JP2024520634A - 骨格筋用の栄養組成物 - Google Patents
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Abstract
本発明は、骨格筋のエネルギー代謝を維持し、回復し、及び増強する栄養組成物に関する。この組成物は、骨格筋の緊張、強度、及び持久力を改善するのに有用である。
Description
本発明は、骨格筋のエネルギー代謝、緊張、強度、及び持久力を維持及び増強する栄養組成物に関する。この組成物は、コリンカチオンとコハク酸アニオン(2-)との組合せを含む。
最高の身体的パフォーマンスを達成することは、長い間、運動競技及び自己改善にとっての目標とされてきた。身体的パフォーマンスを向上させる手段には、長時間にわたる体系的な運動及び適切な食事が含まれる。運動プログラムの一部として良好な食習慣を組み込むことで、運動中の被験体のパフォーマンスを最適化することができる。
運動中の骨格筋収縮を支える基礎的な細胞プロセスへのATPの継続的な供給は、秒単位ないし数時間続く競技におけるスポーツパフォーマンスにとって不可欠である。筋肉のATPの蓄えは少ないため、代謝経路を活性化して、必要なATP再合成速度を維持しなければならない。これらの経路には、クレアチンリン酸及び筋グリコーゲンの分解が含まれ、こうして基質レベルのリン酸化(「嫌気的」)と、炭水化物及び脂肪の代謝からの還元当量を使用することによる酸化的リン酸化(「好気的」)とが可能となる。これらの代謝経路の相対的寄与は主に運動の強度及び持続時間によって決まる。長時間の激しい運動、例えばマラソンの走行を持続させるのに必要とされるエネルギーは主に活動筋のミトコンドリアにおける酸化的リン酸化によってもたらされる(非特許文献1、非特許文献2)。
コハク酸は、酸化的代謝全般、特に骨格筋において極めて重要な役割を果たす。コハク酸はミトコンドリア電子伝達系(ETC)と直接相互作用するトリカルボン酸(TCA)回路の中間体であり、酸化的代謝を介してATP産生への「ショートカット型」の経路を可能にする。
最近、食事によるコハク酸(コハク酸のナトリウム塩)の補給により、マウスにおける持久運動能力が向上することが明らかにされた(非特許文献3、非特許文献4)。
ビタミンB3の一種であるニコチンアミド(NAM)は、レドックス活性代謝産物であるニコチンアミドアデニンジヌクレオチド(NAD)の前駆体である。NADの枯渇は体組織の老化及び変性疾患と関連している。成人発症型のミトコンドリア筋症患者に1日当たり750mg~1000mgの量でNAMを投与すると、全ての被験体の血液及び筋肉の両方のNAD+レベル、筋肉強度、並びにミトコンドリア生合成が増加したことが報告されている(非特許文献5)。
コハク酸(ジコリン塩の形態)及びニコチンアミドの配合物は、脳細胞におけるNAD+及びアデノシン三リン酸(ATP)の両方のレベルを増加させるのに相乗的に有効であることが明らかにされている(特許文献1)。興味深いことに、これらの配合物にはコリンも含まれている。コリンは、神経伝達物質(アセチルコリン)の合成を含む、多くの生理学的経路において主要な役割を担う。とりわけ、細胞膜(リン脂質)及び脂質輸送(リポタンパク質)のシグナル伝達。持久運動はこれらの経路の一部を増強し、代謝基質としてのコリン需要を増加させる可能性がある(非特許文献6)。入手可能な研究データによれば、コリンは、脂肪及びタンパク質の代謝、炎症、並びにオートファジーを調節することによって骨格筋に影響を与える。
運動前、運動中、及び運動後に摂取する現在入手可能な栄養組成物は、典型的には、長時間の運動によって引き起こされる筋線維損傷を回復するタンパク質溶解物又はアミノ酸の組合せと、運動パフォーマンスの低下につながる身体の枯渇した炭水化物エネルギーの蓄えを満たす様々な炭水化物の混合物とを含む。しかしながら、骨格筋における酸化的リン酸化を増強し、オートファジー過程を増加させ、持久運動又は有酸素運動によって引き起こされる速筋から遅筋への骨格筋線維の変換を支持することにより長時間の運動に対する筋肉量の生理学的適応を支える組成物は依然として不足している。
Spriet LL, 2007, Sports Med 37: 332-336
Hargreves M & Spriet LL 2020 Nature Metabolism 2: 817-828
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Moretti A, et al, 2020, Nutrients 12(7): 2144
本発明の第1の態様は、エネルギー代謝を維持し、増強し、又は回復し、及び/又はオートファジーを増加させ、及び/又は骨格筋量の生理学的適応を支持して、身体運動を延長する、約0.5:3~約3:0.5、好ましくは、約2:1のコリン対コハク酸のモル比のコリン及びコハク酸を含む、又は本質的にそれらのみからなる組成物に関する。有利には、この組成物は、ニコチンアミド(NAM)、又はニコチンアミドリボシド等のNAM誘導体を含んでいてもよく、ここで、コリン:コハク酸:NAM/NAM誘導体のモル比は、約0.5~3:3~0.5:0.01~10、例えば、約1:2:0.01~10、好ましくは2:1:0.01~10、例えば、約2:1:0.1~1である。幾つかの実施の形態において、この組成物は、上記モル比のコリンカチオン、コハク酸アニオン(2-)、及びNAM又はNAM誘導体から本質的になっていてもよい。
第2の態様は、骨格筋強度、筋肉の緊張及び持久力の増強を必要とする被験体における身体的パフォーマンスを改善する、コリン及びコハク酸(ここで、コリン:コハク酸のモル比は、約0.5:3~約3:0.5、例えば、約1:2、好ましくは、約2:1である)と、任意にニコチンアミド又はニコチンアミド誘導体(ここで、コリン:コハク酸:NAM/NAM誘導体のモル比は、約0.5~3:3~0.5:0.01~10、例えば、2:1:0.01~10、例えば、約2:1:0.1~1である)とを含む、好ましくは本質的にそれらのみからなる組成物に関する。
本発明の第3の態様は、高齢のヒト、又は疾患を患っている若しくは疾患から回復している被験体における骨格筋のエネルギー代謝を維持又は増強するのに使用される、コリン、コハク酸、及びNAM/NAM誘導体(ここで、コリン:コハク酸:NAM/NAM誘導体のモル比は、約0.5~3:3~0.5:0.01~10、例えば、2:1:0.01~10、例えば、約2:1:0.1~1である)を含む、好ましくは本質的にそれらのみからなる、好ましくは上記モル比のコリンカチオン、コハク酸アニオン(2-)、及びNAM又はNAM誘導体からのみ本質的になる組成物に関する。
本発明の第3の態様は、筋衰弱、筋肉痛、筋緊張低下、運動不耐、筋持久力の欠如、及び筋肉量の消失等の骨格筋のエネルギー代謝及び/又はオートファジーの不均衡、損傷、又は低下に関連する1つ以上の症状及び病態の食事管理において使用される、0.5~3:3~0.5、例えば1:2から2:1の間、好ましくは2:1のモル比のコリン及びコハク酸と、有利にはNAM又はNAM誘導体(ここで、コリン:コハク酸:NAM/NAM誘導体のモル比は、約0.5~3:3~0.5:0.01~10、例えば、2:1:0.01~10、例えば、約2:1:0.1~1である)とを含む、又は本質的にそれらのみからなる、好ましくは上記モル比のコリンカチオン、コハク酸アニオン(2-)、及びNAM又はNAM誘導体からのみ本質的になる組成物に関する。
本発明の第4の態様は、被験体における骨格筋の強度、緊張、及び筋持久力を維持し、改善し、又は回復する方法であって、約0.5~3:3~0.5:0.01~10、例えば、2:1:0.01~10、例えば、約2:1:0.1~1のモル比のコリン、コハク酸、及び有利にはNAM又はNAM誘導体から本質的になり、好ましくは上記モル比のコリンカチオン、コハク酸アニオン(2-)、及びNAM又はNAM誘導体から本質的になる組成物を被験体に投与することを含み、ここで、上記被験体の骨格筋がミトコンドリア機能の減弱若しくは損傷を伴うか、又はオートファジーの減弱、不均衡、若しくは損傷を伴う、方法に関する。
本発明の第5の態様は、被験体における骨格筋系の疾患又は障害、例えば、ヒトにおける筋消耗、筋変性疾患、ミオパチー、加齢関連の筋機能の低下、虚弱、虚弱前期、神経筋疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、サルコペニア、筋萎縮及び/又は悪液質、筋力低下、筋機能障害、加齢関連の筋機能の低下、加齢関連のサルコペニア、加齢関連の筋消耗、肉体疲労、筋肉疲労、封入体筋炎、骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、若しくは低下に関連する症状若しくは病態の食事管理、又はヒトにおける骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、若しくは低下に関連する症状若しくは病態の発症、発生、及び/又は再発の食事による予防を行う方法であって、およそ2:1のモル比のコリン、コハク酸を含み、又は有利には、約0.5~3:3~0.5:0.01~10、例えば、2:1:0.01~10、例えば、約2:1:0.1~1のモル比のコリン、コハク酸、及びNAM又はNAM誘導体を含む組成物、好ましくは上記モル比のコリンカチオン、コハク酸アニオン(2-)、及びNAM又はNAM誘導体から本質的になる組成物を少なくとも1日1回上記ヒトに投与することを含む、方法に関する。
本発明の第6の態様は、約0.5~3:3~0.5、例えば、およそ1:2~2:1、好ましくは、およそ2:1のモル比のコリン、コハク酸を含む、又は本質的にそれらのみからなる組成物を含む、身体的パフォーマンスを改善し、筋肉の強度及び/又は筋肉の持久力を高めるスポーツ食品又はスポーツ飲料に関する。有利には、この組成物は、約0.5~3:3~0.5:0.01~10、例えば、約2:1:0.01~10、例えば、約2:1:0.1~1のモル比のコリン、コハク酸、及びNAM又はNAM誘導体を含んでいてもよく、又は本質的にそれらからなっていてもよい。
様々な実施の形態において、本発明の組成物は、栄養組成物、栄養補助食品、機能性食品/飲料又は医療用食品/飲料として配合され得る。この組成物は経口投与用であり、1日以上の期間にわたって1日1回以上の用量で投与され得る。単回経口用量は、およそ10mg~およそ5000mgの本発明の組成物を含み得る。
本発明の組成物は、例えば、ビタミンB9、ビタミンB6、ビタミンB12、又はCa若しくはMg等のミネラル、又は骨格筋の健康な機能性の維持及び/又は回復、及び/又はそのパフォーマンスの改善に有益な他の成分等の追加の成分を更に含んでいてもよい。
本発明の組成物から便益を受けることとなる被験体は、自身の身体的パフォーマンスを改善する特別な要求を有する又は有しないあらゆる健康なヒト被験体、高齢の個体、及び/又は例えば、精神的ストレス若しくは環境的ストレス、疲労、不眠症、又は精神的鬱病等の疾患又は或る特定の精神状態により衰弱した個体を含むあらゆるヒト被験体であってもよい。
好ましくは、本発明の組成物中のコリン及びコハク酸は、ジコリンコハク酸塩CAS番号:109438-15-5(本明細書においては、コリンコハク酸(2:1)塩又はジコリンコハク酸塩又はDISUとして区別なく識別される)から誘導される。
骨格筋のエネルギー代謝の支持は、激しい身体活動中と、老化又は疾患に伴う筋肉細胞機能/筋肉量の低下の場合とのどちらでも非常に重要である。骨格筋のエネルギー代謝が良好に機能することは、持続性及び緊張性の収縮反応、エネルギー恒常性の維持、並びに疲労の軽減にとって重要である。長期間にわたってエネルギーレベルを維持及び増加させ、激しいトレーニング又は疾患若しくは加齢によって消耗した筋肉細胞のメタボロームを支え、骨格筋線維の強度及び持久力並びに長時間の運動への適応力を維持及び増強することができる栄養組成物が求められている。
本発明は、安全であり、かつ哺乳動物全般、特にヒト被験体における骨格筋のエネルギー代謝を維持し、増強し、回復するのに有効な合成組成物に関する。有利には、この組成物を単独で又はあらゆる食事及び/又は療法と組み合わせて使用して、適切な骨格筋のエネルギー代謝を支持又は再確立し、身体的に活動的な健康なヒト個体及びあらゆる年齢の疾患に罹患している又はあらゆる食事及び/又は療法と組み合わせて疾患から回復している身体的に衰弱した個体の両方を含むヒト被験体における骨格筋の強度及び持久力を高めることができる。
したがって、本発明は概して、ヒト被験体における骨格筋のエネルギー代謝を維持し、増強し、回復し、かつ身体的パフォーマンスを維持し、増強し、回復するのに有効な組成物に関する。本発明の組成物は、少なくとも2つの必須化合物であるコリン(カチオン)及びコハク酸(アニオン2-)を、およそ0.5:3~およそ3:0.5、例えば、およそ1:2~およそ2:1の範囲、好ましくは、およそ2:1のコリン:コハク酸のモル比で含む。幾つかの実施形態において、この組成物はコリン(カチオン)及びコハク酸(アニオン2-)及びニコチンアミド(NAM)又はNAM類似体、例えばニコチンアミドリボシドである少なくとも3つの化合物を更に含んでいてもよく、ここで、コリン:コハク酸:NAM/NAM類似体のモル比は、およそ0.5~3:3~0.5:0.01~10、好ましくは、およそ2~1:1~2:0.01~10、例えば、2:1:0.1~1である。驚くべきことに、示されたモル比のコリン(カチオン)及びコハク酸(アニオン2-)は、有利にはNAMと、好ましくは、およそ2~1:1~2:0.01~10、例えば2:1:0.1~1のコリン:コハク酸:NAMのモル比で組み合わせることで、骨格筋細胞のミトコンドリア機能を相乗的に増強し、「エネルギー」分子のATP(アデノシン5’-三リン酸)、NAD(ニコチンアミドアデニンジヌクレオチド)、及びFAD(フラビンアデニンジヌクレオチド)の産生を促進することができることが判明している。
ATPは全ての細胞プロセスにとっての主なエネルギー源である。NAD及びFADは細胞の酸化-還元(レドックス)反応において重要な役割を果たす必須の細胞内補酵素であり、高エネルギー電子を受容し、これらを電子伝達系に運んでATPを合成する役割を担っている。本発明者らは、驚くべきことに、コリン:コハク酸のモル比がおよそ1~2:2~1、好ましくは2:1であるコリンとコハク酸との組合せが、筋肉細胞のミトコンドリアにおけるNAD、FAD、及びATPの産生を強力に増強することを見出した。このような組成物が更にNAMを含み、かつコリン:コハク酸:NAMのモル比がおよそ1~2:2~1:0.01~10、好ましくは2:1:0.1~1である場合に、その効果は更に強力である。好ましくは、この組成物のコリン及びコハク酸はジコリンコハク酸塩(DISU)から誘導されるが、同様にコリンとコハク酸との他の塩を使用することもできる。三元化合物組成物の成分のいずれか単独でも、3つの化合物のいずれか2つの組合せでも、DISU及びNAMの両方が存在する場合と同じレベルまでは上記エネルギー分子の産生を増加させることはできなかったが、それでも同様におよそ0.5:3~およそ3:0.5、例えば、およそ1:2~およそ2:1、好ましくは、およそ2:1のコリン:コハク酸のモル比ではコリンとコハク酸との組合せのあまり大きくない効果が観察された。本質的にDISU及びNAMのみからなる組成物をヒト個体に1日以上の期間にわたり経口投与すると、骨格筋の強度、緊張、及び持久力の増加の少なくとも1つがもたらされることも判明している。
本発明の明細書全体を通じて説明される全ての用語及び定義は、別段の指定がない限り、本発明の全ての態様及び実施形態に関係する。
「本質的に(指定された化合物)のみからなる組成物」という表現は、組成物の指定された化合物が組成物の主要な化合物であり、組成物に関連する生物学的効果(複数の場合もある)に寄与していることを意味する。
本文脈における「合成」という用語は、人工的な組成物を意味する。本発明の合成組成物は、生体内で天然に存在する分子と構造的に同一である合成的に調製された分子と、天然の構造的同等物を有しない人工分子とのどちらも含み得る。
「約」及び「およそ」という用語は、示された値からの0.01%~10%、例えば0.5%~5%だけの偏差を意味する。
「コリンカチオン」(又は「コリン」)という用語は、化学式C5H14NO+(CAS番号62-49-7)を有するカチオンを意味する。
「コハク酸アニオン」(又は「コハク酸」若しくは「コハク酸(2-)」)という用語は、本文脈において、化学式C4H4O4
-2(CAS番号110-15-6)を有するコハク酸アニオン(2-)を意味する。「ジコリンコハク酸塩」、「コリンコハク酸塩(2:1)」、及び「DISU」という用語は置き換え可能であり、式(I):
の分子を意味する。
「ニコチンアミド」又は「NAM」という用語は、CAS番号98-92-0で識別される分子を意味する。「ニコチンアミドの誘導体」又は「NAM誘導体」という用語は、合成プロセスによってNAMから誘導される分子を意味する。すなわち、NAMは、ニコチンアミドリボシド(CAS番号:1341-23-7)又はニコチンアミドモノヌクレオチド(CAS番号:1094-61-7)等の誘導体の合成用の出発分子である。
本発明は、コリンカチオン及びコハク酸アニオン(2-)を含む(幾つかの実施形態において、本質的にそれらのみからなる)組成物に関し、好ましくは、コリンカチオン及びコハク酸アニオンは、約0.5~3:3~0.5、好ましくは2:1のモル比で存在し、好ましくは、上記カチオン及びアニオンは、コリンコハク酸塩(2:1)(DISU)の形態で存在し、すなわち、DISUは組成物の一部である。代替的には、組成物のコリンカチオンは、コリンの別の塩、例えば重酒石酸コリン(CAS番号87-67-2)に由来してもよく、コハク酸アニオンは、コハク酸の別の塩、例えば、コハク酸二ナトリウム塩(CAS番号6106-21-4)に由来してもよい。本発明の幾つかの実施形態において、重酒石酸コリン、酪酸コリン、塩化コリン、又はフマル酸コリン、及びコハク酸二ナトリウム塩又はコハク酸二アンモニウム塩から本質的になる組成物が好ましい場合がある。このような組成物におけるコリンカチオン及びコハク酸アニオン(2-)のモル比は約2:1である。
有利には、コリン及びコハク酸(約0.5~3:3~0.5、好ましくは2:1のモル比)を含む本発明の組成物はNAM又はNAM誘導体を含む。本発明の組成物中のNAM又はNAM誘導体の量はコリン対コハク酸対NAM/NAM誘導体のモル比の範囲内で変動し得る。例えば、そのモル比は0.5~3:3~0.5:00.1~10、例えば、約2:1:0.01~約2:1:10の範囲内であってもよい。この範囲内の個々の化合物のモル比を有する組成物は、主要なエネルギー分子であるNAD、FAD、及びATPのミトコンドリア産生における大幅な増加によって表される、骨格筋細胞におけるミトコンドリア機能の増強において相乗的に作用する。これらの組成物は、筋衰弱、筋肉痛、筋緊張低下、運動不耐、筋持久力の欠如、及び筋肉量の消失等のエネルギー代謝の不均衡又は減弱、ミトコンドリア機能の減弱又は損傷、及び/又は骨格筋細胞におけるオートファジーの減弱又は損傷に関連する症状及び病態の食事管理において有効である。さらに、この組成物は、健康で身体的に活動的なヒト被験体、及び加齢、疾患、又は精神的ストレス若しくは環境的ストレスにより身体的に衰弱しているヒト被験体の両方の身体的パフォーマンスを改善する栄養補給食品(nutritional food supplements)として有益である。
上記の効果を得るには、組成物の必須化合物、すなわちコリン、コハク酸、及び有利にはNAM又はNAM誘導体が、いわゆる「有効量」で組成物中に存在すべきである。化合物の有効量は、使用の目的及び/又は使用方法、及び/又は必要とする被験体に応じて変動し得る。これらの実施形態を以下で論じ、非限定的な実施例によって例示する。
幾つかの実施形態において、コリンカチオン、コハク酸アニオン(2-)、及びNAMを含む本発明の組成物は、クレアチン(CAS番号57-00-1)、又は例えばアミノ酸のグリシン及びアルギニン等のクレアチン前駆体を更に含んでいてもよい。コリンカチオン、コハク酸アニオン(2-)、及びNAM又はNAM誘導体を含む組成物への他の有用な添加剤を以下で論じる。
有利には、本発明の組成物を使用して、ヒトにおける骨格筋のエネルギー代謝の適切なレベルを維持し、増強し、及び/又は回復することができ、ここで、「骨格筋のエネルギー代謝の適切なレベル」という用語は、生物学的「エネルギー」分子であるNAD、FAD、及びATPを、筋肉の緊張、収縮の強さ、及び収縮の持久力を含む正常な状態下での最適な骨格筋の機能化を維持するのに十分な量で、かつ例えば激しい身体運動及び/又は長時間の身体運動等の非凡な条件下でのエネルギー消費の増加を補うことができる量で産生することによって骨格筋細胞がエネルギーを生成する動的能力を意味する。「骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、又は低下」という用語は、「骨格筋のエネルギー代謝の不適切なレベル」という用語と同義であり、本内容は、生物学的「エネルギー」分子であるNAD、FAD、及びATPを、正常な状態下での最適な骨格筋の機能化を維持するのに十分な量で産生することによって骨格筋細胞がエネルギーを生成する動的能力が、例えば疾患、加齢、身体的外傷、環境的ストレス又は精神的ストレス等により減弱していることを意味する。骨格筋のエネルギー代謝の適切なレベルは、ヒト個体によって異なる場合があり、個体の年齢及び/又は身体能力に依存する場合もある。適切なレベルは、身体的パフォーマンスについての既存の基準に従って、例えば、本明細書の実施例3及び実施例4に記載される身体的パフォーマンス研究を使用して規定され得る。
「骨格筋のエネルギー代謝を維持する」という表現は、本文脈において、本発明の組成物がミトコンドリアにおけるエネルギー分子であるATP、NAD、及びFADの生成への支持をもたらし、個体の骨格筋におけるエネルギー代謝をいつでも適切なレベルに保つことを意味する。「骨格筋のエネルギー代謝を回復する」という表現は、本文脈において、本発明の組成物が、例えば、個体が経験した又は経験している疾患、加齢、身体的外傷、環境的ストレス要因若しくは精神的ストレス要因等によりエネルギーが枯渇し減弱した上記個体の骨格筋のミトコンドリアによるエネルギー分子であるATP、NAD、及びFADの生成における、それにより上記個体がエネルギー消耗を克服し、個体の骨格筋の身体状態を適切なレベルに回復するのに役立つ非凡な支持を提供することを意味する。「骨格筋のエネルギー代謝を増強する」という表現は、本文脈において、本発明の組成物が、健康な個体の骨格筋のミトコンドリアにおけるATP、NAD、及びFADのエネルギー分子の生成を支持することによって、上記個体の骨格筋のエネルギー潜在力を高めることにより、個体の能力が急性疾患、身体的外傷、精神的ストレス等のような時々起こるストレスの多い状態下で長期間にわたり骨格筋を効率的に使用可能にすることを意味する。有利には、骨格筋のエネルギー代謝の適切なレベルを維持し、増強し、及び/又は回復するのに、上記組成物はあらゆる食事及び治療的処置と組み合わせて使用するのに安全であるので、ヒト個体によって、健康な個体及び医療患者の両者によって毎日の栄養補助食品として使用され得る。有利には、一実施形態において、上記組成物を使用して、高齢のヒトにおける骨格筋のエネルギー代謝を維持し、又は好ましくは増強することができる。本文脈における「高齢のヒト」という用語は一般に、24歳~25歳を上回り、好ましくは34歳~35歳を上回り、例えば30歳~45歳、およそ50歳又は60歳以上のヒト個体に関する。一実施形態において、有利には、上記組成物を使用して骨格筋の老化を予防することができる。加齢とともに骨格筋の機能が低下し、筋肉量が減少することは既知である。比較的若い、例えば20歳~40歳のヒト個体によって適切な骨格筋のエネルギー代謝を維持するのに日常的に使用されると、本発明の組成物は、加齢を通じて筋肉量及び筋肉の強度及び持久力を健康なレベルに維持し、同じ組成物を摂取しなかった同年齢の個体と比較して、上記個体の身体的パフォーマンスをより長期間増強する有利な能力を有する。したがって、本発明の組成物は、骨格筋量の減少及び骨格筋機能の低下に関連する老化の速度を減少させるのに役立つ。
既に上述したように、本発明によるヒト被験体は、健康で身体的に活動的な個体、疾患を患っている若しくは疾患から回復している個体、又は骨格筋活動が身体的損傷若しくは精神的要因若しくは環境的要因によって影響を受けている個体であり得る。
「身体活動」とは、エネルギー消費を必要とする骨格筋によって引き起こされるあらゆる身体の動きを意味する。本文脈における「健康で身体的に活動的な個体」とは、良好な身体的健康を有するヒト被験体、すなわち、個体の完全な身体的、精神的、及び社会的な快適さ、特に筋骨格系の活動に関連する身体機能及び身体プロセスに影響を与える自身の身体機能及び身体プロセスが正常に機能し、必ずしもそれらのピークである必要はないが、それらのピークから大きく逸脱せずに機能する個体を意味する。好ましい一実施形態において、健康で身体的に活動的な個体は、かなりのエネルギー消費を必要とする激しい身体活動が定期的にあるヒト被験体、例えばスポーツ選手等の身体運動を行って自身の身体的パフォーマンスを向上させる被験体である。本発明の組成物は、そのような個体が骨格筋のエネルギー代謝を回復し、維持し、及び/又は増強することによって、筋肉の緊張、強度、及び持久力を回復し、維持し、及び/又は増強するのに役立ち得る。
別の好ましい実施形態において、健康なヒト被験体は、高齢のヒト個体である。老化した骨格筋細胞においてはエネルギー生成及びミトコンドリア機能が低下するため、年齢とともに骨格筋の緊張、強度、及び持久力が低下する。本発明の組成物は、筋骨格系が加齢関連の筋肉機能の低下を克服し、それにより骨格筋の老化の開始を遅らせるのを助ける、高齢のヒト個体の食事に対する有益なサプリメントであり得る。本発明の組成物は、驚くべきことに、筋肉量及び健康に機能する骨格筋組織を維持するのに不可欠である骨格筋細胞におけるオートファジーを増強するのに有効である。したがって、本発明の組成物は、骨格筋細胞のオートファジーを回復し、維持し、及び/又は増強するのに有用であり得る。オートファジーは筋肉の老化に際して低下する。ミスフォールドタンパク質及び機能不全の細胞小器官の選択的分解を促すことにより細胞の基礎的オートファジーを促進すると、老化によって誘導され加速される機能不全から骨格筋が保護されることとなる。
本発明の組成物はまた、有利には、疾患を患っている若しくは疾患から回復している個体、又は身体的損傷若しくは環境的ストレス要因若しくは精神的ストレス要因によって影響を受けた個体によって使用されてもよい。多くの場合、そのような個体は骨格筋を含む全ての体細胞におけるエネルギー生成レベルの減少と、概して骨格筋機能の減弱及び身体活動の低下とを伴う。したがって、好ましい一実施形態において、本発明は、疾患を患っている若しくは疾患から回復しているヒト被験体、又は身体的損傷若しくは精神的プレッシャー、疲労、不眠症、精神的鬱病、季節性感情障害(SAD)等のような環境的ストレス要因若しくは精神的ストレス要因によって影響を受けた個体に関する。本発明の組成物は、これらの個体の骨格筋細胞におけるエネルギー生成を促進し、筋肉の緊張、強度、及び持久力を増加させることにより、これらの個体が身体的機能不全を克服するのを助けることになる。
一実施形態において、本発明は、例えば筋変性疾患、ミオパチー、加齢関連の筋機能の低下、虚弱、虚弱前期、神経筋疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、サルコペニア、筋萎縮及び/又は悪液質、筋力低下、筋機能障害、加齢関連のサルコペニア、加齢関連の筋消耗、肉体疲労、筋肉疲労、封入体筋炎、弧発性封入体筋炎等の筋骨格系疾患を患っている又は筋骨格系疾患から回復しているヒト被験体に関する。一実施形態において、ヒト被験体は、酸性マルターゼ欠損症(AMD、ポンペ病、糖原病2型、リソソーム蓄積症)、カルニチン欠損症、カルニチンパルミチルトランスフェラーゼ欠損症(CPT欠損症)、脱分枝酵素欠損症(コリ病又はフォーブス病、糖原病3型)、乳酸デヒドロゲナーゼ欠損症(糖原病11型)、ミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症(垂井病、糖原病7型)、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症(糖原病9型)、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症(糖原病10型)、ホスホリラーゼ欠損症(マッカードル病、ミオホスホリラーゼ欠損症、糖原病5型)等の代謝性ミオパチーと診断された個体である。冒されていない経路からより効率的にエネルギーを引き出すように食事を調整することによって、これらの疾患を完全に又は部分的に克服することができる。本発明の組成物は、罹患したヒト被験体の骨格筋細胞におけるエネルギーチャネルを調整し、迂回し、及び/又は増強することにより、これらの疾患の回復に寄与する有益な栄養補助食(diet supplement)である可能性がある。
本発明の組成物は、栄養補強組成物、栄養組成物、又は医薬組成物として配合され得る。これらの配合物は、上記のように適切なモル比で本発明の組成物の必須成分を有効量、含むことになる。対応する技術分野において確立された標準的な規則及び手順に従って、様々な配合物を調製することができる。
「栄養補強」という用語は、医薬グレードの標準化された栄養素を意味する。本文脈における「医薬」という用語は、疾患を治療する医薬品として処方される医薬グレードの化合物を意味する。「栄養素」という用語は、本文脈において、ヒトの生命の維持に不可欠な栄養物を提供する物質を意味する。本文脈における「栄養」という用語は、組成物がヒト個体の栄養素補充用のものであることを意味する。「栄養補助食品」という用語は、食事を補うことを目的とした食事成分、例えば栄養素を含む経口により摂取される製品を意味する。
本発明の組成物中のコリンカチオン、コハク酸アニオン(2-)、及びNAM、例えばDISU及びNAMの量は、個体の要求、年齢、生理学的状態等に従って、そして剤形及び投与計画に応じて、特定の個体又は個体の群による使用のために調整され得る。例えば、組成物中のNAMの量は、1日1回以上の投与量として提供されて1回分当たり4mgから4000mgまで、例えば、1日1回若しくは数回の投与量として提供されて1回分当たり約20mgから2000mgまで、又は1日1回若しくは数回の投与量として提供されて1回分当たり約10mgから1000mgまで等で変動することができ、ここで、NAMの1日用量は、具体的なヒト個体又はヒト個体の群の食事の要求に依存することになる。食事組成物の非限定的な実施例を実施例に記載する。組成物中の最大4000mgのNAMの1日摂取は、本明細書に記載されるあらゆる目的にとって安全かつ有効であると考えられる。1回分当たりのDISUの量は1回分当たり10mgから1000mgの範囲で変動することができ、1日1回以上の投与量で提供され得る。本発明によれば、個体は、副作用を一切有することなく、最大4000mgのNAM若しくはNAM誘導体、及び最大1000mgのDISU、又は他のコリンとコハク酸との塩から誘導されるコリンカチオン及びコハク酸(2-)アニオンを対応する量、含む組成物を毎日摂取することができる。
好ましい一実施形態において、本発明の組成物は栄養組成物であり、本質的にDISU及びNAMを含み、ここで、組成物中のコリンカチオン、コハク酸アニオン(2-)、及びニコチンアミドのモル比は、相応して約2:1:0.1~1、例えば、約2:1:0.6~0.9又は約2:1:0.2~0.5、例えば、約2:1:0.4である。本文脈における「約」という用語は、示された値からの1%~10%の偏差を意味し、例えば、2:1として示されるコリン:コハク酸のモル比としては、1.7:0.9又は2.3:1.1のモル比が挙げられる。
好ましくは、本発明の組成物の摂取は1日を超える期間、好ましくは少なくとも5日~7日(1週間)、又は好ましくは10日間~14日間から20日間~30日間等のより長い期間、又は好ましくはより長い期間、例えば、2ヶ月間~3ヶ月間、3ヶ月間~6ヶ月間、12ヶ月間以上の期間にわたって継続する。しかしながら、本発明によれば、本発明の組成物の単回摂取は、特に個体がスポーツ選手であり、組成物が上記スポーツ選手の激しい練習の直後に消費される場合に、個体の骨格筋機能にも有益である可能性がある。上記組成物を栄養補助食品として投与することができる期間に限定はない。概して、組成物の摂取時間が長いほど、より顕著な有益な効果がもたらされる。例えば、個体の生活様式、健康、個体の身体的/精神的状態、又は年齢の変化に関連して、個体が必要であると感じたときに摂取をいつでも中断し、改めて再開することができる。通常の技能を有する食事管理者であれば、認められた規則及び規制に従って、本発明の食事組成物の成分の量を容易に決定することができる。
上記で論じたように、本発明の食事組成物は、健康なヒト個体及び衰弱したヒト個体における筋肉の緊張、強度、及び持久力を回復し、維持し、及び/又は増強するのに有用である。「筋肉の緊張」は、本明細書において、安静時の筋肉における張力として定義される。これは伸張又は方向の変化等の外部の力に対する筋肉の応答である。適切な筋肉の緊張により、身体は伸張に対して素早く応答することが可能となる。「筋肉の強度」という用語は概して、ヒト個体が一度にどれだけの力を発揮することができるか、又はヒト個体が一度にどれだけの重量を持ち上げることができるかを意味する。「筋肉の持久力」という用語は、筋肉が長期間にわたって抵抗に対して繰り返し収縮を維持する能力を指す。
したがって、ヒトにおいて本明細書に記載されるコリンカチオン、コハク酸アニオン(2-)、及びニコチンアミド又はニコチンアミド誘導体の組合せを使用して、上記ヒトにおいて、
骨格筋のエネルギー代謝を回復し、維持し、及び/又は増強すること、
筋肉の強度及び持久力を回復し、維持し、及び/又は増強すること、
骨格筋機能を維持し、及び/又は増強すること、
骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、若しくは低下に関連する病態若しくは症状を治療すること、又はその発症若しくは再発のリスクを低減すること、
骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、若しくは低下に関連する身体的障害を治療すること、又はリスクを低減し、若しくはその開始を遅らせること、
は、本発明の好ましい実施形態の1つである。本明細書に記載されるコリンカチオン、コハク酸アニオン(2-)、及びニコチンアミド又はニコチン誘導体の様々な組合せを含む組成物は有益かつ安全であり、飲料、栄養補給剤(nutritional supplements)、及び食品中の広範囲の他の栄養化合物と組み合わせることができ、又は更なる追加の成分を含まずに単独で使用することができる。
骨格筋のエネルギー代謝を回復し、維持し、及び/又は増強すること、
筋肉の強度及び持久力を回復し、維持し、及び/又は増強すること、
骨格筋機能を維持し、及び/又は増強すること、
骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、若しくは低下に関連する病態若しくは症状を治療すること、又はその発症若しくは再発のリスクを低減すること、
骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、若しくは低下に関連する身体的障害を治療すること、又はリスクを低減し、若しくはその開始を遅らせること、
は、本発明の好ましい実施形態の1つである。本明細書に記載されるコリンカチオン、コハク酸アニオン(2-)、及びニコチンアミド又はニコチン誘導体の様々な組合せを含む組成物は有益かつ安全であり、飲料、栄養補給剤(nutritional supplements)、及び食品中の広範囲の他の栄養化合物と組み合わせることができ、又は更なる追加の成分を含まずに単独で使用することができる。
本発明はまた、骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、又は低下、筋衰弱及び不安定な関節による均衡の喪失、筋肉の緊張、強度、及び持久力の減弱に関連する症状及び病態の食事管理を行う方法であって、必要とするヒト個体に本発明による組成物を投与する工程を含む、方法に関連する態様を含む。本文脈における「食事管理」という用語は、好ましくは食事専門家又は医療専門家の監督の下で、治療的介入の代わりに又は予防的処置として、健康上の懸念を抱える個体及び群に栄養の選択肢を与える行為を意味する。有利には、本発明の組成物を、同じ症状又は病態の発生及び再発のリスクを減らすこと、並びに初めて発生した又は再発した症状又は病態の強さ及び期間を減らすことを含む、ヒトにおける骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、又は低下に関連する症状又は病態の一次的及び/又は二次的な発症又は発生の食事による予防に使用することができる。「一次的」という用語は、症状又は病態がそのヒトにおいて初めて発生することを意味し、「二次的」という用語は、症状又は病態が再発していることを意味する。したがって、ヒトにおける骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、又は低下に関連する症状又は病態の発症、発生、及び/又は再発を食事により予防する方法であって、上記症状又は病態が本明細書に記載される症状又は病態のいずれかであり得る方法は、本発明の態様の1つである。本文脈における「予防」という用語は、骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、又は低下に関連する症状又は病態の発生及び/又は再発のリスク又は見込みを緩和することを意味する。本発明によれば、本明細書に記載される必須成分、すなわちコリン、コハク酸、及びNAMをおよそ0.5~3:3~0.5:0.01~10、例えば、約1:2:0.01~10、例えば2:1:0.01~10、好ましくは、約2:1:0.1~1のモル比で含む組成物を健康な個体に少なくとも5日間~7日間、好ましくはより長期間にわたって毎日経口投与すると、骨格筋細胞のエネルギー及び再生の潜在力における長期持続的な増加を引き起こすことが可能であることにより、骨格筋細胞が良好に機能し、長期間劣化しなくなる。本発明の組成物によって有利に和らげられる可能性がある症状又は病態の非限定的な例は、筋骨格系の疾患及び障害、筋消耗、筋変性疾患、ミオパチー、加齢関連の筋機能の低下、虚弱、虚弱前期、神経筋疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、サルコペニア、筋萎縮及び/又は悪液質、筋力低下、筋機能障害、加齢関連のサルコペニア、加齢関連の筋消耗、肉体疲労、筋肉疲労、封入体筋炎、弧発性封入体筋炎、又は上記の1つ以上の代謝性ミオパチーに関連する症状又は病態である。
本文脈における「不均衡、損傷、又は低下」という用語表現は、個体の骨格筋のエネルギー代謝が(上記で論じたように)適切なレベルになく、個体の疾患、生理学的病態、精神的病態、若しくは環境的病態、又は加齢によって減弱されていることを意味する。
上述のように、幾つかの実施形態において、本発明は、(上記で論じたような)本発明の必須化合物に加えて、追加の栄養素を含む栄養組成物に関する。
適切な追加の成分の例としては、限定されるものではないが、担体、ミネラル、炭水化物、脂質、ビタミン、補因子、緩衝液、香味料及び甘味料、無機塩、典型的に天然飲料水中では断念されるカチオン及びアニオン、味覚調節剤及び/又は矯味剤、二酸化炭素、アミノ酸、有機酸、酸化防止剤、防腐剤、並びに着色料が挙げられる。
栄養組成物を1種以上の担体と組み合わせて、摂取可能な錠剤、バッカル錠、トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液剤、シロップ剤、ウエハース、チューインガム、食品、飲料等の形態で使用することができる。担体として機能し得る成分の非排他的な例としては、配合物において使用される水、グルコース、ラクトース、及びスクロース等の糖類、セルロース及びその誘導体、トウモロコシデンプン及びジャガイモデンプン等のデンプン、粉末トラガカント、麦芽、ゼラチン、タルク、カカオバター等の賦形剤、オリーブ油、落花生油、綿実油、トウモロコシ油、及び大豆油等の油、プロピレングリコール等のグリコール、オレイン酸エチル及びラウリン酸エチル等のエステル、グリセリン、マンニトール、ソルビトール、及びポリエチレングリコール等のポリオール、寒天、緩衝剤、水、pH緩衝溶液、並びにその他の非毒性の適合性物質が挙げられる。ラウリル硫酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウム等の湿潤剤、乳化剤、及び滑沢剤、並びに着色剤、離型剤、コーティング剤、甘味剤、香味剤及び芳香剤、防腐剤、並びに酸化防止剤も組成物中に存在し得る。酸化防止剤の非排他的な例は、ビタミンE、アスコルビン酸、カロテノイド、アミノインドール、ビタミンA、尿酸、フラボノイド、ポリフェノール、ハーブ系酸化防止剤、メラトニン、リポ酸、及びそれらの混合物である。
本発明の組成物は、有用な無機塩、カチオン、及び/又はアニオンを更に含んでいてもよい。有用な無機塩の非排他的な例は、炭酸ナトリウム、重炭酸ナトリウム、塩化カリウム、塩化マグネシウム、塩化カルシウム、及びそれらの混合物である。有用なカチオンの非排他的な例は、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、亜鉛、鉄、及びそれらの混合物である。有用なアニオンの非排他的な例は、フッ化物イオン、塩化物イオン、臭化物イオン、ヨウ化物イオン、炭酸イオン、重炭酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、及びそれらの混合物である。
液体組成物のpHを、様々な緩衝液を使用して中性に調整することができる。適切な緩衝液の非排他的な例は、リン酸緩衝液、グリシン緩衝液、クエン酸緩衝液、酢酸緩衝液、炭酸緩衝液、トリス緩衝液、トリエタノールアミン緩衝液、及びコハク酸緩衝液である。
組成物は、幾つかの香味化合物、甘味料、及び/又は着色料を含んでいてもよい。適切な香味料の非排他的な例は、合成香味油、シナモン油、ウィンターグリーン油、ペパーミント油、クローブ油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、杉葉油、ナツメグ油、セージ油、柑橘類油、ビターアーモンド油、及びカッシア油等の香味芳香剤及び天然油、植物抽出物、花、葉、果実、バニラ、チョコレート、モカ、コーヒー、リンゴ、梨、桃、レモン、オレンジ、ブドウ、ライム、及びグレープフルーツ等の柑橘類、マンゴー、ストロベリー、ラズベリー、チェリー、プラム、パイナップル、及びアプリコット、並びにそれらの組合せである。適切な甘味料の非排他的な例は、天然甘味料及び合成甘味料である。天然甘味料の非排他的な例は、天然産生物質、スクロース、天然産生物質からの抽出物、ステビア、ステビオール、レバウジオシドA~レバウジオシドF、並びにズルコシドA及びズルコシドB等のステビア・レバウジアーナ(キク科)・ベルトニ(Stevia Rebaudiana Compositae Bertoni)植物の抽出物、モグロシドV及び関連配糖体及びトリテルペン配糖体等のトラディアンタ・グロスベノリイ(Thladiantha grosvenorii)の抽出物、フィロズルシン及びその誘導体、ソーマチン及びその誘導体、モグロシドIV、モグロシドV、シアメノシド等のモログシド類、及びそれらの混合物、S.グロスベノリイ(S. grosvenorii)、S.シアメンシス(S. siamensis)、S.シロマラジャエ(S. silomaradjae)、S.シッキメンシス(S. sikkimensis)、S.アフリカーナ(S. Africana)、S.ボルネエシス(S. borneesis)、及びS.タイワニアーナ(S. taiwaniana)を含むシライチア(Siraitia)属、天然産生配糖体、及び甘味特性を有する植物起源の活性化合物、並びにそれらの混合物である。合成甘味料の非排他的な例は、アスパルテーム、サッカリン、及びそれらの混合物である。適切な着色料の非排他的な例は、FD&C色素として知られる食品に適した色素、ブドウ果皮抽出物、ビートレッドパウダー、二酸化チタン、β-カロテン、アナトー、カーマイン、クロロフィル、パプリカ等の天然着色剤、及びそれらの混合物である。
幾つかの実施形態において、上記組成物は、有用な有機酸及び/又はアミノ酸を含み得る。有用な有機酸の非排他的な例は、酢酸、酪酸、リンゴ酸、ピルビン酸、グルタミン酸、クエン酸、オメガ-3不飽和酸、リノール酸、リノレン酸、エイコサペンタエン酸、ドコサヘキサエン酸、アスパラギン酸、及びそれらの混合物である。有用なアミノ酸の非排他的な例は、グリシン、アルギニン、L-トリプトファン、L-リジン、メチオニン、トレオニン、レボカルニチン、及びL-カルニチンである。
幾つかの実施形態において、上記組成物は、ビタミン及び/又は補因子を更に含んでいてもよい。有用なビタミンの非排他的な例は、チアミン、リボフラビン、パントテン酸、ビオチン、葉酸、ピリドキシン、ビタミンB12、リポ酸、ビタミンA、ビタミンD、ビタミンE、アスコルビン酸、コリン、カルニチン、α-カロテン、β-カロテン、及びγ-カロテン、ビタミンK、並びにそれらの混合物である。有用な補因子の非排他的な例は、チアミンピロリン酸、フラビンモノヌクレオチド、ピリドキサールリン酸、ビオチン、テトラヒドロ葉酸、補酵素A、補酵素B12、11-シス-レチナール、1,25-ジヒドロキシコレカルシフェロール、及びそれらの混合物である。
一実施形態において、本発明の栄養組成物は、血液循環を増加させることができる化合物、例えば、ギンコ・ビロバ(Ginkgo biloba)又は高麗人参の抽出物を含んでいてもよい。幾つかの実施形態において、本発明の組成物は、酸化防止剤、例えば、アスタキサンチン、レスベラトロール、フラボノイドを含んでいてもよい。
上記及び他の有益な任意の成分は一般に、必須成分のみからなる組成物の約0.0005重量%~約10.0重量%のレベルで使用される。
このような本発明の栄養組成物は、食品、飲料、栄養補助食品、機能性食品、及び医療用食品等のあらゆる種類の栄養製品として配合されてもよい。好ましい一実施形態において、本発明の組成物は、水性栄養組成物、例えば、スポーツ飲料等の飲み物又は飲料である。本発明の組成物の配合物の好ましい実施形態としては、スポーツ栄養補給剤、スポーツ食品、及びスポーツ飲料が挙げられる。好ましい一実施形態において、スポーツ栄養補給剤、スポーツ食品、又はスポーツ飲料は、約0.5~3:3~0.5、例えば1:2、好ましくは2:1のモル比のコリン及びコハク酸から本質的になる組成物をおよそ10mg~およそ5000mg含む。別の実施形態において、スポーツ栄養補給剤、スポーツ食品、又はスポーツ飲料は、好ましくは、およそ2:1:0.01~およそ2:1:1のモル比のコリン、コハク酸、及びニコチンアミド又はニコチンアミド誘導体から本質的になる組成物をおよそ10mg~およそ5000mg含む。化合物の他の適切なモル比は、本明細書全体にわたって論じられる。好ましくは、コリン及びコハク酸は、本発明のスポーツ栄養補給剤、スポーツ食品、又はスポーツ飲料中にDISUの形態で存在する。本発明のスポーツ栄養補給剤、スポーツ食品、又はスポーツ飲料は、身体的パフォーマンスを向上させ、筋肉量を増やすのに身体運動に時間を費やしているヒト被験体における身体的パフォーマンス、筋肉の強度、及び/又は筋肉の持久力を維持し、改善し、又は回復するのに有用である。
一実施形態において、約2:1のモル比のおよそ10mg~およそ5000mgのコリン及びコハク酸を含み、本質的にこれらのみからなる組成物、又はおよそ2:1:0.01~およそ2:1:10のモル比のおよそ10mg~およそ5000mgのコリン、コハク酸、及びニコチンアミド又はニコチンアミド誘導体を含み、これらのみからなる組成物を、有利には、ケトン食へのサプリメントとして使用することができ、又は上記組成物は、ケトジェニック飲料若しくはケトジェニック食品に含まれていてもよい。骨格筋により燃料として使用されるケトン食からの循環ケトン体の上昇は、持久運動等の或る特定の条件下での酸化的エネルギー変換を改善しながら、呼吸に関する基質競合を変化させる。したがって、本発明の組成物と栄養的ケトーシスとの組合せは、例えば持久運動においてヒトのより大きな代謝能力を解き放つのに役立つ可能性がある。
本発明の実施において、本発明の組成物の必須化合物を、当該技術分野において既知のあらゆる方法によって調製することができ、又は商業的製造業者から入手することができ、例えば、ニコチンアミド又はその誘導体、重酒石酸コリン、コハク酸二ナトリウム塩をMerckから入手することができる。DISUを、例えば国際公開第2009/022933号に記載されるように、水酸化コリン(CAS番号123-41-1)とコハク酸(CAS番号110-15-6)との反応により調製することができる。本明細書に記載される必須で任意に追加の成分を含む栄養組成物を当該技術分野において既知の手順によって調製することができる。
一実施形態において、本発明の栄養組成物を食料品の成分として使用することができる。食料品の非排他的な例としては、通常の食品、栄養補助食品、飲料、及び医療用食品が挙げられる。「医療用食品」という用語は、医師の監督の下で経腸的に摂取又は投与されるように配合され、疾患、病態、又は障害の特定の食事管理を目的とした食品を指す。
好ましくは、栄養組成物は経口投与用に配合され、好ましくは1日以上の期間、好ましくは少なくとも5日間~7日間、又は更により好ましくはより長い期間(上記で論じられる)にわたってヒトに経口投与される。しかしながら、ヒト被験体、例えば身体的練習の直後に組成物を摂取するヒト個体も本発明の組成物の単回経口投与から便益を受けることになる。本発明の組成物は、骨格筋細胞におけるエネルギー分子の産生を促進することによって、そのような個体が骨格筋におけるエネルギーの消耗をより迅速に補うことを助けることとなる。
本発明の組成物の非限定的な実施形態及びそれらの用途を以下にまとめる:
被験体における骨格筋のエネルギー代謝及び/又は骨格筋におけるオートファジーを維持し、増強し、及び/又は回復する、約2:1のモル比のコリン及びコハク酸を含む組成物。好ましくは、この組成物は、約2:1:0.01~約2:1:10のモル比のコリン、コハク酸、及びニコチンアミド又はニコチンアミド誘導体を含み、又は本質的にこれらのみからなる。好ましくは、コリンコハク酸(2:1)塩を含む組成物。ニコチンアミド誘導体は、好ましくはニコチンアミドリボシドである。ニコチンアミド又はニコチンアミド誘導体の量は、およそ10mg~およそ4000mgであり、コリンコハク酸(2:1)塩の量は、好ましくは、およそ10mg~およそ1000mgである。
被験体における骨格筋の緊張、強度、及び持久力を維持し、改善し、又は回復するのに使用される、約2:1のモル比のコリン及びコハク酸を含む組成物。この組成物は、好ましくは、約2:1:0.01~約2:1:10のモル比のコリン、コハク酸、及びニコチンアミド又はニコチンアミド誘導体を含み、好ましくは本質的にこれらのみからなる。この組成物は、好ましくは、コリンコハク酸(2:1)塩を含む。ニコチンアミド誘導体は、好ましくはニコチンアミドリボシドである。ニコチンアミド又はニコチンアミド誘導体の量は、およそ10mg~およそ4000mgである。コリンコハク酸(2:1)塩の量は、およそ10mg~およそ1000mgである。この組成物は、好ましくは、例えば高齢のヒト被験体、身体的に活動的なヒト被験体用の栄養補給剤である。この組成物は、例えば、スポーツ食品、スポーツ飲料、又はスポーツサプリメントとして配合される。ヒト被験体は、一実施形態において、健康なヒト個体であり、別の実施形態においては、疾患を患っている又は疾患から回復しているヒト被験体であり、別の実施形態においては、ヒト被験体は、身体的損傷又は精神的要因若しくは環境的要因によって影響を受けている個体である。この組成物は、一実施形態において、骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、若しくは低下に関連する1つ以上の症状及び病態の食事管理、又は骨格筋におけるミトコンドリア機能の衰弱若しくは損傷に関連する1つ以上の症状及び病態の食事管理において使用され、ここで、症状又は病態は、好ましくは、筋衰弱、筋肉痛、筋緊張低下、運動不耐、筋持久力の欠如、及び筋肉量の消失から選択される。
被験体における筋骨格系疾患又は筋骨格系障害を治療する、約2:1のモル比のコリン及びコハク酸を含む組成物、又は約2:1:0.01~約2:1:10のモル比のコリン、コハク酸、及びニコチンアミド又はニコチンアミド誘導体を含み、好ましくは本質的にこれらのみからなる組成物。上記疾患又は障害は、筋消耗、筋変性疾患、ミオパチー、虚弱、虚弱前期、神経筋疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、サルコペニア、筋萎縮及び/又は悪液質、筋力低下、筋機能障害、加齢関連の筋機能の低下、加齢関連のサルコペニア、加齢関連の筋消耗、肉体疲労、筋肉疲労、封入体筋炎、弧発性封入体筋炎、又は酸性マルターゼ欠損症(AMD、ポンペ病、糖原病2型、リソソーム蓄積症)、カルニチン欠損症、カルニチンパルミチルトランスフェラーゼ欠損症(CPT欠損症)、脱分枝酵素欠損症(コリ病又はフォーブス病、糖原病3型)、乳酸デヒドロゲナーゼ欠損症(糖原病11型)、ミオアデニル酸デアミナーゼ欠損症、ホスホフルクトキナーゼ欠損症(垂井病、糖原病7型)、ホスホグリセリン酸キナーゼ欠損症(糖原病9型)、ホスホグリセリン酸ムターゼ欠損症(糖原病10型)、ホスホリラーゼ欠損症(マッカードル病、ミオホスホリラーゼ欠損症、糖原病5型)等の代謝性ミオパチーから選択され得る。上記組成物は、一実施形態において、栄養組成物であり、補助食品(food supplement)、医療用飲料又は医療用食品等の飲料又は食品として配合され、別の実施形態においては、この組成物は医薬組成物である。
ヒト被験体における、
(i)骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、若しくは低下に関連する病態若しくは症状の食事管理を行う方法、又は、
(i)骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、若しくは低下に関連する症状若しくは病態の発生及び/又は再発のリスクを食事により緩和する方法であって、
任意の本発明の組成物を上記ヒトに少なくとも1日1回投与することを含む、方法。
(i)骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、若しくは低下に関連する病態若しくは症状の食事管理を行う方法、又は、
(i)骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、若しくは低下に関連する症状若しくは病態の発生及び/又は再発のリスクを食事により緩和する方法であって、
任意の本発明の組成物を上記ヒトに少なくとも1日1回投与することを含む、方法。
症状又は病態は、筋衰弱、筋肉痛、筋緊張低下、運動不耐、筋持久力の欠如、及び筋肉量の消失から選択される。組成物を1日以上の期間にわたって1回以上の用量で毎日投与することができる。
ヒト被験体において、骨格筋のエネルギー代謝及び/又はミトコンドリアのオートファジーを回復し、維持し、及び/又は増強するための、筋肉の強度及び持久力を回復し、維持し、及び/又は増強するための、身体的パフォーマンスを維持し、及び/又は増強するための、骨格筋のエネルギー代謝及び/又はオートファジーの不均衡、損傷、又は低下に関連する病態又は症状の発症又は再発のリスクを治療又は低減するための、骨格筋のエネルギー代謝及びオートファジーの不均衡、損傷、若しくは低下に関連する身体的障害のリスクを治療若しくは低減する、又はその開始を遅らせるための、上記ヒト被験体におけるコリンカチオン、コハク酸アニオン(2-)、及びニコチンアミド又はニコチン誘導体の組合せの使用であって、好ましくは、組合せにおけるコリンカチオン:コハク酸アニオン(2-):ニコチンアミド又はニコチンアミド誘導体のモル比が約2:1:0.01~約2:1:10であり、好ましくは、組合せがコリンコハク酸(2:1)塩を含む、使用。好ましくは、この組合せは、栄養補強組成物又は栄養組成物として配合され、例えば、この組成物は、医療用飲料又は医療用食料品等の飲料又は食料品として配合される。
約2:1のモル比のコリン及びコハク酸から本質的になる組成物をおよそ10mg~およそ5000mg含む、スポーツ栄養補給剤、スポーツ食品、又はスポーツ飲料。
およそ2:1:0.01~およそ2:1:10のモル比のコリン、コハク酸、及びニコチンアミド又はニコチンアミド誘導体から本質的になる組成物をおよそ10mg~およそ5000mg含む、スポーツ栄養補給剤、スポーツ食品、又はスポーツ飲料。
コリン及びコハク酸は、ジコリンコハク酸塩の形態で存在する、スポーツ栄養補給剤、スポーツ食品、又はスポーツ飲料。
ヒト被験体における身体的パフォーマンス、筋肉の強度、及び/又は筋肉の持久力を維持し、改善し、又は回復する、上記のいずれかのスポーツ栄養補給剤、スポーツ食品、又はスポーツ飲料。
非限定的な実施例を以下に示して、本発明を例示する。実施例に記載された実施形態は本発明の範囲を決して限定するものではない。
実施例1. 本発明の栄養組成物
飲料1. NAMとDISUとを以下に示される量で混合し、330mlの水中に溶解して飲料を得ることによって飲料を調製する。
飲料1. NAMとDISUとを以下に示される量で混合し、330mlの水中に溶解して飲料を得ることによって飲料を調製する。
飲料2. NAMとDISUとを以下に示される量で混合し、330mlの水中に溶解することによって飲料を調製する。
飲料3. NAMとDISUとを以下に示される量で混合し、330mlの水中に溶解することによって飲料を調製する。
飲料4. NAMとDISUとを以下に示される量で混合し、500mlの水中に溶解することによって飲料を調製する。
飲料5. NAMとDISUとを以下に示される量で混合し、330mlの水中に溶解することによって飲料を調製する。
飲料6. NAMとDISUとを以下に示される量で混合し、330mlの水中に溶解することによって飲料を調製する。
飲料7. NAMとDISUとを以下に示される量で混合し、330mlの水中に溶解して飲料を得ることによって飲料を調製する。
実施例2. 筋細胞の初代培養物における細胞エネルギー論及びマイトファジーに対する本発明の組成物の効果の評価
材料及び方法
骨格筋肉細胞の初代培養。頭部切断によって屠殺された生後0日~2日(P0~P2)の子ラットから一次筋管細胞を得た。簡潔には、ラットを70%エタノール中に浸し、ペニシリンストレプトマイシン(5000単位/ml)及びアンホテリシンB(2.5mg/L)を含むダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む解剖溶液中で解剖顕微鏡下において後肢を取り外した。次いで、組織を0.2%コラゲナーゼ溶液中で37℃にて30分間~40分間消化した。2ml~3mlのウシ胎児血清(FBS)を加えることによって反応を停止させ、組織懸濁液を2010rpm(700g)で10分間遠心分離した。細胞ペレットを、予め温めた成長培地[20%FBS、100i.u./mlのペニシリン及び200i.u./mlストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)]中に再懸濁し、0.2%ゼラチンで37℃にて1時間予めコーティングされた22mmカバースリップ上にプレーティングした。次いで、細胞を加湿CO2インキュベーター(空気中5%CO2)内で37℃にて培養した。2日後又は3日後に、培地を低血清培地(抗生物質を含まない10%FBSを含むDMEM)に交換し、その後3日又は4日ごとに一新した。全ての実験を、紡錘形筋芽細胞が増殖し、自ら整列して融合した(約70%のコンフルエンシー)場合の培養物において2日目から11日目の間でin vitroで実施した。
材料及び方法
骨格筋肉細胞の初代培養。頭部切断によって屠殺された生後0日~2日(P0~P2)の子ラットから一次筋管細胞を得た。簡潔には、ラットを70%エタノール中に浸し、ペニシリンストレプトマイシン(5000単位/ml)及びアンホテリシンB(2.5mg/L)を含むダルベッコリン酸緩衝生理食塩水(PBS)を含む解剖溶液中で解剖顕微鏡下において後肢を取り外した。次いで、組織を0.2%コラゲナーゼ溶液中で37℃にて30分間~40分間消化した。2ml~3mlのウシ胎児血清(FBS)を加えることによって反応を停止させ、組織懸濁液を2010rpm(700g)で10分間遠心分離した。細胞ペレットを、予め温めた成長培地[20%FBS、100i.u./mlのペニシリン及び200i.u./mlストレプトマイシンを含むダルベッコ改変イーグル培地(DMEM)]中に再懸濁し、0.2%ゼラチンで37℃にて1時間予めコーティングされた22mmカバースリップ上にプレーティングした。次いで、細胞を加湿CO2インキュベーター(空気中5%CO2)内で37℃にて培養した。2日後又は3日後に、培地を低血清培地(抗生物質を含まない10%FBSを含むDMEM)に交換し、その後3日又は4日ごとに一新した。全ての実験を、紡錘形筋芽細胞が増殖し、自ら整列して融合した(約70%のコンフルエンシー)場合の培養物において2日目から11日目の間でin vitroで実施した。
「エネルギー」分子のATP、NAD、及びFADを産生する初代筋細胞(筋管)ミトコンドリアの能力に対する本発明の組成物の効果を、運動の細胞モデルにおける安静時細胞及び活性化細胞において評価した(筋管の収縮を、以下に記載のように様々なカフェイン濃度によって誘導する)。
特に、ミトコンドリア膜電位、ミトコンドリアのNADH及びFADのレベル、並びに細胞内ATPに対する化合物(すなわち、ジコリンコハク酸塩(DISU)及びニコチンアミド(NAM)並びにそれらの組合せ)の急性適用の効果を、安静時筋管において筋管と化合物との24時間及び48時間インキュベートを使用して研究した。
単一のカルシウムピーク及び筋管収縮を誘導し、運動活動に似た「生理学的」レベルの筋管活動をシミュレートするのに1mMのカフェインによって活性化された筋管、
ほぼ最大の[Ca2+]cシグナル及び筋管の急速な収縮を刺激するのに5mMのカフェインによって活性化された筋管、及び、
損傷の可能性がある[Ca2+]c過負荷を引き起こすのに10mMのカフェインによって活性化された筋管、
を「運動モデル」として使用した。細胞培養物を化合物とともにインキュベートして、運動中のATP、NAD、FADの産生レベル及びミトコンドリア膜電位に対する効果を評価する。
ほぼ最大の[Ca2+]cシグナル及び筋管の急速な収縮を刺激するのに5mMのカフェインによって活性化された筋管、及び、
損傷の可能性がある[Ca2+]c過負荷を引き起こすのに10mMのカフェインによって活性化された筋管、
を「運動モデル」として使用した。細胞培養物を化合物とともにインキュベートして、運動中のATP、NAD、FADの産生レベル及びミトコンドリア膜電位に対する効果を評価する。
共焦点顕微鏡法。META検出システム及び40倍油浸対物レンズを備えた倒立型Zeiss 710 uv-vis CLSMを使用して共焦点画像を取得した。488nmアルゴンレーザー線を使用してFluo-4、MagFluo-4の蛍光を励起し、これらを全て505nm~550nmのバンドパスフィルターを使用して測定した。光毒性を避けるのに照明強度を最小限に保ち(レーザー出力の0.1%~0.2%)、ピンホールを約2μmの光学切片が得られるように設定した。
NADH及びその酸化形態のNADは、ミトコンドリア呼吸中に電子伝達系の部位で水素キャリアとして機能する。NADHの蛍光特性により、NADHはミトコンドリアの代謝状態の貴重な蛍光指標となる。NADH自家蛍光を351nmで励起し、375nm~470nmで測定した。
テトラメチルローダミンメチルエステル(TMRM)を使用して、ミトコンドリア膜電位(Δψm)の変化を研究した。定常状態に達するまで、細胞に25nMのTMRMを40分間負荷した。TMRM蛍光を543nm(HeNeレーザー)で励起し、発光を560nm超で測定した。正に荷電した親油性化合物は、サイトゾルと比較してミトコンドリアの負の電位によってミトコンドリア内に隔離される。したがって、電位の変化は、サイトゾルからのバックグラウンド信号を省く閾値処理を行い、細胞のミトコンドリア集団内のピクセルごとの平均値を得た後に測定されるミトコンドリア内の蛍光強度の変化によって表される。この尺度は細胞内のミトコンドリアの質量又は数とは全く無関係であることを強調することが重要である。
ミトコンドリアのFADレベルの評価をNADHについて上記したように行った。
示される全ての結果は、少なくとも5枚のカバースリップ及び2個又は3個の異なる細胞調製物から得られる。
結果
1. ミトコンドリア膜電位(Δψm)の評価
TMRMを負荷した一次筋管培養物を(1)ジコリンコハク酸塩(DISU、50μM)で、(2)ニコチンアミド(NAM、20μM)で、又は(3)50μMのDISU及び20μMのNAM(コリン:コハク酸:ニコチンアミドの比=2:1:0.4)で同時に処理すると、コントロールと比較してTMRM蛍光の増加が誘導された。引き続き1μMのFCCPを適用すると、完全なミトコンドリア脱分極が誘導され、TMRMシグナルが減少することから、これらの化合物がミトコンドリア膜電位を高める能力が確認される。DISU及びNAMの混合物(処理3)は、DISU(処理1)及びNAM(処理2)と比較して、21±2%(p<0.05、n=67の筋管)という最も高い効果を示した。
1. ミトコンドリア膜電位(Δψm)の評価
TMRMを負荷した一次筋管培養物を(1)ジコリンコハク酸塩(DISU、50μM)で、(2)ニコチンアミド(NAM、20μM)で、又は(3)50μMのDISU及び20μMのNAM(コリン:コハク酸:ニコチンアミドの比=2:1:0.4)で同時に処理すると、コントロールと比較してTMRM蛍光の増加が誘導された。引き続き1μMのFCCPを適用すると、完全なミトコンドリア脱分極が誘導され、TMRMシグナルが減少することから、これらの化合物がミトコンドリア膜電位を高める能力が確認される。DISU及びNAMの混合物(処理3)は、DISU(処理1)及びNAM(処理2)と比較して、21±2%(p<0.05、n=67の筋管)という最も高い効果を示した。
2. ミトコンドリアNADHプールの評価
NADHはミトコンドリア内でクレブス回路において生成される。NADHは電子の供与体及びミトコンドリア複合体Iについての基質として使用される。NADHは蛍光化合物であり、これによりミトコンドリア内のNADHレベルを測定することができる。しかしながら、NADH蛍光は、NADPHに由来する蛍光シグナルと区別することができない。これらの2つの蛍光シグナルを分けるのに、ミトコンドリア活性化剤及びミトコンドリア阻害剤を利用することができる。したがって、NADH自家蛍光の安静時レベルを測定するのに、最大限に酸化された(ミトコンドリアの酸化的リン酸化の強力な脱共役剤である1μMのFCCPに応答、ミトコンドリアはミトコンドリア内の最小レベルのNADHで最大限に呼吸する)シグナルと、最大限に還元された(ミトコンドリア膜電位の低下の強力な誘導物質である1mMのNaCNに応答、ミトコンドリア内のNADHの呼吸及び消費の両方が遮断されることにより、NADHの最大値がもたらされる、図1A)シグナルとの比である「レドックス指数」を作成した。
NADHはミトコンドリア内でクレブス回路において生成される。NADHは電子の供与体及びミトコンドリア複合体Iについての基質として使用される。NADHは蛍光化合物であり、これによりミトコンドリア内のNADHレベルを測定することができる。しかしながら、NADH蛍光は、NADPHに由来する蛍光シグナルと区別することができない。これらの2つの蛍光シグナルを分けるのに、ミトコンドリア活性化剤及びミトコンドリア阻害剤を利用することができる。したがって、NADH自家蛍光の安静時レベルを測定するのに、最大限に酸化された(ミトコンドリアの酸化的リン酸化の強力な脱共役剤である1μMのFCCPに応答、ミトコンドリアはミトコンドリア内の最小レベルのNADHで最大限に呼吸する)シグナルと、最大限に還元された(ミトコンドリア膜電位の低下の強力な誘導物質である1mMのNaCNに応答、ミトコンドリア内のNADHの呼吸及び消費の両方が遮断されることにより、NADHの最大値がもたらされる、図1A)シグナルとの比である「レドックス指数」を作成した。
2つの異なるDISU+NAMブレンド(ブレンド1:100μMのDISU+40μMのNAM;ブレンド2:50μMのDISU+20μMのNAM;コリン:コハク酸:NAMのモル比=2:1:0.4)又はこれらのブレンドの単独の化合物、すなわちコリン(100μM)、コハク酸(50μM)、NAM(50μM)での筋管培養物の処理により、レドックス指数において有意な変化(NADH依存性ミトコンドリア呼吸に相当する)は引き起こされなかった(図1B)。しかしながら、個々の成分ではなく、DISUとNAMとのブレンドはどちらも、NADHのミトコンドリアプールを有意に増加させた(FCCPとNaCNとの間のNADH自家蛍光のΔとして測定)(図1C)。
3. FADレベルの評価
FADHはミトコンドリア複合体IIにとっても、ミトコンドリアの機能性の生物学的マーカーにとっても不可欠である。
FADHはミトコンドリア複合体IIにとっても、ミトコンドリアの機能性の生物学的マーカーにとっても不可欠である。
FAD++は蛍光性であり、FAD+++のミトコンドリアレベルを、その自家蛍光の評価に基づいて(NADHについて上記したのと同じ様式で)測定した(図3A)。DISUとNAMとのブレンド(50μMのDISU+20μMのNAM;コリン:コハク酸:NAMのモル比=2:1:0.4)での筋管の処理により、FAD++のミトコンドリアプールの増加がもたらされた(図3B)。
4. 活性化された筋管の全体的なエネルギー容量の評価
細胞のエネルギー容量は、ATP産生の停止からATPの完全な枯渇及びカルシウム恒常性の維持不能によるエネルギー的崩壊までの時間として定義される。蛍光プローブMagFura-2の生細胞イメージングを使用して、一次筋管のエネルギー容量を評価した。ATPの加水分解時にMg2+がMgATPから放出されるため、Mg2+感受性蛍光プローブMagFura-2を使用した細胞遊離マグネシウム([Mg2+]c)の測定値をATP消費の指標として使用することができる(Leyssens et al., (1996) J Physiol. 496, 111-128)。解糖及び/又は酸化的リン酸化の阻害剤を適用すると、細胞内のATP産生が遮断され、それにより最終的にATPの枯渇とそれに続くMg2+放出及びMag-Fura蛍光の増加とが引き起こされる(図4)。全体的なATP消費を推定するのに、解糖阻害剤(ヨード酢酸、20μm)及びF1F0-ATPシンターゼ(オリゴマイシン、2μg/ml)を同時に適用した。さらに、培養物を1mMのカフェインで処理し、カルシウム依存性の筋管収縮を誘導して、筋肉運動を模擬し、それによりATPの消費の増加を引き起こした(図4)。
細胞のエネルギー容量は、ATP産生の停止からATPの完全な枯渇及びカルシウム恒常性の維持不能によるエネルギー的崩壊までの時間として定義される。蛍光プローブMagFura-2の生細胞イメージングを使用して、一次筋管のエネルギー容量を評価した。ATPの加水分解時にMg2+がMgATPから放出されるため、Mg2+感受性蛍光プローブMagFura-2を使用した細胞遊離マグネシウム([Mg2+]c)の測定値をATP消費の指標として使用することができる(Leyssens et al., (1996) J Physiol. 496, 111-128)。解糖及び/又は酸化的リン酸化の阻害剤を適用すると、細胞内のATP産生が遮断され、それにより最終的にATPの枯渇とそれに続くMg2+放出及びMag-Fura蛍光の増加とが引き起こされる(図4)。全体的なATP消費を推定するのに、解糖阻害剤(ヨード酢酸、20μm)及びF1F0-ATPシンターゼ(オリゴマイシン、2μg/ml)を同時に適用した。さらに、培養物を1mMのカフェインで処理し、カルシウム依存性の筋管収縮を誘導して、筋肉運動を模擬し、それによりATPの消費の増加を引き起こした(図4)。
50μMのDISUと20μMのNAMとのブレンド(コリン:コハク酸:NAMのモル比=2:1:0.4)での一次筋管の処理により、筋管の収縮から筋管の崩壊までの時間が大幅に増大することが見出される(147±7分から238±9分へ)。この驚くべき知見は、DISU及びNAMでの筋管の同時の処理により、筋管のエネルギー容量が増加し、それにより筋肉細胞がより長期間にわたり収縮を維持する能力が高まることを強く示唆している。
5. オートファジーの評価
DISUとNAMとのブレンド(50μMのDISU+20μMのNAM;コリン:コハク酸:NAMのモル比=2:1:0.4)又はブレンドの単独の成分(DISU、NAM、コリン、コハク酸(全ての化合物はブレンド中の化合物のモル量に対応するモル量で使用される))のいずれかでの一次筋管の処理によって誘導されるマイトファジーを、ミトコンドリア(MitoTracker Green(緑色)で標識)及びリソソーム(LysoTracker Red(赤色)で標識)の細胞内共局在のレベルを、共焦点顕微鏡法を使用して分析することによって評価した。DISU、及びDISUとNAMとのブレンドはどちらも、一次筋管の処理された培養物においてオートファジーを有意に増加させる効力があったが、NAM、重酒石酸コリン、又はコハク酸二ナトリウム塩にはなかった。図2は、コントロール(非処理細胞)に対するDISUとNAMとのブレンドでの細胞処理の結果を示している。
DISUとNAMとのブレンド(50μMのDISU+20μMのNAM;コリン:コハク酸:NAMのモル比=2:1:0.4)又はブレンドの単独の成分(DISU、NAM、コリン、コハク酸(全ての化合物はブレンド中の化合物のモル量に対応するモル量で使用される))のいずれかでの一次筋管の処理によって誘導されるマイトファジーを、ミトコンドリア(MitoTracker Green(緑色)で標識)及びリソソーム(LysoTracker Red(赤色)で標識)の細胞内共局在のレベルを、共焦点顕微鏡法を使用して分析することによって評価した。DISU、及びDISUとNAMとのブレンドはどちらも、一次筋管の処理された培養物においてオートファジーを有意に増加させる効力があったが、NAM、重酒石酸コリン、又はコハク酸二ナトリウム塩にはなかった。図2は、コントロール(非処理細胞)に対するDISUとNAMとのブレンドでの細胞処理の結果を示している。
6. ATP、NAD、及びFADの産生の評価のまとめ
以下の表1は、コリン、コハク酸、及びニコチンアミド又はニコチン酸の様々な配合物での処理に応答した、安静時筋細胞におけるATP、NADH、及びFADの産生に関する結果をまとめている。処理された細胞におけるATP、NADH、及びFADのレベルを、コントロール細胞のレベルに対して正規化した。
以下の表1は、コリン、コハク酸、及びニコチンアミド又はニコチン酸の様々な配合物での処理に応答した、安静時筋細胞におけるATP、NADH、及びFADの産生に関する結果をまとめている。処理された細胞におけるATP、NADH、及びFADのレベルを、コントロール細胞のレベルに対して正規化した。
以下の表2は、コリン、コハク酸、及びニコチンアミド又はニコチン酸の様々な配合物での処理に応答した、様々な濃度のカフェインで活性化された筋細胞におけるATP、NADH、及びFADの産生に関する結果をまとめている。処理された細胞におけるATP、NADH、及びFADのレベルを、コントロール細胞のレベルに対して正規化した。
表1及び表2に示される結果は以下のことを示す。
DISU及びNAM(コリン:コハク酸:NAMのモル比=2:1:0.4)のみからなる組成物で安静時筋細胞を処理すると、どちらもコントロールと比較してATP、NADH、及びFADの細胞内レベルにおける有意な増加がもたらされる(p<0.05)。組成物の効果は、個々の成分、つまりDISU及びNAMのそれぞれの効果の合計よりもほぼ1.5倍大きかった。これは、本発明の組成物の化合物が安静時筋細胞におけるATP、NADH、及びFADの産生を相乗的に改善する作用を有することを示している。
DISU及びNAM(コリン:コハク酸:NAMのモル比=2:1:0.4)のみからなる組成物で活性化筋細胞を処理すると、1mM、5mM、及び10mMのカフェインで活性化された培養物において、どちらもコントロールと比較してATP、NADH、及びFADの細胞内レベルにおける有意な増加がもたらされる(p<0.05)。組成物の単独の化合物による処理の結果と比較すると、効果は相乗的である。
したがって、約2:1:04のモル比のコリンカチオン、コハク酸アニオン、及びNAMから本質的になる本発明の組成物は、in vitroでの安静時筋細胞及び活性化筋細胞の両方におけるATP、NADH、及びFADの産生の増強に有効である。
本発明によれば、コリン:コハク酸:NAMのモル比が0.5~3:3~0.5:0.01~10の範囲内である組成物は、ミトコンドリアにおけるエネルギー分子のNAD、FAD、及びATPの生成を増強し、筋肉細胞の初代培養物におけるオートファジーを増強するのに有効である。したがって、表1及び表2に示される結果は代表的なものであり、本発明の範囲を2:1:0.4のコリン:コハク酸:NAMのモル比を有する組成物に限定するものではない。
実施例3. アスリートにおける骨格筋の機能及び持久力パフォーマンスの研究
研究の簡単な説明
少なくとも36名(18名のエリート及び18名のサブエリート)のトレーニングを受けた男性の持久走選手を登録した無作為化二重盲検プラセボ対照研究。18名にプラセボを、そして18名に飲料3を4週間にわたって一日経口用量として与える。
研究の簡単な説明
少なくとも36名(18名のエリート及び18名のサブエリート)のトレーニングを受けた男性の持久走選手を登録した無作為化二重盲検プラセボ対照研究。18名にプラセボを、そして18名に飲料3を4週間にわたって一日経口用量として与える。
適格基準
組み入れ基準:
トレーニングを受けた18歳~40歳のエリート及びサブエリートの男性走者
参加者は1週間当たり100km超を走ることになる
エリート参加者には、3000m走の自己ベストタイムが9:00(分:秒)を切り、及び/又はVO2maxの結果が65ml/kg/分を超えることが求められる
サブエリートコホートには、3000m走の自己ベストが10:00分より速く、及び/又はVO2maxが60ml/kg/分を超えることが求められる
組み入れ基準:
トレーニングを受けた18歳~40歳のエリート及びサブエリートの男性走者
参加者は1週間当たり100km超を走ることになる
エリート参加者には、3000m走の自己ベストタイムが9:00(分:秒)を切り、及び/又はVO2maxの結果が65ml/kg/分を超えることが求められる
サブエリートコホートには、3000m走の自己ベストが10:00分より速く、及び/又はVO2maxが60ml/kg/分を超えることが求められる
除外基準:
甲状腺機能又はその他の慢性的な代謝率の障害を伴う病状を患っていると診断された被験者
トレーニング又は試験プロトコルを完了することができない被験者
甲状腺機能又はその他の慢性的な代謝率の障害を伴う病状を患っていると診断された被験者
トレーニング又は試験プロトコルを完了することができない被験者
転帰尺度(時間枠:4週間)
主転帰尺度:
1. クレアチンキナーゼ(CK)の血漿中レベルにおける経時的変化
2. エリート走者における3000mトラック競技の間の競技パフォーマンス時間における変化
主転帰尺度:
1. クレアチンキナーゼ(CK)の血漿中レベルにおける経時的変化
2. エリート走者における3000mトラック競技の間の競技パフォーマンス時間における変化
副次転帰尺度:
1. 有酸素容量(VO2max)におけるベースラインからの変化
2. 間接熱量測定によるランニングエコノミーにおけるベースラインからの変化
3. 二重エネルギーX線吸収測定法(DXA)による除脂肪体重におけるベースラインからの変化
4. 二重エネルギーX線吸収測定法(DXA)による体脂肪量におけるベースラインからの変化
5. 安静時代謝量(RMR)におけるベースラインからの変化
6. 最大挙上重量のレッグプレス時の最大筋肉強度におけるベースラインからの変化
7. カルボキシヘモグロビン(HbCOパーセント)の決定による鉄吸収及びヘモグロビン量における変化(サブエリート走者のみ)
8. 血漿中のメタボロミクスによるアシルカルニチンレベルにおける変化
9. 筋肉生検での呼吸計測によるミトコンドリア機能における変化(サブエリート走者のみ)
10. 筋肉生検でのRNA-seqによるミトコンドリア遺伝子発現における変化(サブエリート走者のみ)
11. ウロリチンAの血漿中レベルにおける変化
12. 炎症マーカーCRPの血漿中レベルにおける変化
1. 有酸素容量(VO2max)におけるベースラインからの変化
2. 間接熱量測定によるランニングエコノミーにおけるベースラインからの変化
3. 二重エネルギーX線吸収測定法(DXA)による除脂肪体重におけるベースラインからの変化
4. 二重エネルギーX線吸収測定法(DXA)による体脂肪量におけるベースラインからの変化
5. 安静時代謝量(RMR)におけるベースラインからの変化
6. 最大挙上重量のレッグプレス時の最大筋肉強度におけるベースラインからの変化
7. カルボキシヘモグロビン(HbCOパーセント)の決定による鉄吸収及びヘモグロビン量における変化(サブエリート走者のみ)
8. 血漿中のメタボロミクスによるアシルカルニチンレベルにおける変化
9. 筋肉生検での呼吸計測によるミトコンドリア機能における変化(サブエリート走者のみ)
10. 筋肉生検でのRNA-seqによるミトコンドリア遺伝子発現における変化(サブエリート走者のみ)
11. ウロリチンAの血漿中レベルにおける変化
12. 炎症マーカーCRPの血漿中レベルにおける変化
実施例4. 高齢者の骨格筋における生体エネルギー論及び筋肉の機能改善の研究
まとめ:
低いミトコンドリア機能の証拠がある65歳以上90歳以下の50名~60名の健康な高齢の被験者(33名にプラセボを、そして33名に飲料1を投与)を登録した無作為化二重盲検単施設プラセボ対照試験。飲料1又はプラセボを4ヶ月間経口投与する。
まとめ:
低いミトコンドリア機能の証拠がある65歳以上90歳以下の50名~60名の健康な高齢の被験者(33名にプラセボを、そして33名に飲料1を投与)を登録した無作為化二重盲検単施設プラセボ対照試験。飲料1又はプラセボを4ヶ月間経口投与する。
適格基準:
1. 65歳以上90歳以下のあらゆる性別の成人ボランティア
2. 550メートル未満の歩行距離を6分間歩行可能
3. 1mM/秒未満のATPmaxを有する(手のFDI筋肉において)
1. 65歳以上90歳以下のあらゆる性別の成人ボランティア
2. 550メートル未満の歩行距離を6分間歩行可能
3. 1mM/秒未満のATPmaxを有する(手のFDI筋肉において)
除外基準:
1. 治験責任医師の見解によれば治験に参加することにより被験者が危険にさらされる可能性があるか、又は治験の結果若しくは被験者が治験に参加する能力のいずれかに影響を与える可能性がある重大な疾患(複数の場合もある)又は病態(複数の場合もある)を患う被験者
2. 主要なアテローム性動脈硬化症事象(心筋梗塞、緊急の標的血管再生術、冠動脈バイパス手術、及び脳卒中の複合発生として定義される)のための3ヶ月以内の入院、及び2ヶ月以内のあらゆる入院の場合
3. 右下肢にMRI非対応の金属ステント、チタンピン/マーカー等を含む何らかの金属インプラントを有する
4. 植込み型心臓ペースメーカー又はその他のMRI非対応の植込み型心臓デバイスを有する
5. 治験責任医師によって判断された慢性の制御されていない高血圧(すなわち、150mmHg超のベースラインSBP、90mmHg超のDBP)、又はスクリーニング時若しくはベースライン時の150mmHg超のSBP若しくは95mmHg超のDBP。最初のBP読み取り値がこれらの値を上回る場合、最初の読み取り値の20分以内に読み取りを1回繰り返してもよい
6. 18kg/m2未満又は32kg/m2超のボディマス指数
7. 血液透析又は腹膜透析による治療を必要とする重度の慢性腎臓疾患
8. 治験責任医師により臨床的に重大であると判断された追加の検査所見の異常
9. 身体検査における臨床的に重大な異常(治験責任医師による判断)
10. 臨床的に重大であり、かつ慢性的な制御されていない腎障害、肝障害、肺障害、内分泌障害、神経障害、骨機能不全、又は消化管系機能不全
11. 発作又は癲癇の既往歴
12. 治験責任医師によって判断された重篤な精神病の既往歴
13. 身体検査時の37.5℃を超える口腔温度
14. アルコール乱用若しくは薬物乱用又は喫煙の疑い又は最近の履歴
15. 治験責任医師の見解によればスクリーニング期間中に臨床的に重大な異常な12誘導ECGを有する被験者。心房細動の存在、様々な程度のAVブロック、左脚ブロックの存在、又は以前の心筋梗塞の証拠
16. 投薬の7日前から治療期間を通して補助的な抗酸化ビタミン(例えば、コエンザイムQ10、レスベラトロール、L-カルニチン)の使用を控えることに同意したくないか、又はそれを使用していることが判明した被験者
17. 投薬の7日前から治療期間を通して次の食事制限(ザクロジュース、クルミ、ピーカンナッツ、ストロベリー、ラズベリー、ブラックベリー)の使用を控えることに同意したくないか、又はそれを使用していることが判明した被験者
18. 治験薬又は薬物若しくは機器の未承認使用に関する臨床試験に現在登録しているか、又はこの研究と科学的若しくは医学的に適合しないと判断された何らかの他の種類の医学研究に同時に登録している
19. 治験薬に関する臨床試験から過去30日以内に参加したことがある。以前の治験薬が長い半減期を有する場合は、3ヶ月又は5半減期(いずれか長い方)が経過しているべきである
1. 治験責任医師の見解によれば治験に参加することにより被験者が危険にさらされる可能性があるか、又は治験の結果若しくは被験者が治験に参加する能力のいずれかに影響を与える可能性がある重大な疾患(複数の場合もある)又は病態(複数の場合もある)を患う被験者
2. 主要なアテローム性動脈硬化症事象(心筋梗塞、緊急の標的血管再生術、冠動脈バイパス手術、及び脳卒中の複合発生として定義される)のための3ヶ月以内の入院、及び2ヶ月以内のあらゆる入院の場合
3. 右下肢にMRI非対応の金属ステント、チタンピン/マーカー等を含む何らかの金属インプラントを有する
4. 植込み型心臓ペースメーカー又はその他のMRI非対応の植込み型心臓デバイスを有する
5. 治験責任医師によって判断された慢性の制御されていない高血圧(すなわち、150mmHg超のベースラインSBP、90mmHg超のDBP)、又はスクリーニング時若しくはベースライン時の150mmHg超のSBP若しくは95mmHg超のDBP。最初のBP読み取り値がこれらの値を上回る場合、最初の読み取り値の20分以内に読み取りを1回繰り返してもよい
6. 18kg/m2未満又は32kg/m2超のボディマス指数
7. 血液透析又は腹膜透析による治療を必要とする重度の慢性腎臓疾患
8. 治験責任医師により臨床的に重大であると判断された追加の検査所見の異常
9. 身体検査における臨床的に重大な異常(治験責任医師による判断)
10. 臨床的に重大であり、かつ慢性的な制御されていない腎障害、肝障害、肺障害、内分泌障害、神経障害、骨機能不全、又は消化管系機能不全
11. 発作又は癲癇の既往歴
12. 治験責任医師によって判断された重篤な精神病の既往歴
13. 身体検査時の37.5℃を超える口腔温度
14. アルコール乱用若しくは薬物乱用又は喫煙の疑い又は最近の履歴
15. 治験責任医師の見解によればスクリーニング期間中に臨床的に重大な異常な12誘導ECGを有する被験者。心房細動の存在、様々な程度のAVブロック、左脚ブロックの存在、又は以前の心筋梗塞の証拠
16. 投薬の7日前から治療期間を通して補助的な抗酸化ビタミン(例えば、コエンザイムQ10、レスベラトロール、L-カルニチン)の使用を控えることに同意したくないか、又はそれを使用していることが判明した被験者
17. 投薬の7日前から治療期間を通して次の食事制限(ザクロジュース、クルミ、ピーカンナッツ、ストロベリー、ラズベリー、ブラックベリー)の使用を控えることに同意したくないか、又はそれを使用していることが判明した被験者
18. 治験薬又は薬物若しくは機器の未承認使用に関する臨床試験に現在登録しているか、又はこの研究と科学的若しくは医学的に適合しないと判断された何らかの他の種類の医学研究に同時に登録している
19. 治験薬に関する臨床試験から過去30日以内に参加したことがある。以前の治験薬が長い半減期を有する場合は、3ヶ月又は5半減期(いずれか長い方)が経過しているべきである
主転帰尺度:(時間枠:4ヶ月)
1. ベースラインと比較した研究介入終了時の6分間の歩行距離(6MWD)における変化
2. 手の骨格筋でのATPmax(最大ATP合成速度)におけるベースラインからの変化パーセント(磁気共鳴分光法による)
1. ベースラインと比較した研究介入終了時の6分間の歩行距離(6MWD)における変化
2. 手の骨格筋でのATPmax(最大ATP合成速度)におけるベースラインからの変化パーセント(磁気共鳴分光法による)
副次転帰尺度(時間枠:4ヶ月):
1. 手の筋肉疲労試験中の収縮数におけるベースラインからの変化パーセント
2. 脚の骨格筋でのATPmax(最大ATP合成速度)におけるベースラインからの変化パーセント(MRSによる)
3. 脚の筋肉疲労試験中の収縮数におけるベースラインからの変化パーセント
4. ベースラインと比較した研究介入終了時の簡易身体測定バッテリー(SPPB)スコアにおける変化
5. ベースラインと比較した運動耐性の変化(サイクルエルゴメトリーによる)。
6. ベースラインと比較した研究介入終了時の握力強度における変化
7. ベースラインと比較した研究介入終了時の脚の筋肉強度(1-RM及び10-RM)における変化
8. ベースラインと比較した研究介入終了時の筋肉サイズ(筋肉の断面積)における変化
9. ベースラインと比較した研究介入終了時の筋肉生検試料でのミトコンドリア機能における変化(呼吸測定による)
10. 筋肉組織におけるミトコンドリア遺伝子及びタンパク質発現に対する飲料1の効果
11. 血漿アシルカルニチンに対する飲料1の効果
12. 生活の質アンケート(SF36)に対する飲料1の効果
13. 血漿脂質プロファイルにおけるベースラインからの変化
14. 血漿中の循環バイオマーカー(ミオスタチン、フォリスタチン)についてのベースラインからの変化
1. 手の筋肉疲労試験中の収縮数におけるベースラインからの変化パーセント
2. 脚の骨格筋でのATPmax(最大ATP合成速度)におけるベースラインからの変化パーセント(MRSによる)
3. 脚の筋肉疲労試験中の収縮数におけるベースラインからの変化パーセント
4. ベースラインと比較した研究介入終了時の簡易身体測定バッテリー(SPPB)スコアにおける変化
5. ベースラインと比較した運動耐性の変化(サイクルエルゴメトリーによる)。
6. ベースラインと比較した研究介入終了時の握力強度における変化
7. ベースラインと比較した研究介入終了時の脚の筋肉強度(1-RM及び10-RM)における変化
8. ベースラインと比較した研究介入終了時の筋肉サイズ(筋肉の断面積)における変化
9. ベースラインと比較した研究介入終了時の筋肉生検試料でのミトコンドリア機能における変化(呼吸測定による)
10. 筋肉組織におけるミトコンドリア遺伝子及びタンパク質発現に対する飲料1の効果
11. 血漿アシルカルニチンに対する飲料1の効果
12. 生活の質アンケート(SF36)に対する飲料1の効果
13. 血漿脂質プロファイルにおけるベースラインからの変化
14. 血漿中の循環バイオマーカー(ミオスタチン、フォリスタチン)についてのベースラインからの変化
Claims (39)
- 被験体における骨格筋のエネルギー代謝及び/又は骨格筋におけるオートファジーを維持し、増強し、及び/又は回復する、約2:1のモル比のコリン及びコハク酸を含む組成物。
- 約2:1:0.01~約2:1:10のモル比のコリン、コハク酸、及びニコチンアミド又はニコチンアミド誘導体を含み、好ましくは本質的にこれらのみからなる、請求項1に記載の組成物。
- コリンコハク酸(2:1)塩を含む、請求項1又は2に記載の組成物。
- 前記ニコチンアミド誘導体は、ニコチンアミドリボシドである、請求項1~3のいずれか一項に記載の組成物。
- ニコチンアミド又はニコチンアミド誘導体の量は、およそ10mg~およそ4000mgである、請求項1~4のいずれか一項に記載の組成物。
- コリンコハク酸(2:1)塩の量は、およそ10mg~およそ1000mgである、請求項1~5のいずれか一項に記載の組成物。
- 被験体における骨格筋の緊張、強度、及び持久力を維持し、改善し、又は回復するのに使用される、約2:1のモル比のコリン及びコハク酸を含む組成物。
- 約2:1:0.01~約2:1:10のモル比のコリン、コハク酸、及びニコチンアミド又はニコチンアミド誘導体を含み、好ましくは本質的にこれらのみからなる、請求項7に記載の組成物。
- コリンコハク酸(2:1)塩を含む、請求項7又は8に記載の組成物。
- 前記ニコチンアミド誘導体は、ニコチンアミドリボシドである、請求項7~9のいずれか一項に記載の組成物。
- ニコチンアミド又はニコチンアミド誘導体の量は、およそ10mg~およそ4000mgである、請求項7~10のいずれか一項に記載の組成物。
- コリンコハク酸(2:1)塩の量は、およそ10mg~およそ1000mgである、請求項7~11のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、栄養補給剤である、請求項1~12のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、高齢のヒト被験体用の栄養補給剤である、請求項13に記載の組成物。
- 前記組成物は、身体的に活動的なヒト被験体用の栄養補給剤である、請求項13に記載の組成物。
- 前記組成物は、スポーツ食品又はスポーツ飲料として配合される、請求項13に記載の組成物。
- 前記ヒト被験体は、健康なヒト個体である、請求項1~16のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、疾患を患っている又は疾患から回復しているヒト被験体用の栄養補給剤として配合される、請求項13に記載の組成物。
- 前記組成物は、筋骨格活動が身体的損傷又は精神的要因若しくは環境的要因によって影響を受けているヒト被験体用の栄養補給剤である、請求項13に記載の組成物。
- 骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、又は低下に関連する1つ以上の症状及び病態の食事管理において使用される、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- 骨格筋におけるミトコンドリア機能の減弱又は損傷に関連する1つ以上の症状及び病態の食事管理において使用される、請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記症状又は病態は、筋衰弱、筋肉痛、筋緊張低下、運動不耐、筋持久力の欠如、及び筋肉量の消失から選択される、請求項20又は21に記載の組成物。
- 被験体における筋骨格系疾患又は筋骨格系障害を治療する、約2:1のモル比のコリン及びコハク酸を含む組成物。
- 約2:1:0.01~約2:1:10のモル比のコリン、コハク酸、及びニコチンアミド又はニコチンアミド誘導体を含み、好ましくは本質的にこれらのみからなる、請求項23に記載の組成物。
- 前記疾患又は障害は、筋消耗、筋変性疾患、ミオパチー、加齢関連の筋機能の低下、虚弱、虚弱前期、神経筋疾患、デュシェンヌ型筋ジストロフィー、サルコペニア、筋萎縮及び/又は悪液質、筋力低下、筋機能障害、加齢関連のサルコペニア、加齢関連の筋消耗、肉体疲労、筋肉疲労、封入体筋炎、弧発性封入体筋炎から選択される、請求項23又は24に記載の組成物。
- 前記組成物は、栄養組成物であり、補助食品、医療用飲料又は医療用食品等の飲料又は食品として配合される、請求項23~25のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物は、医薬組成物である、請求項23又は26に記載の組成物。
- ヒト被験体における、
骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、若しくは低下に関連する病態若しくは症状の食事管理を行う方法、又は、
骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、若しくは低下に関連する症状若しくは病態の発生及び/又は再発のリスクを食事により緩和する方法であって、
請求項1~6のいずれか一項に記載の組成物を前記ヒトに少なくとも1日1回投与することを含む、方法。 - 前記症状又は病態は、筋衰弱、筋肉痛、筋緊張低下、運動不耐、筋持久力の欠如、及び筋肉量の消失から選択される、請求項28に記載の方法。
- 前記組成物を1日以上の期間にわたって1回以上の用量で毎日投与する、請求項28又は29に記載の方法。
- ヒト被験体における、
骨格筋のエネルギー代謝及び/又はオートファジーを回復し、維持し、及び/又は増強するための、
筋肉の強度及び持久力を回復し、維持し、及び/又は増強するための、
身体的パフォーマンスを維持し、及び/又は増強するための、
骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、若しくは低下に関連する病態若しくは症状を治療し、又はその発症若しくは再発のリスクを低減するための、
骨格筋のエネルギー代謝の不均衡、損傷、若しくは低下に関連する身体的障害を治療し、又は発症のリスクを低減し、又はその開始を遅らせるための、
前記ヒト被験体におけるコリン、コハク酸、及び好ましくはニコチンアミド又はニコチン誘導体の組合せの使用。 - 前記組合せ中のコリン:コハク酸:ニコチンアミドのモル比は、約2:1:0.01~約2:1:10である、請求項31に記載の使用。
- 前記組合せは、コリンコハク酸(2:1)塩を含む、請求項31又は32に記載の使用。
- 前記組合せは、栄養補強組成物又は栄養組成物として配合される、請求項31~33のいずれか一項に記載の使用。
- 前記組成物は、栄養補助食、医療用飲料又は医療用食料品等の飲料又は食料品として配合される、請求項31~34のいずれか一項に記載の使用。
- 約2:1のモル比のコリン及びコハク酸から本質的になる組成物をおよそ10mg~およそ5000mg含む、スポーツ用栄養補助食、スポーツ食品、又はスポーツ飲料。
- およそ2:1:0.01~およそ2:1:10のモル比のコリン、コハク酸、及びニコチンアミド又はニコチンアミド誘導体から本質的になる組成物をおよそ10mg~およそ5000mg含む、スポーツ用栄養補助食、スポーツ食品、又はスポーツ飲料。
- コリン及びコハク酸は、ジコリンコハク酸塩の形態で存在する、請求項36又は37に記載のスポーツ用栄養補助食、スポーツ食品、又はスポーツ飲料。
- ヒト被験体における身体的パフォーマンス、筋肉の強度、及び/又は筋肉の持久力を維持し、改善し、又は回復する、請求項36~38のいずれか一項に記載のスポーツ用栄養補助食、スポーツ食品、又はスポーツ飲料。
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