CN103690484A - 一种含有前列地尔的药物组合物及制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种前列地尔的药物组合物及其制备方法，本发明的前列地尔注射液组合物，其处方组成如下：

Description

一种含有前列地尔的药物组合物及制备方法

技术领域

本发明涉及一种药物制剂领域，特别涉及一种安全的、稳定的前列地尔药物组合物及其制备方法。 

背景技术

前列地尔又名前列腺素E，(Alprostadil)，其化学名称为：(1R，2R，3R，)-3-羟基2-[(E)-(3S)-3-羟基-1-辛烯基]-5-氧代环戊烷庚酸，化学结构式： 

前列地尔是一种内源性生理活性物质，具有多种生理、药理活性。 

具体适应症如下： 

1.治疗慢性动脉闭塞症（血栓闭塞性脉管炎、闭塞性动脉硬化症等）引起的四肢溃疡及微小血管循环障碍引起的四肢静息疼痛。改善心脑血管微循环障碍。 

2.脏器移植术后抗栓治疗，用以抑制移植后血管内的血栓形成。 

3.动脉导管依赖型先天性心脏病，用以缓解低氧血症，保持导管血流以等待时机手术治疗。 

4.用于慢性肝炎的辅助治疗。 

本药品开发的较早，早在1981年己在美国上市（冻干粉针剂），1985年美国药典开始收载，已经在许多国家上市。由于进入体内循环时降解快，使用时剂量较大，副作用较多。1988年日本上市了前列地尔注射液（脂肪乳剂），大大减少了原来用药剂量（为原剂量十分之一），扩大了治疗适应证，提高了疗效。1998年国内首次上市了前列地尔注射液（脂肪乳剂），商品名：凯时。2010年前列地尔干乳剂在国内首次上市，商品名：优帝尔。 

本发明发现，现有前列地尔注射剂在注射时具有血管刺激性，甚至引发局部疼痛，本发明在研究绿原酸时将前列地尔和绿原酸同时注射发现，血管刺激性大大减轻。同时将绿原酸和前列地尔一起制备成乳剂注射剂有利于制剂的使用，本发明以一定量泊洛沙姆188、油酸做辅助乳化剂，与大豆磷脂（供注射用）组成复合乳化剂，制备成一种优良的前列地尔注射液。 

发明内容

本发明提供一种前列地尔注射液组合物，其处方组成如下： 

其余为注射用水。 

最优选的，本发明的前列地尔注射液组合物，其处方组成如下： 

其余为注射用水。 

另一方面，本发明还提供了一种前列地尔注射液的制备方法，包括如下步骤： 

(1)将前列地尔，大豆磷脂加入大豆油中，然后在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散20～30分钟，形成油相； 

(2)将甘油、泊洛沙姆188、油酸、枸橼酸、绿原酸加入适量注射用水中，然后在高剪切分散乳化机下，低速剪切分散5～10分钟，测定pH至5.0～6.0，形成水相； 

(3)在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散20～30分钟，形成初乳； 

(4)将初乳补加注射用水至全量，混匀后移入高压微射流纳米分散仪（商品名Microfluidizer)，在18000～20000Psi压力下均质4次，充氮灌装至4ml西林瓶中； 

(5)将灌装后样品灭菌，即得前列地尔注射液。 

绿原酸（Chlorogenicacid）是由咖啡酸（Caffeic acid）与奎尼酸（Quinic acid）组成的缩酚酸，异名咖啡单宁酸，化学名3-O-咖啡酰奎酸（3-O-caffeoylquinic acid）分子式：C₁₆H₁₈O₉，分子量：354.30，是植物体在有氧呼吸过程中经莽草酸途径产生的一种苯类化合物。绿原酸广泛存在于高等双子叶植物和蕨类植物中，主要丰在于忍冬科忍冬属（Lonicera）、菊科蒿属（Artemisia）植物中，其中含量较高的植物主要为杜仲、金银花、向日葵、继木、咖啡、可可树等。绿原酸具有广泛的生物活性，现代科学对绿原酸生物活性的研究已深入到食品、保健、医药和日用化工等多个领域。绿原酸是一种重要的生物活性物质，具有抗菌、抗病毒、增高白血球、保肝利胆、抗肿瘤、降血压、降血脂、清除自由基和兴奋中枢神经系统等作用。 

本发明在研究绿原酸注射剂过程中发现，其可以降低血管刺激性和局部疼痛，同时本发明经过筛选发现绿原酸的使用量在10mg，该剂量不会产生任何的副作用，但可以起到辅助前列地尔的作用。 

以下通过实验数据说明本发明的有益效果： 

对比实验： 

表1、考察实施例1和不加绿原酸的对比例以及已经上市的前列地尔注射液样品的各项指标 

1.血管刺激性实验方法 

选体重2.5～3.0kg、雌雄各半的大耳白家兔9只，随机分四组，每组3只。分别设为实施例1样品（加绿原酸）组、对比例1样品（不加绿原酸）组、已经上市的前列地尔样品组。分别于耳缘静脉给予临床使用浓度下的样品，连续7天给药，每天给药前及给药后48～96小时肉眼观察动物和注射部位。末次给药后48～96小时观察期结束，取部分动物给药部位组织切片进行病理学检查。留下的动物根据受试物的特点和刺激性反应情况，继续观察14－21天再进行组织病理学检查。 

2.局部疼痛实验方法 

从自愿参加试验研究的健康人中随机抽取60例，男女各半，年龄25-55岁。随机分为3组，每组20人。分别设为实施例1样品（加绿原酸）组、对比例1样品（不加绿原酸）组、已经上市的前列地尔样品组。静脉给予样品后，观察受试者的疼痛反应。采用Wong—Banker面部表情量表（FPS—R）进行评估，脸谱下标有0－5的数字，数字越大，表示疼痛强度越大。试验结束后，采用SPSS11.5版软件进行统计学处理，以P<0.05为差别有统计意义。 

3.溶解速度实验方法 

取前列地尔样品0.1mg，溶于20ml灭菌注射用水中。观察样品溶解情况。 

4.加速3个月药物含量测定实验方法 

随机取3个批次的样品进行加速试验，放置在商业化生产产品相同或相似的包装容器中，试验条件为25℃±2℃/60%RH±5%RH，考察时间为3个月。采用高效液相色谱法测定前列地尔的含量。方法原理：供试品制成流动相溶液，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长278nm处检测前列地尔吸收值，计算出其含量。（含量合格范围：81.0％～124.0％） 

本发明还进行了以下实验： 

灭菌稳定性试验 

对实施例l、和比较例制备的灭菌后前列地尔注射液样品进行评价，考察其灭菌后制剂性状、pH值及前列地尔降解率（降解物前列腺素A1比上前列地尔投料量）。结果见表2。 

表2不同处方前列地尔注射液的灭菌稳定性 

检测指标	实施例1	对比例
			性状	白色乳状液体	白色乳状液体
H值	5.5	5.5
			降解率	11.2%	16.8%

由表2可见，本发明制备的前列地尔注射液较市售处方制备的样品可耐受过度杀灭法灭菌工艺，可以显著增加其安全性和稳定性。 

贮藏稳定性试验 

将实施例l、和比较例制备的前列地尔注射液灭菌后制剂在常规冷藏温度(2～8℃)下贮藏18个月，以主药降解率为考察指标，进行长期稳定性考察试验。结果见表3。 

表3不同处方前列地尔注射液在2～8℃贮藏条件下长期稳定性 

测定时间	实施例1	对比例
			0月	11.2%	16.8%
3月	14.2%	21.6%
			6月	17.0%	26.8%
9月	20.2%	31.5%
			12月	23.2%	42.2%
18月	29.2%	55.2%
			18月药品含量	96.3%	72.1%

由表3可见，本发明制备的前列地尔注射液较市售处方制备的样品，可在常规冷藏温度2～8℃下贮藏18个月，产品质量仍符合国家药品标准WS1-(X-041)-20022-2008。 

本发明的配方是经过筛选获得的，筛选过程如下： 

采用药学中常用的单因素设计法，对泊洛沙姆188的使用量进行了考察，并与原处方产品对比。以不同含量泊洛沙姆188制备的前列地尔注射液灭菌后的粒径，pH值及前列地尔含量和降解物前列腺素A.为考察指标，优选辅助乳化剂泊洛沙姆188用量为0.08%，油酸用量为0.16%。同时筛选到最优选pH值是5.3。 

具体实施方式：

实施例1 

其余为注射用水。 

另一方面，本发明还提供了一种前列地尔注射液的制备方法，包括如下步骤： 

(1)将前列地尔，大豆磷脂加入大豆油中，然后在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散20～30分钟，形成油相； 

(2)将甘油、泊洛沙姆188、油酸、枸橼酸、绿原酸加入适量注射用水中，然后在高剪切分散乳化机下，低速剪切分散5～10分钟，测定pH至5.0～6.0，形成水相； 

(3)在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散20～30分钟，形成初乳； 

(4)将初乳补加注射用水至全量，混匀后移入高压微射流纳米分散仪（商品名Microfluidizer)，在18000～20000Psi压力下均质4次，充氮灌装至4ml西林瓶中； 

(5)将灌装后样品灭菌，即得前列地尔注射液。 

对比例 

其余为注射用水。 

另一方面，本发明还提供了一种前列地尔注射液的制备方法，包括如下步骤： 

(1)将前列地尔，大豆磷脂加入大豆油中，然后在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散20～30分钟，形成油相； 

(2)将甘油、泊洛沙姆188、油酸、枸橼酸、加入适量注射用水中，然后在高剪切分散乳化机下，低速剪切分散5～10分钟，测定pH至5.0～6.0，形成水相； 

(3)在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散20～30分钟， 形成初乳； 

(4)将初乳补加注射用水至全量，混匀后移入高压微射流纳米分散仪（商品名Microfluidizer)，在18000～20000Psi压力下均质4次，充氮灌装至4ml西林瓶中； 

(5)将灌装后样品灭菌，即得前列地尔注射液。 

Claims (2)

1.一种前列地尔组合物注射液，其特征在于，其组成如下：

其余为注射用水。

2.权利要求1的注射液，其特征在于，其组成如下：

其余为注射用水。

其制备方法，包括如下步骤：

(1)将前列地尔，大豆磷脂加入大豆油中，然后在高剪切分散乳化机下，高速剪切分散20～30分钟，形成油相；

(2)将甘油、泊洛沙姆188、油酸、枸橼酸、绿原酸加入适量注射用水中，然后在高剪切分散乳化机下，低速剪切分散5～10分钟，测定pH至5.0～6.0，形成水相；

(3)在高速剪切分散下，将油相缓慢加入水相中，然后继续高速剪切分散20～30分钟，形成初乳；

(4)将初乳补加注射用水至全量，混匀后移入高压微射流纳米分散仪（商品名Microfluidizer)，在18000～20000Psi压力下均质4次，充氮灌装至4ml西林瓶中；

(5)将灌装后样品灭菌，即得前列地尔注射液。