CZ300846B6

CZ300846B6 - Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy

Info

Publication number: CZ300846B6
Application number: CZ20080407A
Authority: CZ
Inventors: Stuchlík@Milan; Kopenec@Jirí
Original assignee: Agra Group, A. S.
Priority date: 2008-06-26
Filing date: 2008-06-26
Publication date: 2009-08-26
Also published as: US8426459B2; US20110207805A1; EP2307405A1; UA103490C2; EA201100091A1; CN102066364A; CZ2008407A3; MX2010014466A; CA2727197A1; AU2009264469A1; WO2009155887A1; BRPI0914180A2; JP2011525498A; PL2307405T3; ZA201100265B; EA016903B1; EP2307405B1

Abstract

Rešení se týká vodorozpustného prípravku na bázi flavanonol lignanu obsahujícího flavanonol lignany, napr. izolované z ostroperce mariánského, a bazické aminokyseliny, prípadne další pomocné látky, ve forme smesi a zpusobu prípravy techto prípravku smísením složek a homogenizací. Prípravek podle vynálezu je využitelný zejména ve farmacii, kosmetice, potravinárství, pivovarnictví, lihovarnictví a nápojárství.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká vodorozpustných přípravků na bázi flavanonol ligandů a způsobu přípravy těchto s přípravků.

Dosavadní stav techniky

Extrakty z plodů ostropestřce mariánského (Sifybum marianum (L.) Gaertn.) jsou známy obsahovými látkami tlavanonoWignanového typu s polyhydroxyfenyl chromanonovým skeletem io (G. Hahn et al., Arzneimittel - Forschung Drug Res. 18, 698-704, (1968)). Tyto polyhydroxyfenyl chromanony zahrnují silybin a jeho enantíomery (silybin A, silybin B, isosilybín A, isosilybin B), silydianin a silychristin, které jsou souhrnně označované jako práškový extrakt ostropestřce mariánského, nebo též jako silymarin. Extrakt Sifybum marianum, CAS No: [84604—

20—6] je prakticky nerozpustný ve vodě, rozpustný je v acetonu, ethylacetátu, methanolu a ethanolu. Kvalitativní požadavky na extrakt jsou definovány např. lékopisnými normami USP/NF nebo Ph Eur.

V praxi je používán také silybin, CAS No: [22888-70-6], s chemickým názvem 3,5,7-trihydroxy-2-[3-(4-hydroxy-3'-methoxyphenyl)-2-hydroxymethyl)-l,4-benzodioxan-6-yl]-4~ chromanon, který má sumární vzorec CjjHsjOio a molekulovou hmotnost 482,443. Teplota tání komerčně dostupného silybinu je okolo 158 °C u bezvodé substance a okolo 167 °C u monohydrátu.

Všechny zmíněné obsahové látky jsou však velmi málo rozpustné ve vodném prostředí.

Rozpustnost silybinu při 25 °C (mg/ml) v rozpouštědlech mísitelných s vodou:

Ethoxydiglykol 350,1 ± 10,4

Polyethylenglykol 200 345,9 ± 9,5

Polyethylenglykol 400/Ethanol (1:1) 342,1 ± 7,1

Ethanol 225,2 ± 5,2

Propylenglykol 162,4 + 3,6

Voda 0,4+0,1

Rozpustnost silybinu při 25 °C (mg/ml) v rozpouštědlech nemísitelných s vodou:

Glyceryl monooleát 33,2 ± 2,8

Tokoferol 20,0+1,9

Ricinový olej 7,1 + 1,2

Ethyl línoleát 2,1 ±0,8

Kapiyl-kaprin triglycerid 0,8 ± 0,5

Rybí olej 0,5 + 0,2

Rozpustnosti silybinu jsou uváděny podle: Jong Soo Woo, Tae-Seo Kim, Jae-Hyun Park, and Sang-Cheol Chi: Formulation and Biopharmaceutical Evaluation of Silymarin Using SMEDDS. Arch Pharm Res. Vol 30, No 1,82-89,2007.

Fenolický charakter flavanonol lignanů je dán substitucí dvěma hydroxylovými skupinami v polohách 5 a 7 na 4-chromanonovém skeletu a jednou hydroxylovou skupinou v poloze 4' na vedlejší hydroxy-methoxyfenylové skupině. Jejich pK hodnoty disociačních konstant jsou následující:

silybin pKa.l pj«j - 7,00; pKa. 1 pr·] - 6,86 pKa.2 ρ;»] = 8,77; pKa.2 prj = 8,77 pKa.3 pí»] = 9,57; pKa.3 μη = 9,62

Cl 300846 B6 silychristin silyldianin pKa. 1125°] — 6,52 pKa.2 [25j — 7,22 pKa.3 [2jvj = 8,96 pKa.1 [25-1 — 6,64 pKa.2 [25-, = 7,78 pKa.3 [25, — 9,66 pKa. I 137», - 6,62 pKa.2 μ?-] = 7,41 pKa.3 [37»] = 8,94 pKa.l |37 | = 7,10 pKa.2 |37’| - 8,93 pKa.3 [37-] = 10,06

Údaje o pK hodnotách jsou uvedeny podle: Meloun, Milan; Syrový, Tomáš; Bordovská, Sylva;

Vrána, Aleš; Reliabiiitv and uncertainty in the estimation of p£_a by least squares nonlinear io regression analysis of multiwavelength spectrophotometric pH titration data. Analytical and

Bioanalytical Chemistry, 2007,387 (3), 941-955.

Všechny výše zmíněné látky vykazují široké spektrum farmakologických aktivit: antioxidaění účinek, stabilizaci buněčných membrán, stimulaci biosyntézy proteinů. Tyto účinky jsou zákla15 dem použití silymarinu a jeho složek, zejména sitybinu (směs silybinu A a B i isosilybinu A a B) jako hepatoprotektiva. Silymarin působí proti akutní i chronické intoxikaci jater řadou toxinů, prokazatelně chloridem uhličitým, galaktosaminem, paracetamolem, ethanolem, phalloidinem a α-amanitinem. Proto je silymarin aktivní složkou mnoha přípravků používaných k léčbě a prevenci jatemích onemocnění (LEGALON®, FLAVOBION*, aj.). Více informací o novějších výzkumech silibinu a silymarinu a jeho použití lze najít v souhrnné publikaci Křen V., Walterová D.: Silibin and silymarin- new effects on applications. Biomed. Papers 149 (1), 29-41,2005.

Práškový extrakt ostropestřce mariánského, používaný pro přípravu hepatoprotektivních léčivých přípravků či potravinářských doplňků, představuje rafinovaný extrakt se standardizovaným obsa25 hem flavanonol lignanů. Podle USP/NF musí obsahovat 40 až 80 % sumy flavanonol lígnanů, vše hodnoceno metodou kapalinové chromatografie na standard sitybinu.

Terapeutického potenciálu obsahových látek ostropestřce mariánského lze, vedle tradičního hepatoprotektivního působení, dle novějších poznatků využít zejména k preventivnímu ovlivňování zdravotního stavu osob ohrožených diabetem a rakovinou tlustého střeva.

Jsou známy experimentální práce o hypoglykemických účincích ostropestřce mariánského (Marles R. J., Famsworth N. R.: Antidiabetic plants and their active constituents. Phytomedicine 2 (2), 137-189, 1995) a pozitivnímu vlivu flavanonol lignanů při diabetů (Soto C. P. et alk:

C. Pharmacology, Toxicology, & Endocrinology, 119 (2), 125-129, 1998),

V novější době je rovněž patentováno použití flavanonol lignanů z ostropestřce mariánského jako adjuvans při chemoterapii tumorů (US Patent 5 714 473) i jako samotných antiproliferativních léčiv (US Patent 5 912 265).

Silymarin je také navrhován jako složka přípravku proti účinkům alkoholu v podobě silymarin methy Iglukaminu (US patenty 6 913 769 a 6 967 031).

Použití flavanonol lignanů ostropestřce mariánského v léčivých přípravcích, ale i v jiných oblas45 těch aplikace, kdy ovlivňují zejména senzorické vlastnosti výrobků jako je chuť a barva, omezuje jejich nízká rozpustnost jak v hydrofobních, tak v lipofitních rozpouštědlech.

Tento nedostatek rozpustnosti se pokoušela řešit řada postupů jako je příprava soli silymarinových složek s N-methylgiukaminem (US Patent 3 994 925). Tyto soli s monoamino poly50 hydroxyalkyl alkoholy snadno hydrolyzují a proto vyžadují stabilizaci větším množstvím polyvínylpynolidonu nebo albuminu. Obdobně byl navržen i postup zahrnující rozpuštění silymarinových flavanonol lignanů s polyvinylpyrrolidonem a lyofílizaci tohoto roztoku (US patent 4 081 529)

Estery silybinu s dikarboxylovýmí kyselinami, např. disodnou solí bis-hemisukcinátu silybinu, podle US patentu 5 196 448 jsou určeny k dermatologickému a kosmetickému využití vtopických aplikačních formách.

Příprava glykosidů silybinu, které jsou rozpustnější ve vodě než silybin a vykazují podobné účinky jako silymarin, je chráněna CZ patentem 287 657. Průmyslová výroba glykosidů je technologicky náročná a nákladná.

Komplexní sloučeniny silymarinu nebo silybinu s fosfolipidy popsané v US patentech 4 764 508 io a 4 895 839 se připravují rozpuštěním složek (1 mol silymarinu či silybinu a 0,3 až 2,0 mol fosfatidyl cholinu, fosfatidyl šeřinu Či fosfatidyl ethanolaminu) vaprotickém rozpouštědle (dioxan či aceton) a vystižením komplexu přídavkem alifatického uhlovodíku Či lyofilizací nebo rozprašovacím sušením. Kromě ekologicky nežádoucího používáni organických rozpouštědel, vzniklé komplexní sloučeniny ve styku s vodou vytváří disperzní systémy. Tato skutečnost i j směruje využitelnost těchto komplexů spíše na topické přípravky.

Inkluzní komplexy silybinu s cyklodextriny jsou popsány v US patentu 5 198 430. Popsány jsou komplexy silybinu s α-, β- i γ-cyklodextrinem a jejich deriváty v molámím poměru 1 mol silybinu s I až 4 mol příslušného cyklodextrinu. Komplexy se připravují rozpuštěním obou komponent ve vodném amoniaku a odstraněním amoniaku buď odpařením nebo neutralizací kyselinou chlorovodíkovou a následným sušením nebo lyofilizací. K přípravě těchto inkluzních komplexů se používají fyziologicky nevhodná ketonická rozpouštědla jako jsou aceton, cyclohexanon, methylísobutylketon a diethylketon, jejichž reziduální množství musí být v komplexech monitorována a z nich odstraňována. Vzniklé komplexy máji sice lepši biologickou dostupnost než samotné flavanonol lignany, ale bez výrazněji zvýšené rozpustnosti ve vodě, což dokládá nutnost používat anionaktivní tenzidy v lékových formách.

Postup zahrnující rozpuštění flavanolignanů ostropestřce mariánského v alkanolovém čí ketonovém rozpouštědle a smísení tohoto roztoku s pomocnou látkou ze skupiny tetritolů, pentitolů.

hexitolů nebo vinylpyrrolidonových či ethylenoxidových homopolymerů a následné odstranění rozpouštědel (CZ patent 292 832) zabraňuje tvorbě krystalických forem zapříčiňujících malou vodorozpustnost. Pevné lékové formy vyrobené z takto získaných substancí mají lepší disoluční parametry, ale nejsou vodorozpustné v pravém slova smyslu.

Jsou chráněny postupy zvýšení biodostupnosti silymarinu spočívající v přípravě koprecipitátů flavanonol-lignanů s nosiči a detergenty (US patent 5 906991). Jako vhodné nosiče jsou popsány vodorozpustné sacharidy, deriváty celulosy a polyvinylpyrrolidon, jako detergent jsou používány polysorbáty mastných kyselin. Tyto koprecipitáfy vykazuji v disolučním testu vyšší rozpustnost než neupravený silymarin a tudíž lze předpokládat, i jejich vyšší biodostupnost.

Dosud známé vodorozpustné formy extraktu plodu ostropestřce mariánského, které jsou dosud známy, nejsou zcela vhodné k použití pro potravinářství, například do nápojů jako jsou pivo, nápoje na bázi piva a nealkoholické nápoje, protože některé jejích složky nejsou schváleny k použití v potravinářství.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je vodorozpustný přípravek na bázi flavanonol lignanů, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje

a) flavanonol lignany obecného vzorce I

CZ 300846 86

(I), kde

Rje

kde R| je H, R? je CH₂OH, R₃ je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, Rje H, nebo R₍ je CH₃OH, R₂ je H, R₃ je H, R4 je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, nebo R_t je H, R₂ je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, R₃ je CH₂OH, R4 je H, nebo Ri je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, R₂ je H, R₃ je OH, R4 je H, nebo Rje

OCH₃

nebo

OH

OH nebo jejich směsi a

b) alespoň jednu látku vybranou ze skupiny zahrnující bazické aminokyseliny nebo jejich směsi v molámím poměru a:b = 1:1 až 1:2.

Ve výhodném provedení vynálezu jsou flavanonol lignany obecného vzorce I vybrány ze skupiny zahrnující izomery silybinu. silydianín a silychristin, nebo jejich směs sestávající z 20 až 45 % ío hmotn. sumy sílydianinu a silychristinu, 40 až 65 % hmotn. sumy silybinu A a silybinu Β, 10 až % hmotn. sumy isosilybinu A a isosilybinu B.

S výhodou je bazická aminokyselina vybrána ze skupiny zahrnující L—lysin, racemický lysin,

L-arginin, racemický arginin, Lr-omithin a racemický omithin. L-histidin nebo racemický histidin jsou zejména vhodné k úpravě alkalinity konečné směsi flavanonol lignanů s bazickými ami15 nokyselinami. L-histidin (CAS No. 71-00-1) a L—lysin (CAS No: 39665-12-8) jsou pro člověka esenciální aminokyseliny.

Například směsi silybinu s vybranými bazickými aminokyselinami podle vynálezu v molámích poměrech 1:2 až 1:1 ve výsledné směsi bez pomocných látek představují koncentrace v rozmezí (uvedeny j sou koncentrace silybinu v hmotnostních procentech):

SÍlybin / L—lysin 59,50 až 74,61 %; Silybin / L-arginin 58,07 až 73,47 %

Silybin / Lr-omithin 64,62 až 80,59 %; SÍlybin / L-histidin 60,86 až 75,66 %,

Při rozpouštění směsí podle vynálezu ve vodě je nutno respektovat odlišné rozpustnosti samot25 ných bazických aminokyselin. Ve vodě lze za pokojové teploty snadno připravit tyto aminokyseliny jako 1,0 M roztok L-lysinu (14,62 % v/o), 0,5 M roztok L-argininu (8,71 % v/o) nebo

0,25 M roztok L—histidinu (3,88 % v/o).

L-arginin (CAS No: 74-79-3) je esenciální jen pro děti mající defekt jednoho z enzymů močovi30 nového cyklu, ale není obecně považován za esenciální aminokyselinu, i když je pro organismus nutričně hodnotný. L-omithin (CAS No. 60259—81—6) také není obecně považován za esenciální pro člověka, ale může nahradit v organismu arginin. Tyto aminokyseliny jsou komerčně dostupné ve formě volných bází, jsou dobře rozpustné ve vodě a mají poměrně příjemně nasládlou chuť.

Hodnoty disociačních konstant pK a pl bazických aminokyselin dle vynálezu ve vodných roztocích při 25 °C:

Aminokyselina	pK\|	pK₂	pKí	P*
L-Arginin	2,01	9,04	12,48	10,76
L- Histidin	1,77	6,10	9,18	7,64
L—Lysin	2,18	8,95	10,53	9,47
L-Omitin	1,71	8,69	10,76	9,73

pí = 1/2 (ρΚ,+ρΚ,+ι), i = 2 pro výše uvedené aminokyseliny.

Údaje o pK a pí uvedeny podle: CRC Handbook of Chemistry and Physics, 66th ed., CRC Press, Boča Raton, Florida 1985; R. M. C. Dawson, D. C. Elliott, W. H. Elliott, K. M. Jones, Data for io Biochemical Research 3rd ed., Clarendon Press Oxford 1986.

Směsi flavanonol lignanů s bazickými aminokyselinami podle vynálezu jsou řádově rozpustnější ve vodě než jednotlivé flavanonol lignany. Další výhoda směsí podle vynálezu spočívá v tom, že při jejich používání se nemusí deklarovat jako nové chemické entity. Suchý ostropestrecový extrakt označovaný jako Silymarin obsahuje jisté množství oligomerů svých složek, které s bazickými aminokyselinami nereagují ochotně a mohou působit opalescence roztoku až mírný zákal.

Když se na flavanonol lignany působí silnými alkáliemi jako jsou NaOH nebo KOH, je známo, že dochází k otevření gama-pyronového kruhu za tvorby derivátů hydroxy karboxylových kyselin (Wawzonek S./Heterocyclíc Compounds, Vol. 2, page 383-385, Ed. R. Elderfield, J. Wiley, New York 1951). Aminokyseliny ve směsi podle vynálezu působí na flavanonol lignany šetrněji než anorganické alkalie a v pevné fyzikální směsi jsou velmi stabilní.

Dalším význakem vynálezu je, že přípravek podle předloženého vynálezu může navíc obsahovat jednu nebo více pomocných látek. Pomocnými látkami mohou být vodorozpustné pomocné látky nevykazující hygroskopicitu, určené především pro přípravky, které jsou používány v kapalných aplikačních formách, těmi mohou s výhodou být tzv, alkoholické cukry - tetritoly, pentitoly či hexitoly, například treitol, erytritol, arabinitol, xylitol, talitol či mannitol. Dále lze k tomuto účelu použít polyethylenglykoly 4000 až 20 000, s výhodou sprejově sušený polyethylenglykol 6000.

Dále mohou být pomocnými látkami látky ovlivňující fyzikální vlastností směsi, jako je například elektrostatický náboj, sypnost nebo objemová hmotnost. Tyto pomocné látky jsou vhodné zejména pro pevné lékové formy. Takovou látkou může být na příklad amorfní oxid křemičitý nebo amorfní magnesium aluminometasilikát Al₂O₃-MgO.-l,7 SiOj-x H₂O.

Směsi flavanonol lignanů s bazickými aminokyselinami lze použít pro přípravu pevných aplikačních forem flavanonol lignanů jako jsou např. tobolky nebo tablety se zvýšenou biologickou dostupností, z nichž se v trávicím traktu za fyziologických podmínek vytvoří adiční sloučeniny podle předloženého vynálezu. S výhodou se takové pevné aplikační formy flavanonol lignanů připravují v acido resistentním provedení, potažením tablety nebo tobolky vrstvou odolávající působení žaludeční šťávy po předepsanou dobu.

Předmětem předloženého vynálezu je také způsob přípravy směsi pro přípravky na bázi flavanonol lignanů, jehož podstata spočívá v tom, že se smísí flavanonol lignan obecného vzorce I a látka vybraná ze skupiny zahrnující bazické aminokyseliny v molámích poměrech 1:1 až 1:2.

Význakem vynálezu je, že se příprava homogenních směsí provádí v přítomnosti alespoň jedné pomocné látky.

Přehled obrázků na výkrese

Obr. 1 znázorňuje struktury složek silymarinu: I - silybin A, 2 - silybin B, 3 - isosilybin A, 4 - isosilybin B, 5 - silychristin, 6 - isosilychristin, 7 - silydíanin, 8 - taxifolin.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále osvětlen na následujících příkladech, které však jeho rozsah nijak neomezují.

Příklad 1

Vodorozpustný ostropestřecový extrakt 48 %

Násada:

Si lymarin 80 % 1200,00 g i o L-arginin 98 % 711,03 g

Polyethylenglykol 6000 88,97 g

Navážka komerčně dostupného 80% silymarinu se uvede ve styk s bezvodým L-argininem a potom se doplní na hmotnost 2000 g sprejovč sušeným polyethylenglykolem 6000 a přesítují se přes síto o délce strany oka 0,25 mm. Po homogenizaci na laboratorním robotu ERWEKA se homogenní produkt rozplní do obalu chránících před světlem a vzdušnou vlhkostí.

Rozpustnost jednotlivých složek flavanonol lignanů ve směsi podle příkladu 1

Rozpouštědlo	Sllychristln	Sllydlanln	Silybin A	_L Silybin B	Isosylibin	£mg/L
Čištěni voda	258,24	214,66	178,41	289,05	112,90	1053,25
Tlumivý roztok pH 4,5 ’	241,57	IÍ89.3Í	127,95	209,62	78,63	847,08

’ Tlumivý roztok dle Batese s octanem sodným a kyselinou chlorovodíkovou o iontové síle 0,05 upravené chloridem draselným.

Příklad 2

Vodorozpustná směs 40 % silybinu s L-lysinem

490,00 g 98% silybinu s velikostí částic menší než 100 μην se smísí s 370,00 g jemně mletého erythritolu a potom se přidá 340,00 g jemně mletého 97% monohydrátu L-lysinu a přesítují se přes síto o délce strany oka 0,25 mm. Po homogenizaci na laboratorním robotu ERWEKA se homogenní produkt v množství 1200 g rozplní do obalů chránících před světlem a vzdušnou vlhkostí.

Příklad 3

Silymarin 110 mg tobolky

Násada:

silymarin 80 % 16,075 kg

L-histidin 10,345 kg

Aerosil 200 VV 0,580 kg

Do homogenizátoru Turbulla T 50A s objemem pracovní nádoby 55 litru se vpraví směs silymarinu a Aerosílu společně přesítovaná přes síto s délkou strany oka 0,25 mm na sítovačce Frewitt SGV a přidá se L-histidin. Násada se míchá po dobu 14 minut při 15 otáčkách za minutu.

Homogenní směs se plní do želatinových tobolek velikost Č. 1 v množství 225 mg / tobolku.

Obsah silymarinu v tobolce, vyjádřeného jako silybin, činí nejméně 110 mg.

Příklad 4

Silybin potažené tablety

Složení I tablety:

Silybin 98 % 120,611 mg

L-arginin 87,101 mg

Polyethylenglykol 6000 41,288 mg

Aerosil 200 V V 1,000 mg

Do homogenizátoru Turbulla T 50A s objemem pracovní nádoby 55 litru se vpraví směs silybinu a Aerosilu společně přesítovaná přes síto s délkou strany oka 0,25 mm na sítovačce Frewitt SGV a přidá se L—arginin a práškový polyethylenglykol 6000. Násada se míchá po dobu 14 minut při 15 otáčkách za minutu.

io

Homogenní směs se tabletuje na rotační tabletovačce FETTE P 1200; hmotnost tabletového jádra je 250 mg.

Vzhled: Kruhové žluté tablety o průměru 9 mm, vypouklé, horní razidlo s půlící rýhou.

Tabletová jádra se potahují acidorezistentním potahem na bubnovém zařízení GlattGMPCII.

Množství potahu jsou 4 % z hmotnosti tabletového jádra. Hmotnost potažené tablety je 260 mg.

Parametry potahování	Ohřev jader	Potahování	Sušení	Chlazení
Teplota vstupního vzduchu [°C]	80	65	50	25
Teplota vystupujícího vzduchu [^QC]	65	50	40	25
Rychlost bubnu [ot/min,]	3	12	4	2
Objem vzduchu [mVhod.]	750	1000	1000	750
Tlak na trysce [bar]	0	2	0	0

Průmyslová využitelnost

Vynález se týká složení a způsobu přípravy pevných směsí obsahujících flavanonol lignany izolované z ostropestřce mariánského a alkalicky reagující aminokyseliny nebo aminoalkoholy, které vykazují podstatně lepší rozpustnost ve vodě oproti čistým flavanonol lignanům. Takové směsi jsou pro své fyziologicky prospěšné působení využitelné zejména pro přípravu léčivých přípravků se zlepšenou biologickou dostupností a doplňků stravy, nebo ke standardizaci či fortifikaci obsahu polyfenolíckých látek a esenciálních aminokyselin přirozeně se vyskytujících v pivu a nápojích na bázi piva. Svou příjemně hořkou chutí a intenzivně žlutou barvou jsou tyto adiční sloučeniny rovněž použitelné jako ionizující látky a přírodní barviva do nealkoholických i alkoholických nápojů.

Vynález je obecně využitelný zejména ve farmacii, kosmetice, potravinářství, pivovarnictví, lihovamictví a nápojářství.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vodorozpustný přípravek na bázi flavanonol lignanů, vyznačený tím, že obsahuje a) flavanonol lignany obecného vzorce I (I), kde

Rje ^Ri kde R, je H, R₂ je CH₂OH, Rj je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, R4 je H, nebo Ri je CH₂OH, Říje H, Říje H, Říje 4~hydroxy-3-methoxyfenyl, nebo Ri je H, R₂ je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, Rj je CH₂OH, R4 je H, nebo Ri je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, R₂ je H, Říje OH, R4 je H, nebo

10 Rje nebo

OH

OH nebo jejich směsi

5 a

b) alespoň jednu látku vybranou ze skupiny zahrnující bazické aminokyseliny a jejích směsi v molámím poměru a:b = 1:1 až 1:2.
2. Vodorozpustný přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že flavanonol lignany io obecného vzorce I jsou vybrány ze skupiny zahrnují silybin, silydianin a silychristin, nebo jejich směs sestávající z 20 až 45 % sumy silydianinu a silychristinu, 40 až 65 % sumy silybinu A a silybtnu B, 10 až 20 % sumy isosilybinu A a isosilybinu B.
3. Vodorozpustný přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že bazická kyselina je is vybrána ze skupiny zahrnují L—histidin, racemický histidin, L-lysin, racemický lysin, L-arginin, racemický arginin, L-omithin a racemický omithin.
4. Vodorozpustný přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že dále obsahuje jednu nebo více pomocných látek.
5. Vodorozpustný přípravek podle nároku 4, vyznačený tím, že pomocnou látkou je vodorozpustná pomocná látka nevykazující hygroskopicitu, s výhodou látka vybraná ze skupiny zahrnující alkoholické cukry a polyethylenglykoly 4000 až 20 000.

25
6. Vodorozpustný přípravek podle nároku 4, vyznačený tím, že pomocnou látkou je látka ovlivňující fyzikální vlastnosti směsi, s výhodou látka vybraná ze skupiny zahrnující amorfní oxid křemičitý nebo amorfní magnesium aluminometasilikát AbOj-MgO.lJ SiO^x H₂O.

30
7. Způsob přípravy vodorozpustného přípravku podle nároku 1, vyznačený tím, že se smísí flavanonol lignan obecného vzorce 1 a látka vybraná ze skupiny zahrnující bazické aminokyseliny v molámích poměrech 1; 1 až 1:2 a výsledná směs se homogenizuje.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že se příprava směsi provádí v přítomnosti

35 alespoň jedné pomocné látky.

1 výkres

7 8

1 - silybin A, 2 - silybin B, 3 - isosilybin A, 4 - isosilybin B, 5 - silychristin, 6 isosilychristin, 7 - silydianin, 8 - taxifolin