JP2022509975A - プロスタグランジンe1メチルエステル注射用凍結乾燥製剤及びその製造と使用 - Google Patents
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Abstract
Description
a.プロスタグランジンE1メチルエステルと乳化剤を油性溶媒中に均一に分散して油相とする工程、
b.浸透圧調整剤および凍結乾燥保護剤を、適量の注射用水に溶解して水相とする工程、
c.共乳化剤を油相又は水相に溶解する工程、
d.油相を水相に撹拌しながら添加するか、又は水相を油相に撹拌しながら添加し、剪断して初乳を得る工程、
e.初乳を均質化して均一なエマルジョンを得た後、注射用水で全量にメスアップし、pH調整剤でpHを4.5~6.5に調整する工程、
f.得られたエマルジョンに凍結乾燥保護剤を加えて、攪拌・溶解、濾過・除菌、分注、凍結乾燥、シーリングを行い、凍結乾燥剤を得る工程、を含む。
1.本発明のプロスタグランジンE1メチルエステル凍結乾燥製剤は、具体的な実験例によれば、医薬活性および治療効果が優帝爾よりも優れる。
2.本発明のプロスタグランジンE1メチルエステル凍結乾燥製剤は、脂肪乳剤に比べて、エマルション滴の平均粒子径が著しく小さく、大粒子径のエマルション滴の割合が減少し、薬物動態学挙動が予想外に改善されるため、薬効が向上する。
3.凍結乾燥製剤の再溶解後の遊離薬物の含有量を顕著に低減し、特に、明細書の投与方法に従って10倍希釈後に遊離薬物の明らかな増加が見られず、血管内注射の刺激が回避される。
4.製剤の安定性が著しく向上し、製造、輸送および保存条件に対する要求が減少し、有効期間が延長される。
本発明化合物1([(1R,2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-(S,E)-3-ヒドロキシ-1-エニル)-5-オキソシクロペンチル]ヘプタン酸メチル)の合成(プロスタグランジンE1メチルエステル)
LCMS(MS Found:391.3[M+Na]+。
1HNMR(400MHZ,DMSO)(ppm):5.46(s,2H)、5.01(s,1H)、4.57(s,1H)、3.88(s,2H)、3.57(s,3H)、1.9~2.3(m,5H)1.2~1.48(m,19H)、0.85(s,3H)。
化合物2([(1R,2R,3R)-3-ヒドロキシ-2-(S,E)-3-ヒドロキシ-1-エニル)-5-オキソシクロペンチル]ヘプタン酸エチル)の合成(プロスタグランジンE1エチルエステル)
LCMS(MS Found:405[M+Na]+。
1HNMR(400MHZ,DMSO)(ppm):5.46(s,2H)、5.01(s,1H)、4.57(s,1H)、3.88(s,2H)、3.57(s,3H)、1.9~2.3(m,7H)1.2~1.48(m,19H)、0.85(s,3H)。
米国特許US4849451における実施例2に従って調製した。
比較例1で調製された製剤に本発明の処方で使用する凍結乾燥保護剤を添加して、凍結乾燥を行った。
インビトロ抗血小板凝集試験における作用
健常成年SDラットを腹腔に10%抱水クロラールを注射して麻酔した後、腹部大動脈で採取したラットの新鮮な全血を3.8%クエン酸ナトリウム溶液で凝結させる遠心管に入れ、900回転で10min遠心して、上層の血小板リッチ血漿(PRP)を採取して用意した。PRPの試験管を取り出して4000回転で10分間遠心し続けて、上層澄血漿(PPP)を採取して用意した。実験では、泰利康信LBY-NJ4型4チャネル血小板凝集装置を用いて、各化合物の抗凝集効能を測定した。
抑制率%=(溶媒における凝集率-化合物における凝集率)/溶媒における凝集率×100%
インビトロ血管ストリップ拡張試験
実験は、ニュージーランドウサギ、雄、体重(2.5±0.3)kgの家兎を選択して摘出大動脈環サンプルを用意した。鈍器でウサギに気を失わせて、ウサギ解剖台に固定し、胸大動脈を迅速に分離し、37℃の飽和クレブス液(1000mL当たりNaClを6.9g、KClを0.35g、MgSO4・7H2Oを0.29g、KH2PO4を0.16g、NaHCO3を2.1g、CaCl2を0.28g、グルコースを2g含む)が入り、混合ガス(95%O2、5%CO2)が連続的に導入されるシャーレに入れ、血管内の残存血液を押し出し、周辺の脂肪及び結合組織を丁寧に剥がし、長さ0.5cmの動脈環を数段に切り取って用意した。血管環は、2本のステンレスL字フックで血管腔を貫通し、20mLのバスチューブ内に横に掛けられ、下方が固定され、上方が細いワイヤーでテンショントランスデューサーに接続され、静止張力を0.00gに調節してから、20min安定させた後、さらに3.00gの張力を与え、3.00g前後に維持するように張力レベルを調整し続け、2時間安定させた(15min毎に浴壁に沿ってクレブス液を交換した)。
腸間膜微小循環障害モデル
2.5%ペントバルビタールナトリウム30mg/kgでラットをip麻酔して、背中合わせに固定し、腹正中線に長さ3~4cmで切り込み、盲部の小腸間膜を軽く引き戻し、37℃の生理食塩水を満たした有機ガラス製恒温水浴槽に入れ、腸間膜を湿潤状態に保ちながら、浴槽中央の有機凸型観察台に敷き、固定板を押しつけ、生物顕微鏡(倍率40倍)カメラを用いて顕微鏡での映像を採取し、BI-2000微小循環観測システムを用いて採取した鏡下映像をリアルタイムで解析した。
製剤遊離薬物測定
サンプル処理方法:各実施例の凍結乾燥乳に各々10mlの二重エマルジョンを加え、同時に1部を採取して水で10倍に希釈し、適量を精秤して20ml褐色栓付きチューブに入れて、テトラヒドロフランを2.5ml加えて均一に混合し、リン酸溶液(1→1000)を15ml加えて均一に混合し、前処理カラム[充填物が粒径70μmのオクタデシルシラン結合シリカゲルであるφ10mm×9mmポリプロピレンチューブ(SEP-PAKC18カラム、Waters)であって、使用前にメタノール10ml、水10mlでリンス]に通し、試験管を10mlの水でリンスし、前処理カラムを通過させた。再び7mlのメタノールで溶離し、溶離液を全量10mlの褐色レトルトに移し、50℃で10分間減圧蒸留し、溶媒を蒸発乾燥し、残渣を1mlの内部標準溶液で溶解して、振とうしてサンプルとした。
遊離率%=遊離薬物総量/総薬物量×100%
血管刺激試験
ニュージーランドウサギ(体重約2kg)を20匹選び、2組に分けた。実施例製剤と優帝爾はともに生理食塩水で1μg/mlに二重エマルジョン化し、引き続き生理食塩水で0.1μg/mlに希釈した。プロスタグランジンE1臨床的使用量に応じて変換して、0.5μg/kgで耳静脈にゆっくりと点滴し、反対側の耳静脈に同量の生理食塩水を静脈内注射し、1日1回7日間連続して点滴した。血管刺激の程度を最終投与2時間後に目視で評価し、全ての動物を殺した後に注射部位を採取して組織病理学的検査を行って、結果を下記表2及び表3に示す。
製剤安定性試験
実施例3~18、比較例1、2で作製したサンプルの外観及び粒径の測定結果を下記表4に示す。
実施例3、6、7、8および比較例1のラットにおける薬物動態学研究
薬物動態学実験では、SD雄ラット12匹/群を用い、投与前に12時間断食させ、自由飲水させた。2つの製剤を、それぞれ40μg/kgの投与量で静脈内投与し、投与後0.5min、1.25min、3min、5min、8min、12min、16min、20min、30min、45minのタイミングで眼窩を採血し、各時点での血漿中濃度(プロスタグランジンE1メチルエステルとプロスタグランジンの合計)を図4に示す。
a.プロスタグランジンE1メチルエステルと3分の1の乳化剤を油性溶媒中に均一に分散して油相とする工程、
b.グリセリン、凍結乾燥保護剤及び残りの乳化剤を、適量の注射用水に溶解し、pH調整剤でpHを4.5~6.5に調整し、水相とする工程、
c.共乳化剤を油相又は水相に溶解する工程、
d.油相を水相に撹拌しながら添加するか、又は水相を油相に撹拌しながら添加し、剪断して初乳を得た後、注射用水で全量にメスアップする工程、
e.初乳を均質化して均一なエマルジョンを得る工程、
f.得られたエマルジョンに対して、攪拌・溶解、濾過・除菌、分注、凍結乾燥、シーリングを行い、凍結乾燥剤を得る工程、を含む。
比較例1で調製された製剤に本発明の処方で使用する凍結乾燥保護剤(実施例3と同一)を添加して、凍結乾燥を行った。
Claims (10)
- 重量部で、プロスタグランジンE1メチルエステル0.1~10部、注射用オイル(前記注射用オイルは、大豆油、中鎖油、オリーブ油、茶油、トウモロコシ油、またはヒマシ油のうちの1つ又はその複数の組合せから選択されることが好ましい)500~4000部、乳化剤(前記乳化剤は、卵黄レシチン及び/又は大豆レシチンから選択されることが好ましい)500~2000部、共乳化剤(前記共乳化剤は、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノレン酸、リノール酸、及びオレイン酸ナトリウムのうちの1つ又はその複数の組合せから選択されることが好ましい)0~10部、凍結乾燥保護剤(前記凍結乾燥保護剤は、ラクトース、スクロース、トレハロース、マンニトール、グルコース、およびマルトースのうちの1つ又はその複数の組合せから選択されることが好ましい)5000~50000部およびグリセリン200~1500部を成分として含有する、プロスタグランジンE1メチルエステル注射用凍結乾燥製剤。
- 重量部で、プロスタグランジンE1メチルエステル0.1~10部、注射用オイル500~4000部、乳化剤500~1500部、共乳化剤0~10部、凍結乾燥保護剤5000~20000部およびグリセリン200~1500部を成分として含有する、請求項1に記載の凍結乾燥製剤。
- 凍結乾燥前に100mlあたり、重量部で、プロスタグランジンE1メチルエステル0.1~10mg、大豆油0.5~4g、卵黄レシチン0.5~1.5g、オレイン酸ナトリウム0~0.01g、ラクトース5~20gおよびグリセロール0.2~1.5gを成分として含有する、請求項1に記載の凍結乾燥製剤。
- 前記凍結乾燥保護剤とプロスタグランジンE1メチルエステルとの重量比は20~500:0.01である、請求項1~3のいずれか1項に記載の凍結乾燥製剤。
- 重量%で、プロスタグランジンE1メチルエステル0.0001~0.01%、注射用オイル(前記注射用オイルは、大豆油、中鎖油、オリーブ油、茶油、トウモロコシ油、またはヒマシ油のうちの1つ又はその複数の組合せから選択されることが好ましい)0.5~4%、乳化剤(前記乳化剤は、卵黄レシチン及び/又は大豆レシチンから選択されることが好ましい)0.5~2%、共乳化剤(前記共乳化剤は、オレイン酸、パルミチン酸、ステアリン酸、リノレン酸、リノール酸、及びオレイン酸ナトリウムのうちの1つ又はその複数の組合せから選択されることが好ましい)0~0.01%、凍結乾燥保護剤(前記凍結乾燥保護剤は、ラクトース、スクロース、トレハロース、マンニトール、グルコース、およびマルトースのうちの1つ又はその複数の組合せから選択されることが好ましい)5~50%、グリセリン0.2~1.5%、pH調整剤適量を含み、残部が注射用水である成分を原料として前記凍結乾燥製剤を製造する、プロスタグランジンE1メチルエステル注射用凍結乾燥製剤の製造方法。
- 重量%で、プロスタグランジンE1メチルエステル0.0001~0.01%、注射用オイル0.5~4%、乳化剤0.5~1.5%、共乳化剤0~0.01%、凍結乾燥保護剤5~20%、グリセリン0.2~1.5%、pH調整剤適量を含み、残部が注射用水である成分を原料として前記凍結乾燥製剤を製造することを含む、請求項5に記載の製造方法。
- 重量部で、プロスタグランジンE1メチルエステル0.1~10重量部、大豆油500~4000重量部、卵黄レシチン500~1500重量部、オレイン酸ナトリウム0~10重量部、乳糖5000~20000重量部、グリセリン20~1500重量部、クエン酸ナトリウムまたは塩酸適量を含み、残部が原料の総重量を100×103部とする注射用水である成分を原料として前記凍結乾燥製剤を製造することを含む、請求項5に記載の製造方法。
- a.プロスタグランジンE1メチルエステルと乳化剤を油性溶媒中に均一に分散して油相とする工程、
b.グリセリンおよび凍結乾燥保護剤を、適量の注射用水に溶解して水相とする工程、
c.共乳化剤を油相又は水相に溶解する工程、
d.油相を水相に撹拌しながら添加するか、又は水相を油相に撹拌しながら添加し、剪断して初乳を得る工程(20℃~50℃の一定温度条件下で剪断して初乳を取得することが好ましい)、
e.初乳を均質化して均一なエマルジョンを得た後、注射用水で全量にメスアップし、pH調整剤でpHを4.5~6.5に調整する工程、
f.得られたエマルジョンに凍結乾燥保護剤を加えて、攪拌・溶解、濾過・除菌、分注、凍結乾燥(凍結乾燥過程は、-50℃~-35℃で100~200分間予備凍結し、次いで-25℃~-15℃、70~90mTorrの条件で420~540分間真空引きし、次いで5~15℃、50~70mTorrの条件で240~360分間真空引きし、次いで35℃~45℃、35~45mTorrの条件で300~420分間真空引きすることを含むことが好ましい)、シーリングを行い、凍結乾燥剤を得る工程、を含む、請求項5~7のいずれか1項に記載の製造方法。 - 請求項5~8のいずれか1項に記載の製造方法で製造したプロスタグランジンE1メチルエステル注射用凍結乾燥製剤。
- 請求項1~4又は請求項9のいずれか1項に記載のプロスタグランジンE1メチルエステル注射用凍結乾燥製剤の血管拡張薬の製造における使用(前記血管拡張薬は、微小循環障害(前記微小循環障害は、閉塞性血栓性血管炎、閉塞性動脈硬化症、糖尿病、凍傷、火傷、又は床擦れに起因することが好ましい)、冠動脈心疾患、狭心症、心不全、肺性心疾患、脳梗塞、羊水塞栓症、または強皮症を治療することが好ましい)。
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