CN104586872A

CN104586872A - 一种预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物组合物及其应用

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Publication number: CN104586872A
Application number: CN201510003003.5A
Authority: CN
Inventors: 李子林; 胡静
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2015-01-06
Filing date: 2015-01-06
Publication date: 2015-05-06

Abstract

本发明公开了一种预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物组合物，所述药物组合物的活性成分为金丝桃苷和黄芪皂苷II，并提供了其应用。本发明的有益效果为：本发明提供的一种可有效治疗和预防血管内皮功能紊乱的药物组合物及其应用，经实验性糖尿病大鼠血管内皮功能紊乱模型的实验证明，能够有效抑制血管内皮功能紊乱的发生，保护血管功能。

Description

一种预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物组合物及其应用

技术领域

本发明涉及中药组合物领域，具体涉及一种预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物组合物及其应用。

背景技术

金丝桃苷，又名槲皮素-3-O-β-D-吡喃半乳糖苷。属于黄酮醇苷类化合物。具有抗炎、解痉、利尿、止咳、降压、降低胆固醇、蛋白同化、局部和中枢镇疼以及对心、脑血管的保护作用等多种生理活性，是一种重要的天然产物。

黄芪皂苷II来源于豆科类植物黄芪的根茎中。黄芪皂苷在心血管系统具有降压、强心、保护心肌细胞以及提高心脏保护效果。

血管内皮细胞裱衬于整个血管系统内表面，形成一道循环血液与血管壁之间天然的屏障，在维持血管动态平衡方面起到重要作用。同时，它还在调节血管张力、血管通透性通透性，维持凝血与纤溶之间的平衡、抗炎以及细胞增殖等多个方面起到重要作用。血管内皮细胞甚至可以调控其他类型细胞的功能，如：血管平滑肌细胞（SMC），血小板，白细胞，视网膜周细胞，肾系膜细胞和巨噬细胞。

血管内皮细胞正常的生理功能发生改变就意味着内皮细胞发生的功能上的障碍。内皮依赖性舒张功能障碍为其主要表现。在生理情况下，内皮的舒张因子与收缩因子的释放处于一种平衡状态。在发生血管内皮功能障碍的情况下，这种平衡被打破，继而诱发动脉粥样硬化的发生。许多诱发动脉粥样的危险因素，如：高胆固醇血症、高血脂、吸烟和糖尿病，都是通过首先刺激血管内皮细胞使其发生衰竭开始的。血管内皮功能障碍多表现为增加与白细胞互动、平滑肌细胞的增殖、血管收缩、凝血功能障碍、血管炎、血栓形成以及动脉粥样硬化血管内皮功能障碍是治病因子所致血管病变的早期改变。如能很好控制可很好地改善血管功能，降低心脑血管发病率。

发明内容

本发明的目的就是提供了一种可有效治疗和预防血管内皮功能紊乱的药物组合物及其应用。

为了实现上述目的，本发明提供的技术方案为：一种预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物组合物，所述药物组合物的活性成分为金丝桃苷和黄芪皂苷II。

进一步的，上述的一种预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物组合物，所述药物组合物的活性成分按照质量比为金丝桃苷：黄芪皂苷II为3:7-7:3。

进一步的，上述的一种预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物组合物，所述药物组合物的活性成分按照质量比为金丝桃苷：黄芪皂苷II为7:3。

进一步的，上述的一种预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物组合物，所述金丝桃苷和黄芪皂苷II的纯度大于50%。

进一步的，上述的一种预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物组合物，所述金丝桃苷和黄芪皂苷II的优选纯度大于98%。

本发明所述金丝桃苷是一种天然活性药物单体，可以从市场上买到，也可以根据现有技术制备，黄芪皂苷II是中药黄芪中的一种成分，可以从市场上买到，也可以根据现有技术制备。本发明使用的金丝桃苷、黄芪皂苷II是符合药物标准的产品。

进一步的，上述的一种预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物组合物，是将金丝桃苷和黄芪皂苷II按照配比混合制备得到的药物，再按质量比药物：载体为（0.1：99.9）-（99.9：0.1）的比例加入药学上可接受的载体，即可得到药物组合物。

本发明的第二个目的是提供了上述的药物组合物在制备预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物中的应用。

本发明的药物组合物可以是任何可药用的剂型，这些剂型包括：片剂、糖衣片剂、薄膜衣片剂、肠溶衣片剂、胶囊剂、硬胶囊剂、软胶囊剂、口服液、口含剂、颗粒剂、冲剂、丸剂、散剂、膏剂、丹剂、混悬剂、粉剂、溶液剂、注射剂、栓剂、软膏剂、硬膏剂。

本发明的药物组合物，其口服给药制剂可含有常用的赋形剂，如填充剂、粘合剂、稀释剂、调味剂，必要时可对片剂进行包衣。

适用的填充剂包括甘露糖醇、纤维素等类似的填充剂。适宜的崩解剂包括淀粉、聚乙烯吡咯烷酮和淀粉衍生物。适宜的药物可接受的湿润剂包括十二烷基硫酸钠。可通过混合，填充，压片等常用方法制备固体口服组合物。进行反复混合可使活性物质分布在整个使用大量填充剂的组合物中。

口服液体制剂的形式例如可以是水性或油性悬浮液、溶液、乳剂、糖浆剂。这种液体制剂可含有常规的添加剂，如悬浮剂，例如山梨醇、糖浆、甲基纤维素、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食物脂肪，乳化剂，如卵磷脂、脱水山梨醇-油酸酯或阿拉伯胶；非水性载体，如杏仁油、乙醇；防腐剂，如对羟基苯甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸，并且可含有常规的香味剂或着色剂。

对于注射剂，制备的液体单位剂型含有本发明的活性物质和无菌载体。根据载体和浓度，可以将此混合物悬浮或者溶解。溶液的制备通常是通过将活性物质溶解在一种载体中，在将其装入一种适宜的小瓶前过滤消毒，然后密封。

本发明的药物组合物，在制备成药剂时可选择性的加入适合的药物可接受的载体，所述药物可接受的载体选自：甘露醇、山梨醇、焦亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、硫代硫酸钠、盐酸半胱氨酸、巯基乙酸、蛋氨酸、维生素C、EDTA二钠、EDTA钙钠，一价碱金属的碳酸盐、醋酸盐、磷酸盐或其水溶液、盐溶液、醋酸、硫酸、磷酸、氨基酸、氯化钠、氯化钾、乳酸钠、木糖醇、麦芽糖、葡萄糖、果糖、右旋糖苷、甘氨酸、淀粉、蔗糖、乳糖、甘露糖醇等。

本发明的有益效果为：本发明提供的一种可有效治疗和预防血管内皮功能紊乱的药物组合物及其应用，经实验性糖尿病大鼠血管内皮功能紊乱模型的实验证明，能够有效抑制血管内皮功能紊乱的发生，减小血管内皮功能紊乱的发生，保护血管功能。

附图说明

图1为长期给予金丝桃苷、黄芪皂苷II组合物处理后血管环内皮依赖性舒张功能的影响，其中，*p<0.05 VS糖尿病+金丝桃苷组。

图2为金丝桃苷、黄芪皂苷II组合物增加血管内皮细胞一氧化氮分泌水平，其中，*p<0.05。

具体实施方式

实施例1：

材料和方法：

1、实验动物：

SD大鼠200只，体重200±20g，雄性。

2、实验药品：

金丝桃苷、黄芪皂苷II混合制剂，混合重量比3:7；5:5；7:3。

金丝桃苷购自Sigma公司，产品编号：83388。

黄芪皂苷II购自上海同田生物技术股份有限公司，产品编号：E-0130。

3、动物模型：

选取 6 周龄雄性 SD 大鼠 80 只作为实验对象。体重控制在 200±20g。室温恒定在22℃，湿度控制在50%。室内昼夜12小时交替。恢复性饲养 7 天后随机分为两部分：

第一部分：空白对照（n=20）：普通饲料喂养，自由饮水，喂养 8 周后腹腔注射枸橼酸－枸橼酸钠缓冲液用于作对照，再继续普通饲料喂养 48 小时；

第二部分：糖尿病(DM)模型（n=50）：高脂饲料喂养，自由饮水，喂养 8 周后腹腔注射 30mg/kg STZ，并继续给予高脂饲料喂养。腹腔注射 STZ 48 小时,空腹 12小时后眼眶静脉丛采血测血糖，以3次随机血糖≥13mmol/L作为糖尿病大鼠模型成功的标准。

4、实验动物分为3组：

空白对照组（Control）：普通饲料喂养 8 周，自由饮水，5% DMSO+95% 花生油腹腔注射作为空白对照；

将糖尿病大鼠随机分为：

DM 组(DM，糖尿病造模筛选成功大鼠)：普通饲料喂养，5% DMSO+95% 花生油腹腔注射作为空白对照；

DM+金丝桃苷组[DM+ Hyp，糖尿病造模筛选成功长期给予 Hyp腹腔注射的大鼠]；

DM+黄芪皂苷II组[DM+ Ast II，糖尿病造模筛选成功长期给予 Ast II 腹腔注射的大鼠]；

DM+金丝桃苷/黄芪皂苷II（3:7）组[DM+ Hyp/ Ast II，糖尿病造模筛选成功长期给予 Hyp/ Ast II 腹腔注射的大鼠]；

DM+金丝桃苷/黄芪皂苷II（5:5）组[DM+ Hyp/ Ast II，糖尿病造模筛选成功长期给予 Hyp/ Ast II 腹腔注射的大鼠]；

DM+金丝桃苷/黄芪皂苷II（7:3）组[DM+ Hyp/ Ast II，糖尿病造模筛选成功长期给予 Hyp/ Ast II 腹腔注射的大鼠]。

5、离体血管环实验：

离体血管环的制备，各组大鼠给予 20%乌拉坦腹腔注射麻醉，迅速打开胸腔，分离主动脉置于冰 (0-4℃) Kerb’s缓冲液中。剔除动脉血管表面的结缔组织，将动脉剪切成约 2 mm宽环形标本。将动脉环悬挂于37℃的 8 ml Kerb’s 液的浴槽中，低流量持续给予 95%O²＋5%CO² 的混合气。张力换能器连于动脉环一端，记录动脉环张力变化情况。动脉环基础张力为1 g 经平衡 30 min 后，以10-6 mol/L 的去氧肾上腺素（PE）收缩血管以检测标本活性，收缩达到峰值后，加入10-6 mol/L 乙酰胆碱（ACh）, 乙酰胆碱使去甲肾上腺素收缩的动脉环舒张>50%，即认定血管内皮完整；否则，认定内皮出现损坏。动脉环在实验前均置于浴槽内孵育60 min。

6、一氧化氮水平检测：

一氧化氮试剂盒检测浴液中一氧化氮水平。试剂盒购自南京建成生物工程研究所。

7、结果：

如图1和图2所示，与大鼠血管内皮功能紊乱模型组相比较，金丝桃苷与黄芪皂苷II配方比为7:3时，药物组血管内皮依赖性舒张作用最强以及一氧化氮分泌水平最高，说明金丝桃苷与黄芪皂苷II配方比为7:3时对血管内皮细胞保护作用最佳，（p<0.05）。

最后应说明的是：以上所述仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，对于本领域的技术人员来说，其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims

1. 一种预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分为金丝桃苷和黄芪皂苷II。

2.根据权利要求1所述的一种预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分按照质量比为金丝桃苷：黄芪皂苷II为3:7-7:3。

3.根据权利要求2所述的一种预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物的活性成分按照质量比为金丝桃苷：黄芪皂苷II为7:3。

4.根据权利要求3所述的一种预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物组合物，其特征在于，所述金丝桃苷和黄芪皂苷II的纯度大于50%。

5.根据权利要求4所述的一种预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物组合物，其特征在于，所述金丝桃苷和黄芪皂苷II的优选纯度大于98%。

6.根据权利要求1-5任一所述的一种预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物组合物，其特征在于，是将金丝桃苷和黄芪皂苷II按照配比混合制备得到的药物，再按质量比药物：载体为（0.1：99.9）-（99.9：0.1）的比例加入药学上可接受的载体，即可得到药物组合物。

7.根据权利要求6所述的药物组合物在制备预防和治疗血管内皮功能紊乱的药物中的应用。