体阻断剂，主要通过阻断大脑恶心和呕吐信号发挥作用。临床上与其他止吐药联合静脉注射，防治中等催吐和严重催吐抗癌药在化疗( 包括大剂量顺铂) 初始或反复用药时引起的急性和迟发性恶心和呕吐，其作用机制新颖，止吐效果良好。

由于福沙匹坦二甲葡胺的主要降解产物阿瑞匹坦在水中为难溶性物质，因此在美国食品药品管理局(FDA) 和欧洲药品管理局(EMA) 说明书上公布的福沙匹坦处方中，含有增溶剂，所用增溶剂为聚山梨酯80。聚山梨酯80具有溶血性和组胺释放刺激性，对于身体机能免疫力低下的肿瘤患者来说，该副作用无疑会造成对患者的二次伤害。

发明内容

本发明主要解决的技术问题是提供一种性质稳定且副作用小的含有福沙匹坦的冻干制剂，来提高患者临床用药的顺应性。

为了得到性质稳定且副作用小的含有福沙匹坦的冻干制剂，本发明人对处方工艺进行了大量试验，对多种作用机制的增溶剂进行了考察，发现：当选用泊洛沙姆为增溶剂时，虽然可以降低溶血率，但其与药物相容性差，所得产品质量不稳定，加速试验3个月，产品杂质已超标；当选用卵磷脂为增溶剂时，所得产品既不能降低溶血率，且质量不稳定；而当选用聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、羟丙基-β-环糊精或聚乙二醇为增溶剂时，不但其与药物相容性良好，所得产品质量稳定，且溶血率显著降低。

因此，本发明一方面提供了一种含有福沙匹坦的冻干制剂，包含活性成分和其它载体，其中，活性成分为治疗有效量的福沙匹坦二甲葡胺，其它载体为增溶剂、络合剂、冻干赋形剂，冻干前用酸度调节剂调节药液pH 值至6.5～9.5，其特征在于，所述增溶剂选自聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇中的一种或几种。

其中：

所述增溶剂优选为聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂，所述聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂商品名为Solutol ® HS15。

所述增溶剂聚乙二醇优选为聚乙二醇200或聚乙二醇400。

所述增溶剂用量为占冻干制剂的重量百分比的5-12%，优选为6-10%。在优选范围内，药物的溶血性更低，性质更稳定。

所述络合剂选自依地酸二钠或依地酸钠钙，占冻干制剂的重量百分比2-3%。

所述冻干赋形剂选自乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖或山梨醇中的一种或几种，所述冻干赋形剂用量占冻干制剂的重量百分比为50-60%。

所述酸度调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或葡甲胺中的一种或几种，优选将药液pH值调节至8.0-9.0；所述酸度调节剂可为任何适宜浓度，优选为2%（g/100mL，下同）的氢氧化钠溶液。

进一步地，本发明提供一种含有福沙匹坦的冻干制剂，其各组分及各组分重量百分比组成为：

冻干前用2%的的氢氧化钠溶液将药液pH值调节至8.0-9.0。

更进一步地，本发明提供一种含有福沙匹坦的冻干制剂，其各组分及各组分重量百分比组成为：

冻干前用2%的的氢氧化钠溶液将药液pH值调节至8.0-9.0。

本发明另一方面还提供一种上述的含有福沙匹坦的冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：将福沙匹坦二甲葡胺、增溶剂、络合剂和冻干赋形剂溶于注射用水中，调节药液合适pH值范围为6.5-9.5，过滤除菌，分装，冻干，得到产品。

其中，所述冻干工艺包括：冻结温度在-40℃～-30℃，维持2h以上；抽真空至10Pa～30Pa，升华温度-20℃～-10℃，维持15h-40h；抽真空至10Pa～20Pa，干燥温度30℃～40℃，维持6h-12h。

本发明另一方面还提供了上述的含有福沙匹坦的冻干制剂在制备防治中等催吐和严重催吐抗癌药在化疗( 包括大剂量顺铂) 初始或反复用药时引起的急性和迟发性恶心和呕吐药物中的应用。

本发明的含有福沙匹坦的冻干制剂，性质稳定，且溶血率低，提高了患者临床用药的顺应性。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明所述内容做进一步详细的说明。

实施例1：福沙匹坦冻干制剂的制备

处方：1000支（以福沙匹坦计）

制备方法：

将乳糖和依地酸二钠溶解于3500ml注射用水中，加入0.1%活性炭（w/v），搅拌30min，过滤除碳，然后加入聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂，搅拌溶解，再加入主药福沙匹坦二甲葡胺，搅拌溶解。使用2%氢氧化钠溶液调节药液pH值至8.0-9.0，补足注射用水至4000ml，加入0.05%活性炭（w/v），搅拌30min，过滤除碳，除菌过滤，分装，冻干，得福沙匹坦冻干制剂，冻干参数如下：小瓶在约-40~-30℃均热处理约2~4小时，然后加热冻干机板层到约-20~-10℃，低压冻干机腔室压力在约20帕下维持约15~40小时；加热冻干机板层温度至约30℃，并在约10帕维持约6~12小时；然后冷却冻干机板层到室温。在从冻干机中取出之前，小瓶在约10帕或更低压力的部分真空下完全密封。

实施例2~3：增溶剂用量的考察

参照实施例1的处方及其制备工艺，只是将增溶剂投料量分别改为40g、80g。

实施例4~15：增溶剂种类的考察

参照实施例1 、2和3的处方及其制备工艺，只是将增溶剂分别改为羟丙基-β-环糊精、聚乙二醇400、泊洛沙姆188、卵磷脂。

实施例16：采用聚山梨酯80为增溶剂

处方：1000支（以福沙匹坦计）

制备方法：基本同实施例1，只是将增溶剂由聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂替换为聚山梨酯80。

实施例17：稳定性实验

实验目的：考察不同处方的福沙匹坦冻干制剂的稳定性差别

实验药品：实施例1~16所得福沙匹坦冻干制剂

实验方法：将实施例1~16所得福沙匹坦冻干制剂，在温度25℃±2℃，湿度60%RH±5%条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6个月末取样，比较外观后测试其它考察指标，结果与0月数据比较，实验结果：见下表。

结论：当增溶剂选用聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、羟丙基-β-环糊精或聚乙二醇时，所得产品质量稳定，在增溶剂用量占组合物重量百分比为5-12%时，加速6个月时，产品合格；当选用泊洛沙姆、卵磷脂为增溶剂时，所得产品质量不稳定，加速试验3个月，产品杂质已超标（总杂质＞1.5%，和/或阿瑞匹坦＞1.0%）。

实施例18：溶血性实验

实验目的：观察实施例样品是否引起体外溶血反应

受试药物：实施例1、4、7、10、13、16所得福沙匹坦冻干制剂

实验动物：新西兰兔（雄性，4-5月龄）

实验方法：取新西兰兔 1 只，自耳中动脉取血，置盛有玻璃珠的三角烧瓶中，轻轻振摇15 分钟，去除纤维蛋白，然后加入10 倍量生理盐水，混匀后以1500 转/分钟离心15分钟，弃上清，沉淀的红细胞再加入生理盐水按上述方法洗涤，反复3 次，至上清液呈无色透明液体，弃上清后得到压积红细胞，红细胞以生理盐水稀释制备2%（v/v）红细胞悬液备用。按加样表依次加入2%红细胞悬液、生理盐水、蒸馏水、样品溶液（1mg/ml），轻轻摇匀，置37℃±0.5℃恒温水浴箱温育；

开始每 15 分钟观察记录1 次，1 小时后，每隔1 小时观察记录1 次，共观察3个小时。若试管中的溶液呈澄明红色，管底无细胞残留或有少量红细胞残留，表明有溶血发生；如红细胞全部下沉，上清液体无色澄明，表明无溶血发生。观察结束后，各管溶液离心，1500 转/分钟，离心10 分钟，取上清，以蒸馏水为空白，于545 nm 处测各管吸光度（OD）值，用下式计算各试管的溶血率：

溶血率（%）=（ODt-OD6）/（OD7-OD6）×100%

式中，OD_t：试验管吸光度（t=1~5），OD₆：第6 管（阴性对照管）吸光度，OD₇：第7 管（阳性对照管）吸光度；

加样表

不同实施例样品溶血率对比

可以看出，当用聚山梨酯80为增溶剂时，所得产品溶血率较高；当选用聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、羟丙基-β-环糊精或聚乙二醇时、泊洛沙姆为增溶剂时，可以显著降低溶血率，优选为聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、羟丙基-β-环糊精或聚乙二醇，更优选为聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂；当选用卵磷脂为增溶剂时，所得产品不能降低溶血率。

综上，当选用聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、羟丙基-β-环糊精或聚乙二醇时为增溶剂时，不但其与药物相容性良好，所得产品质量稳定，且溶血率显著降低；而当选用泊洛沙姆为增溶剂时，虽然也可以降低溶血率，但其与药物相容性差，所得产品质量不稳定，加速试验3个月，产品杂质已超标；当选用卵磷脂为增溶剂时，所得产品既不能降低溶血率，且质量不稳定。

Claims (5)

1.一种含有福沙匹坦的冻干制剂，包含活性成分和其它载体，其中，活性成分为治疗有效量的福沙匹坦二甲葡胺，其它载体为增溶剂、络合剂、冻干赋形剂，其特征在于，所述增溶剂选自聚乙二醇十二羟基硬脂酸锂、羟丙基-β-环糊精中的一种或两种，所述络合剂选自依地酸二钠或依地酸钠钙，所述冻干赋形剂选自乳糖、甘露醇、右旋糖酐、葡萄糖或山梨醇中的一种或几种，所述酸度调节剂选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸氢钠或葡甲胺中的一种或几种，其各组分及各组分重量百分比组成为：

冻干前用酸度调节剂2％的氢氧化钠溶液将药液pH值调节至8.0-9.0。

2.如权利要求1所述的含有福沙匹坦的冻干制剂，其特征在于，其各组分及各组分重量百分比组成为：

冻干前用酸度调节剂2％的氢氧化钠溶液将药液pH值调节至8.0-9.0。

3.一种如权利要求1所述的含有福沙匹坦的冻干制剂的制备方法，包括如下步骤：

将福沙匹坦二甲葡胺、增溶剂、络合剂和冻干赋形剂溶于注射用水中，调节药液合适pH值范围为8-9，过滤除菌，分装，冻干，得到产品。

4.如权利要求3所述的制备方法，其特征在于，所述冻干工艺包括：冻结温度在-40℃～-30℃，维持2h以上；抽真空至10Pa～30Pa，升华温度-20℃～-10℃，维持15h-40h；抽真空至10Pa～20Pa，干燥温度30℃～40℃，维持6h-12h。

5.如权利要求1所述的含有福沙匹坦的冻干制剂在制备防治中等催吐和严重催吐抗癌药在化疗初始或反复用药时引起的急性和迟发性恶心和呕吐药物中的应用。