ES2394906B1 - Uso de la l-carnitina y sus composiciones para el tratamiento y la prevención de la fibrosis renal. - Google Patents

Abstract

La presente invención se encuentra dentro del campo de la Medicina y la Nutrición, y se refiere al uso de la L-carnitina (LC), para la elaboración de un medicamento, composición farmacéutica o suplemento nutricional dirigido a combatir la fibrosis, basado en los parámetros de marcadores profibróticos, ejerciendo a su vez un carácter nefroprotector y cardioprotector que podría prevenir el desarrollo de enfermedad renal y cardiaca, en especial la asociada a la hipertensión arterial (HTA).

Description

Uso de la L-carnitina V sus composiciones para el tratamiento y la prevención de la fibrosis renal

5 10

la presente invención se encuentra dentro del campo de la Medicina y la Nutrición, y se refiere al uso de la l -carnitina (LC), para la elaboración de un medicamento, composición farmacéutica o suplemento nutricional dirigido a combatir la fibrosis, basado en los parámetros de marcadores profibróticos, ejerciendo a su vez un carácter nefroprotectory cardioprotectorque podría prevenir el desarrollo de enfermedad renal y cardiaca, en especial la asociada a la hipertensión arterial (HTA).

l5

Esta aplicabilidad de la Le podría dirigirse a pacientes con enfermedades que cursan con el desarrollo de fibrosis, concretamente a pacientes hipertensos que pueden llegar a desarrollar fibrosis a nivel cardiaco y renal. Por otro lado, esta aplicabilidad antifibrótica de la Le sería de potencial interés para aquellas empresas que comercializan la le. El producto se puede comercializar bien como medicamento (solo o en composiciones farmacéuticas), o bien como suplemento nutricional, y está dirigido especialmente a aquellas personas con riesgos de padecer fibrosis orgánica asociada a enfermedad.

20

ESTADO DE LA TÉCNICA ANTERIOR

25 30

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS), la HTA afecta aproximadamente a 1.000 millones de personas en el mundo y se ha convertido en la enfermedadcrónica más frecuente. Esta enfermedad afecta a va rios órganos diana, siendo uno de ellos el riñón. Los estudios sugieren que la hipertensión arterial puede ser tanto causa como consecuencia de enfermedades renales fE. Ritz. Clinical Nephrology. 201.0; 74·Suppl.), y existen evidencias de que aproximadamente un 35% de los pacientes hipertensos desarrollan una lesión a nivel renal fWhltworth lA. Ann Acad Med Singapore 2005; 34:8-15), apareciendo alteraciones funcionales y estructurales renales que conducen a lesiones glomerulares, como glomeruloesclerosis, túbulo-intersticiales con atrofias tubulares y vasculares, con deterioro progresivo de la función renal, que

puede evolucionar a una insuficiencia renal (Campese and col. Curr Opln Nephrol

Hypertens 2000; 9:143-144)_

Además de lo indicado anteriormente, la hipertensión arterial produce lesión directa sobre las células endotellales del glomérulo, estimulando la producción de 5 citoquinas que aumentan la tensión de la pared capilar. Esta tensión actúa sobre las células mesangiales que también liberan cit:oquinas (tronsforming growth factor,TGF-f3 y platelet-derivedgrowth factor, POGF) que Clumentan la matriz mesangial, promoviendo el desarrollo de frbrosis(Alvo M. MedwOlle. 2009; Vol ll}.la fibrosis conduce a una disrupción de la arquitectura normal del riñón causando fallo renalcrónico. Sin embargo,

lOna existen muchos medicamentos con una actividad antifibrótica eficiente que aminore el efecto producido (Oln Hu ond col. Nephr.al Dial rransplant. 2009; 24:3033-3041).

Numerosos estudios han demostrado la importancia del sistema reninaangiotensina-aldosterona (SRM) en el daño fibrótico renal que subyace en la HTA,medlado por un incremento en el estrés oxidativo debido a la activación de la

15 enzima NAOPH oxidasa, como respuesta a la unión de angiotensina 11 (ANGII) a su receptor AT1(Garrido and col. Cefl EndocrinoI2009; 302: 148-1S8}. Este aumento en las especies reactivas de oxigeno, entre otros muchos efectos, trae consigo la actlvaci6nde la cltoqulna profibrótica TGF-pen el riñón(M. Rupérez and col. American Journal 01 Pathology. 2003. Vol. 163, n9S; F. Yang and col. Hypertension.2009.S4:877-884;

20 Emmonuel S. and col. Cardiology in re'view. 2009. Vol. 17, n9S}.EI TGF-p actúa promoviendo la expresión del colágenol y activando el factor de transcripción connective tissue growth factor (CTGF), que desempeñaun papel fundamental en el desarrollo de la fibrosis (F. Yong and col. Hypertension.2009.54:877-884J.EI CTGF es también activado por variedad de estímulos implicados a su vez en el daño renal, como

25 la aldosterona, o altas concentraciones de glucosa (De los Heras N. and col. J. Hypertens. 2007. 2S(3}:629-38; M. Rupémz and col. American Jaurnal of Pathology. 2003_ Vo/163, n'S).

Todos los estudios mencionados con anterioridad hacen que, hoy día, no s610 sea importante aumentar el conocimiento y la investigación de nuevas estrategias que 30 ayuden a conseguir un mejor control de, la presión arterial, sino que también sea importante prevenir y/o paliar las alteraciones estructurales y funcionales de los órganos diana, como el riñón, mediante la utilización de fármacos con nuevos enfoques

terapéuticos. De aquí que los fármacos que interaccionan con el SRAA sean de gran

importancia en el tratamiento de la HTA, y concretamente el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que bloqueen las acciones de la ANGII.

la l-carnitina (l-3-hidroxi-4-N,N,N-trimetilaminobutirato;lC) es un derivado aminoacfdico presente en la mayoría de las especies animales y en muchos microorganismos y plantas. Se encuentra ampliamente distribuido por todo el organismo, aunque se presenta en mayores cantidades en el corazón y en el músculo esquelético (Rebouehe C. J. FASES J 1992; 6: 3379-3386). la función principal de este derivado aminoacidico consiste en actuar como cofactor en el transporte de ácidos grasos al interior de la mitocondria, donde se produce la ~-oxidación de los mismos, para la obtención de energía metabólica (l~remer J. Physiol Rel/ 1983; 63: 1420-1480), desempeñando un papel crucial en el metabolismo de los ácidos grasos. El 75% de la cantidad de le requerida por el organismo proviene de la dieta. El resto se sintetiza endógena mente en el hígado, riñón y cerebro, a partir de los aminoácidos lisina y metionina (Tanphaiehitr and col. J Sial ChE~m 1973; 248: 2176-2181).

la LC no es considerada normalmente como un nutriente esencial, debido a que el organismo en condiciones normales es c:apaz de sintetizar las cantidades necesarias. Sin embargo, en la mayorfa de las patologías producidas por una deficiencia de le está justificada la suplementación con la misma. Esta deficiencia aparece en algunas patologíascardiovasculares (Ferror; ond col. Ann NY Aead Sei 2004; 033: 79-91; Kendler

S.s. J Cordial/ase Nurs 2006; 21: 9-16), así t:omo en pacientes hemodializados, donde se observa una gran pérdida de le (Hedayati SS. Semin Dial 2006; 8: 323-328).

Por otro lado, el riñón es un órgano esencial en la homeostasis de lC, ya que más del 95% de la le filtrada es reabsorbida por sus túbulos(Lahjouji and col. Mol Genet ond MetaboJ 2001; 73, 287-297), por lo cual este hecho junto a su papel como órgano productor de le, nos Indica que un dano renal producido por la hipertensión arterial (HTA) podría conducir a una falta de le en el organismo. Trabajos varios han demostrado el papel beneficioso de la le en ratas con insuficiencia renal crónica, así como y en situaciones de isquemia-reperfUlsión renal, atribuyéndole estos efectos a sus propiedades antioxidantes (Sener and col. J Cardiol/ase Pharmaeol 2004; 43,698-705; Junsheng ond col. 2010; 161.. 58-66J.

BÚSQUEDA DE NUEVAS SOLUCIONES

Estudios previos de nuestro grupo de investigación han demostrado el efecto antihipertensivo, antioxidante, antiinflamatorio y cardioprotector de la le en la HTA, (Mate and col. Drug Discovery Today 2010; 11: 484-492).Por lo cual y según lo indicado en el apartado anterior, nuestra hipótesis es que la le podría actuar paliando o evitando la fibrosis renal asociada a la HTA, impidiendo la activación delCTGF mediada por la

acción de la ANGII sobre el TGF-~.

DESCRIPCiÓN DE LAS FIGURAS Figura 1.-Estudio histológico del rlfiÓn. Tincijón derojo Sirio. Aumento lOOX.

(1: fibrosis intersticial. PG: fibrosis periglomerular. G: fibrosis glomerular.PV: fibrosis perivascular).

Figura 2.-Estudio histológico del riñón. Tinción de rojo Sirio. Aumento 400X.

1: fibrosis intersticial. PG: fibrosis periglomerular. G: fibrosis glomerular

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCiÓN

los autores de la presente invención han demostrado que el uso de la l· carnitina, así como sus composiciones farmacéuticas, es útil para el tratamiento de la fibrosis renal, actuando como agente antifibrótico.

Así pues, un primer aspecto de la invención se refiere al uso de L-carnitina, de

fórmula (1):

Ha" .. )'H

e

+ /"

(CH3)3N-CH2 CH,COO

(1)

o cualquiera de sus sales, profármac:os, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, en la elaboración de Uln medicamento, para la prevención o el tratamiento de la fibrosls renal, o también alternativamente, a la L-carnitina, o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, para su uso en la prevención o el tratamiento de la fibrosis renal.

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•>

Tal como aquí se utiliza, el término "derivado" incluye tanto a compuestos farmacéuticamente aceptables, es decir, derivados del compuesto de fórmula (1) que pueden ser utilizados en la elaboración de un medicamento, como derivados farmacéutica mente no aceptables, ya que éstos pueden ser útiles en la preparación de derivados farmacéuticamente aceptables.

Asimismo, dentro del alcance de esta invención se encuentran los profármacos de los compuestos de fórmula (1). El térrnino "profármaco" tal como aquí se utiliza incluye a cualquier compuesto derivado de~ un compuesto de fórmula (1), por ejemplo, ésteres, incluyendo ésteres de ácidos carboxílicos, ésteres de aminoácidos, ésteres de fosfato, ésteres de sulfonato de sales metálicas, etc., carbamatos, amidas, etc., que, cuando se administra a un individuo es capaz de proporcionar, directa o indirectamente, dicho compuesto de fórmula (1) en dicho individuo. Ventajosamente, dicho derivado es un compuesto que aumenta la biodisponibilidad del compuesto de fórmula (1) cuando se administra a un individuo o que potencia la liberación del compuesto de fórmula (1) en un compartimento biológico. la naturaleza de dicho derivado no es crítica siempre y cuando pueda ser administrado a un individuo y proporcione el compuesto de fórmula

(1) en un compartimento biológico de un individuo. la preparación de dicho profármaco puede llevarse a cabo mediante métodos clonvencionales conocidos por los expertos en la materia.

la l-carnitina, o sus sales, proffármacos, derivados o análogos, pueden administrarse en una forma substancialme'nte pura a un mamífero, y preferiblemente un humano, o puede administrarse como parte de una composición más compleja. Cuando se administra formando parte de una composición, la cantidad de l-carnitina, o sus sales, profármacos, derivados o análogos, es tal que alcanza el efecto deseado, siendo por tanto una cantidad efectiva. Ejemplos de mezclas que pueden contener estos compuestos son, pero sin limitarse, extractos desecados de plantas, polvo de cacao, comida deshidratada, etc. Una persona que necesite l-carnitina, o sus sales, profármacos, derivados o análogos, puede consumirlos, por tanto, como un compuesto farmacéutico, o como parte de una composición que contiene alguno de estos compuestos, o sus combinaciones, por ejemplo como un suplemento dietético, o como una matriz alimentaria en el que alguno dE! estos compuestos o sus mezclas se añaden en una cantidad efectiva. Ejemplos de matrices alimentarias son, pero sin limitarse: leche, yogurt, queso, leche fermentada, leche de soja, cereales precocinados, galletas, pan, bollos, mantequilla, margarina, salchichas, aceites de freír, aceites vegetales, aceite de oliva, aceite de palma, aceite de soja, aceite de girasol, condimentos, zumos de frutas, siropes, helados, productos congelado, gomas de mascar, y alimentos intermedios.

Por tanto, otro aspecto de la invenc:ión se refiere al uso de una composición, de ahora en adelante composición de la invendón, que comprende l·carnitina, o sus sales, profármacos, derivados o análogos, para la prevención o el tratamiento de la fibrosis renal. Alternativamente, también se refil~re a una composición que comprende l· carnitina, o cualquiera de sus sales, profárrnacos, derivados o análogos, o cualquiera de sus combinaciones, para su uso en la prevención o el tratamiento la fibrosis renal.

En una realización preferida se refiere a la prevención dela fibrosisbien renal o cardiaca. En otra realización preferida se refiere al uso de la composición en la elaboración de un medicamento para la prevención de fibrosis renal y cardiaca, En otra realización preferida, la composición de lal invención es una composición alimentaria, Más preferiblemente, la composición alimentaria incluye un suplemento nutricional. Aún más preferiblemente, además comprEmde vehículos adecuados, como diluyentes, adyuvantes, excipientes o vehículos en los 'que se administra la l·carnitina, o cualqUiera de sus sales, profármacos, derivados o anál,ogos, o combinaciones de los mismos.

En otra realización preferida, la composición de la invención es una composición farmacéutica. En otra realización preferida, la composición farmacéutica comprende, además, un vehículo farmacéutica mente aceptable. En otra realización preferida, además comprende otro principio activo.

El término "medicamento", tal y como se usa en esta memoria, hace referencia a cualquier sustancia usada para prevenciól'l, diagnóstico, alivio, tratamiento o curación de enfermedades en el hombre y los animales, En el contexto de la presente Invención, la enfermedad es la fibrosis renal.

Como se emplea aquí, el término "principio activo", "substancia activa", "substancia farmacéuticamente activa", "ingrediente activo" ó "ingrediente farmacéuticamente activo" significa cualquier componente que potencialmente proporcione una actividad farmacológica u otro efecto diferente en el diagnóstico, cura, mitigación, tratamiento, o prevención de una enfermedad, o que afecta a la estructura o

función del cuerpo del hombre u otros animales. El término incluye aquellos componentes que promueven un cambio químico en la elaboración del fármaco y están presentes en el mismo de una forma modificada prevista que proporciona la actividad específica o el efecto.

Las composiciones de la presente invención pueden formularse para su administración a un animal, y más preferiblemente a un mamífero, incluyendo al hombre, en una variedad de formas conoc:idas en el estado de la técnica. Así, pueden estar, sin limitarse, en disolución acuosa estéril o en fluidos biológicos, tal como suero. Tales composiciones y/o sus formulaciones pueden administrarse a un animal, incluyendo un mamífero V, por tanto, al hombre, en una variedad de formas, incluyendo, pero sin limitarse a, intraperitoneal, intravenoso, intramuscular, subcutáneo, intracecal, intraventricular, or;al, enteral, parenteral, intranasal o dérmico. Preferiblemente, la vía de administración es oral.

MODO DE REALIZACiÓN DE lA INVENCiÓN

A continuación se detallan los ejemplos de realización de la invención, los cuales no limitan la invención, sino que su finalidad es ilustrarla, poniendo de manifiesto la capacidad de la L-carnitina para actuar con efectoantifibrótico paliando la fibrosis renal asociada a la HTA.

La invención se llevó a cabo dis;eñando un estudio de tipo experimental prospectivo, en el que utilizaremos ratas de la cepa Wistar, asignadas aleatoriamente a los siguientes grupos:

1.-Grupo control (que representaremos como WISTAR).

2.-Tratadas con L-carnitina (Le) a dosis de 400 mg/Kg de peso corporal y

día disuelto en el agua de bebida durante 12 semanas (grupo WLC).

3.-Tratadas con L-NAME a dosis de 25mg!Kg de peso corporal y día

disuelto en el agua de bebida durante~ 10 semanas (grupo WLN).

4.-Tratadas con L-carnitina V L-NAME simultáneamente,a las mismas dosis

descritas en los puntos 3 y 4(grupo WLNLC). El tratamiento con LC comenzó dos

semanas antes que el tratamiento con LN; por lo tanto,las ratas fueron tratadas

durante 12 semanas con Le y durante 10 semanas con LN.

Durante todo el periodo e)(perimental se ha realizado un seguimiento semanal

de las cifras de presión arterial. Esta medida se ha llevado a cabo mediante el método indirecto de oclusión en la cola. Para ello se utiliza un medidor de presión acoplado a un sistema de recogida de datos con soporte informático.

S Al finalizar las 12 semanas de tratamiento, se procede a la obtención del peso del animal y a su sacrificio con una dosis letal de pentobarbital. Se extirpan los riñones, se limpian y se les elimina la cápsula. A continuación, se corta el riñón en dos mediante la realización de un corte transversal. la mitad del riñón fue destinada a estudios de microscopía, mediante la fijación en formalina 4%, durante 24 horas. Una vez finalizado

10 este tiempo, el tejido fue incluido en parafina y cortado en secciones de 5 ~m de grosor. las preparaciones fueron desparafinadas y teñidas con rojo Sirio, colorante que tiñe las fibras de colágeno de un color rojo intenso. la otra mitad del rii'ión se destinó a estudios moleculares. En esta porción de riñón seccionamos la corteza renal y la congelamos por inmersión en nitrógeno líquido,manteniéndola a ~80QC hasta el momento de su

15 uso.Parte de esta corteza renal la usamos para determinar, mediante la técnica de PCR a tiempo real, la e)(presión génica relativa dela enzima convertidora de la angiotensina (ECA), del receptor tipo I de angiotensina 1I (Al 1), de la citoquina profibróticalGF~j3 y del factor de transcripción CTGF, El resto de la corteza renal se homogeniza para posteriormente determinar la actividad de la enzima NADPH oxidasa mediante técnicas

20 de quimioluminiscencia. En la tabla I se muestran los valores (mm de Hg) para las presiones arteriales diastólicas y sistólicas al finalizar el tratamilento en los cuatro grupos experimentales de animales (media ± error estándar).

Una vez realizado el test de ANClVA se obtuvo una p<O.OOOl para los dos 2S parámetros analizados. Aplicando el análisis por test de lukey se obtuvieron las siguientes sIgnIficaciones para la presIón sIstólica final:

•

WISTAR-WlN: p<O.OOl

•

WlN -WlNlC : p< 0.001

• WlC-WlN : P<O.OOl 30 • WISTAR -WlNlC: p<O.Ol

• WlC~WlNlC: IP<O.OOl Para la presión diastólica final:

•

WISTAR-WLN: p<O.OOl

•

WLN -WLNLC: p< 0.01

•

WLC -WLN: p<:O.OOl

•

WISTAR -WLNLC: p<O.OOl

• WlC-WLNLC : P<O.ODl

En la tabla 11 se muestra la expresión génica relativa de la ACE, en corteza renal de los cuatro grupos experimentales de animales (media ± error estándar).

Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<O.OOOl. Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la expresión relativa de ACE:

•

WISTAR-WLN: p<0.OD1

•

WLN -WLC : p< 0.001

•

WLN-W LNLC: p<O.OOl

En la tabla 111 se muestra la expresión génica relativa de ATl, en corteza renal de los cuatro grupos experimentales de animales (media ± error estándar).

Una vez realizado el test de ANQVA se obtuvo una p<O.OOOl. Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la expresión relativa de All:

•

WISTAR-WLN: p<O.OOl

•

WLN -W LC : p< 0.001

•

WLN-WLNLC: p<O.OOl

En la tabla IV se muestra los valores, de la actividad de la enzima NAOPH oxidasa (lRU, unidades relativas de luz) en corteza ,"enal de los cuatro 8rupos experimentales de animales (media ±error estándar).

Una vez realizado el test de ANOVA se obtuvo una p<O.OOOl. Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la NAOPH oxidasa:

• WISTAR-WLN: p<O.OOl

• WLN -WLC : p" 0.001 30 • WLN-W LNLC: p<O.OOl

En la tabla V se muestra los valores para la expresión génica relativa de TGF-I3,

en corteza renal de los cuatro grupos e:xperimentales de animales (media ± error estándar).

Una vez realizado el test de ANQVA se obtuvo una p =0.0001. Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron las siguientes significaciones para la expresión relativa de TGF-j3:

•

WISTAR-WLN: p<O.Ol

•

WLN -WLC : p" 0.001

•

WLN-WLNLC: p<O.OOl

En la tabla VI se muestra los valores para la expresión génica relativa de la CTGF, en corteza renal de los cuatro grupos e:xperimentales de animales (media ± error estándar).

Una vez realizado el test de ANQVA se obtuvo una p =0.0001. Aplicando el análisis por test de Tukey se obtuvieron la~; siguientes significaciones para la expresión relativa de CTGF:

•

WISTAR-WLN: p<O.OOl

•

WLN -WLC : p" 0.001

•

WLN-WLNLC: p<O.OOl

La Figura I muestra cuatro fotogralfías de secciones de riñón teñidas con rojo Sirio a un aumento de 100X. Cada fotografía pertenece a grupos distintos, siguiendo el siguiente orden: la fotografía La pertenece a una rata Wistar (control), la fotografía Lb pertenece al grupo WLC, la fotografía Le pertenece al grupo l-NAME y la fotografía I.d pertenece al grupo WlNlC.En las fotografías, observamos un aumento de las fibras de colágeno en las ratas hipertensas tanto a nivel intersticial, como periglomerular, glomerular y perivascular, que se manifiesta con un marcaje rojo intenso en dichaszonas (Fig I.c). No observamos tal intensidad en la fotografía perteneciente a las rata s controles (Fig. La). Se observa una d:isminución en la intensidad de color en las ratas hipertensas tratadas con L-carnitina (Fig. I.dl, no mostrándose diferencias entre las ratas controles y las tratadas con L·carnltlnal (Flg. Lb).

la Figura 11 muestra cuatro fotogralfías de secciones de riñón teñidas con rojo Sirio a un aumento de 400X. En este caso nos hemos centrado en una estructura concreta, el glomérulo renal. Cada fotografía pertenece a grupos distintos, siguiendo el siguiente orden: la fotografía Il.a corresponde a una rata Wistar (control), la fotografía

S lI.b pertenece al grupo WlC, la fotografía Il.e al grupo l-NAME y la fotografía II.d al grupo WLNLC. Estas fotografías muestran c:omo el glomérulo renal se ve especialmente afectado por la generación de fibrosis asociada a la hipertensión arterial, como se observa en las ratas tratadas con l-NAME (Fig. JI.c). Las ratas tratadas con lC además de con lN muestran una evidente reducción en el marcaje al teñir con rojo Sirio (Flg. lI.d), a

10 pareciendo una imagen muy similar a la observada en la rata control (Fig. 1I.a) y control tratada con l-carnitina (Fig.ll.b). Estos resultados muestran que:

1. la presión sistólica y diastólica aumentan significativamente tras el tratamiento con l-NAME. la administración simultánea con lC aminora estos efectos.

15 No existen diferencias significativas en estos parámetros entre las ratas controles y las tratadas con le.

2. El tratamiento con L-NAME aumenta considerablemente la expresión génica de la ECA, así como de ATI, alcanzándose valores normales tras el suministro simultáneo de le.

20 3. La actividad NADPH oxidasa SE! eleva Significativamente tras el tratamiento con l-NAME, mientras que el suministro simultáneo de Le revierte esta actividad, normalizándola.

4. la expresión génica de la citoqUlina profibróticaTGF-I3. así como la del factor de transcripción CTGF,aumentan de forma significativa en las ratas tratadas con L-NAME

25 con respecto a los valores encontrados en I;as ratas normotensas, observándose niveles normales tras el tratamiento con le.

5. los estudios histológicos muestras como las ratas tratadas con l-NAME tienen una mayor densidad de colágeno(tanto a nivel glomerular e intersticial como a nivel perivascular), que las ratas Wistar. En la ratas tratadas con le además de con l

30 NAME, no observamos este aumento en los componentes de la matriz celular.

Tabla 1.-Valores finales de presión arterial sistólica (PS) y diastólica (PO)

WI5TAR

WLN WLC WLNLC

P5

124 ± 4.8 194± 4 123 ± 3 150 ± 3.2

PO

104± 1.8 163 ± 2.5 101±2.9 121 ± 0.7

Tabla 11· Expresión génica relativa de ACE en corteza renal

WI5TAR

WLN WLC WLNLC

ACE

1 ± 0.04 2.5 ±0.21 1.1 ± 0.07 1.1±0.15

Tabla 111-Expresión génica relativa de AT14!n corteza renal

WI5TAR

WLN WLC WLNLC

ATl

1 ±0.1 2.1 ±0.1.6 1.2 ± 0.15 0.9 ±0.04

Tabla IV.-Actividad de la enzima NADPti oxidasa en corteza renal (LRU, unidades relativas de luz)

WI5TAR

WLN WLC WLNLC

NAOPH oxidasa

42000 ± 2160 61833 ± 2212 44500 ± 843 44500 ± 1648.2

Tabla V.-Expresión génica relativa de TGF-I~ en corteza renal

WI5TAR

WI.N WLC WLNLC

TGF-~

1±0.02 3.7± 0.04 0.76± 0.02 0.66±0.05

Tabla VI.-Expresión génica relativa de CTGF en corteza renal

WI5TAR

WI.N WLC WLNLC

CTGF

1±0.018 3.2± 0.029 0.82±0.029 1.11 ± 0.028

JO

En conclu sión, el tratamiento con l-NAME produce un aumento en las medidas de las presiones arteriales sistólicas y diastólicas, aumento que se atenúa con la administración simultánea de Le. Por otro lado, el tratamiento simultáneo de L-NAME y

lC ha atenuado la aparición de fibrosis en la corteza renal mediante su acción sobre el SRAA, concretamente evitando la producci6n de especies reactivas del oxígeno por la activación de NADPH oxidasa que se produce gracias a la unión de angiotensina 1I a su receptor ATI. Por lo tanto, y como muestran los estudios histológicos, la lC ha conseguido, mediante este proceso, menguar la acción de la citoquina profibrótica TGFPY del factor de transcripción CTGF, que actúan, en última instancia, sobre los componentes de la matriz celular. Todo ello, confirma los efectos antifibróticos de la le en el riñón de ratas hipertensas.

Claims (1)

1. REIVINDICACIONES

   1-Uso de la L-carnitina o cualquiera de sus sales, profármacos, derivados o análogos~

   o cualquiera de sus combinaciones, en la elaboración de un medicamento, para la

   prevención V/o el tratamiento de la fibrosis renal.

   5 2-Uso de una composición que comprende l -carnitina, o sus sales, profármacos, derivados o análogos, para la prevención /0 el tratamiento de la fibrosis renal.

   3-El uso de una composición según la reivindicación anterior, en la elaboración de un 10 medicamento para el tratamiento de la fibrosis renal.

   4-El uso de una composición según la reivindicación 2, donde la composición de la invención es una composición alimentaria.

   15 5-El uso de una composición según la reivindicación 4, donde la composición alimentaria incluye un suplemento nutricional,

   6-El uso de una composición según cualquiera de las reivindicaciones 2-3, donde la composición es una composición farmacéutica,

   7-El uso según de una composición cualquiera de las reivindicaciones 1-6, en enfermedades que cursen con fibrosis orgánica.