CZ300846B6 - Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy - Google Patents

Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy Download PDF

Info

Publication number
CZ300846B6
CZ300846B6 CZ20080407A CZ2008407A CZ300846B6 CZ 300846 B6 CZ300846 B6 CZ 300846B6 CZ 20080407 A CZ20080407 A CZ 20080407A CZ 2008407 A CZ2008407 A CZ 2008407A CZ 300846 B6 CZ300846 B6 CZ 300846B6
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
water
flavanonol
silybin
soluble
group
Prior art date
Application number
CZ20080407A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ2008407A3 (cs
Inventor
Stuchlík@Milan
Kopenec@Jirí
Original Assignee
Agra Group, A. S.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Agra Group, A. S. filed Critical Agra Group, A. S.
Priority to CZ20080407A priority Critical patent/CZ2008407A3/cs
Priority to CA2727197A priority patent/CA2727197A1/en
Priority to UAA201100594A priority patent/UA103490C2/ru
Priority to US13/000,607 priority patent/US8426459B2/en
Priority to MX2010014466A priority patent/MX2010014466A/es
Priority to PCT/CZ2009/000086 priority patent/WO2009155887A1/en
Priority to EA201100091A priority patent/EA016903B1/ru
Priority to BRPI0914180A priority patent/BRPI0914180A2/pt
Priority to PL09768812T priority patent/PL2307405T3/pl
Priority to JP2011515082A priority patent/JP2011525498A/ja
Priority to CN2009801240442A priority patent/CN102066364A/zh
Priority to EP09768812.1A priority patent/EP2307405B1/en
Priority to AU2009264469A priority patent/AU2009264469A1/en
Publication of CZ300846B6 publication Critical patent/CZ300846B6/cs
Publication of CZ2008407A3 publication Critical patent/CZ2008407A3/cs
Priority to ZA2011/00265A priority patent/ZA201100265B/en

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D407/00Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
    • C07D407/02Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
    • C07D407/04Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00Antineoplastic agents

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)
  • Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

Rešení se týká vodorozpustného prípravku na bázi flavanonol lignanu obsahujícího flavanonol lignany, napr. izolované z ostroperce mariánského, a bazické aminokyseliny, prípadne další pomocné látky, ve forme smesi a zpusobu prípravy techto prípravku smísením složek a homogenizací. Prípravek podle vynálezu je využitelný zejména ve farmacii, kosmetice, potravinárství, pivovarnictví, lihovarnictví a nápojárství.

Description

Oblast techniky
Vynález se týká vodorozpustných přípravků na bázi flavanonol ligandů a způsobu přípravy těchto s přípravků.
Dosavadní stav techniky
Extrakty z plodů ostropestřce mariánského (Sifybum marianum (L.) Gaertn.) jsou známy obsahovými látkami tlavanonoWignanového typu s polyhydroxyfenyl chromanonovým skeletem io (G. Hahn et al., Arzneimittel - Forschung Drug Res. 18, 698-704, (1968)). Tyto polyhydroxyfenyl chromanony zahrnují silybin a jeho enantíomery (silybin A, silybin B, isosilybín A, isosilybin B), silydianin a silychristin, které jsou souhrnně označované jako práškový extrakt ostropestřce mariánského, nebo též jako silymarin. Extrakt Sifybum marianum, CAS No: [84604—
20—6] je prakticky nerozpustný ve vodě, rozpustný je v acetonu, ethylacetátu, methanolu a ethanolu. Kvalitativní požadavky na extrakt jsou definovány např. lékopisnými normami USP/NF nebo Ph Eur.
V praxi je používán také silybin, CAS No: [22888-70-6], s chemickým názvem 3,5,7-trihydroxy-2-[3-(4-hydroxy-3'-methoxyphenyl)-2-hydroxymethyl)-l,4-benzodioxan-6-yl]-4~ chromanon, který má sumární vzorec CjjHsjOio a molekulovou hmotnost 482,443. Teplota tání komerčně dostupného silybinu je okolo 158 °C u bezvodé substance a okolo 167 °C u monohydrátu.
Všechny zmíněné obsahové látky jsou však velmi málo rozpustné ve vodném prostředí.
Rozpustnost silybinu při 25 °C (mg/ml) v rozpouštědlech mísitelných s vodou:
Ethoxydiglykol 350,1 ± 10,4
Polyethylenglykol 200 345,9 ± 9,5
Polyethylenglykol 400/Ethanol (1:1) 342,1 ± 7,1
Ethanol 225,2 ± 5,2
Propylenglykol 162,4 + 3,6
Voda 0,4+0,1
Rozpustnost silybinu při 25 °C (mg/ml) v rozpouštědlech nemísitelných s vodou:
Glyceryl monooleát 33,2 ± 2,8
Tokoferol 20,0+1,9
Ricinový olej 7,1 + 1,2
Ethyl línoleát 2,1 ±0,8
Kapiyl-kaprin triglycerid 0,8 ± 0,5
Rybí olej 0,5 + 0,2
Rozpustnosti silybinu jsou uváděny podle: Jong Soo Woo, Tae-Seo Kim, Jae-Hyun Park, and Sang-Cheol Chi: Formulation and Biopharmaceutical Evaluation of Silymarin Using SMEDDS. Arch Pharm Res. Vol 30, No 1,82-89,2007.
Fenolický charakter flavanonol lignanů je dán substitucí dvěma hydroxylovými skupinami v polohách 5 a 7 na 4-chromanonovém skeletu a jednou hydroxylovou skupinou v poloze 4' na vedlejší hydroxy-methoxyfenylové skupině. Jejich pK hodnoty disociačních konstant jsou následující:
silybin pKa.l pj«j - 7,00; pKa. 1 pr·] - 6,86 pKa.2 ρ;»] = 8,77; pKa.2 prj = 8,77 pKa.3 pí»] = 9,57; pKa.3 μη = 9,62
Cl 300846 B6 silychristin silyldianin pKa. 1125°] — 6,52 pKa.2 [25j — 7,22 pKa.3 [2jvj = 8,96 pKa.1 [25-1 — 6,64 pKa.2 [25-, = 7,78 pKa.3 [25, — 9,66 pKa. I 137», - 6,62 pKa.2 μ?-] = 7,41 pKa.3 [37»] = 8,94 pKa.l |37 | = 7,10 pKa.2 |37’| - 8,93 pKa.3 [37-] = 10,06
Údaje o pK hodnotách jsou uvedeny podle: Meloun, Milan; Syrový, Tomáš; Bordovská, Sylva;
Vrána, Aleš; Reliabiiitv and uncertainty in the estimation of p£a by least squares nonlinear io regression analysis of multiwavelength spectrophotometric pH titration data. Analytical and
Bioanalytical Chemistry, 2007,387 (3), 941-955.
Všechny výše zmíněné látky vykazují široké spektrum farmakologických aktivit: antioxidaění účinek, stabilizaci buněčných membrán, stimulaci biosyntézy proteinů. Tyto účinky jsou zákla15 dem použití silymarinu a jeho složek, zejména sitybinu (směs silybinu A a B i isosilybinu A a B) jako hepatoprotektiva. Silymarin působí proti akutní i chronické intoxikaci jater řadou toxinů, prokazatelně chloridem uhličitým, galaktosaminem, paracetamolem, ethanolem, phalloidinem a α-amanitinem. Proto je silymarin aktivní složkou mnoha přípravků používaných k léčbě a prevenci jatemích onemocnění (LEGALON®, FLAVOBION*, aj.). Více informací o novějších výzkumech silibinu a silymarinu a jeho použití lze najít v souhrnné publikaci Křen V., Walterová D.: Silibin and silymarin- new effects on applications. Biomed. Papers 149 (1), 29-41,2005.
Práškový extrakt ostropestřce mariánského, používaný pro přípravu hepatoprotektivních léčivých přípravků či potravinářských doplňků, představuje rafinovaný extrakt se standardizovaným obsa25 hem flavanonol lignanů. Podle USP/NF musí obsahovat 40 až 80 % sumy flavanonol lígnanů, vše hodnoceno metodou kapalinové chromatografie na standard sitybinu.
Terapeutického potenciálu obsahových látek ostropestřce mariánského lze, vedle tradičního hepatoprotektivního působení, dle novějších poznatků využít zejména k preventivnímu ovlivňování zdravotního stavu osob ohrožených diabetem a rakovinou tlustého střeva.
Jsou známy experimentální práce o hypoglykemických účincích ostropestřce mariánského (Marles R. J., Famsworth N. R.: Antidiabetic plants and their active constituents. Phytomedicine 2 (2), 137-189, 1995) a pozitivnímu vlivu flavanonol lignanů při diabetů (Soto C. P. et alk:
C. Pharmacology, Toxicology, & Endocrinology, 119 (2), 125-129, 1998),
V novější době je rovněž patentováno použití flavanonol lignanů z ostropestřce mariánského jako adjuvans při chemoterapii tumorů (US Patent 5 714 473) i jako samotných antiproliferativních léčiv (US Patent 5 912 265).
Silymarin je také navrhován jako složka přípravku proti účinkům alkoholu v podobě silymarin methy Iglukaminu (US patenty 6 913 769 a 6 967 031).
Použití flavanonol lignanů ostropestřce mariánského v léčivých přípravcích, ale i v jiných oblas45 těch aplikace, kdy ovlivňují zejména senzorické vlastnosti výrobků jako je chuť a barva, omezuje jejich nízká rozpustnost jak v hydrofobních, tak v lipofitních rozpouštědlech.
Tento nedostatek rozpustnosti se pokoušela řešit řada postupů jako je příprava soli silymarinových složek s N-methylgiukaminem (US Patent 3 994 925). Tyto soli s monoamino poly50 hydroxyalkyl alkoholy snadno hydrolyzují a proto vyžadují stabilizaci větším množstvím polyvínylpynolidonu nebo albuminu. Obdobně byl navržen i postup zahrnující rozpuštění silymarinových flavanonol lignanů s polyvinylpyrrolidonem a lyofílizaci tohoto roztoku (US patent 4 081 529)
Estery silybinu s dikarboxylovýmí kyselinami, např. disodnou solí bis-hemisukcinátu silybinu, podle US patentu 5 196 448 jsou určeny k dermatologickému a kosmetickému využití vtopických aplikačních formách.
Příprava glykosidů silybinu, které jsou rozpustnější ve vodě než silybin a vykazují podobné účinky jako silymarin, je chráněna CZ patentem 287 657. Průmyslová výroba glykosidů je technologicky náročná a nákladná.
Komplexní sloučeniny silymarinu nebo silybinu s fosfolipidy popsané v US patentech 4 764 508 io a 4 895 839 se připravují rozpuštěním složek (1 mol silymarinu či silybinu a 0,3 až 2,0 mol fosfatidyl cholinu, fosfatidyl šeřinu Či fosfatidyl ethanolaminu) vaprotickém rozpouštědle (dioxan či aceton) a vystižením komplexu přídavkem alifatického uhlovodíku Či lyofilizací nebo rozprašovacím sušením. Kromě ekologicky nežádoucího používáni organických rozpouštědel, vzniklé komplexní sloučeniny ve styku s vodou vytváří disperzní systémy. Tato skutečnost i j směruje využitelnost těchto komplexů spíše na topické přípravky.
Inkluzní komplexy silybinu s cyklodextriny jsou popsány v US patentu 5 198 430. Popsány jsou komplexy silybinu s α-, β- i γ-cyklodextrinem a jejich deriváty v molámím poměru 1 mol silybinu s I až 4 mol příslušného cyklodextrinu. Komplexy se připravují rozpuštěním obou komponent ve vodném amoniaku a odstraněním amoniaku buď odpařením nebo neutralizací kyselinou chlorovodíkovou a následným sušením nebo lyofilizací. K přípravě těchto inkluzních komplexů se používají fyziologicky nevhodná ketonická rozpouštědla jako jsou aceton, cyclohexanon, methylísobutylketon a diethylketon, jejichž reziduální množství musí být v komplexech monitorována a z nich odstraňována. Vzniklé komplexy máji sice lepši biologickou dostupnost než samotné flavanonol lignany, ale bez výrazněji zvýšené rozpustnosti ve vodě, což dokládá nutnost používat anionaktivní tenzidy v lékových formách.
Postup zahrnující rozpuštění flavanolignanů ostropestřce mariánského v alkanolovém čí ketonovém rozpouštědle a smísení tohoto roztoku s pomocnou látkou ze skupiny tetritolů, pentitolů.
hexitolů nebo vinylpyrrolidonových či ethylenoxidových homopolymerů a následné odstranění rozpouštědel (CZ patent 292 832) zabraňuje tvorbě krystalických forem zapříčiňujících malou vodorozpustnost. Pevné lékové formy vyrobené z takto získaných substancí mají lepší disoluční parametry, ale nejsou vodorozpustné v pravém slova smyslu.
Jsou chráněny postupy zvýšení biodostupnosti silymarinu spočívající v přípravě koprecipitátů flavanonol-lignanů s nosiči a detergenty (US patent 5 906991). Jako vhodné nosiče jsou popsány vodorozpustné sacharidy, deriváty celulosy a polyvinylpyrrolidon, jako detergent jsou používány polysorbáty mastných kyselin. Tyto koprecipitáfy vykazuji v disolučním testu vyšší rozpustnost než neupravený silymarin a tudíž lze předpokládat, i jejich vyšší biodostupnost.
Dosud známé vodorozpustné formy extraktu plodu ostropestřce mariánského, které jsou dosud známy, nejsou zcela vhodné k použití pro potravinářství, například do nápojů jako jsou pivo, nápoje na bázi piva a nealkoholické nápoje, protože některé jejích složky nejsou schváleny k použití v potravinářství.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je vodorozpustný přípravek na bázi flavanonol lignanů, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje
a) flavanonol lignany obecného vzorce I
CZ 300846 86
(I), kde
Rje
kde R| je H, R? je CH2OH, R3 je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, Rje H, nebo R( je CH3OH, R2 je H, R3 je H, R4 je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, nebo Rt je H, R2 je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, R3 je CH2OH, R4 je H, nebo Ri je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, R2 je H, R3 je OH, R4 je H, nebo Rje
OCH3
nebo
OH
OH nebo jejich směsi a
b) alespoň jednu látku vybranou ze skupiny zahrnující bazické aminokyseliny nebo jejich směsi v molámím poměru a:b = 1:1 až 1:2.
Ve výhodném provedení vynálezu jsou flavanonol lignany obecného vzorce I vybrány ze skupiny zahrnující izomery silybinu. silydianín a silychristin, nebo jejich směs sestávající z 20 až 45 % ío hmotn. sumy sílydianinu a silychristinu, 40 až 65 % hmotn. sumy silybinu A a silybinu Β, 10 až % hmotn. sumy isosilybinu A a isosilybinu B.
S výhodou je bazická aminokyselina vybrána ze skupiny zahrnující L—lysin, racemický lysin,
L-arginin, racemický arginin, Lr-omithin a racemický omithin. L-histidin nebo racemický histidin jsou zejména vhodné k úpravě alkalinity konečné směsi flavanonol lignanů s bazickými ami15 nokyselinami. L-histidin (CAS No. 71-00-1) a L—lysin (CAS No: 39665-12-8) jsou pro člověka esenciální aminokyseliny.
Například směsi silybinu s vybranými bazickými aminokyselinami podle vynálezu v molámích poměrech 1:2 až 1:1 ve výsledné směsi bez pomocných látek představují koncentrace v rozmezí (uvedeny j sou koncentrace silybinu v hmotnostních procentech):
SÍlybin / L—lysin 59,50 až 74,61 %; Silybin / L-arginin 58,07 až 73,47 %
Silybin / Lr-omithin 64,62 až 80,59 %; SÍlybin / L-histidin 60,86 až 75,66 %,
Při rozpouštění směsí podle vynálezu ve vodě je nutno respektovat odlišné rozpustnosti samot25 ných bazických aminokyselin. Ve vodě lze za pokojové teploty snadno připravit tyto aminokyseliny jako 1,0 M roztok L-lysinu (14,62 % v/o), 0,5 M roztok L-argininu (8,71 % v/o) nebo
0,25 M roztok L—histidinu (3,88 % v/o).
L-arginin (CAS No: 74-79-3) je esenciální jen pro děti mající defekt jednoho z enzymů močovi30 nového cyklu, ale není obecně považován za esenciální aminokyselinu, i když je pro organismus nutričně hodnotný. L-omithin (CAS No. 60259—81—6) také není obecně považován za esenciální pro člověka, ale může nahradit v organismu arginin. Tyto aminokyseliny jsou komerčně dostupné ve formě volných bází, jsou dobře rozpustné ve vodě a mají poměrně příjemně nasládlou chuť.
Hodnoty disociačních konstant pK a pl bazických aminokyselin dle vynálezu ve vodných roztocích při 25 °C:
Aminokyselina pK| pK2 pKí P*
L-Arginin 2,01 9,04 12,48 10,76
L- Histidin 1,77 6,10 9,18 7,64
L—Lysin 2,18 8,95 10,53 9,47
L-Omitin 1,71 8,69 10,76 9,73
pí = 1/2 (ρΚ,+ρΚ,+ι), i = 2 pro výše uvedené aminokyseliny.
Údaje o pK a pí uvedeny podle: CRC Handbook of Chemistry and Physics, 66th ed., CRC Press, Boča Raton, Florida 1985; R. M. C. Dawson, D. C. Elliott, W. H. Elliott, K. M. Jones, Data for io Biochemical Research 3rd ed., Clarendon Press Oxford 1986.
Směsi flavanonol lignanů s bazickými aminokyselinami podle vynálezu jsou řádově rozpustnější ve vodě než jednotlivé flavanonol lignany. Další výhoda směsí podle vynálezu spočívá v tom, že při jejich používání se nemusí deklarovat jako nové chemické entity. Suchý ostropestrecový extrakt označovaný jako Silymarin obsahuje jisté množství oligomerů svých složek, které s bazickými aminokyselinami nereagují ochotně a mohou působit opalescence roztoku až mírný zákal.
Když se na flavanonol lignany působí silnými alkáliemi jako jsou NaOH nebo KOH, je známo, že dochází k otevření gama-pyronového kruhu za tvorby derivátů hydroxy karboxylových kyselin (Wawzonek S./Heterocyclíc Compounds, Vol. 2, page 383-385, Ed. R. Elderfield, J. Wiley, New York 1951). Aminokyseliny ve směsi podle vynálezu působí na flavanonol lignany šetrněji než anorganické alkalie a v pevné fyzikální směsi jsou velmi stabilní.
Dalším význakem vynálezu je, že přípravek podle předloženého vynálezu může navíc obsahovat jednu nebo více pomocných látek. Pomocnými látkami mohou být vodorozpustné pomocné látky nevykazující hygroskopicitu, určené především pro přípravky, které jsou používány v kapalných aplikačních formách, těmi mohou s výhodou být tzv, alkoholické cukry - tetritoly, pentitoly či hexitoly, například treitol, erytritol, arabinitol, xylitol, talitol či mannitol. Dále lze k tomuto účelu použít polyethylenglykoly 4000 až 20 000, s výhodou sprejově sušený polyethylenglykol 6000.
Dále mohou být pomocnými látkami látky ovlivňující fyzikální vlastností směsi, jako je například elektrostatický náboj, sypnost nebo objemová hmotnost. Tyto pomocné látky jsou vhodné zejména pro pevné lékové formy. Takovou látkou může být na příklad amorfní oxid křemičitý nebo amorfní magnesium aluminometasilikát Al2O3-MgO.-l,7 SiOj-x H2O.
Směsi flavanonol lignanů s bazickými aminokyselinami lze použít pro přípravu pevných aplikačních forem flavanonol lignanů jako jsou např. tobolky nebo tablety se zvýšenou biologickou dostupností, z nichž se v trávicím traktu za fyziologických podmínek vytvoří adiční sloučeniny podle předloženého vynálezu. S výhodou se takové pevné aplikační formy flavanonol lignanů připravují v acido resistentním provedení, potažením tablety nebo tobolky vrstvou odolávající působení žaludeční šťávy po předepsanou dobu.
Předmětem předloženého vynálezu je také způsob přípravy směsi pro přípravky na bázi flavanonol lignanů, jehož podstata spočívá v tom, že se smísí flavanonol lignan obecného vzorce I a látka vybraná ze skupiny zahrnující bazické aminokyseliny v molámích poměrech 1:1 až 1:2.
Význakem vynálezu je, že se příprava homogenních směsí provádí v přítomnosti alespoň jedné pomocné látky.
Přehled obrázků na výkrese
Obr. 1 znázorňuje struktury složek silymarinu: I - silybin A, 2 - silybin B, 3 - isosilybin A, 4 - isosilybin B, 5 - silychristin, 6 - isosilychristin, 7 - silydíanin, 8 - taxifolin.
Příklady provedení vynálezu
Vynález je dále osvětlen na následujících příkladech, které však jeho rozsah nijak neomezují.
Příklad 1
Vodorozpustný ostropestřecový extrakt 48 %
Násada:
Si lymarin 80 % 1200,00 g i o L-arginin 98 % 711,03 g
Polyethylenglykol 6000 88,97 g
Navážka komerčně dostupného 80% silymarinu se uvede ve styk s bezvodým L-argininem a potom se doplní na hmotnost 2000 g sprejovč sušeným polyethylenglykolem 6000 a přesítují se přes síto o délce strany oka 0,25 mm. Po homogenizaci na laboratorním robotu ERWEKA se homogenní produkt rozplní do obalu chránících před světlem a vzdušnou vlhkostí.
Rozpustnost jednotlivých složek flavanonol lignanů ve směsi podle příkladu 1
Rozpouštědlo Sllychristln Sllydlanln Silybin A L Silybin B Isosylibin £mg/L
Čištěni voda 258,24 214,66 178,41 289,05 112,90 1053,25
Tlumivý roztok pH 4,5 ’ 241,57 IÍ89.3Í 127,95 209,62 78,63 847,08
’ Tlumivý roztok dle Batese s octanem sodným a kyselinou chlorovodíkovou o iontové síle 0,05 upravené chloridem draselným.
Příklad 2
Vodorozpustná směs 40 % silybinu s L-lysinem
490,00 g 98% silybinu s velikostí částic menší než 100 μην se smísí s 370,00 g jemně mletého erythritolu a potom se přidá 340,00 g jemně mletého 97% monohydrátu L-lysinu a přesítují se přes síto o délce strany oka 0,25 mm. Po homogenizaci na laboratorním robotu ERWEKA se homogenní produkt v množství 1200 g rozplní do obalů chránících před světlem a vzdušnou vlhkostí.
Příklad 3
Silymarin 110 mg tobolky
Násada:
silymarin 80 % 16,075 kg
L-histidin 10,345 kg
Aerosil 200 VV 0,580 kg
Do homogenizátoru Turbulla T 50A s objemem pracovní nádoby 55 litru se vpraví směs silymarinu a Aerosílu společně přesítovaná přes síto s délkou strany oka 0,25 mm na sítovačce Frewitt SGV a přidá se L-histidin. Násada se míchá po dobu 14 minut při 15 otáčkách za minutu.
Homogenní směs se plní do želatinových tobolek velikost Č. 1 v množství 225 mg / tobolku.
Obsah silymarinu v tobolce, vyjádřeného jako silybin, činí nejméně 110 mg.
Příklad 4
Silybin potažené tablety
Složení I tablety:
Silybin 98 % 120,611 mg
L-arginin 87,101 mg
Polyethylenglykol 6000 41,288 mg
Aerosil 200 V V 1,000 mg
Do homogenizátoru Turbulla T 50A s objemem pracovní nádoby 55 litru se vpraví směs silybinu a Aerosilu společně přesítovaná přes síto s délkou strany oka 0,25 mm na sítovačce Frewitt SGV a přidá se L—arginin a práškový polyethylenglykol 6000. Násada se míchá po dobu 14 minut při 15 otáčkách za minutu.
io
Homogenní směs se tabletuje na rotační tabletovačce FETTE P 1200; hmotnost tabletového jádra je 250 mg.
Vzhled: Kruhové žluté tablety o průměru 9 mm, vypouklé, horní razidlo s půlící rýhou.
Tabletová jádra se potahují acidorezistentním potahem na bubnovém zařízení GlattGMPCII.
Množství potahu jsou 4 % z hmotnosti tabletového jádra. Hmotnost potažené tablety je 260 mg.
Parametry potahování Ohřev jader Potahování Sušení Chlazení
Teplota vstupního vzduchu [°C] 80 65 50 25
Teplota vystupujícího vzduchu [QC] 65 50 40 25
Rychlost bubnu [ot/min,] 3 12 4 2
Objem vzduchu [mVhod.] 750 1000 1000 750
Tlak na trysce [bar] 0 2 0 0
Průmyslová využitelnost
Vynález se týká složení a způsobu přípravy pevných směsí obsahujících flavanonol lignany izolované z ostropestřce mariánského a alkalicky reagující aminokyseliny nebo aminoalkoholy, které vykazují podstatně lepší rozpustnost ve vodě oproti čistým flavanonol lignanům. Takové směsi jsou pro své fyziologicky prospěšné působení využitelné zejména pro přípravu léčivých přípravků se zlepšenou biologickou dostupností a doplňků stravy, nebo ke standardizaci či fortifikaci obsahu polyfenolíckých látek a esenciálních aminokyselin přirozeně se vyskytujících v pivu a nápojích na bázi piva. Svou příjemně hořkou chutí a intenzivně žlutou barvou jsou tyto adiční sloučeniny rovněž použitelné jako ionizující látky a přírodní barviva do nealkoholických i alkoholických nápojů.
Vynález je obecně využitelný zejména ve farmacii, kosmetice, potravinářství, pivovarnictví, lihovamictví a nápojářství.

Claims (8)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Vodorozpustný přípravek na bázi flavanonol lignanů, vyznačený tím, že obsahuje a) flavanonol lignany obecného vzorce I (I), kde
    Rje Ri kde R, je H, R2 je CH2OH, Rj je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, R4 je H, nebo Ri je CH2OH, Říje H, Říje H, Říje 4~hydroxy-3-methoxyfenyl, nebo Ri je H, R2 je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, Rj je CH2OH, R4 je H, nebo Ri je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, R2 je H, Říje OH, R4 je H, nebo
    10 Rje nebo
    OH
    OH nebo jejich směsi
    5 a
    b) alespoň jednu látku vybranou ze skupiny zahrnující bazické aminokyseliny a jejích směsi v molámím poměru a:b = 1:1 až 1:2.
  2. 2. Vodorozpustný přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že flavanonol lignany io obecného vzorce I jsou vybrány ze skupiny zahrnují silybin, silydianin a silychristin, nebo jejich směs sestávající z 20 až 45 % sumy silydianinu a silychristinu, 40 až 65 % sumy silybinu A a silybtnu B, 10 až 20 % sumy isosilybinu A a isosilybinu B.
  3. 3. Vodorozpustný přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že bazická kyselina je is vybrána ze skupiny zahrnují L—histidin, racemický histidin, L-lysin, racemický lysin, L-arginin, racemický arginin, L-omithin a racemický omithin.
  4. 4. Vodorozpustný přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že dále obsahuje jednu nebo více pomocných látek.
  5. 5. Vodorozpustný přípravek podle nároku 4, vyznačený tím, že pomocnou látkou je vodorozpustná pomocná látka nevykazující hygroskopicitu, s výhodou látka vybraná ze skupiny zahrnující alkoholické cukry a polyethylenglykoly 4000 až 20 000.
    25
  6. 6. Vodorozpustný přípravek podle nároku 4, vyznačený tím, že pomocnou látkou je látka ovlivňující fyzikální vlastnosti směsi, s výhodou látka vybraná ze skupiny zahrnující amorfní oxid křemičitý nebo amorfní magnesium aluminometasilikát AbOj-MgO.lJ SiO^x H2O.
    30
  7. 7. Způsob přípravy vodorozpustného přípravku podle nároku 1, vyznačený tím, že se smísí flavanonol lignan obecného vzorce 1 a látka vybraná ze skupiny zahrnující bazické aminokyseliny v molámích poměrech 1; 1 až 1:2 a výsledná směs se homogenizuje.
  8. 8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že se příprava směsi provádí v přítomnosti
    35 alespoň jedné pomocné látky.
    1 výkres
    7 8
    1 - silybin A, 2 - silybin B, 3 - isosilybin A, 4 - isosilybin B, 5 - silychristin, 6 isosilychristin, 7 - silydianin, 8 - taxifolin
CZ20080407A 2008-06-26 2008-06-26 Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy CZ2008407A3 (cs)

Priority Applications (14)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20080407A CZ2008407A3 (cs) 2008-06-26 2008-06-26 Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy
BRPI0914180A BRPI0914180A2 (pt) 2008-06-26 2009-06-22 composição à base de flavanolignano e método para preparação da mesma
PL09768812T PL2307405T3 (pl) 2008-06-26 2009-06-22 Składnik flawonolignanu i aminokwasu z ulepszoną rozpuszczalnością w wodzie
US13/000,607 US8426459B2 (en) 2008-06-26 2009-06-22 Composition of flavanolignan and amino acid with improved water solubility
MX2010014466A MX2010014466A (es) 2008-06-26 2009-06-22 Composicion a base de flavanolignano y metodos para su preparacion.
PCT/CZ2009/000086 WO2009155887A1 (en) 2008-06-26 2009-06-22 Composition of flavanolignan and amino acid with improved water solubility
EA201100091A EA016903B1 (ru) 2008-06-26 2009-06-22 Состав на основе флавонолигнанов и способ его приготовления
CA2727197A CA2727197A1 (en) 2008-06-26 2009-06-22 Composition of flavanolignan and amino acid with improved water solubility
UAA201100594A UA103490C2 (ru) 2008-06-26 2009-06-22 Композиция флаванолигнана и аминокислоты с повышенной водорастворимостью
JP2011515082A JP2011525498A (ja) 2008-06-26 2009-06-22 フラボノリグナンベースの組成物およびその調製方法
CN2009801240442A CN102066364A (zh) 2008-06-26 2009-06-22 黄酮木脂素与具备改良的水溶解性的氨基酸的组合物
EP09768812.1A EP2307405B1 (en) 2008-06-26 2009-06-22 Composition of flavanolignan and amino acid with improved water solubility
AU2009264469A AU2009264469A1 (en) 2008-06-26 2009-06-22 Composition of flavanolignan and amino acid with improved water solubility
ZA2011/00265A ZA201100265B (en) 2008-06-26 2011-01-10 Composition of flavanolignan and amino acid with improved water solubility

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20080407A CZ2008407A3 (cs) 2008-06-26 2008-06-26 Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ300846B6 true CZ300846B6 (cs) 2009-08-26
CZ2008407A3 CZ2008407A3 (cs) 2009-08-26

Family

ID=40986372

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20080407A CZ2008407A3 (cs) 2008-06-26 2008-06-26 Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy

Country Status (14)

Country Link
US (1) US8426459B2 (cs)
EP (1) EP2307405B1 (cs)
JP (1) JP2011525498A (cs)
CN (1) CN102066364A (cs)
AU (1) AU2009264469A1 (cs)
BR (1) BRPI0914180A2 (cs)
CA (1) CA2727197A1 (cs)
CZ (1) CZ2008407A3 (cs)
EA (1) EA016903B1 (cs)
MX (1) MX2010014466A (cs)
PL (1) PL2307405T3 (cs)
UA (1) UA103490C2 (cs)
WO (1) WO2009155887A1 (cs)
ZA (1) ZA201100265B (cs)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010072183A3 (en) * 2008-12-23 2011-04-28 Agra Group, A.S. Beer and beer-based beverages and method of modification of polyphenols and silicon content in these beverages

Families Citing this family (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA97282C2 (ru) * 2010-02-09 2012-01-25 Евгений Леонидович Юхниця Состав пива "радой" и способ его производства
CN108348560A (zh) 2015-03-19 2018-07-31 锡德克斯药物公司 包含水飞蓟素和磺烃基醚环糊精的组合物及其使用方法
CZ308418B6 (cs) * 2015-06-23 2020-08-12 Mendelova Univerzita V Brně, Zahradnická Fakulta,Ústav Posklizňové Technologie Zahradnických Produktů Pivo nebo nápoj na bázi piva s obsahem lignanů a způsob jejich výroby
TWI761672B (zh) 2018-04-23 2022-04-21 日商阿爾卑斯藥品工業股份有限公司 O-醣苷基類黃酮之組成物
MX2020013297A (es) * 2018-06-09 2021-05-27 Jiangsu Atom Bioscience And Pharmaceutical Co Ltd Compuestos para el tratamiento o la prevencion de enfermedades hepaticas.
US10918654B1 (en) 2019-09-23 2021-02-16 Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Rutin compositions
US11110109B2 (en) 2019-10-22 2021-09-07 Alps Pharmaceutical Ind. Co., Ltd. Water soluble O-glycosyl flavonoid compositions and methods for preparing same

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10218748A (ja) * 1997-02-14 1998-08-18 Maruzen Pharmaceut Co Ltd アルコール臭低減剤および飲食物
WO2003020291A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Ivax Corporation Increased solubility flavanolignan preparations
US20060067959A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Marcel Nimni Compositions and methods for treatment of solar damage
WO2007103555A2 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Nuviance, Inc. Transdermal drug delivery compositions and topical compositions for application on the skin

Family Cites Families (22)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AT332535B (de) 1973-01-19 1976-10-11 Madaus & Co Dr Verfahren zur herstellung von neuen wasserloslichen salzen der wirkstoffe der silymaringruppe
GB1554662A (en) 1976-05-05 1979-10-24 Inverni Della Beffa Spa Polyhydroxyphenylchromanones
IT1215291B (it) 1985-07-17 1990-01-31 Inverni Della Beffa Spa Complessi di flavanolignani con fosfolipidi, loro preparazione e relative composizioni farmaceutiche.
IT1222012B (it) 1987-07-10 1990-08-31 Indena Spa Composizioni farmaceutiche e cosmetiche contenenti complessi di flavonolignani con fosfolipidi
GB8716918D0 (en) * 1987-07-17 1987-08-26 Inverni Della Beffa Spa Soluble derivatives of silybin
IT1241673B (it) 1989-10-09 1994-01-27 Istituto Biochimico Italiano Complessi di inclusione di silibinina con ciclodestrina, loro preparazione e composizioni farmaceutiche che li contengono.
US5196448A (en) 1991-01-22 1993-03-23 Stiefel Laboratories, Inc. Antiinflammatory compositions and method of use
GB2261434A (en) * 1991-11-15 1993-05-19 Inverni Della Beffa Spa New radical scavenging and antipoperoxidant flavanolignans their preparation and formulations for therapeutic use
DE4401902C2 (de) 1994-01-24 2000-02-03 Madaus Ag Verwendung von Flavolignanen als Adjuvans in der Tumortherapie
DE19501266A1 (de) 1995-01-18 1996-07-25 Madaus Ag Verfahren zur Herstellung von Flavano-Lignan-Zubereitungen mit verbesserter Freisetzung und Resorbierbarkeit danach erhältliche Zubereitungen und deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
IT1274549B (it) 1995-05-23 1997-07-17 Indena Spa Uso di flavanolignani per la preparazione di medicamenti ad attivita' antiproliferativa nei tumori dell'utero,dell'ovaio e del seno
CZ287657B6 (cs) 1996-06-12 2001-01-17 Mikrobiologický Ústav Av Čr Glykosidy silybininu a způsob jejich výroby
JP4205167B2 (ja) * 1996-07-02 2009-01-07 ザ・ティムケン・カンパニー 高い疲労強度特性を有する高周波焼入れされた微量合金鋼
CN1397277A (zh) * 2002-08-16 2003-02-19 广州瑞济生物技术有限公司 水飞蓟素注射液的制备方法
US6913769B2 (en) 2003-02-18 2005-07-05 Brian Douglas Oslick Compositions for prevention and treatment of symptoms associated with ethyl alcohol consumption
CN100402023C (zh) * 2003-06-21 2008-07-16 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 一种水飞蓟素软胶囊及其制备方法
CN1490001A (zh) * 2003-09-08 2004-04-21 南昌弘益科技有限公司 水飞蓟素滴丸及其制备方法
CN1666739A (zh) * 2004-03-08 2005-09-14 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 水飞蓟宾或其盐在制备治疗冠心病或用于增强治疗冠心病药物疗效中的应用
CN1247195C (zh) * 2004-07-19 2006-03-29 北京科信必成医药科技发展有限公司 水飞蓟宾口腔崩解片及其制备工艺
CN100546577C (zh) * 2004-11-22 2009-10-07 山东绿叶天然药物研究开发有限公司 水飞蓟宾或其盐的医药新用途
JP3914244B2 (ja) * 2005-10-03 2007-05-16 株式会社ファンケル 異常タンパク質除去用組成物
JP4954531B2 (ja) * 2005-10-31 2012-06-20 一丸ファルコス株式会社 ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体活性化剤

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH10218748A (ja) * 1997-02-14 1998-08-18 Maruzen Pharmaceut Co Ltd アルコール臭低減剤および飲食物
WO2003020291A1 (en) * 2001-08-30 2003-03-13 Ivax Corporation Increased solubility flavanolignan preparations
US20060067959A1 (en) * 2004-09-28 2006-03-30 Marcel Nimni Compositions and methods for treatment of solar damage
WO2007103555A2 (en) * 2006-03-08 2007-09-13 Nuviance, Inc. Transdermal drug delivery compositions and topical compositions for application on the skin

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2010072183A3 (en) * 2008-12-23 2011-04-28 Agra Group, A.S. Beer and beer-based beverages and method of modification of polyphenols and silicon content in these beverages

Also Published As

Publication number Publication date
EA201100091A1 (ru) 2011-06-30
EP2307405B1 (en) 2013-10-02
CN102066364A (zh) 2011-05-18
JP2011525498A (ja) 2011-09-22
MX2010014466A (es) 2011-04-28
US8426459B2 (en) 2013-04-23
BRPI0914180A2 (pt) 2015-10-20
UA103490C2 (ru) 2013-10-25
EA016903B1 (ru) 2012-08-30
CZ2008407A3 (cs) 2009-08-26
ZA201100265B (en) 2011-10-26
CA2727197A1 (en) 2009-12-30
EP2307405A1 (en) 2011-04-13
PL2307405T3 (pl) 2014-04-30
WO2009155887A1 (en) 2009-12-30
US20110207805A1 (en) 2011-08-25
AU2009264469A1 (en) 2009-12-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ300846B6 (cs) Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy
US20220183987A1 (en) Pharmaceutical compositions of pimobendan
TWI674893B (zh) 羥基酪醇、其衍生物的體內吸收促進劑及其利用
RU2185070C2 (ru) Полифенольные фракции чая, их применение и содержащие их композиции
KR101324898B1 (ko) 구강 붕해 정제
CN104363890A (zh) 含有大麻素的颗粒物及其制备方法和含有该颗粒物的口服给药单元
KR20100051850A (ko) 레바미피드를 함유하는 의약 조성물
KR101203186B1 (ko) 약물의 맛이 차폐된 경구용 약학 조성물 및 그 제조 방법
Lauro et al. Encapsulation of a citrus by-product extract: Development, characterization and stability studies of a nutraceutical with antioxidant and metalloproteinases inhibitory activity
CN109310110A (zh) 适用于特种化学应用的羟基甲硫氨酸类似物制剂
JP2013155154A (ja) ホスホジエステラーゼ3阻害剤
CZ20013153A3 (cs) Způsob přípravy silymarinu se zvýšenou rozpustností
US11951169B2 (en) Pharmaceutical preparation with curcuminoids nanoparticles and a method for producing the same
US20170224636A1 (en) Curcumin-sophorolipid complex
JPH05502457A (ja) カバーカバ抽出物、これらの製造プロセスおよび使用
JP7029886B2 (ja) 医薬組成物及びその製造方法
CA2304493A1 (en) Flavonolignan preparations, especially silymarin preparations
JP2005336165A (ja) ノコギリヤシ抽出物組成物及びノコギリヤシ抽出物組成物の製造方法
KR20170136785A (ko) 지용성 비타민 흡수 강화용 조성물
CN102633762A (zh) 杨梅素磺酸及其盐类化合物以及用途
KR100504021B1 (ko) 난용성 약물의 고체분산체 및 이를 함유하는 경구용 항진균제 조성물
WO2019198835A1 (ja) ソフトカプセル集合体及びこれを含む経口投与用組成物
EP2682105A1 (en) Orally-disintegrating formulations of dexketoprofen
EP2682104A1 (en) Orally-disintegrating formulations of dexketoprofen
BR102020008782A2 (pt) Composição farmaceutica contendo extrato dos frutos de cassia grandis l. f, processo de obtenção e utilidade

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20180626