RU2763543C1 - Композиции рутина - Google Patents

Композиции рутина Download PDF

Info

Publication number
RU2763543C1
RU2763543C1 RU2021106570A RU2021106570A RU2763543C1 RU 2763543 C1 RU2763543 C1 RU 2763543C1 RU 2021106570 A RU2021106570 A RU 2021106570A RU 2021106570 A RU2021106570 A RU 2021106570A RU 2763543 C1 RU2763543 C1 RU 2763543C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
rutin
composition
water
vitamin
soluble
Prior art date
Application number
RU2021106570A
Other languages
English (en)
Inventor
Хироаки КИДА
Наото ЯМАГУТИ
Мицунори ОНО
Original Assignee
ЭйЭлПиЭс ФАРМАСЬЮТИКАЛ ИНД. КО., ЛТД.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ЭйЭлПиЭс ФАРМАСЬЮТИКАЛ ИНД. КО., ЛТД. filed Critical ЭйЭлПиЭс ФАРМАСЬЮТИКАЛ ИНД. КО., ЛТД.
Application granted granted Critical
Publication of RU2763543C1 publication Critical patent/RU2763543C1/ru

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L3/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs
    • A23L3/34—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals
    • A23L3/3454—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals in the form of liquids or solids
    • A23L3/3463—Organic compounds; Microorganisms; Enzymes
    • A23L3/3526—Organic compounds containing nitrogen
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L3/00—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs
    • A23L3/34—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals
    • A23L3/3454—Preservation of foods or foodstuffs, in general, e.g. pasteurising, sterilising, specially adapted for foods or foodstuffs by treatment with chemicals in the form of liquids or solids
    • A23L3/3463—Organic compounds; Microorganisms; Enzymes
    • A23L3/3544—Organic compounds containing hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/15—Vitamins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/365—Lactones
    • A61K31/375—Ascorbic acid, i.e. vitamin C; Salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4415—Pyridoxine, i.e. Vitamin B6
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/66—Phosphorus compounds
    • A61K31/675—Phosphorus compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pyridoxal phosphate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
    • A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
    • A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
    • A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4858—Organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/14—Vasoprotectives; Antihaemorrhoidals; Drugs for varicose therapy; Capillary stabilisers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs

Abstract

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к растворимой в воде фармацевтической композиции рутина. Растворимая в воде композиция рутина, содержащая рутин, L-аргинин и щелочную соль аскорбиновой кислоты, в которой молярное соотношение между рутином, L-аргинином и щелочной солью аскорбиновой кислоты составляет 1:1,6-3,0:0,1-2,0. Вышеописанная растворимая композиция рутина является стабильной. 17 з.п. ф-лы, 3 ил., 4 табл., 6 пр.

Description

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Рутин, О-гликозилсодержащий флавоноид, демонстрирует широкий спектр видов биологической активности.
Например, было показано, что он предупреждает образование кровяных сгустков. Предупреждение образования кровяных сгустков может помочь снизить вероятность развития угрожающих жизни состояний, таких как инфаркт миокарда, инсульт, легочная эмболия и тромбоз глубоких вен. См. Punithavathi et al., Cardiovasc. Toxicol., 2010, 10(3):181-189, Ortolani et al., Transplant Proc., 1995, 27 (5):2877-2888), Morling et al. 2013, Cochrane Database Syst. Rev. 4:Apr 30, и Morling et al., 2018, Cochrane Database Syst Rev. 11:Nov 8.
В другом примере рутин был протестирован для лечения хронической венозной недостаточности (CVI). CVI является распространенным состоянием, вызываемым дисфункцией клапанов с ассоциированной с ней обструкцией или без нее, обычно в нижних конечностях.
Однако рутин имеет низкую биодоступность вследствие плохого всасывания, которое ограничивает его потенциал в качестве терапевтического средства. Для повышения биодоступности рутина был разработан ферментативно модифицированный рутин (EMR) с более высокой растворимостью в воде. См. Toyo Sugar Refining Co., Ltd HP (альфа G-рутин). Тем не менее, EMR представляет собой смесь по меньшей мере трех биологически активных производных рутина. См. Akiyama et al., J. Food Hyg. Soc. Japan, 1999, 41:54-60. Является непрактичным использование такой смеси активных ингредиентов в качестве лекарственного средства у человека в соответствии с рекомендациями Федерального управления по лекарственным средствам США.
Существует необходимость в разработке композиций, демонстрирующих высокое пероральное всасывание рутина с улучшенной растворимостью в воде без описанных выше недостатков.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Для удовлетворения описанной выше потребности предусматривается растворимая в воде композиция, которая содержит рутин, L-аргинин и щелочную соль аскорбиновой кислоты. В композиции молярное соотношение между рутином, L-аргинином и щелочной солью аскорбиновой кислоты составляет 1: 1,6-3,0: 0,1-2,0.
Детали изобретения указаны в описании ниже. Другие признаки, задачи и преимущества изобретения станут очевидными из подробного описания, чертежей, и из прилагаемой формулы изобретения.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙ
Приведенное ниже описание относится к прилагаемым чертежам, среди которых:
На фиг. 1 представлена столбиковая диаграмма, демонстрирующая проницаемость (%) состава 1 (рутин) и состава 2 (рутин/Arg) в клетки Сасо-2;
На фиг. 2 представлен график концентрации рутина в плазме против времени; и
На фиг. 3 представлен график концентрации рутина в плазме против времени.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ
Как упоминалось выше, описана растворимая в воде композиция, которая содержит L-аргинин, рутин и щелочную соль аскорбиновой кислоты. Молярное соотношение между этими тремя компонентами составляет 1: 1,6-3,0: 0,1-2,0. В другой композиции по изобретению соотношение составляет 1: 1,8-2,8: 0,2-1,5. Иллюстративная растворимая в воде композиция содержит рутин, L-аргинин и щелочную соль аскорбиновой кислоты в молярном соотношении 1: 2,3: 0,42.
Примечательно, что щелочная соль аскорбиновой кислоты может представлять собой натриевую соль или калиевую соль. В конкретной композиции щелочная соль может представлять собой соль натрия.
Растворимая в воде фармацевтическая композиция также может включать витамин В1, витамин В3, витамин В6, витамин В9 или витамин В12, в дополнение к рутину, L-аргинину и щелочной соли аскорбиновой кислоты. Молярное соотношение рутина и каждого растворимого в воде витамина в композиции может составлять 1: 0,01-0,1.
Растворимые в воде композиции рутина, L-аргинина и щелочной соли аскорбиновой кислоты, описанные выше, можно получать способами, указанными в патентных заявках США №62/661255 и 62/720651 и международной заявке № РСТ/JP2019/017262, содержание которых включено в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме.
В растворимой в воде композиции рутина может присутствовать в количестве 10 масс. % или выше (например, 20 масс. % или выше, 30 масс. % или выше, и 50 масс. % или выше). L-аргинин также присутствует в количестве 10 масс. % или выше (например, 20 масс. % или выше, 30 масс. % или выше, и 50 масс. % или выше). Щелочная соль аскорбиновой кислоты присутствует в количестве 2 масс. % или выше (например, 4 масс. % или выше, 6 масс. % или выше, и 10 масс. % или выше).
Растворимая в воде композиция, либо в твердой форме, либо в жидкой форме, может быть включена в составы для фармацевтического, медицинского применения, для консервирования пищи или косметического применения.
Например, растворимая в воде композиция может быть составлена для перорального введения в качестве жидкости, капсулы, таблетки, пилюли или геля. Композиция в форме капсулы или таблетки может иметь кишечно-растворимое покрытие.
Составы для перорального введения также могут содержать фармацевтически активное вещество, фармацевтически приемлемый эксципиент или их комбинацию. Эти составы могут представлять собой фармацевтический препарат, пищевую добавку, натуральный медицинский продукт, косметический продукт, продукт питания или напиток.
При составлении для местного введения композиция может представлять собой раствор, линимент, лосьон, крем, мазь, пасту, гель или эмульгель. Составы для местного применения также могут содержать фармацевтически активное вещество, приемлемый для местного применения эксципиент или их комбинацию. Такие составы могут представлять собой косметический продукт, продукт для ухода за кожей или фармацевтический продукт.
Без дальнейших деталей полагают, что специалист в данной области может на основе приведенного выше описании использовать настоящее изобретение в его наиболее полной степени. Таким образом, приведенные ниже конкретные примеры следует истолковывать как только иллюстративные, но не ограничивающие оставшуюся часть изобретения никоим образом. Публикации, цитированные в настоящем описании, включены в настоящее описание в качестве ссылок в полном объеме.
ПРИМЕР 1: Получение водной композиции рутина/L-аргинина/аскорбиновой кислоты
Композицию, содержавшую рутин, L-аргинина и аскорбат, приготавливали в воде путем смешения 0,0071 моль рутина с водным раствором, содержавшим 0,020 моль L-аргинина, нагревания смеси до 80°С до полного растворения рутина и добавления 0,0010 моль аскорбата натрия.
После охлаждения описанного выше раствора проводили тестирование стабильности рутина посредством нагревания смеси до 50°С и количественного определения посредством ВЭЖХ интактного рутина, оставшегося через 0 ч, 5 ч и 24 ч. Результаты показали, что количество интактного рутина через 5 ч и 24 ч при 50°С составляло 100% и 97,2%, соответственно, от первоначального количества рутина в растворе.
Сходное испытание проводили для оценки стабильности флавоноида, родственного рутину, т.е. катехина, после растворения его L-аргинином и аскорбатом натрия. Количество интактного катехина, оставшееся в растворе через 5 ч и 24 ч при 50°С, составляло 30,8% и 2,3%, соответственно. Было совершенно неожиданным, что происходила деградация только 2,8% рутина через 24 ч, по сравнению с 97,7% катехина в идентичных условиях.
ПРИМЕР 2: Получение твердой композиции рутина/L-аргинина/аскорбиновой кислоты
Вторую композицию рутинна/L-аргинина/аскорбата получали, растворяя 125,0 г L-аргинина (0,72 моль) в 650 мл воды, нагретой до 45°С, добавляя 22,9 г натриевой соли L-аскорбиновой кислоты (0,12 моль) и 29,9 г гидрогенизированного декстрина и перемешивая до полного растворения.
К описанному раствору добавляли 170,3 г рутина тригидрата (0,26 моль) и полученную смесь нагревали при 80°С в течение 30 мин. После завершения растворения рутина раствор сушили распылением и просеивали через сито размера 8 0 с получением желто-оранжевой твердой композиции (326,9 г).
ПРИМЕР 3: Получение фармацевтических составов рутина
Составы рутин/аскорбат и рутин/L-аргинин/аскорбат получали с компонентами, представленными в таблице 1 ниже. Для исследований растворения составы использовали как есть. Для клинических испытаний составы инкапсулировали в устойчивые к кислотам капсулы гипромеллозы отсроченного высвобождения размера #1 (DRcaps™), производимые Capsugel.
Figure 00000001
Figure 00000002
ПРИМЕР 4: Испытание растворимости
Способность рутина растворяться в воде из состава 1 и состава 2 тестировали как указано ниже.
Каждое из количества состава 1, содержавшего 250 мг рутина, и количества состава 2, содержавшего 250 мг рутина, добавляли для отделения 25 мл дистиллированной H2O и встряхивали в течение 30 с. Аликвоту удаляли (0 мин.), после чего каждую смесь нагревали при 37°С при медленном перемешивании. Аликвоты собирали из каждой смеси через 5 мин и 30 мин после начала тепловой обработки. Каждую аликвоту пропускали через 0,4 5-мкм фильтр и измеряли концентрацию рутина в фильтрате посредством ВЭЖХ. Результаты представлены ниже в таблице 2.
Figure 00000003
Результаты показали, что количество рутина, растворившегося из состава 2, т.е. рутин/L-аргинин/аскорбат, было в от 134 до 233 раз более высоким, чем количество рутина, растворившегося из состава 1, который свободен от L-аргинина. Очевидно, состав 2 содержит значительно более растворимый рутин, чем состав 1.
ПРИМЕР 5 Испытание проницаемости в клетках Сасо-2
Проникновение лекарственного средства в культивируемые клетки кишечника Сасо-2 определяют для прогнозирования относительной скорости всасывания лекарственного средства при пероральном введении.
Составы, описанные выше в примере 3, растворяли по отдельности в растворе. 500-мкл аликвоту каждого раствора добавляли на апикальную сторону клеток Сасо-2, которые культивировали в течение 19 суток, и 2000 мкл буфера HBSS помещали на базолатеральную сторону клеток. Клетки культивировали в инкубаторе в течение 2 часов при 37°С, после чего среду извлекали как с апикальной, так и с базолатеральной стороны клеток. Концентрацию рутина в среде определяли посредством ВЭЖХ, и степень всасывания с апикальной стороны на базолатеральную сторону определяли по следующему уравнению:
Figure 00000004
Результаты представлены на фиг. 1. Состав 2, который содержал рутин, L-аргинин и аскорбат, демонстрировал выраженное повышение проницаемости (всасывания) в 18 раз по сравнению с составом 1, который содержал рутин и аскорбат, но был лишен L-аргинина.
ПРИМЕР 6: Клиническое испытание фармакокинетики
Проводили рандомизированное клиническое фармакокинетическое испытание для сравнения двух различных составов рутина, описанных выше в примере 2, введенных в однократной дозе 8 добровольцам в условиях натощак. В испытании участвовали здоровые мужчины в возрасте от 25 до 39 лет включительно, имеющие величины индекса массы тела в диапазоне 18,6-24,7.
Капсулы, содержавшие составы 1 и 2, показанные в таблице 1, получали, как описано выше. Каждый доброволец принимал (i) четыре капсулы, содержавшие состав 1 (рутин/аскорбат; всего 1000 мг рутина), (ii) две капсулы, содержавшие состав 2 (рутин/L-аргинин/аскорбат; всего 500 мг рутина), или (iii) четыре капсулы состава 2 (рутин/L-аргинин/аскорбат; 1000 мг рутин) в течение трех суток тестирования, вводимых в соответствии с заранее рандомизированной последовательностью.
Уровни рутина измеряли в образцах крови, полученных от участников до дозирования (0 ч) и через 0,5 ч, 1 ч, 2 ч, 4 ч и 8 ч после дозирования в соответствии с общеизвестными методиками с удалением определенных образцов через 4 8 ч после дозирования. Более конкретно, для измерения уровней рутина плазму, полученную из каждого образца крови, сначала обрабатывали для расщепления рутина и его метаболитов на агликоны кверцетин и изорамнетин, которые затем количественно определяли посредством ВЭЖХ.
В кратком изложении, 200 мкл образцов плазмы смешивали с 10 мкл 10% дитиотреитола и 50 мкл уксусной кислоты в концентрации 0,58 моль/л. Смесь обрабатывали 100 Е бета-глкжуронидазы типа Н-5 (которая обладает активностью бета-глюкуронидазы и сульфатазы, т.е. активностью расщепления) в 0,1 М натрий-ацетатном буфере (рН5,0) в течение 120 мин при 37°С.
После расщепления к каждому образцу добавляли 500 мкл 10 мМ щавелевой кислоты и смесь центрифугировали при 10000 * g в течение 5 мин. Все обработанные образцы подвергали твердофазной экстракции с использованием предварительно кондиционированных кассет Oasis HLB в соответствии с инструкциями изготовителя (Waters, Milford MA USA). Экстрагированные элюаты упаривали в атмосфере азота и подвергали анализу посредством ВЭЖХ путем нанесения каждого элюита на колонку С18 (Waters ACQUITY UPLC ВЕН; 1,7 мкм, 2,1×100 мм), применения градиентной системы растворителей для ВЭЖХ из 0,1% муравьиной кислоты в H2O/ 0,1% муравьиной кислоты в ацетонитриле, и детекции присутствия кверцетина и изорамнетина с использованием ACQUITY UPLC I-class Plus⋅ Xevo TQ-S micro (Waters). Концентрацию каждого агликона вычисляли с использованием стандартной кривой, полученной с аутентичными внутренними стандартами кверцетина и изорамнетина. Предел анализа для кверцетина и изорамнетина в описанных выше условиях составлял 3,3 нМ.
Результаты представлены на фиг. 2 и 3.
На фиг. 2 представлена динамика концентраций в плазме конъюгированных метаболитов рутина в ходе периода 4 8 ч после израходования 500 мг рутина в качестве рутина/L-аргинина/аскорбата и после израсходования 1000 мг рутина также в качестве рутина/L-аргинина/аскорбата. Концентрация метаболитов в плазме стабильно возрастала, достигая максимального уровня через 8,5 ч (500 мг) и 9,3 ч (1000 мг) после приема. Уровни снизились до фонового уровня после этого через 24 ч.
Фармакокинетические параметры, вычисленные из профилей, сходных с профилями, представленными на фиг. 2, представлены в таблице 3 ниже.
Figure 00000005
Figure 00000006
На фиг. 3 представлена динамика концентраций в плазме конъюгированных метаболитов рутина в ходе периода 8 ч после дозирования 500 мг рутина в качестве рутина/аскорбата, 500 мг рутина в качестве рутина/L-аргинина/аскорбата, и 1000 мг рутина также в качестве рутина/L-аргинина/аскорбата. Профиль фармакокинетики через 8 ч рутина/L-аргинина/аскорбата как в случае 500 мг, так и в случае 1000 мг, продемонстрировал появление метаболитов рутина в плазме значительно быстрее, чем появление метаболитов рутина без L-аргинина.
Фармакокинетические параметры, вычисленные из профилей, сходных с профилями, представленными на фиг. 3, представлены в таблице 4 ниже.
Figure 00000007
Вычисленная площадь под кривой (AUC) рутина/L-аргинина/аскорбата в количестве 500 мг и 1000 мг продемонстрировала зависимую от дозы взаимосвязь. Кроме того, AUC рутина/L-аргинина/аскорбата в количестве 500 мг и 1000 мг в моменты времени 0-8 ч была приблизительно в 2,5 и 4,0 раз более высокой, чем AUC рутина без L-аргинина, соответственно. Очевидно, всасывание рутина значительно повышалось посредством комбинирования его с L-аргинином и аскорбатом.
ДРУГИЕ ВАРИАНТЫ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ
Все из признаков, описанных в описании, можно комбинировать в любой комбинации. Каждый признак, описанный в настоящем описании, может быть заменен альтернативным признаком, имеющим такое же, эквивалентное или сходное назначение. Таким образом, если нет иных явных указаний, каждый описанный признак является только примером общей серии эквивалентных или сходных признаков.
Кроме того, из приведенного выше описания специалист в данной области может без труда установить существенные характеристики настоящего изобретения и без отклонения от его сущности и объема и может внести различные изменения и модификации изобретения для адаптации его к различным применениям и условиям. Таким образом, также в объем формулы изобретения входят другие варианты осуществления.

Claims (18)

1. Растворимая в воде композиция рутина, содержащая рутин, L-аргинин и щелочную соль аскорбиновой кислоты, где молярное соотношение между рутином, L-аргинином и щелочной солью аскорбиновой кислоты составляет 1:1,6-3,0:0,1-2,0.
2. Растворимая в воде композиция рутина по п.1, где щелочная соль аскорбиновой кислоты представляет собой соль натрия или соль калия.
3. Растворимая в воде композиция рутина по п.2, где композиция представляет собой пероральный состав, выбранный из группы, состоящей из жидкости, капсулы, таблетки, пилюли и геля.
4. Растворимая в воде композиция рутина по п.2, где композиция представляет собой состав для местного применения, выбранный из группы, состоящей из раствора, линимента, лосьона, крема, мази, пасты, геля и эмульгеля.
5. Растворимая в воде композиция рутина по п.2, где композиция представляет собой пригодный для длительного хранения продукт питания.
6. Растворимая в воде композиция рутина по п.1, дополнительно содержащая витамин B1, витамин B3, витамин B6, витамин B9 или витамин B12.
7. Растворимая в воде композиция рутина по п.6, где композиция представляет собой пероральный состав, выбранный из группы, состоящей из жидкости, капсулы, таблетки, пилюли и геля.
8. Растворимая в воде композиция рутина по п.6, где композиция представляет собой состав для местного применения, выбранный из группы, состоящей из раствора, линимента, лосьона, крема, мази, пасты, геля и эмульгеля.
9. Растворимая в воде композиция рутина по п.2, дополнительно содержащая витамин B1, витамин B3, витамин B6, витамин B9 или витамин B12.
10. Растворимая в воде композиция рутина по п.1, где молярное соотношение между рутином, L-аргинином и щелочной солью аскорбиновой кислоты составляет 1:1,8-2,8:0,2-1,5.
11. Растворимая в воде композиция рутина по п.10, где молярное соотношение между рутином, L-аргинином и щелочной солью аскорбиновой кислоты составляет 1:2,3:0,42.
12. Растворимая в воде композиция рутина по п.10, где щелочная соль аскорбиновой кислоты представляет собой соль натрия или соль калия.
13. Растворимая в воде композиция рутина по п.10, где композиция представляет собой пероральный состав, выбранный из группы, состоящей из жидкости, капсулы, таблетки, пилюли и геля.
14. Растворимая в воде композиция рутина по п.10, где композиция представляет собой состав для местного применения, выбранный из группы, состоящей из раствора, линимента, лосьона, крема, мази, пасты, геля и эмульгеля.
15. Растворимая в воде композиция рутина по п.10, где композиция представляет собой средство, повышающее срок хранения, для продукта питания.
16. Растворимая в воде композиция рутина по п.10, дополнительно содержащая витамин B1, витамин B3, витамин B6, витамин B9 или витамин B12.
17. Растворимая в воде композиция рутина по п.16, где композиция представляет собой пероральный состав, выбранный из группы, состоящей из жидкости, капсулы, таблетки, пилюли и геля.
18. Растворимая в воде композиция рутина по п.16, где композиция представляет собой состав для местного применения, выбранный из группы, состоящей из раствора, линимента, лосьона, крема, мази, пасты, геля и эмульгеля.
RU2021106570A 2019-09-23 2020-09-15 Композиции рутина RU2763543C1 (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201962904169P 2019-09-23 2019-09-23
US62/904,169 2019-09-23
PCT/JP2020/034979 WO2021060091A1 (en) 2019-09-23 2020-09-15 Rutin compositions

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2763543C1 true RU2763543C1 (ru) 2021-12-30

Family

ID=69630242

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2021106570A RU2763543C1 (ru) 2019-09-23 2020-09-15 Композиции рутина

Country Status (11)

Country Link
US (1) US10918654B1 (ru)
EP (1) EP3795140B1 (ru)
JP (1) JP6763590B1 (ru)
CN (1) CN112912084B (ru)
AU (1) AU2020355939B2 (ru)
BR (1) BR112021007035A2 (ru)
CA (1) CA3118258A1 (ru)
MX (1) MX2021003375A (ru)
RU (1) RU2763543C1 (ru)
TW (1) TW202126310A (ru)
WO (1) WO2021060091A1 (ru)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN116076720A (zh) * 2022-12-21 2023-05-09 河南中大恒源生物科技股份有限公司 一种水溶性芦丁粉的制备方法及应用

Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2451772A (en) * 1946-12-27 1948-10-19 Univ Temple Solubilization of rutin with methyl glucamine
US2646428A (en) * 1949-09-20 1953-07-21 Dausse Lab Rutin derivatives and production thereof
JPS6176552A (ja) * 1984-09-21 1986-04-19 Eisai Co Ltd ルチン含有着色料
DE202008006741U1 (de) * 2008-05-19 2009-10-01 Langhoff, Gertrud Nährstoffzusammensetzung zur Vitalisierung
PT1018896E (pt) * 1998-05-12 2011-10-13 Nutricia Nv Composição nutricional para tratar as úlceras de pressão
HK1164056A1 (en) * 2008-11-04 2012-09-21 威麥迪克有限責任公司 Antiviral supplement formulations
RU2633590C1 (ru) * 2016-05-06 2017-10-13 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений" Лекарственный препарат для профилактики и лечения токсического гепатита

Family Cites Families (36)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2975168A (en) 1957-07-04 1961-03-14 Zyma Sa Process of preparation of a tri-(hydroxyethyl) ether of rutin
US4285964A (en) 1979-08-30 1981-08-25 Continental Pharma Salts of (+)-catechine, their preparation and use, and compositions containing these salts
EP0075626A1 (en) 1981-09-29 1983-04-06 American Cyanamid Company Novel rutin nona- and deca(H-)sulfate salts, methods of preparing novel salts, and use of novel salts of complement inhibitors
JPS59232054A (ja) 1983-06-14 1984-12-26 Nippon Shokuhin Kako Kk 健康飲食品の製造方法
GB8628228D0 (en) 1986-11-26 1986-12-31 Inst Biolog Morya Dalnevostoch Composition inhibiting pathological addiction to alcohol
JP2926411B2 (ja) 1989-03-08 1999-07-28 株式会社林原生物化学研究所 α―グリコシル ルチンの製造方法とその用途
JP3212706B2 (ja) 1992-08-05 2001-09-25 日本食品化工株式会社 飲食物
JPH06176552A (ja) 1992-12-01 1994-06-24 Seiko Epson Corp 磁気記録装置
US7041652B1 (en) 1998-08-27 2006-05-09 Merck Patent Gmbh Ascorbate-isoquercetin compositions
WO2000054754A2 (en) 1999-03-16 2000-09-21 Merck Patent Gmbh Composition comprising isoquercetin and ascorbic acid in a sustained release form
JP2003171274A (ja) 2001-12-07 2003-06-17 Tomihiko Higuchi 薬剤耐性菌感染症治療のための医薬組成物および消毒剤
US20060099239A1 (en) * 2002-04-15 2006-05-11 Coleman Henry D Dietary supplement for promoting removal of heavy metals from the body
US7691425B2 (en) 2003-09-29 2010-04-06 San-Ei Gen F.F.I., Inc. Method for manufacturing α-glycosylisoquercitrin, intermediate product and by-product thereof
JP2005198642A (ja) 2003-12-15 2005-07-28 Yutaka Miyauchi 柑橘類の果皮を原材料とする液状飲用物
EP1902710A4 (en) * 2005-07-04 2009-12-02 Univ Tokyo Medical & Dental PHARMACEUTICAL COMPOSITION AND BEVERAGE COMPOSITION COMPRISING L-ARGININE
WO2007114304A1 (ja) 2006-03-29 2007-10-11 San-Ei Gen F.F.I., Inc. ベンゼン生成抑制剤およびベンゼン生成抑制方法
JP4914758B2 (ja) 2006-05-09 2012-04-11 花王株式会社 液体調味料
JP4790561B2 (ja) 2006-10-12 2011-10-12 東洋精糖株式会社 フラボノイド組成物、その製造方法および用途
US20100204204A1 (en) 2007-06-06 2010-08-12 University Of South Florida Nutraceutical co-crystal compositions
WO2009018326A2 (en) 2007-07-31 2009-02-05 Limerick Biopharma, Inc. Soluble pyrone analogs methods and compositions
CZ300846B6 (cs) 2008-06-26 2009-08-26 Agra Group, A. S. Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy
WO2009158031A2 (en) 2008-06-27 2009-12-30 Limerick Biopharma, Inc. Methods and compositions for therapeutic treatment
CN101301477B (zh) 2008-07-04 2010-06-09 山西大学 异槲皮苷包合物及其制备方法
JPWO2010029913A1 (ja) 2008-09-11 2012-02-02 株式会社林原生物化学研究所 気力改善剤
JP2010126503A (ja) 2008-11-28 2010-06-10 Yamano:Kk Ｌ−アスコルビン酸の安定化方法、調製液体抽出物、固体状抽出物、半流動体抽出物
US20120083460A1 (en) 2009-03-25 2012-04-05 San Ei Gen F.F.I., Inc. Readily water-soluble isoquercitrin composition
JP2010248148A (ja) 2009-04-17 2010-11-04 Rohto Pharmaceut Co Ltd アドバンスド・グリケーション・エンド・プロダクツ分解剤
WO2011104667A1 (en) 2010-02-25 2011-09-01 Anthem Biosciences Private Limited Basic aminoacid salts of polyphenols
RU2545905C1 (ru) 2013-12-16 2015-04-10 Гарри Захарович Казиев Водорастворимая фармацевтическая композиция l-аргинин-дигидрокверцетин и способ ее получения
JP6378513B2 (ja) 2014-03-24 2018-08-22 アサヒ飲料株式会社 ヘスペリジン含有飲料、苦味改善剤及び苦味改善方法
JP2015208241A (ja) 2014-04-24 2015-11-24 三栄源エフ・エフ・アイ株式会社 健康食品
JP6880757B2 (ja) 2016-01-22 2021-06-02 大正製薬株式会社 経口液体組成物
KR102194884B1 (ko) 2017-07-28 2020-12-24 타이요 카가꾸 가부시키가이샤 플라보노이드 포접 화합물의 제조 방법
US10603302B2 (en) 2017-08-23 2020-03-31 Roman Aleksandrovich Water soluble flavonoids
TWI761672B (zh) * 2018-04-23 2022-04-21 日商阿爾卑斯藥品工業股份有限公司 O-醣苷基類黃酮之組成物
WO2019230013A1 (ja) 2018-06-01 2019-12-05 太陽化学株式会社 フラボノイド－シクロデキストリン包接化合物を含有する組成物

Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2451772A (en) * 1946-12-27 1948-10-19 Univ Temple Solubilization of rutin with methyl glucamine
US2646428A (en) * 1949-09-20 1953-07-21 Dausse Lab Rutin derivatives and production thereof
JPS6176552A (ja) * 1984-09-21 1986-04-19 Eisai Co Ltd ルチン含有着色料
PT1018896E (pt) * 1998-05-12 2011-10-13 Nutricia Nv Composição nutricional para tratar as úlceras de pressão
DE202008006741U1 (de) * 2008-05-19 2009-10-01 Langhoff, Gertrud Nährstoffzusammensetzung zur Vitalisierung
HK1164056A1 (en) * 2008-11-04 2012-09-21 威麥迪克有限責任公司 Antiviral supplement formulations
RU2633590C1 (ru) * 2016-05-06 2017-10-13 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Всероссийский научно-исследовательский институт лекарственных и ароматических растений" Лекарственный препарат для профилактики и лечения токсического гепатита

Also Published As

Publication number Publication date
TW202126310A (zh) 2021-07-16
JP6763590B1 (ja) 2020-09-30
US10918654B1 (en) 2021-02-16
CN112912084A (zh) 2021-06-04
JP2021050192A (ja) 2021-04-01
BR112021007035A2 (pt) 2022-04-05
EP3795140B1 (en) 2024-04-03
AU2020355939B2 (en) 2023-11-09
WO2021060091A1 (en) 2021-04-01
CN112912084B (zh) 2022-04-12
AU2020355939A1 (en) 2022-03-10
CA3118258A1 (en) 2021-04-01
EP3795140A1 (en) 2021-03-24
MX2021003375A (es) 2021-05-27

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20220043072A (ko) 친수성 β-사이클로덱스트린 유도체를 가진 포접 복합체의 형성 방법 및 이의 조성물
KR20150142536A (ko) 부틸 피리디늄 또는 이의 유도체를 포함하는 근력약화 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
US20140371242A1 (en) Azathioprine Oral Suspensions and Methods of Use
CN102526065B (zh) 一种治疗心脑血管疾病的复方注射制剂及其制备方法
KR20190013575A (ko) 탈모 방지 또는 발모 촉진용 조성물
RU2763543C1 (ru) Композиции рутина
KR102615005B1 (ko) 수불용성 또는 난수용성 약물의 수성 용해도를 개선시키기 위한 방법
JP2018508479A (ja) 虚血性脳卒中を予防・治療するための薬物の調製におけるビフェノールの使用
JP7169024B2 (ja) プロスタグランジンｅ１メチルエステル注射用凍結乾燥製剤及びその製造と使用
KR20220017429A (ko) 녹차 카테킨 공융 시스템
CN109689046A (zh) 包含植物雌激素作为有效成分的用于防止脱发及促进毛发生长的组合物
JP6452552B2 (ja) Ｔｉｅ２活性化剤、血管の成熟化剤、血管の安定化剤、及びリンパ管の安定化剤、並びにＴｉｅ２活性化用経口組成物
KR20140056990A (ko) 바이칼린을 유효성분으로 포함하는 탈모 예방 또는 치료, 또는 발모 촉진용 조성물
RU2768929C1 (ru) Композиции изокверцитрина
CN101422454B (zh) ω-3多不饱和脂肪酸丹参酮ⅡA亚微乳及其制备方法
RU2780183C2 (ru) Композиции о-гликозилфлавоноидов
JP2018536701A (ja) 炎症性腸疾患の治療用のチラコイド抽出組成物及び製剤
JP6027752B2 (ja) ＡＧＥｓ生成抑制剤
KR101499286B1 (ko) 시난디온 ａ를 포함하는 항염증용 조성물
ES2394906B1 (es) Uso de la l-carnitina y sus composiciones para el tratamiento y la prevención de la fibrosis renal.
JP2019055993A (ja) クローディン−５産生促進剤、血管の安定化剤、及びリンパ管の安定化剤、並びにクローディン−５産生促進用経口用組成物
JP2002212071A (ja) 経口表皮透過バリア機能改善剤
CN108348499A (zh) 包含作为活性成分的色甘酸或其药学上可接受的盐的用于预防和治疗肝脏疾病的药物组合物
CN103690484A (zh) 一种含有前列地尔的药物组合物及制备方法
CN104586872A (zh) 一种预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物组合物及其应用