TWI674893B - 羥基酪醇、其衍生物的體內吸收促進劑及其利用 - Google Patents

羥基酪醇、其衍生物的體內吸收促進劑及其利用 Download PDF

Info

Publication number
TWI674893B
TWI674893B TW103127248A TW103127248A TWI674893B TW I674893 B TWI674893 B TW I674893B TW 103127248 A TW103127248 A TW 103127248A TW 103127248 A TW103127248 A TW 103127248A TW I674893 B TWI674893 B TW I674893B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
hydroxytyrosol
compound
vivo
group
galloyl
Prior art date
Application number
TW103127248A
Other languages
English (en)
Other versions
TW201601711A (zh
Inventor
上野俊也
小南優
笠島直樹
Original Assignee
日商三得利控股股份有限公司
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 日商三得利控股股份有限公司 filed Critical 日商三得利控股股份有限公司
Publication of TW201601711A publication Critical patent/TW201601711A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI674893B publication Critical patent/TWI674893B/zh

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/22—Heterocyclic compounds, e.g. ascorbic acid, tocopherol or pyrrolidones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/30—Dietetic or nutritional methods, e.g. for losing weight
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
    • A61K31/05—Phenols
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
    • A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
    • A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
    • A61K36/87—Vitaceae or Ampelidaceae (Vine or Grape family), e.g. wine grapes, muscadine or peppervine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/18—Antioxidants, e.g. antiradicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
    • A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Mycology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Botany (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Nutrition Science (AREA)
  • Polymers & Plastics (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Medical Informatics (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Alternative & Traditional Medicine (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Toxicology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)

Abstract

本發明之課題在於提供一種用以促進羥基酪醇或其衍生物的體內吸收，並延長體內滯留時間而使效果持續之手段。
本發明者們在經過精心探討後發現，藉由組合使用羥基酪醇或其衍生物與具有沒食子醯基(Galloyl)之化合物，可促進羥基酪醇或其衍生物的體內吸收，並延長體內滯留時間。

Description

羥基酪醇、其衍生物的體內吸收促進劑及其利用
本發明係關於用以促進羥基酪醇及其衍生物的體內吸收性之組成物，羥基酪醇及其衍生物的體內吸收促進劑以及體內滯留時間延長劑，以及利用此等之飲食物或醫藥品。
羥基酪醇，為橄欖所含有之多酚的一種。羥基酪醇，為人所知者係具有強抗氧化活性或抗發炎作用等之對生命體而言為有用的生理作用。此外，最近亦有人提出羥基酪醇有用於作為抗老化劑之報告(專利文獻1)。
然而，羥基酪醇的體內吸收性低，而有生物應用能低之問題。此外，羥基酪醇會從體內迅速消失，故亦有體內滯留時間短，效果無法持續之問題。
至目前為止，已逐漸嘗試許多提升多酚類的體內吸收性或是延長體內滯留時間之作法。例如，係有人提出一種同時攝取茶的品種之一之「紅富貴茶」的萃取物與兒茶素類，藉此提高兒茶素類的吸收性及體內滯留時間之報告(專利文獻2)。此外，係有人提出一種絲胺酸、天門冬 胺酸(Aspartic Acid)、蘋果酸、癸酸(Capric Acid)、月桂酸、葡萄柚果汁、琥珀酸、半胱胺酸(Cysteine)、天門冬胺(Asparagine)、異白胺酸(Isoleucine)、松糖(Pinitol)，可促進表倍兒茶素沒食子酸酯(Epigallocatechin Gallate)的吸收，提高體內滯留時間之報告(專利文獻3)。
然而，多酚類中，關於可提升羥基酪醇及其衍生物的體內吸收性並延長體內滯留時間之化合物或組成物的例子，尚未有人提出報告。
〔先前技術文獻〕 〔專利文獻〕
[專利文獻1]日本特表2010-524876號公報
[專利文獻2]日本特開2010-11751號公報
[專利文獻3]日本特開2011-79770號公報
考慮到上述先前技術的問題點，本發明之課題在於提供一種用以促進羥基酪醇及其衍生物的體內吸收，並延長體內滯留時間而使效果持續之手段。
本發明者們係為了解決上述課題而進行精心探討，結果發現到藉由組合使用羥基酪醇與具有沒食子醯基 (Galloyl)之化合物，可促進羥基酪醇的體內吸收並延長體內滯留時間。
亦即，本發明係關於以下內容：
[1]一種組成物，其係含有：羥基酪醇或其衍生物、與具有沒食子醯基之化合物。
[2]如[1]之組成物，其中前述具有沒食子醯基之化合物，為於黃烷(Flavan)骨架中具有1個以上的沒食子醯基之黃烷類化合物的單體。
[3]如[2]之組成物，其中前述單體為沒食子醯基鍵結於黃烷骨架的3位之黃烷類化合物。
[4]如[2]之組成物，其中前述具有沒食子醯基之化合物，為具有沒食子醯基之兒茶素(Catechin)類化合物。
[5]如[4]之組成物，其中前述具有沒食子醯基之兒茶素類化合物，為包含選自由兒茶素沒食子酸酯(Catechin Gallate)、表兒茶素沒食子酸酯(Epicatechin Gallate)、倍兒茶素沒食子酸酯(Gallocatechin Gallate)、表倍兒茶素沒食子酸酯(Epigallocatechin Gallate)及此等之甲基化物所組成之群組的至少1種之兒茶素類化合物。
[6]如[1]之組成物，其中前述具有沒食子醯基之化合物，為具有黃烷骨架之黃烷類化合物的聚合物，且在此至少1個構成單位為沒食子醯基鍵結於黃烷骨架的3位之黃烷類化合物。
[7]如[6]之組成物，其中前述聚合物為低聚原花青素 (Oligomeric Proanthocyanidin)(以下僅稱為「原花青素」或「OPC」)。
[8]如[1]~[7]中任一項之組成物，其中前述具有沒食子醯基之化合物，係來自葡萄、松、野櫻莓(Aronia)、花生、可可、蘋果、紅豆、羅望子(Tamarind)、柿子、綠茶、紅茶。
[9]如[8]之組成物，其中具有沒食子醯基之化合物係來自葡萄籽萃取物。
[10]一種組成物，其係含有：羥基酪醇或其衍生物、與葡萄籽萃取物。
[11]如[1]~[9]中任一項之組成物，其中係以重量比1：0.1~1：100的量包含羥基酪醇或其衍生物與具有沒食子醯基之化合物。
[12]如[11]之組成物，其中係以重量比1：0.1~1：30的量包含羥基酪醇或其衍生物與具有沒食子醯基之化合物。
[13]如[11]或[12]之組成物，其中前述具有沒食子醯基之化合物，為於黃烷骨架中具有1個以上的沒食子醯基之黃烷類化合物的單體。
[14]如[11]之組成物，其中係以重量比1：1~1：100的量包含羥基酪醇或其衍生物與低聚原花青素。
[15]一種組成物，其係包含羥基酪醇或其衍生物與具有沒食子醯基之化合物之如[1]~[9]中任一項之組成物，在此，具有沒食子醯基之化合物為藉由酸水解而產生沒食子 酸之沒食子醯基酯類，羥基酪醇或其衍生物與藉由沒食子醯基酯類的酸水解所產生之沒食子酸之莫耳比為1：0.1~1：10。
[16]如[1]~[10]中任一項之組成物，其中以0.01重量%~10重量%的量包含羥基酪醇或其衍生物，以0.1重量%~30重量%的量包含具有沒食子醯基之化合物。
[17]如[1]~[16]中任一項之組成物，其係飲食物。
[18]如[1]~[16]中任一項之組成物，其係醫藥組成物。
[19]一種羥基酪醇或其衍生物的體內吸收促進劑，其中包含具有沒食子醯基之化合物作為有效成分。
[20]如[19]之體內吸收促進劑，其中前述具有沒食子醯基之化合物，為於黃烷骨架中具有1個以上的沒食子醯基之黃烷類化合物的單體。
[21]如[20]之體內吸收促進劑，其中前述單體為羥基鍵結於黃烷骨架的3位之黃烷類化合物或沒食子醯基鍵結於黃烷骨架的3位之黃烷類化合物。
[22]如[20]之體內吸收促進劑，其中前述具有沒食子醯基之化合物，為具有沒食子醯基之兒茶素類化合物。
[23]如[22]之體內吸收促進劑，其中前述具有沒食子醯基之兒茶素類化合物，為包含選自由兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素沒食子酸酯、倍兒茶素沒食子酸酯、表倍兒茶素沒食子酸酯及此等之甲基化物所組成之群組的至少1種之兒茶素類化合物。
[24]如[19]之體內吸收促進劑，其中前述具有沒食子醯基之化合物，為具有黃烷骨架之黃烷類化合物的聚合物，且在此至少1個構成單位為沒食子醯基鍵結於黃烷骨架的3位之黃烷類化合物。
[25]如[24]之體內吸收促進劑，其中前述聚合物為低聚原花青素。
[26]如[19]~[25]中任一項之體內吸收促進劑，其中前述具有沒食子醯基之化合物，係來自葡萄、松、野櫻莓、花生、可可、蘋果、紅豆、羅望子、柿子、綠茶、紅茶。
[27]如[26]之體內吸收促進劑，其中具有沒食子醯基之化合物係來自葡萄籽萃取物。
[28]一種羥基酪醇或其衍生物的體內吸收促進劑，其係含有葡萄籽萃取物。
[29]如[19]~[28]中任一項之體內吸收促進劑，其中以0.1重量%~30重量%的量含有具有沒食子醯基之化合物。
[30]如[19]~[29]中任一項之體內吸收促進劑，其中，在此，具有沒食子醯基之化合物為藉由酸水解而產生沒食子酸之沒食子醯基酯類，將沒食子醯基酯類換算為藉由其酸水解所產生之沒食子酸的重量時，係以0.01重量%~25重量%的量含有。
[31]如[19]~[28]中任一項之體內吸收促進劑，其中，在此，具有沒食子醯基之化合物為藉由酸水解而產生沒食子酸之沒食子醯基酯類，將體內吸收促進劑每1公克的沒食子醯基酯類換算為藉由其酸水解所產生之沒食子酸的重 量時，係以0.001毫莫耳~1毫莫耳的量含有。
[32]如[25]~[29]中任一項之體內吸收促進劑，其中以0.1重量%~30重量%的量含有低聚原花青素。
[33]一種羥基酪醇或其衍生物的體內滯留時間延長劑，其中包含具有沒食子醯基之化合物作為有效成分。
[34]如[33]之體內滯留時間延長劑，其中前述具有沒食子醯基之化合物，為於黃烷骨架中具有1個以上的沒食子醯基之黃烷類化合物的單體。
[35]如[34]之體內滯留時間延長劑，其中前述單體為羥基鍵結於黃烷骨架的3位之黃烷類化合物或沒食子醯基鍵結於黃烷骨架的3位之黃烷類化合物。
[36]如[34]之體內滯留時間延長劑，其中前述具有沒食子醯基之化合物，為具有沒食子醯基之兒茶素類化合物。
[37]如[36]之體內滯留時間延長劑，其中前述具有沒食子醯基之兒茶素類化合物，為包含選自由兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素沒食子酸酯、倍兒茶素沒食子酸酯、表倍兒茶素沒食子酸酯及此等之甲基化物所組成之群組的至少1種之兒茶素類化合物。
[38]如[33]之體內滯留時間延長劑，其中前述具有沒食子醯基之化合物，為具有黃烷骨架之黃烷類化合物的聚合物，且在此至少1個構成單位為沒食子醯基鍵結於黃烷骨架的3位之黃烷類化合物。
[39]如[38]之體內滯留時間延長劑，其中前述聚合物 為低聚原花青素。
[40]如[33]~[39]中任一項之體內滯留時間延長劑，其中前述具有沒食子醯基之化合物，係來自葡萄、松、野櫻莓、花生、可可、蘋果、紅豆、羅望子、柿子、綠茶、紅茶。
[41]如[40]之體內滯留時間延長劑，其中具有沒食子醯基之化合物係來自葡萄籽萃取物。
[42]一種羥基酪醇或其衍生物的體內滯留時間延長劑，其係含有葡萄籽萃取物。
[43]如[33]~[42]中任一項之體內滯留時間延長劑，其中以0.1重量%~30重量%的量含有具有沒食子醯基之化合物。
[44]如[33]~[43]中任一項之體內滯留時間延長劑，其中，在此，具有沒食子醯基之化合物為藉由酸水解而產生沒食子酸之沒食子醯基酯類，將沒食子醯基酯類換算為藉由其酸水解所產生之沒食子酸的重量時，係以0.01重量%~25重量%的量含有。
[45]如[33]~[43]中任一項之體內滯留時間延長劑，其中，在此，具有沒食子醯基之化合物為藉由酸水解而產生沒食子酸之沒食子醯基酯類，將體內滯留時間延長劑每1公克的沒食子醯基酯類換算為藉由其酸水解所產生之沒食子酸的重量時，係以0.001毫莫耳~1毫莫耳的量含有。
[46]如[38]~[43]中任一項之體內滯留時間延長劑，其中以0.1重量%~30重量%的量含有低聚原花青素。
根據本發明，藉由組合使用羥基酪醇或其衍生物與具有沒食子醯基之化合物，可提升羥基酪醇或其衍生物的體內吸收性，並延長體內滯留時間。
此外，具有沒食子醯基之化合物，較多為黃烷等之來自植物者，所以安全性極高。尤其茶中所包含之兒茶素類，具有抗氧化作用、血壓上升抑制作用、血糖上升抑制作用、體脂肪累積抑制作用、抗菌作用等之生理作用。此外，葡萄或松中所包含之低聚原花青素(以下僅稱為「原花青素」或「OPC」)，亦具備具有沒食子醯基之黃烷類化合物作為構成單位之一。OPC，為人所知者具有抗氧化作用、血流改善作用等。因此，本發明不僅可提升羥基酪醇或其衍生物的體內吸收性，延長體內滯留時間，並且亦令人期待具有沒食子醯基之黃烷類化合物所具有之有用的生理作用，進而提供安全且可持續攝取之醫藥用組成物及飲食物。
第1圖係顯示羥基酪醇(HT)的體內吸收量(AUC)之圖。
第2圖係顯示EGCG對羥基酪醇(HT)之血中濃度隨時間的變化所造成之影響之圖。
第3圖係顯示羥基酪醇(HT)的體內吸收量 (AUC)之圖。
第4圖係顯示羥基酪醇(HT)的血中濃度變遷之圖。
第5圖係顯示羥基酪醇(HT)的體內吸收量(AUC)之圖。
第6圖係顯示羥基酪醇(HT)的體內吸收量(AUC)、HT與沒食子醯基酯類的莫耳比以及HT與OPC的重量比之圖。在此，HT與沒食子醯基酯類的莫耳比，係以HT的莫耳數與使沒食子醯基酯酸水解所產生之沒食子酸的莫耳數之比來計算。
第7圖係顯示羥基酪醇(HT)的血中濃度變遷之圖。
本發明係關於含有羥基酪醇或其衍生物與具有沒食子醯基之化合物之組成物，以及羥基酪醇或其衍生物的體內吸收促進劑以及體內滯留時間延長劑。
〈羥基酪醇〉
本發明之組成物，係含有羥基酪醇或其衍生物與具有沒食子醯基之化合物。此外，本發明亦關於羥基酪醇或其衍生物的體內吸收促進劑以及體內滯留時間延長劑。
羥基酪醇(3,4-二羥基苯基乙醇)，為多酚化合物的一種，係由以下結構所示。
本發明中，可使用化學合成的羥基酪醇，或直接使用富含羥基酪醇之植物原料，或是使用從橄欖等的植物原料所萃取之含羥基酪醇萃取物，此外，亦可使用精製該含羥基酪醇萃取物而提高羥基酪醇的含量者。
本發明中，亦可使用羥基酪醇的衍生物。羥基酪醇的衍生物之未經限定的例子，可列舉出羧酸酯、磺酸酯、磷酸酯、膦酸酯、胺基酸酯般之酯，以及鹽酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、乙酸鹽、檸檬酸鹽、琥珀酸鹽、鈉鹽、鉀鹽、鈣鹽、及銨鹽般之鹽。
化學合成的羥基酪醇，例如可從東京化成工業股份有限公司取得。
此外，於本發明之組成物中，可直接含有富含羥基酪醇之植物原料，例如可使用生的橄欖的葉子、果實、種子、莖等，或是藉由凍結乾燥等而經乾燥後之乾燥物等。可使用任意品種的橄欖，例如可較佳地使用Manzanillo、Lucca、Nevadillo Blanco、Mission、Picual、Arbechina、Hojiblanca、Cornicabra、Gordal、Moraiolo、Frantoio、Coratina、Leccino等品種。此外，從橄欖果實榨出的橄欖油，亦可使用作為富含羥基酪醇之植物原料。橄欖油可使 用市售品，或是藉由一般所知的方法從橄欖調製出。
此外，於本發明之組成物中，可含有從橄欖等的植物原料所萃取之含羥基酪醇萃取物。例如可使用生的前述植物原料或經乾燥後之乾燥物，並且藉由水性溶劑對此直接進行萃取，或是對經由粗粉碎機所粉碎者進行萃取，而得到含羥基酪醇萃取物。此外，亦可將市售的橄欖葉萃取物使用作為含羥基酪醇萃取物。
〈具有沒食子醯基之化合物〉
本發明之組成物，係含有羥基酪醇或其衍生物與具有沒食子醯基之化合物。此外，本發明之羥基酪醇的體內吸收促進劑以及體內滯留時間延長劑，係含有具有沒食子醯基之化合物。
本發明所使用之具有沒食子醯基之化合物，較佳為於黃烷骨架中具有1個以上的沒食子醯基之黃烷類化合物的單體，以及為具有黃烷骨架之黃烷類化合物的聚合物，且在此至少1個構成單位為沒食子醯基鍵結於黃烷骨架的3位之黃烷類化合物之聚合物。本發明之一項型態中，具有沒食子醯基之化合物，為藉由於黃烷骨架中具有1個以上的羥基之化合物與沒食子酸之縮合反應所得之沒食子醯基酯類。換言之，本發明之一項型態中，具有沒食子醯基之化合物，為藉由使該化合物酸水解而產生沒食子酸之沒食子醯基酯類。
於黃烷骨架中具有1個以上的沒食子醯基之黃烷類化 合物的單體之例子，可列舉出沒食子醯基鍵結於黃烷骨架的3位之黃烷類化合物，但並不限定於此等。
沒食子醯基鍵結於黃烷骨架的3位之黃烷類化合物的例子，可列舉出於3位具有沒食子醯基之黃烷醇(Flavanol)類、黃酮醇(Flavonol)類、花青苷(Anthocyanin)類、查耳酮(Chalcone)類等。於3位具有沒食子醯基之黃烷醇類，可列舉出兒茶素沒食子酸酯、表兒茶素沒食子酸酯、倍兒茶素沒食子酸酯、表倍兒茶素沒食子酸酯及此等之甲基化物。當中，特佳可例示出表倍兒茶素沒食子酸酯及此等之甲基化物等的衍生物。
此外，為具有黃烷骨架之黃烷類化合物的聚合物，且在此至少1個構成單位為沒食子醯基鍵結於黃烷骨架的3位之黃烷類化合物之聚合物的例子，可列舉出低聚原花青素。OPC為多量地含有於葡萄、蘋果、可可等植物之多酚的一種，且係亦可稱為「縮合型單寧」或「黃烷-3-醇聚合物」之化合物。OPC的結構，一般係以黃烷-3-醇為構成單位，且形成為黃烷-3-醇在4-6位或4-8位縮合或聚合之鍵結型式。如此，OPC的結構，為依循上述鍵結型式進行縮合或聚合之二聚物以上之聚合物的總稱。
本發明所使用之具有沒食子醯基之化合物，不受到該形態或製造方法等的任何限制，例如可較佳地使用葡萄、松、野櫻莓(Aronia)、花生、可可、蘋果、紅豆、羅望子(Tamarind)、柿子、綠茶、紅茶等之來自植物者。
具體而言，表倍兒茶素沒食子酸酯，例如可從綠茶葉 中萃取並精製而製造出(日本特開2001-97968號公報等)。此外，亦可使用如Teavigo(註冊商標)(DSM Nutrition Japan股份有限公司)般之精製度高者。
此外，OPC例如可從葡萄籽萃取並精製而製造出(日本特表2009-502825號公報等)。此外，日本特開平10-236943號公報中，係記載有於孿葉豆(孿葉蘇木)的萃取物中包含聚合度12之縮合型單寧之內容。
於本申請案發明之組成物、羥基酪醇的體內吸收促進劑以及體內滯留時間延長劑中，亦可使用包含OPC之葡萄籽萃取物。此時，如後述實施例所使用般，可使用以高濃度含有OPC之市售的葡萄籽萃取物。市售的葡萄籽萃取物製品，因批次的不同，有時於製品中所包含之OPC之沒食子醯基的含量產生若干變動，不論使用何種製品，均可達到本發明之效果。
〈含有羥基酪醇與具有沒食子醯基之化合物之組成物〉
本發明，藉由組合含有羥基酪醇或其衍生物與具有沒食子醯基之化合物，可提高羥基酪醇或其衍生物的體內吸收性並延長體內滯留時間，藉此可持續且有效率地發揮其生理活性，並藉由各成分的生理作用，而實現治療或健康增進。
本發明之含有羥基酪醇或其衍生物與具有沒食子醯基之化合物之組成物中，羥基酪醇或其衍生物與具有沒食子醯基之化合物的調配量及調配比率，只要在可促進羥基酪 醇或其衍生物的體內吸收，且可持續發揮生理活性之範圍內即可，並無特別限制，可因應組成物的形態或成為對象之病理狀態等條件、以及與所選擇之其他調配成分之關係等來適當地選擇。
例如，當本發明之組成物為醫藥組成物時，於醫藥組成物中，較佳係以0.01~10重量%，尤佳以0.1~5重量%，更佳以0.1~1重量%的量含有羥基酪醇或其衍生物，且較佳以0.1~30重量%，尤佳以0.5~20重量%，更佳以1~10重量%的量含有具有沒食子醯基之化合物。當具有沒食子醯基之化合物為沒食子醯基酯類時，於醫藥組成物中，較佳以0.01~10重量%，尤佳以0.1~5重量%，更佳以0.1~1重量%的量含有羥基酪醇或其衍生物，且將沒食子醯基酯類換算為藉由其酸水解所產生之沒食子酸的重量時，較佳以0.01~10重量%，尤佳以0.01~5重量%，更佳以0.01~1重量%的量含有。此時，醫藥組成物中所含有之羥基酪醇或其衍生物與具有沒食子醯基之化合物的調配比率並無特別限制，只要是可期待羥基酪醇或其衍生物的體內吸收促進效果以及體內滯留時間延長效果者即可，以重量比計較佳為1：0.1以上，尤佳為1：0.1~1：100，尤佳為1：0.1~1：30，更佳為1：1~1：25。本發明之醫藥組成物，可為以重量比1：0.1~1：100的量包含羥基酪醇或其衍生物與具有沒食子醯基之化合物之組成物。此外，本發明之醫藥組成物，可為以重量比1：0.1~1：30的量包含羥基酪醇或其衍生物與具有沒食子醯基之化合物之組成物。再 者，本發明之醫藥組成物，可為以重量比1：1~1：100的量包含羥基酪醇或其衍生物與低聚原花青素之組成物。
此外，醫藥組成物中所含有之羥基酪醇或其衍生物與具有沒食子醯基之化合物，以羥基酪醇的莫耳數相對於使具有沒食子醯基之化合物酸水解而產生沒食子酸的莫耳數之比所計算之莫耳比，較佳為1：0.1以上，尤佳為1：0.1~1：10，更佳為1：0.1~1：5。當例如使用表倍兒茶素沒食子酸酯般的兒茶素類作為具有沒食子醯基之化合物時，醫藥組成物中所含有之羥基酪醇或其衍生物與兒茶素類的量，以羥基酪醇的莫耳數相對於使兒茶素類酸水解而產生沒食子酸的莫耳數之比所計算之莫耳比，較佳為1：0.1以上的比率，尤佳為1：0.1~1：10，更佳為1：0.1~1：5。
再者，本發明之醫藥組成物，較佳以0.1~30重量%，尤佳以0.5~20重量%，更佳以1~10重量%的量含有OPC。
用以得到羥基酪醇或其衍生物的生理作用之羥基酪醇或其衍生物的攝取量，於歐洲食品安全機構(EFSA)中，係提出成人每天攝取5mg者即為有用之報告。因此，本發明之組成物中，羥基酪醇或其衍生物的調配量，較佳以使成人每天可攝取約5~10mg之方式來調配。
如此，本發明之組成物，可促進羥基酪醇或其衍生物的體內吸收促進劑並延長體內滯留時間。該效果，如實施例1、2、3、4所示，可藉由測定羥基酪醇或其衍生物的 血中濃度來確認。
於以下的實施例將會詳細說明，本發明者們係確認到：除了羥基酪醇50mg/kg(動物實驗體的體重每1kg之羥基酪醇的量(mg))之外，更投藥150mg/kg的表倍兒茶素沒食子酸酯，藉此，與羥基酪醇的單獨投藥時相比，可顯著地增強羥基酪醇的體內吸收性。此外，於同時攝取表倍兒茶素沒食子酸酯時，可確認到不僅吸收量，關於吸收速度亦表示出獨特的吸收分布。亦即，與羥基酪醇的單獨攝取時相比，同時攝取EGCG時，血中濃度的峰值延遲，且之後亦維持高血中濃度。此外，從同時攝取不具有沒食子醯基之表倍兒茶素時無法得到同樣結果之情形來看，可考量為表倍兒茶素沒食子酸酯之結構中的沒食子醯基對本結果產生有利影響。從該結果中，可考量為具有沒食子醯基之化合物可提升羥基酪醇的體內吸收性，尤其關於與EGCG同樣為兒茶素類且具有類似結構之表兒茶素沒食子酸酯(ECG)、倍兒茶素沒食子酸酯(GCG)、兒茶素沒食子酸酯(CG)，亦同樣可使用在本發明中。藉由使用本發明之體內吸收促進劑，可將羥基酪醇的血中濃度維持一定時間，並可長時間持續地發揮羥基酪醇的效果。此外，本發明者們係確認到：於白老鼠中，除了羥基酪醇30mg/kg之外，更投藥500mg/kg之市售的葡萄籽萃取物，藉此，與羥基酪醇的單獨投藥時相比，可顯著地增強0-6小時之羥基酪醇的體內吸收性。此外，於同時攝取葡萄籽萃取物時，可確認到在單獨攝取葡萄籽萃取物時於血 中幾乎未檢測到之投藥2、3小時中，於血中亦可檢測到並維持濃度。
再者，本發明者們係確認到：於白老鼠中，除了羥基酪醇30mg/kg之外，更投藥150mg/kg、250mg/kg之與上述相同的葡萄籽萃取物，藉此，與羥基酪醇的單獨投藥時相比，可增強0-6小時之羥基酪醇的體內吸收性。
此外，本發明者們係確認到：於白老鼠中，除了羥基酪醇30mg/kg之外，更投藥150mg/kg、250mg/kg、500mg/kg及750mg/kg之與上述相同的葡萄籽萃取物，藉此，與羥基酪醇的單獨投藥時相比，可增強0-6小時之羥基酪醇的體內吸收性。
〈羥基酪醇的體內吸收促進劑或體內滯留時間延長劑〉
如上述般，藉由組合羥基酪醇與表倍兒茶素沒食子酸酯或富含OPC之葡萄籽萃取物等之具有沒食子醯基之化合物，可增強羥基酪醇的體內吸收性。此外，藉由組合羥基酪醇與表倍兒茶素沒食子酸酯或富含OPC之葡萄籽萃取物等之具有沒食子醯基之化合物，可延長羥基酪醇的體內滯留時間。因此，本發明可利用作為羥基酪醇或其衍生物的體內吸收促進劑及/或體內滯留時間延長劑。本發明之羥基酪醇或其衍生物的體內吸收促進作用，係意味著與羥基酪醇或其衍生物的單獨投藥時相比，可增加羥基酪醇的體內吸收量之作用，該作用的具體例，可列舉出羥基酪醇或其衍生物之AUC(血中濃度-時間曲線下的面積area under the blood concentration-time curve)的增加作用。此外，本發明之羥基酪醇或其衍生物的體內滯留時間延長作用，係意味著與羥基酪醇或其衍生物的單獨投藥時相比，可延長羥基酪醇或其衍生物於體內不會分解及代謝而能夠存在之時間之作用，該作用的具體例，可列舉出血中羥基酪醇濃度或血中羥基酪醇衍生物濃度的持續作用。羥基酪醇或其衍生物之AUC的增加作用以及血中濃度持續作用，可使用該業者一般所知的手段，測定羥基酪醇或其衍生物的血中濃度而評估。
本發明之羥基酪醇或其衍生物的體內吸收促進劑或體內滯留時間延長劑，較佳係以0.1~30重量%，尤佳以0.5~20重量%，更佳以1~10重量%的量含有具有沒食子醯基之化合物。
此外，本發明之羥基酪醇或其衍生物的體內吸收促進劑或體內滯留時間延長劑，當具有沒食子醯基之化合物為藉由酸水解而產生沒食子酸之沒食子醯基酯類時，將沒食子醯基酯類換算為藉由其酸水解所產生之沒食子酸的重量時，較佳係以0.01~25重量%，尤佳以0.01~10重量%，更佳以0.01~1重量%的量含有。此外，本發明之羥基酪醇或其衍生物的體內吸收促進劑或體內滯留時間延長劑，當具有沒食子醯基之化合物為藉由酸水解而產生沒食子酸之沒食子醯基酯類時，將體內吸收促進劑每1公克的沒食子醯基酯類換算為藉由其酸水解所產生之沒食子酸的重量時，較佳係以0.01毫莫耳~1毫莫耳，尤佳以0.05毫莫耳~0.5 毫莫耳，更佳以0.05毫莫耳~0.3毫莫耳的量含有。
再者，本發明之羥基酪醇或其衍生物的體內吸收促進劑或體內滯留時間延長劑，當具有沒食子醯基之化合物為OPC時，較佳以0.1~30重量%，尤佳以0.5~20重量%，更佳以1~10重量%的量含有OPC。
例如將本發明之羥基酪醇或其衍生物的體內吸收促進劑或體內滯留時間延長劑用作為醫藥品時，可與藥學上所能容許之基材或載體一同製劑，並提供作為醫藥組成物。該醫藥組成物中，除了基材或載體之外，在藥學所能容許之限度下，可任意地調配結合劑、崩壞劑、緩衝劑、保存劑、保濕劑、抗菌劑、防腐劑、香料、界面活性劑、穩定劑、溶解輔助劑等之任意的添加劑。此外，投藥形態可為經口服投藥，或是以注射劑等形態投藥，可適當地使用適合於各種投藥之製劑。例如，適合於經口服投藥之製劑，係包含錠劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、溶解劑、懸浮液劑、糖漿劑等，但並不限定於此等。
〔實施例〕
藉由以下的實施例來更詳細說明本發明，但本發明之範圍並不限定於此。該業者可對本發明進行種種變更、修飾而使用，且此等亦包含於本發明之範圍。
實施例1：於具有沒食子醯基之化合物中，係探討EGCG對羥基酪醇的體內吸收性所造成之影響。同時亦探討並控制不具有沒食子醯基之EGC對羥基酪醇的體內吸 收性所造成之影響，然後與EGCG的結果進行比較，以探討沒食子醯基如何影響羥基酪醇的體內吸收性。
從Oriental Bioservice股份有限公司購得SD(IGS)系雄性白老鼠(5星期大)，於1週的試驗環境下馴化後，選擇順利發育的動物提供至試驗。將經過一晚的絕食之白老鼠分成3群，各群由4隻或5隻所構成，使用導管，以經口服方式對第1群(控制組)投藥蒸餾水5mL/kg及市售之羥基酪醇的蒸餾水溶液50mg/5mL/kg，對第2群投藥EGC蒸餾水溶液100mg/5mL/kg及羥基酪醇的蒸餾水溶液50mg/5mL/kg，對第3群投藥EGCG蒸餾水溶液150mg/5mL/kg及羥基酪醇的蒸餾水溶液50mg/5mL/kg。於投藥前，並且於投藥開始的0.25、0.5、1、3、6小時後，藉由肝素採血管從尾靜脈採集血液，並藉由離心分離操作(8000rpm、10min)而得到血漿樣本。對所得之血漿進行脫接合化及除蛋白質處理，對所得之上清層進行減壓濃縮，再次溶解於20%乙腈，以濾器過濾此並藉由HPLC來分析所得之溶液，算出峰值面積而進行羥基酪醇的定量。本實施例中，係使用市售的EGCG(EGCG純度94%)。HPLC的條件如下所示。
管柱：X-bridge C18(3.5μm、2.1×150mm、Waters公司製)
移動相：A；0.1%乙酸水溶液、B；0.1%乙酸/90%乙腈水溶液
流速：0.25mL/min
梯度規劃：B液5→30%(0-10min)
30→85%(10-11min)
85%(11-15min)
85→5%(15-15.1min)
5%(15.1-20min)
第1圖係顯示羥基酪醇的體內吸收量(AUC)之圖。單獨投藥羥基酪醇之控制組的AUC為12.05ug/mL*hr，相對於此，當同時攝取EGCG蒸餾水溶液150mg/5mL/kg時，羥基酪醇的AUC上升至16.63ug/mL*hr。在此所投藥之羥基酪醇與EGCG中的沒食子酸之莫耳比為1：1。
另一方面，同時攝取EGC蒸餾水溶液100mg/5mL/kg時的AUC為12.13ug/mL*hr，與控制組的AUC幾乎為相同值，不具有沒食子醯基之EGC，係顯示出對羥基酪醇的吸收性不造成影響。
第2圖係顯示羥基酪醇的血中濃度變遷。於同時攝取EGCG時，顯示出獨特的吸收分布。亦即，於羥基酪醇的單獨攝取時，羥基酪醇的血中濃度於投藥後18分鐘達到峰值，然後迅速減少，相對於此，於同時攝取EGCG時，血中濃度於投藥後30分鐘達到峰值，且之後亦維持高血中濃度。
另一方面，於同時攝取EGC時的吸收分布與控制組幾乎不變。
從以上結果中，可得知當同時攝取羥基酪醇與EGCG 時，可提升羥基酪醇的體內吸收性，並延長體內滯留時間。此外，於EGC中未觀察到同樣作用，故可考量為EGCG之結構中的沒食子醯基對羥基酪醇之體內吸收性的提升產生有利影響。從該內容中，可考量為具有沒食子醯基之化合物可提升羥基酪醇的體內吸收性，於與EGCG同樣為兒茶素類且具有類似結構之ECG、GCG、CG中，亦可同樣地使用。
實施例2：探討OPC對羥基酪醇的體內吸收性所造成之影響。
從Oriental Bioservice股份有限公司購得SD(IGS)系雄性白老鼠(9星期大)，於1週的試驗環境下馴化後，選擇順利發育的動物提供至試驗。將經過一晚的絕食之白老鼠分成2群，各群由5隻或6隻所構成，使用導管，以經口服方式對第1群(控制組)投藥羥基酪醇的蒸餾水溶液30mg/5mL/kg，對第2群投藥羥基酪醇30mg/kg及葡萄籽萃取物500mg/kg的蒸餾水溶液5mL/kg。於投藥前，並且於投藥開始的0.25、0.5、1、2、3、6小時後，藉由肝素採血管從尾靜脈採集血液，並藉由離心分離操作(8000rpm、10min)而得到血漿樣本。對所得之血漿進行脫接合化及除蛋白質處理，對所得之上清層進行減壓濃縮，再次溶解於20%乙腈，以濾器過濾此並藉由LC/MS/MS來分析所得之溶液，使用內部標準法進行羥基酪醇的定量。
高速液相層析分析條件
內部標準物質(I.S.)：3-(4-羥苯基)-1-丙醇
管柱：CAPCELL PAK,AQ,C18(3.0μm、2.0×100mm、SHISEIDO公司製)
移動相：A；0.1%乙酸水溶液、B；0.1%乙酸/90%乙腈水溶液
流速：0.25mL/min
梯度規劃：B液5→30%(0-10min)
30→85%(10-11min)
85%(11-15min)
85→5%(15-15.1min)
5%(15.1-20min)
MS條件
離子化法：ESI
IS：-4500V
TEM：600℃
GS1：60psi
GS2：80psi
CUR：50psi
CAD：7
檢測：負離子MRM
分析時間：20分鐘
第3圖係顯示羥基酪醇的體內吸收量(AUC)，第4圖係顯示羥基酪醇的血中濃度變遷。單獨投藥羥基酪醇之控制組之0-6小時的AUC為6.21ug/mL*hr，相對於此，當同時攝取羥基酪醇及葡萄籽萃取物的蒸餾水溶液時，0-6小時之羥基酪醇的AUC上升至12.06ug/mL*hr。
從以上結果中，可得知當同時攝取羥基酪醇與OPC時，可提升羥基酪醇的體內吸收性。
實施例3：驗證當降低葡萄籽萃取物的用量時，羥基酪醇的體內吸收促進效果是否與實施例2所得者相同。
從Oriental Bioservice股份有限公司購得SD(IGS)系雄性白老鼠(9.5星期大)，於2週的試驗環境下馴化後，選擇順利發育的動物提供至試驗。將經過一晚的絕食之白老鼠分成3群，各群由4隻所構成，使用導管，以經口服方式對第1群(控制組)投藥羥基酪醇的蒸餾水溶液30mg/5mL/kg，對第2群投藥羥基酪醇30mg/kg及葡萄籽萃取物150mg/kg的蒸餾水溶液5mL/kg，對第3群投藥羥基酪醇30mg/kg及葡萄籽萃取物250mg/kg的蒸餾水溶液5mL/kg。於投藥前，並且於投藥開始的0.25、0.5、1、2、3、6小時後，藉由肝素採血管從尾靜脈採集血液，並藉由離心分離操作(8000rpm、10min)而得到血漿樣本。所使用之葡萄籽萃取物為與實施例2相同之製造商的市售品。對所得之血漿進行脫接合化及除蛋白質處理，對所得之上清層進行減壓濃縮，再次溶解於20%乙腈，以濾器過 濾此並藉由LC/MS/MS來分析所得之溶液，使用內部標準法進行羥基酪醇的定量。LC條件與MS條件係在與實施例2相同之條件下進行。
第5圖係顯示羥基酪醇的體內吸收量(AUC)。單獨投藥羥基酪醇之控制組之0-6小時的AUC為8.64ug/mL*hr，相對於此，當同時攝取羥基酪醇及葡萄籽萃取物150mg/kg、250mg/kg的蒸餾水溶液時，0-6小時之羥基酪醇的AUC分別上升至13.41、17.52ug/mL*hr。從以上結果中，可得知不論以150mg/kg及250mg/kg的用量投藥葡萄籽萃取物，均可提升羥基酪醇的體內吸收性。
實施例4：係藉由同一實驗系，對實施例2及3驗證當提高葡萄籽萃取物的用量時，是否可同樣地觀察到羥基酪醇的體內吸收促進效果。本探討所使用之葡萄籽萃取物中，係包含二聚物以上的OPC，OPC純度，換算為前花青素(Procyanidin)B1約為76.6%。算出方法係記載於實施例5。此外，在以沒食子醯基酯量計來測定葡萄籽萃取物中所含有之沒食子醯基的量時，約為2.2重量%。算出方法係記載於實施例6。
從Oriental Bioservice股份有限公司購得SD(IGS)系雄性白老鼠(8星期大)，於1週的試驗環境下馴化後，選擇順利發育的動物提供至試驗。將經過一晚的絕食之白老鼠分成5群，各群由4隻所構成(第5群為2隻)，使用導管，以經口服方式對第1群(控制組)投藥羥基酪醇的蒸餾水溶液30mg/5mL/kg，對第2群投藥羥基 酪醇30mg/kg及葡萄籽萃取物150mg/kg的蒸餾水溶液5mL/kg，對第3群投藥羥基酪醇30mg/kg及葡萄籽萃取物250mg/kg的蒸餾水溶液5mL/kg，對第4群投藥羥基酪醇30mg/kg及葡萄籽萃取物500mg/kg的蒸餾水溶液5mL/kg，對第5群投藥羥基酪醇30mg/kg及葡萄籽萃取物750mg/kg的蒸餾水溶液5mL/kg。於投藥前，並且於投藥開始的0.25、0.5、1、2、3、6、8小時後，藉由肝素採血管從尾靜脈採集血液，並藉由離心分離操作(8000rpm、10min)而得到血漿樣本。對所得之血漿進行脫接合化及除蛋白質處理，對所得之上清層進行減壓濃縮，再次溶解於20%乙腈，以濾器過濾此並藉由LC/MS/MS來分析所得之溶液，使用內部標準法進行羥基酪醇的定量。LC條件與MS條件係在與實施例2相同之條件下進行。
第6圖係顯示羥基酪醇的體內吸收量(AUC)。單獨投藥羥基酪醇之控制組之0-6小時的AUC為7.36ug/mL*hr，相對於此，當同時攝取羥基酪醇及葡萄籽萃取物150mg/kg、250mg/kg、500mg/kg、750mg/kg的蒸餾水溶液時，0-6小時之羥基酪醇的AUC分別上升至9.89、9.68、11.22、12.86ug/mL*hr。從以上結果中，可得知不論以150mg/kg、250mg/kg、500mg/kg、750mg/kg的用量投藥葡萄籽萃取物，均可提升羥基酪醇的體內吸收性。此時之葡萄籽萃取物中(150mg/kg、250mg/kg、500mg/kg、750mg/kg)的沒食子醯基酯量，分別為3.3mg/kg、5.5mg/kg、11mg/kg、16.5mg/kg，HT與沒食子醯基酯量 之莫耳比為1：0.1、1：0.17、1：0.34、1：0.51。此外，此時之葡萄籽萃取物150mg/kg、250mg/kg、500mg/kg、750mg/kg中的OPC量，分別為114.9mg/kg、191.5mg/kg、383mg/kg、574.5mg/kg，HT與OPC量之莫耳比為1：3.83、1：6.38、1：12.77、1：19.15。
此外，第7圖係顯示羥基酪醇(HT)的血中濃度變遷。當同時接種羥基酪醇及葡萄籽萃取物時，係顯示出可提升羥基酪醇的體內吸收性，並延長體內滯留時間之結果。
實施例5：葡萄籽萃取物中之低聚原花青素純度的測定方法。
來自葡萄籽萃取物之低聚原花青素的純度，係依據日本特許第4659407號所示之方法來求取。具體而言，可藉由下列方法求取純度。
首先將0.6N鹽酸/丁醇1.0mL加入於上述調製例中所調製之葡萄籽萃取物1.0mg，於90℃使其反應2小時，而將低聚原花青素分解為花青素。在後述高速液相層析的分析條件下對所得之反應溶液進行分析，將反應溶液中所包含之花青素予以定量後，藉由以下所示之計算式算出低聚原花青素的純度。此外，標準物質係使用原花青素B-1(PB-1、Funakoshi股份有限公司：NIU-N210)。
高速液相層析分析條件
檢測波長：520nm
管柱：YMC-Pack ODS A-312( 6.0×150.0mm、商品名稱、YMC股份有限公司製)
溶劑：水：甲醇：乙酸=67.5：17.5：15.0(體積比)
管柱溫度：40℃
流速：1.0mL/min
低聚原花青素純度計算式
使用此式來算出實施例4中所使用之葡萄籽萃取物中之低聚原花青素純度，結果約76.6%。
實施例6：葡萄籽萃取物中之沒食子醯基酯量的測定方法。
將以成為4mg/ml之方式藉由蒸餾水來調整葡萄籽萃取物後之溶液0.5ml、以及10%的硫酸水溶液(v/v)0.5ml加入於螺紋試管，進行攪拌並蓋上螺紋蓋後，於90℃處理14小時。冷卻後，將同量的二甲基亞碸0.5ml加入於反應溶液0.5ml，攪拌後，在後述高速液相層析的分析條件下進行分析，以測定沒食子醯基酯量。
高速液相層析分析條件
檢測波長：280nm
管柱：Develosil C30( 4.6×150mm、野村化學股份有限公司製)
溶劑A：含0.05%三氟乙酸水溶液
溶劑B：含0.05%三氟乙酸之90%乙腈水溶液
梯度：溶劑B：6%(0分)-6%(5分)-17%(11分)-19%(21分)-88%(22分)-88%(35分)。
管柱溫度：40℃
流速：1.0mL/min
藉由以下所示之計算式算出沒食子醯基酯的濃度。
沒食子醯基酯量的算出計算式
反應後的沒食子酸量-反應前的沒食子酸量=沒食子醯基酯量
實施例4中所使用之葡萄籽萃取物中之反應後的沒食子酸量為28ug/mg，反應前的沒食子酸量為5.9ug/mg。從此可算出葡萄籽萃取物中之沒食子醯基酯量為22.1ug/mg，葡萄籽萃取物大約2.2%為沒食子醯基酯。
〔產業上之可應用性〕
本發明，對於提高具有對生命體而言為有用的作用之羥基酪醇的體內利用率，乃為有用。此外，在對發炎性疾病等之疾病或抗老化為有用之飲食物或醫藥品的製造和開發中，亦為有用。

Claims (4)

  1. 一種使用於羥基酪醇(Hydroxytyrosol)的體內吸收促進劑及/或體內滯留時間延長劑的製造之具有沒食子醯基之化合物作為有效成分之用途，其特徵為該具有沒食子醯基之化合物為低聚原花青素(Oligomeric proanthocyanidin)，前述體內吸收促進劑及/或體內滯留時間延長劑中的羥基酪醇與低聚原花青素的含有重量比為1：6.38~1：100。
  2. 如請求項1之用途，其中前述具有沒食子醯基之化合物來自葡萄。
  3. 如請求項2之用途，其中前述具有沒食子醯基之化合物係來自葡萄籽萃取物。
  4. 如請求項1~3中任一項之用途，其中前述羥基酪醇(Tyrosol)的體內吸收促進劑及/或體內滯留時間延長劑中以0.1重量%~30重量%的量含有具有沒食子醯基之化合物。
TW103127248A 2013-08-09 2014-08-08 羥基酪醇、其衍生物的體內吸收促進劑及其利用 TWI674893B (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2013-166606 2013-08-09
JP2013166606 2013-08-09
JP2014-087023 2014-04-21
JP2014087023 2014-04-21

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW201601711A TW201601711A (zh) 2016-01-16
TWI674893B true TWI674893B (zh) 2019-10-21

Family

ID=52461467

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW103127248A TWI674893B (zh) 2013-08-09 2014-08-08 羥基酪醇、其衍生物的體內吸收促進劑及其利用

Country Status (14)

Country Link
US (1) US20160184434A1 (zh)
EP (1) EP3075379A4 (zh)
JP (2) JP6405310B2 (zh)
KR (1) KR20160042017A (zh)
CN (1) CN105451728A (zh)
AU (1) AU2014303393B2 (zh)
CA (1) CA2920601C (zh)
HK (1) HK1218879A1 (zh)
MY (1) MY179576A (zh)
NZ (1) NZ716858A (zh)
RU (1) RU2016107746A (zh)
SG (2) SG10201800500UA (zh)
TW (1) TWI674893B (zh)
WO (1) WO2015020138A1 (zh)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN106511108B (zh) * 2016-12-15 2019-06-14 天津市益倍建生物技术有限公司 一种含白藜芦醇的美白补水面膜泥及其制备方法与应用
JP6901274B2 (ja) * 2017-02-14 2021-07-14 株式会社ファンケル ω３系脂肪酸吸収促進用組成物
CN111182798A (zh) * 2017-09-29 2020-05-19 三得利控股株式会社 水通道蛋白3表达促进用组合物及其使用
JP7323276B2 (ja) * 2018-10-19 2023-08-08 サントリーホールディングス株式会社 容器詰飲料
CN111286205A (zh) * 2019-12-17 2020-06-16 陕西科技大学 一种具有抗氧化活性及沙门氏菌检测能力的羟基酪醇鲟鱼鱼皮明胶薄膜及其制备方法
EP4110309A1 (en) * 2020-02-28 2023-01-04 Biosearch S.A. Uses and compositions based on polyphenols for improving the oral bioavailability of hydroxytyrosol
CN112198269A (zh) * 2020-04-22 2021-01-08 山东省药学科学院 一种测定Beagle犬血浆中羟基酪醇的方法
CN115039880A (zh) * 2022-07-01 2022-09-13 上海益跬尔生物科技有限公司 一种改善代谢衰老和炎症衰老的组合物及其制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101516364A (zh) * 2006-07-14 2009-08-26 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 组合物及其用于治疗、共治疗或预防炎性病症的用途
US20120045406A1 (en) * 2009-02-18 2012-02-23 Centre De Cooperation Internationale En Recherche Agronomique Pour Le Developement (CIRAD) Method for Extracting Phenolic Compounds from Olive Fruit Water and Preparation of an Extract Titrated with Olive and Grape Polyphenols

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP3650245B2 (ja) 1997-02-27 2005-05-18 御木本製薬株式会社 美白化粧品
ES2275463T3 (es) 1999-08-16 2007-06-16 Dsm Ip Assets B.V. Proceso para la produccion de galato de epigalocatequina.
JP4659407B2 (ja) 2004-07-29 2011-03-30 サントリーホールディングス株式会社 オリゴメリックプロアントシアニジン（ｏｐｃ）の分析方法
ITMI20051485A1 (it) 2005-07-29 2007-01-30 Indena Spa Estratto da semi d'uva ottenibile per frazionamento su resina
CN101978958A (zh) * 2005-10-14 2011-02-23 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于治疗肌肉消瘦的营养药物性组合物
CN101312718A (zh) * 2005-10-14 2008-11-26 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 用于治疗肌肉消瘦的营养药物性组合物
EP1897530A1 (en) * 2006-09-08 2008-03-12 DSMIP Assets B.V. Skin care composition
JP2008094754A (ja) * 2006-10-11 2008-04-24 En Otsuka Pharmaceutical Co Ltd 糖尿病または血糖コントロール用栄養組成物
JP5634666B2 (ja) 2008-07-01 2014-12-03 森永製菓株式会社 ポリフェノール類化合物の吸収促進用組成物
JP5043783B2 (ja) 2008-08-26 2012-10-10 株式会社神戸製鋼所 インパネ補強材およびその取り付け方法
EP2263481A1 (en) * 2009-05-29 2010-12-22 Nestec S.A. Green tea extracts of improved bioavailability
JP5610736B2 (ja) 2009-10-06 2014-10-22 森永製菓株式会社 ポリフェノール類化合物の吸収促進用の医薬組成物、ポリフェノール類化合物を含有する飲食品又は飲食品素材の製造方法及びポリフェノール類化合物を含有する飲食品又は飲食品素材

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101516364A (zh) * 2006-07-14 2009-08-26 帝斯曼知识产权资产管理有限公司 组合物及其用于治疗、共治疗或预防炎性病症的用途
US20120045406A1 (en) * 2009-02-18 2012-02-23 Centre De Cooperation Internationale En Recherche Agronomique Pour Le Developement (CIRAD) Method for Extracting Phenolic Compounds from Olive Fruit Water and Preparation of an Extract Titrated with Olive and Grape Polyphenols

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
10-2012公開之「天然抗氧化劑，修復毛細血管」 *

Also Published As

Publication number Publication date
EP3075379A4 (en) 2017-02-08
WO2015020138A1 (ja) 2015-02-12
MY179576A (en) 2020-11-11
KR20160042017A (ko) 2016-04-18
AU2014303393A1 (en) 2016-03-24
SG10201800500UA (en) 2018-03-28
SG11201600901VA (en) 2016-03-30
AU2014303393B2 (en) 2019-11-28
CN105451728A (zh) 2016-03-30
CA2920601A1 (en) 2015-02-12
JP2018196381A (ja) 2018-12-13
CA2920601C (en) 2021-07-27
HK1218879A1 (zh) 2017-03-17
RU2016107746A (ru) 2017-09-11
TW201601711A (zh) 2016-01-16
JPWO2015020138A1 (ja) 2017-03-02
EP3075379A1 (en) 2016-10-05
JP6405310B2 (ja) 2018-10-17
NZ716858A (en) 2020-02-28
US20160184434A1 (en) 2016-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI674893B (zh) 羥基酪醇、其衍生物的體內吸收促進劑及其利用
KR102393596B1 (ko) 속효성 식물-계 의약 화합물 및 영양 보충제
JP2020512322A (ja) 回復されたアントラージュ効果を有する組成物の迅速な制御された送達
US20070077279A1 (en) Novel compositions containing polyphenols
TW200918096A (en) Composition comprising bioactive substance
US10555986B2 (en) Dietary supplement derived from natural prodcuts by hot melt extrusion (HME) processing
JP2020536858A (ja) 改善されたバイオアベイラビリティーを有するハーブ組成物
JP2020500876A (ja) 即効性の植物由来医薬化合物及び栄養補給剤
EP2633885A1 (de) Verbindungen und Mischungen zur Beeinflussung von entzündlichen Zuständen
JP5162698B2 (ja) ポリフェノール組成物の製造方法
JP2006016390A (ja) プロアントシアニジン含有組成物
CZ300846B6 (cs) Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy
JP2003146898A (ja) 高脂血症改善剤
WO2016052573A1 (ja) カプセル剤
JP2011021033A (ja) 抗疲労剤
JP2009107952A (ja) 抗骨粗鬆症剤
KR102598905B1 (ko) 퀼라야 추출물을 함유하는 소취용 조성물
WO2005107498A1 (ja) ポリフェノールを含有する食品
KR20160092334A (ko) 베타-사이클로덱스트린을 이용한 간독성 질환 치료, 예방 또는 개선 활성을 갖는 헛개나무 과병 추출물 분말의 제조방법, 및 그로부터 제조된 헛개나무 과병 추출물 분말
KR20240027934A (ko) 캐모마일 추출물 또는 상기 추출물 유래 화합물들의 위염 예방 또는 치료 용도
JP2020172451A (ja) 固形状組成物
JP2010037258A (ja) ポリフェノールの吸収促進剤
JP2009107951A (ja) カルシウム吸収促進剤