TWI795736B - 基於多酚的、用於提高羥基酪醇口服生物利用度的用途和組合物 - Google Patents

Abstract

本發明為關於天然來源的組合物，其包含羥基酪醇、和不是羥基酪醇且不是天然存在於橄欖樹（O.europaea ）中的多酚，其特徵在於口服後能夠實現特別高的羥基酪醇的生物利用度和特別高的羥基酪醇的抗動脈粥樣硬化活性。所述組合物可以由植物萃取物的混合物組成。本發明還關於所述組合物在治療心血管疾病，特別是動脈粥樣硬化中的用途。

Description

基於多酚的、用於提高羥基酪醇口服生物利用度的用途和組合物

本發明係關於包含羥基酪醇的多酚組合物，其用於提高羥基酪醇的生物利用度及其在預防和治療心血管疾病，具體為動脈粥樣硬化、腦血管意外、外周血管疾病和冠狀動脈疾病中的治療活性。

心血管疾病(CVD)仍然是全球範圍內的主要死亡原因，在2017年導致約1780萬人死亡，在過去十年中死亡率增加了12.5%。

動脈粥樣硬化性血管疾病(ASVD)或動脈粥樣硬化是心血管疾病(CVD)最重要的原因之一。它是一種與氧化應激和內皮功能障礙有關的慢性血管炎性疾病，已表明氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)起著重要的作用。oxLDL對多個受體的結合的親和力高於天然LDL，因此它們被巨噬細胞吸收的速度更快，從而導致膽固醇層積聚，形成動脈粥樣硬化斑塊。此外，oxLDL促進內皮細胞激活和功能障礙、血管平滑肌細胞遷移和增殖以及血小板激活，從而引起炎症反應、內皮功能障礙，加劇了動脈粥樣硬化的過程。因此，循環的oxLDL的濃度被認為是動脈粥樣硬化進展的最重要的生物標誌物。

通常，動脈粥樣硬化的治療包括將生活方式改變為更健康的生活方式。然而，如果這還不夠的話，通常將其與藥物的給藥結合起來。在大多數情況下，這些藥物的目標是降低血壓和/或膽固醇。對於晚期病例，可能需要手術干預以擴張狹窄的動脈。因此，在現有技術中需要一種在動脈粥樣硬化的發展中允許增加健康生活方式的益處的治療。

本發明基於以下發現：存在於橄欖油中的羥基酪醇(HT)與不是天然存在於橄欖樹(Olea europaea)或橄欖油中的多酚(例如那些存在於扁桃皮萃取物、葡萄柚、亞麻、或虎杖萃取物中的)的組合允許在口服給藥後與沒有多酚的情況下給予HT相比增加HT的生物利用度。此外，發明人觀察了包含HT和扁桃皮多酚(ASP)給予中度高膽固醇血症的受試者(治療組)如何降低血清中氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)的水平以及oxLDL//LDL比值。然而，安慰劑組(對照組)患有中度高膽固醇血症的受試者，oxLDL的血清水平在治療後升高，oxLDL//LDL比值也升高。

因此，本發明的第一方面為關於使用至少一種不是羥基酪醇和/或不是天然存在於油橄欖(O.europaea)樹中的多酚來提高口服羥基酪醇後的羥基酪醇的生物利用度，或提高口服羥基酪醇後羥基酪醇的抗動脈粥樣硬化作用。

第二方面，本發明為關於一種多酚，所述多酚不是羥基酪醇和/或不是天然存在於油橄欖(O.europaea)樹中，其用在提高口服羥基酪醇後的羥基酪醇的生物利用度中，或用在提高口服羥基酪醇後的抗動脈粥樣硬化活性中。

第三方面，本發明為關於羥基酪醇在治療動脈粥樣硬化中的用途，其中，所述羥基酪醇為與多酚聯合口服給藥，所述的多酚不是羥基酪醇和/或不是天然存在於油橄欖(O.europaea)樹中。

第四方面，本發明為關於一種組合物或組件式套組，其包括羥基酪醇和至少一種多酚，其中，所述多酚不是羥基酪醇。

第五方面，本發明為關於一種用於獲得本發明第四方面所述的組合物的方法，該方法包括使包含羥基酪醇的組合物與包含至少一種不是羥基酪醇和/或不是天然存在於油橄欖中的多酚的組合物接觸。

第六方面，本發明為關於一種藥物組合物，其包括本發明第四方面所述的組合物或通過本發明第五方面所述的方法獲得的組合物，以及藥學上可接受的賦形劑。

第七方面，本發明為關於一種食物或營養補充劑，包括本發明第四方面所述的組合物或通過本發明第五方面所述的方法獲得的組合物，以及營養學上可接受的賦形劑。

第八方面，本發明為關於本發明第四方面所述的組合物或組件式套組、通過根據本發明第五方面所述的方法獲取的組合物、根據本發明第六方面所述的藥物組合物、或本發明第七方面所述的食物或營養補充劑在醫學中的用途。

第九方面，本發明為關於本發明第四方面所述的組合物或套組、通過本發明第五方面所述的方法獲取的組合物、本發明第六方面所述的藥物組合物、或本發明第七方面所述的食物或營養補充劑在預防和/或治療心血管疾病中的用途。

圖1為總結了本研究的圖表。

圖2示出服用安慰劑或萃取物的受試者在開始時、治療4周後以及治療8周後的oxLDL-膽固醇/LDL-膽固醇的比值。平均值用點表示(對照組為深灰色，萃取物組為淺灰色)，標準誤差由豎線表示。不同的字母表示每組時間之間的顯著差異。星號(*)表示相應時間各組之間的p<0.05。

圖3：A-分離出橄欖樹萃取物多酚(底部色譜圖)和扁桃萃取物多酚(頂部色譜圖)的在280nm處的色譜圖。B-分離出橄欖樹萃取物多酚(頂部色譜圖)和扁桃萃取物多酚(底部色譜圖)的在330nm處的色譜圖。

圖4：A-分離出橄欖樹萃取物多酚(頂部色譜圖)和葡萄柚萃取物多酚(底部色譜圖)的280nm處的色譜圖。B-分離出橄欖樹萃取物多酚(頂部色譜圖)和葡萄柚萃取物多酚(底部色譜圖)的在330nm處的色譜圖。

圖5：A-分離出橄欖樹萃取物多酚(頂部色譜圖)和亞麻萃取物多酚(底部色譜圖)的在280nm處的色譜圖。B-分離出橄欖樹萃取物多酚(頂部色譜圖)和亞麻萃取物多酚(底部色譜圖)在330nm處的色譜圖。

圖6：A-分離出橄欖樹萃取物多酚(頂部色譜圖)和虎杖萃取物多酚(底部色譜圖)的在280nm處的色譜圖。B-分離出橄欖樹萃取物多酚(頂部色譜圖)和虎杖萃取物多酚(底部色譜圖)的在330nm處的色譜圖。

發明人已經觀察到，除HT以外的且不是在油橄欖中天然發現的幾類多酚類化合物，提高了口服HT後的生物利用度。此外，向患有中度高膽固醇血症的受試者給予包含HT和扁桃皮多酚的組合物降低了oxLDL的血清水平。

除羥基酪醇以外的多酚在提高羥基酪醇的生物利用度和抗動脈粥樣硬化活性中的用途，以及羥基酪醇通過與不是羥基酪醇的多酚一起給藥用於治療動脈粥樣硬化。

在第一方面，本發明為關於至少一種不是羥基酪醇和/或不是天然存在於油橄欖(O.europaea)樹中的至少一種多酚在提高口服羥基酪醇後的羥基酪醇的生物利用度或在提高口服羥基酪醇後的抗動脈粥樣硬化作用中的用途。或者，本發明的第一方面為關於一種用於在口服給予羥基酪醇後提高羥基酪醇的生物利用度或在口服給予羥基酪醇後提高羥基酪醇的抗動脈粥樣硬化作用的方法，該方法包括給予至少一種不是羥基酪醇和/或不是天然存在於油橄欖(O.europaea)樹中的多酚。

在第二方面，本發明為關於一種多酚，所述多酚不是羥基酪醇和/或不是天然存在於油橄欖(O.europaea)樹中，其用在提高口服羥基酪醇後的羥基酪醇的生物利用度中，或用在提高口服羥基酪醇後的抗動脈粥樣硬化活性中。

在第三方面，本發明為關於羥基酪醇在治療動脈粥樣硬化中的用途，其中，所述羥基酪醇與不是羥基酪醇和/或不是天然存在於油橄欖(O.europaea)樹中的多酚聯合口服給藥。或者，本發明的第三方面被定義為一種用於治療患者的動脈粥樣硬化的方法，該方法包括向所述患者口服給予羥基酪醇，並且其中羥基酪醇與不是羥基酪醇和/或與天然不在於油橄欖中的多酚聯合口服給藥。

如在本發明中使用的，術語“羥基酪醇”是指具有所述名稱的本領域技術人員通常已知的多酚類化合物。在自然界中，羥基酪醇存在於橄欖樹(例如油橄欖Olea europaea)中，集中在葉子和果實中。在一個 特別的實施方案中，它是指具有IUPAC名稱的4-(2-羥乙基)苯-1,2-二醇的化合物。

如在本發明中所使用的，表述“不是羥基酪醇和/或不是天然存在於油橄欖樹中的至少一種多酚”或“不是羥基酪醇和/或其中除羥基酪醇外的不是天然存在於油橄欖樹的所述至少一種多酚”是指除羥基酪醇以外的多酚，即上述定義，即其特徵與上述定義的產物的特徵不同。替代地或另外地，它是指不是由油橄欖樹自然地合成的多酚(即，在產生和選擇屬於所述品種的樹或在其栽培中無需人工干預)，而與所用的栽培方法無關，優選地與歐亞油橄欖的品種無關，更優選地，與從中獲得所述萃取物的所述品種的個體無關。因此，在一個特別的實施方案中，天然不存在油橄欖中的多酚為不是由剛剛所述的油橄欖品種的樹所合成。在一個特定的實施方案中，該物種的樹油橄欖是常見橄欖樹野生品種，即，各個油橄欖品種。在另一個特定的實施方案中，該品種的樹選自以下一個亞種：O.europaea europaea,O.europaea cerasiformis,O.europaea cuspidata,O.europaea guanchica,O.europaea laperrinei，和O.europaea maroccana。在另一個特定的實施方案中，油橄欖樹是所述亞種的任何變種。在另一個特定的實施方案中，樹是所提及的油橄欖的生物分類等級之一的任何生物。在一個特定的實施方案中，在本發明的任何方面提及的油橄欖的品種油橄欖L(O.europaea L)。

在一個特定的實施方案中，在本發明的任何方面中，不是羥基酪醇以及任選地在油橄欖樹中天然不存在的多酚在本發明的任何方面都被表述為“不是羥基酪醇的多酚”、“除了羥基酪醇以外的多酚”、或“不同於羥基酪醇的多酚”。

如上文所定義的，用於確定多酚是否在油橄欖品種的樹中天然存在或由所述樹天然合成的方法包括從所述定義的至少一種樹產品中獲得植物萃取物，並確定所述萃取物中多酚的存在。萃取物中不存在所述多酚表明其在所述樹中未發現，也不由所述樹合成。從植物產物獲得植物萃取物的方法在下面說明。測定植物萃取物中存在的多酚的方法如下。下面還提供了植物萃取物和植物產物的定義。

在一個特定的實施方案中，不是羥基酪醇和/或不是天然存在於油橄欖的多酚，不是天然存在於油橄欖的果實或葉子中，優選它不是天然存在於油橄欖樹的葉子上。如本領域技術人員將理解的，用於確定多酚是否天然存在於油橄欖的果實和/或葉子中的方法包括先前指出的方法，其中植物萃取物獲取自相應的植物產物，即油橄欖樹的果實和/或葉子。

如在本發明中使用的，表述“多酚”是指本領域技術人員通過所述名稱通常已知的化學物質的組。它特別是指存在於植物中的化學物質，其特徵在於存在一個或多個酚環和共軛雙鍵。它們主要以共軛形式存在，與結合至-OH基團的碳水化合物有關，儘管碳水化合物與酚基團也存在直接鍵合。它們與其他化合物(例如羧酸和有機酸、胺、脂質、甚至與其他酚基團)結合也很常見。適用於本發明的多酚包括但不限於酚酸(羥基苯甲酸或羥基肉桂酸衍生物)、茋類化合物、木脂素、酚醇，以及類黃酮，後者構成最豐富的子類。所述多酚的組在本發明中也用於指代本領域技術人員通常以相應名稱已知的多酚組。

具體地，如在本發明中使用的，術語“類黃酮”是指植物界中最豐富的多酚子類。類黃酮的化學結構由兩個芳香環形成的二苯丙烷骨架(C₆-C₃-C₆)構成，這兩個芳香環通過三個碳原子鍵合形成一個氧雜環(C)。類黃酮有幾個亞組，這些化合物的分類取決於雜環(C環)的氧化 狀態和B環的位置。在每個家族中，有很多化合物根據OH基團的數目和位置以及它們可能存在的不同官能團(甲基，糖，有機酸)進行區分。適用於本發明的類黃酮包括黃酮醇、黃酮、黃烷酮、異黃酮、花青素和黃烷醇(兒茶素和原花青素)。食品中最具代表性的黃酮醇為黃酮-3-醇，它們可以以花青素單體的形式出現(兒茶素、表兒茶素、沒食子兒茶素、或表沒食子兒茶素)、二聚體彼此縮合或形成低聚物(原花青素)，也可以作為聚合物(原花青素或縮合單寧)出現。所述化合物和化合物組是本領域技術人員通常以相應名稱已知的那些。類黃酮的非限制性實例包括：原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、蘆丁和染料木素。

如在本發明中使用的，術語“木脂素”是指酚類化合物二聚體，苯丙氨酸衍生物和肉桂醇，其基本結構由兩個通過β-β'鍵連接的C₆C₃(正丙基苯)單元組成。

有適合用於本發明的木脂素的幾個亞組，例如簡單木脂素、複雜木脂素或環木脂素、黃酮木脂素、香豆素木脂素、茋類木脂素或氧雜蒽酮木脂素。所述化合物組是本領域技術人員通常以相應名稱已知的那些。木脂素的非限制性實例包括：亞麻木酚素、開環異落葉松脂醇、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇、芝麻素、五味子素、脫氧五味子素、戈米辛、前戈米辛、芝麻林素(sesamolin)、芝麻酚(sesamol)、芝麻醇(sesaminol)、芝麻林素酚(sesamolinol)或松脂醇。

如在本發明中使用的，術語“茋類化合物”是指式C₁₄H₁₂的多酚化合物，其具有兩種異構體：反式-1,2-茋類化合物(E-stilbene)和順式-1,2-茋類化合物(Z-苯乙烯)。術語茋類化合物包括單純的茋類化合物的羥基和烷氧基衍生物，以及其雜化物(糖苷)形式和聚合物。在一個特 定的實施方案中，它是指具有IUPAC名稱的化合物：反式1,2-二苯基乙烯。茋類化合物的非限制性實例包括白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪，土大黃苷元、紫檀芪、異皂苷配體、土大黃苷(rhapontin)、土大黃苷(ponticin)、白藜蘆醇甙(piceid)或白皮杉醇葡萄糖苷(astringin)。

如在本發明中使用的，術語“酚酸”或“酚羧酸”是指含有酚環和羧酸的有機官能團(C₆-C₁骨架)的酚化合物。酚酸的非限制性實例包括3,4-二羥基苯甲酸、對羥基苯甲酸、香草酸、咖啡酸、對香豆酸、阿魏酸、丁香酸和芥子酸。

如在本發明中使用的，術語“酚醇”是指包含醇官能團和酚官能團的酚化合物。酚醇的非限制性實例包括松柏醇、芥子醇或對香豆醇。

在一個優選的實施方案中，發現用作根據本發明的用途的羥基酪醇或本發明中使用的多酚作為植物萃取物的一部分。

如在本發明中使用的，表述“植物萃取物”或“萃取物”是指本領域技術人員通常已知的術語。它是指包含化合物、成分或物質的組合物，其已經通過本領域技術人員公知的方法從植物有機體、樹木或植物的產品或組織中提取。所述方法的非限制性實例包括其中將植物產物引入水壓機中並進行擠壓的表達，在所需植物產物中的蒸餾或切口，然後提取所述植物產物的含量或組成的樣品。獲得植物萃取物的另一種常用方法包括用溶劑處理將要從中獲得植物萃取物的產品或組織。溶劑的非限制性實施例包括水、乙醇、甲醇、丙酮、乙酸或己烷。

在一個特定的實施方案中，所述植物萃取物是從新鮮或乾燥的目標植物產物或組織中使用溶劑在約40至100℃的溫度下進行1~10小時而獲得的。在一個特定的實施方案中，溶劑是水性的，優選是水。在另一個特定的實施方案中，所述溶劑是優選具有10至96%醇含量的水醇 (hydroalcohol)，其中所述醇優選為乙醇或甲醇。該方法還可以包括幾個萃取階段，用相同或不同的溶劑，具有相同或不同的醇含量萃取植物產物，合併獲得的萃取物以繼續該過程。在另一個特定的實施方案中，該方法還包括通過使用聚合物吸附樹脂的色譜法的幾個濃縮步驟。然後將獲得的萃取物用活性碳處理，然後除去活性碳。最後，且可選地，執行用於乾燥純化的萃取物的乾燥步驟。

因此，在一個特定的實施方案中，用於獲得植物萃取物的方法包括：(i)在約40至100℃的溫度下用溶劑提取感興趣的新鮮或乾燥植物產物或組織1~10小時；(ii)用活性碳處理步驟(i)中獲得的萃取物，然後除去活性碳。

在另一個特定的實施方案中，用於獲得植物萃取物的方法包括：(i)在約40至100℃的溫度下用溶劑提取新鮮或乾燥的目標植物產物或組織1~10小時；(ii)使用聚合物吸附樹脂通過色譜法濃縮；(iii)用活性碳處理步驟(i)中獲得的萃取物，然後除去活性碳。

在一個特定的實施方案中，任何前述方法的步驟(i)包括幾個萃取階段，用於採用初始溶劑或不同溶劑萃取植物產物，將獲得的萃取物合併以繼續該過程。如果溶劑是水醇，則在這些萃取階段中的醇含量等於或不同於初始溶劑。在另一個特定的實施方案中，任何前述方法都包括用於乾燥萃取物的乾燥步驟。

在一個特定的實施方案中，本發明的任何方面中所述的油橄欖的一種或幾種產物的植物萃取物是通過前述實施方案中任一項所述的採 用溶劑獲取植物萃取物的方法而獲得的，其中所述溶劑是水性的，優選是水。

在另一個特定的實施方案中，本發明的任何方面中所述的扁桃(Prunus dulcis)的一種或多種產物的植物萃取物是通過前述實施方案中任一項所述的採用溶劑獲得植物萃取物的方法獲得的，其中所述溶劑為水性的，優選水。

在另一個特定的實施方案中，本發明的任何方面中所述的葡萄柚的一種或多種產物的植物萃取物是通過前述實施方案中任一項所述的採用溶劑獲得植物萃取物的方法獲得的，其中所述溶劑為水醇。

在另一個特定的實施方案中，本發明的任何方面所述的亞麻屬植物的一種或幾種產物的植物萃取物是通過前述實施方案中任一項所述的採用溶劑獲得植物萃取物的方法獲得的，其中所述溶劑為水醇。

在另一個特定的實施方案中，本發明任何方面所述的虎杖的一種或幾種產物的植物萃取物是通過前述實施方案中任一項所述的採用溶劑獲得植物萃取物的方法獲得的，其中所述溶劑為水醇。

如本文所用，術語“活性木炭”，“活性碳”是指本領域技術人員眾所周知的術語。它是碳的一種形式，經過加工後具有增強的吸附性能。它大多被加工成小體積的小孔，小孔增加了可用於吸附或化學反應的表面積。

如在本發明中使用的，術語“植物有機體的產物”或“植物產物”是指植物有機體的任何部分，包括植物有機體的組織、植物有機體的生殖器官的組織、植物有機體的非生殖器官的組織、葉子、莖、根、果實、果實的組織、果實的外果皮、果實的中果皮、果實的內果皮、果實的皮、果實的外殼、果實的莢、果實的種子或植物有機體的莢。在一個特定 的實施方案中，植物產物是指上面剛指出的植物有機體的任何部分的總和。在另一個特定的實施方案中，其是指上面剛指出的植物有機體的任何部位的一部分。

確定植物萃取物中羥基酪醇含量或植物萃取物中多酚含量的方法是本領域技術人員通常已知的。所述方法包括允許確定組合物中化合物的量和類型的任何方法，例如質譜法。優選使用的是質譜、與質譜聯用的高效液相色譜(HPLC-MS)法、與紫外吸收檢測器聯用的高效液相色譜(HPLC)、與質譜聯用的氣相色譜(GC-MS)、與質譜聯用的液相色譜(LC-MS)、直接注入式質譜或傅里葉變換離子回旋共振質譜(FT-ICR-MS)、與質譜聯用的毛細管電泳(CE-MS)、與質譜聯用的超高效液相色譜(UHPLC-MS)、與質譜聯用的超臨界液相色譜(SFC-MS)、帶質譜的流動注射分析(FIA-MS)，包括四極桿質譜、任何串聯連接的質譜(例如MS-MS或MS-MS-MS)、電感耦合等離子體質譜(ICPMS)、熱解質譜(Py-MS)、離子遷移質譜或飛行時間質譜、電噴霧離子化質譜(ESIMS)、ESI-MS/MS,ESI-(MS)<n>、基質輔助激光解吸電離飛行時間質譜(MALDI-TOF-MS)、表面增強激光解吸電離飛行時間質譜(SELDI-TOFMS)、二次離子質譜(SIMS)、四極桿飛行時間(Q-TOF)質譜、大氣壓化學電離質譜(APCI-MS)、APCI-MS/MS、APCI-(MS)<n>、大氣壓光電離質譜(APPI-MS)、APPI-MS/MS以及APPI-(MS)<n>，四極桿質譜、傅里葉變換質譜(FTMS)和離子阱質譜，其中n是大於零的整數。所述技術公開於例如Nissen,Journal of Chromatography A,703,1995：37-57、文件US 4,540,884或US 5,397,894。優選地，使用如(Garcia A.and Barbas C.2011,Methods Mol.Biol.(Clifton NJ)708：191-204)中所述的與質譜聯用的氣相色譜法。甚至更優選地，使用如(Riera-Borrull M.等2016,J.Am. Soc.Mass Spectrom.27(1)：168-177；Kind T.等，2009,Anal.Chem.81(24)：10038-48)中所述的與質譜聯用的四極桿飛行時間氣相色譜。在一個優選的實施方案中，通過上述任何色譜技術測定樣品中的羥基酪醇水平，使用通過已知濃度的羥基酪醇圖案獲得的校準線來進行。

在一個優選的實施方案中，植物萃取物中多酚含量的測定使用酶促方法進行，且更優選地，使用基於試劑Folin-Ciocalteu的方法進行(Singleton VL等，1999,Methods in enzimology,vol.299：152-78)。

如在本發明中使用的，表述“生物利用度”是指化合物的給藥劑量達到其治療靶標(細胞受體、通道、載體)的分數和比值，這意味著到達其所作用的組織。它被認為等同於已攝入或已給予所述化合物的受試者的全身循環中達到的水平。這就是為什麼在實踐中，生物利用度取決於給藥後存在於血漿中化合物的百分比。

如在本發明中使用的，表述“羥基酪醇的生物利用度”是指如上所定義的生物利用度，其中化合物是羥基酪醇。因此，表述“羥基酪醇口服給藥後的生物利用度”是指一旦向受試者口服羥基酪醇後，在全身循環或血漿中羥基酪醇的百分比。如本領域技術人員將理解的，消化道中的羥基酪醇越穩定，腸腔中可用於吸收的羥基酪醇的量越高，並且到達血液供應的羥基酪醇的量越多。因此，羥基酪醇口服給藥後在消化道中的穩定性越大，其生物利用度就越大。所以，能夠確定羥基酪醇口服給藥後的生物利用度的方法包括確定已給予羥基酪醇的受試者的血清中羥基酪醇的百分比，或確定已口服羥基酪醇的受試者的消化道中羥基酪醇的穩定性。確定受試者血清中羥基酪醇百分比的方法的非限制性實例包括以上確定的用於確定多酚存在於植物萃取物中的任何方法，所述方法應用於來自所述受試者的血清樣品。能夠確定羥基酪醇在消化道中的穩定性的方法的非限 制性實例包括在關於材料和方法的B節和本申請的實施例3中描述的方法。所述方法也可以是本申請的所述章節中所描述的方法的變型，具體地，用於檢測本申請方法的每種組合物中的羥基酪醇含量的步驟可以包括以上所述的用於檢測植物萃取物中的多酚的方法(其中多酚是羥基酪醇，並且採用其中羥基酪醇已被孵育的本申請方法的相應組合物代替植物萃取物)。

如在本發明中使用的，表達“提高羥基酪醇口服後的生物利用度”是指相對於參考值提高至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少110%、至少120%、至少130%、至少140%、至少150%、至少160%、至少170%、至少180%、至少190%、至少200%的羥基酪醇在受試者中的生物利用度。在一個特定的實施方案中，所述參考值是在口服給予不是多酚的羥基酪醇後的羥基酪醇的生物利用度，所述多酚不是羥基酪醇，也不天然地存在於油橄欖樹中，如上面和在本發明的不同實施方案中定義和描述的所述多酚。如本領域技術人員將理解的，所述參考值是口服給予其活性成分僅為羥基酪醇的化合物後羥基酪醇的生物利用度。所述化合物可以由由羥基酪醇和至少一種藥學上可接受的賦形劑組成的組合物組成，其中所述賦形劑可以是本發明方面中與本發明的藥物組合物有關的任何賦形劑。用於確定羥基酪醇的生物利用度的方法，例如以上已經描述的方法，能夠確定羥基酪醇的生物利用度相對於參考值是更高還是更低，以及相對於參考值的百分比。如本領域技術人員將理解的，所述方法還可以測量被定義為參考值的羥基酪醇的生物利用度，並因此確定本定義中所指的參考值。

術語“動脈粥樣硬化”、“動脈粥樣硬化性血管疾病”或“ASVD”是指以慢性炎症、脂質蓄積、動脈壁中血管細胞的變化以及動脈粥樣硬化斑塊或動脈粥樣硬化形成為特徵的心血管疾病。所述過程觸發動 脈管腔變窄。氧化型低密度脂蛋白(oxLDL)被認為在動脈粥樣硬化的發生和發展中起關鍵作用。oxLDL對一些受體的結合力比天然LDL更高，因此它們被巨噬細胞吸收的速度更快，這會導致膽固醇的積累和動脈粥樣硬化斑塊或動脈粥樣硬化的形成。此外，oxLDL促進內皮細胞激活和功能障礙，血管平滑肌細胞遷移和增殖以及血小板激活，引發炎症反應、內皮功能障礙；加劇了動脈粥樣硬化的過程。為此，循環的oxLDL的濃度被認為是動脈粥樣硬化進展的最重要的生物標誌之一。

如在本發明中使用的，表述“羥基酪醇的抗動脈粥樣硬化作用”是指一旦給予受試者後的羥基酪醇的活性，其有助於預防、治癒、逆轉或治療動脈粥樣硬化。羥基酪醇的抗動脈粥樣硬化作用的合適指標包括一旦給予受試者(優選口服)後血清oxLDL濃度的降低或血清oxLDL/LDL-膽固醇比值的降低。

如在本發明中使用的，表述“LDL”、“LDL-c”或“LDL-膽固醇”是指本領域技術人員通常已知的術語。它特別是指低密度脂蛋白或稱LDL。LDL是在細胞外介質中將脂肪分子轉運到體內的5種主要脂蛋白之一(ULD，超低密度脂蛋白；VLDL，極低密度脂蛋白；IDL中密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白)脂蛋白；以及此處定義的LDL)。大多數膽固醇與蛋白質一起在受試者的血液中運輸，形成LDL。

如在本發明中使用的，表述“ox-LDL”或“oxLDL”是指被氧化的如上定義的LDL脂蛋白。氧化型LDL是LDL脂蛋白的統稱，其結構成分被氧化修飾。由於自由基的攻擊，LDL的脂質部分和蛋白質部分都可以被氧化。除了在血管壁上發生的氧化反應會產生ox-LDL外，氧化成LDL的脂質也可以來自飲食中氧化的脂質。ox-LDL與動脈粥樣硬化的發展有關。

氧化型LDL對動脈粥樣硬化的作用已被解釋為：缺乏LDL受體對經氧化修飾的LDL的結構的識別，這阻止了LDL顆粒的正常代謝的進展並最終導致動脈粥樣硬化斑塊的發展。

如本領域技術人員將理解的是，如在本發明中使用的，表述“ox-LDL/LDL-膽固醇”或“ox-LDL/LDL”是指在如上具體的ox-LDL培養基中的濃度與在所述培養基中的如上定義的LDL濃度之間的比值。

如在本發明中使用的，表述“提高羥基酪醇的抗動脈粥樣硬化作用”是指相對於參考值提高至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少50%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少110%、至少120%、至少130%、至少140%、至少150%、至少160%、至少170%、至少180%、至少190%、至少200%、至少210%、至少220%、至少230%、至少240%、至少250%、275%、至少300%、至少350%、至少400%的在動脈粥樣硬化作用的定義中以上特定實施方案中指示的任何作用。在一個特定的實施方案中，參考值是在給予不含有不是羥基酪醇且自然不存在於在油橄欖(O.europaea)樹的多酚的羥基酪醇時，通過在動脈粥樣硬化作用的定義中的相應的前述實施方案中通過給予羥基酪醇而改變的參數的值，所述多酚在上文以及在本發明的不同的實施方案中作了定義和描述。優選地，為確定參考值而給予的羥基酪醇由其活性化合物僅為羥基酪醇的組合物組成，具體地僅包含羥基酪醇和任選地藥學上可接受的賦形劑，如本發明的為關於本發明的藥物組合物方面中所定義。

在一個特定的實施方案中，表述“提高羥基酪醇的抗動脈粥樣硬化作用”是指相對於參考值降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少110%、至少120%、至少130%、至少140%至 少150%、至少160%、至少170%、至少180%、至少190%、至少200%、至少210%、至少220%、至少230%、至少240%血清oxLDL濃度相對於參考值至少250%、至少275%、至少300%、至少350%、至少400%，優選至少20%的血清oxLDL濃度。在一個特定的實施方案中，相對於參考值的所述降低至少為50%。在另一個特定的實施方案中，其為至少70%。在一個特定的實施方案中，所述參考值為給予不含有不是羥基酪醇且自然不存在於在油橄欖(O.europaea)樹的多酚的羥基酪醇後的濃度，所述多酚在上文以及在本發明的不同的實施方案中作了定義和描述。優選地，為確定參考值而給予的羥基酪醇由其活性化合物僅為羥基酪醇的組合物組成，具體地僅包含羥基酪醇和任選地藥學上可接受的賦形劑，如本發明的為關於本發明的藥物組合物方面中所定義。用於確定所述降低的方法包括本申請A部分“材料與方法”(特別是在“生化參數分析”部分中)中描述的方法，這些方法用於確定血清oxLDL濃度並將獲得的值與參考值進行比較的方法。在另一個特定的實施方案中，表述“提高羥基酪醇的抗動脈粥樣硬化作用”是指相對於參考值降低至少10%、至少20%、至少30%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少70%、至少80%、至少90%、至少100%、至少110%、至少120%、至少130%、至少140%、至少150%至少160%、至少170%、至少180%、至少190%、至少200%、至少210%、至少220%、至少230%、至少240%、至少250%、至少275%、至少300%、至少350%、至少400%，優選至少25%的血清oxLDL/LDL-膽固醇比值。在一個特定的實施方案中，相對於參考值的所述降低至少為30%。在另一個特定的實施方案中，其為至少50%。在一個特定的實施方案中，所述參考值為口服給予不含有不是羥基酪醇且在油橄欖中天然不存在的多酚後的血清oxLD/LDL-膽固醇比值，所述多酚在上文以及在本發明的不同的實施方案中作了 定義和描述。優選地，為確定參考值而給予的羥基酪醇由其活性化合物僅為羥基酪醇的組合物組成，具體地僅包含羥基酪醇和任選地藥學上可接受的賦形劑，如本發明的為關於本發明的藥物組合物方面中所定義。測定所述降低量的方法包括本申請材料和方法(特別是在“生化參數分析”部分中)的A-節中描述的測定血清oxLDL濃度的方法，以及本領域技術人員已知的測定血清LDL濃度的通常方法。所述方法的非限制性實例包括直接(G.D.García Aguilar等，2006,Química Clínica,25(2)：58-63)，Friedman法(Friedewald WT等，Clin Chem.1972；18(6)：499-502)或使用超速離心的Beta量化方法(Warnick GR等Lab Med.2008；39(8)：481-90)。然後測定所述值之間的比值，並將在目標血清樣品中獲得的oxLDL/LDL-膽固醇比值的一個或多個值與參考值進行比較。

在本發明的第一、第二和第三方面的一些特定實施方案中，將不是羥基酪醇和/或油橄欖中天然不存在的至少一種多酚與羥基酪醇聯合給藥，即，作為一種和相同的組合物的一部分。或者，在本發明的第一、第二和第三方面的一些特定實施方案中，相對於羥基酪醇順序給予本身不是羥基酪醇和/或在油橄欖中天然不存在的至少一種多酚。或者，在本發明的第一、第二和第三方面的一些特定實施方案中，本身不是羥基酪醇和/或不是天然存在於油橄欖的所述至少一種多酚相對於羥基酪醇分開給予。

在本發明的第一、第二和第三方面的一些特定的實施方案中，羥基酪醇是植物萃取物的一部分。

上面已經對表述“植物萃取物”進行了定義。在一個特定的實施方案中，包含羥基酪醇的植物萃取物獲自油橄欖(O.europaea)樹的任何植物產物，其中所述植物產物為以上“植物產物”的定義中所指示的 那些。在本發明的第一、第二和第三方面的優選實施方案中，羥基酪醇作其中的一部分的植物萃取物是油橄欖的葉子或果實(優選葉子)的萃取物。

如在本發明中使用的，表述“作為植物萃取物其中的一部分”是指植物萃取物中包含的特定化合物，其中術語“包含”，“包括”表示植物萃取物必須包含所述化合物，但可以可選地包含其他化合物或成分。

在一個具體的實施方案中，包含羥基酪醇的植物萃取物是從油橄欖樹的至少兩種植物產物中獲得的，所述植物選自植物產物的定義中指示的那些，其中每個所述產物相同或不同。在另一個特定的實施方案中，每種所述產物獲得自油橄欖的不同的樹，其中每棵樹優選地具有不同的亞種，更優選地其中每棵樹具有不同的品種。

在一個特定的實施方案中，在本發明的任何方面的任何定義或特定實施方案中提到的油橄欖的樹是香料油橄欖的樹的任何變種。在另一個特定的實施方案中，它是常見的橄欖樹野生品種，即油橄欖(Olea Europaea sylvestris)品種。在另一個實施方案中，其是選自由以下組中的亞種的樹：O.europaea europaea、O.europaea cerasiformis、O.europaea cuspidata、O.europaea guanchica、O.europaea laperrinei、和O.europaea maroccana。在另一個特定的實施方案中，它是所述亞種的任何品種。

在一個特定的實施方案中，在本發明的任何方面的任何定義或特定實施方案中提到的油橄欖物種的樹木是香料油橄欖的樹木的任何變種。在另一個特定的實施方案中，至少一種是常見的橄欖樹野生品種，即油橄欖(Olea Europaea sylvestris)品種。在另一個實施方案中，至少一種是一個亞種的選自下組中的樹：O.europaea europaea,O.europaea cerasiformis,O.europaea cuspidata,O.europaea guanchica,O.europaea laperrinei和O.europaea maroccana。在另一特定的實施方案中，至少一種是所述亞種的任何品種。

在一個具體的實施方案中，包含羥基酪醇的植物萃取物包含1~100%(w/w)、1~98%(w/w)、1~95%(w/w)、1~90%(w/w)、3~90%(w/w)、5~90%(w/w)、7~90%(w/w)、8~90%(w/w)、9~90%(w/w)、10~90%(w/w)、10~85%(w/w)、10~80%(w/w)、10~70%(w/w)、10~60%(w/w)、10~50%(w/w)、10~40%(w/w)、10~30%(w/w)、10~25%(w/w)、10~20%(w/w)的羥基酪醇。在一個優選的實施方案中，包含羥基酪醇的植物萃取物包含1%(w/w)、2%(w/w)、3%(w/w)、4%(w/w)、5%(w/w)、6%(w/w)、7%(w/w)、8%(w/w)、9%(w/w)、10%(w/w)、11%(w/w)、12%(w/w)、13%(w/w)、14%(w/w)、15%(w/w)、16%(w/w)、17%(w/w)、18%(w/w)、19%(w/w)、20%(w/w)、22%(w/w)、25%(w/w)、27%(w/w)、30%(w/w)、35%(w/w)、40%(w/w)、50%(w/w)、55%(w/w)、60%(w/w)、65%(w/w)、70%(w/w)、75%(w/w)、80%(w/w)、90%(w/w)、95%(w/w)、97%(w/w)、98%(w/w)、99%(w/w)、99.25(w/w)、99.5%(w/w)、99.7%(w/w)、99.8%(w/w)、99.9%(w/w)、99.95%(w/w)、9.99%(w/w)、100%(w/w)，優選10%(w/w)的羥基酪醇。

在本發明的第一、第二和第三方面的特定實施方案中，包含羥基酪醇的植物萃取物包含10~90%，優選10%(w/w)的羥基酪醇。

在本發明的第一、第二和第三方面的另一特定實施方案中，所述至少一種羥基酪醇選自黃酮類、木脂素和茋類化合物。

如本發明中所使用的，術語“類黃酮”、“木脂素”和“茋類化合物”是本領域技術人員所公知的以其同名的多酚。具體而言，它們是指如上定義的多酚。

在本發明的第一、第二和第三方面的特定實施方案中，類黃酮組中的除羥基酪醇外的至少一種多酚選自原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、柚皮苷、柚皮素、染料木素和蘆丁。

如在本發明中使用的，術語“原花青素”、“原天竺葵素”、“原飛燕草素”、“兒茶素”、“表兒茶素”、“槲皮素”、“山萘酚”、“異鼠李素”、“柚皮苷”、“柚皮素”、“染料木素”和“蘆丁”是指本領域技術人員理解的相應術語。

如在本發明中使用的，術語“原花青素”是指僅由(表)兒茶素構成的原花青素。如在本發明中使用的，術語“原天竺葵素”是指含有(表)阿夫兒茶精單元和(表)兒茶素單元的原花青素。如在本發明中所使用的，術語“原飛燕草素”是指含有至少一個(表)沒食子兒茶素單元和(表)兒茶素單元的原花青素。如在本發明中使用的，術語“原花青素”或“縮合單寧”是指在植物界廣泛分佈的黃烷-3-醇低聚物和聚合物。最豐富的黃烷-3-醇單元是(+)-阿夫兒茶精、(+)-兒茶素和(+)-沒食子兒茶素(2R：3S形式)及其各自的非對映異構體(-)-表阿夫兒茶精、(-)表兒茶素和(-)-表沒食子兒茶素(2R：3R形式)。在B型原花青素/原天竺葵素/原飛燕草素中，黃烷-3-醇單元被上部單元的C-4碳和下部單元的C-6或C-8碳鍵合，C4-C8異構體比C4-C6異構體更豐富。除了該黃烷間C-C鍵外，A型原花青素在上部單元的C-2碳與下部單元的C-7碳的羥基之間具有醚型鍵(Porter L.J.(1988)Flavans and proanthocyanidins.In The flavonoids(Harborne J.B.,Ed.)Chapman and Hall,New York,pp.21-62)。

因此，在一個特定的實施方案中，在本發明的任何方面中提及的類黃酮類中的除了羥基酪醇以外的多酚可以是屬於原花青素類的任何多酚。在一個特定的實施方案中，其是原花青素類的任何多酚，優選其是B型原花青素。在一個具體的實施方案中，其是選自B1型原花青素、B2型原花青素、B3型原花青素、B4型原花青素、B5型原花青素、B6型原花青素、B7型原花青素的原花青素。在另一個特定的實施方案中，它是C1型的原花青素。在一個具體的實施方案中，它是A型原花青素，優選選自原花青素A1、原花青素A2。在另一個特定的實施方案中，它是原天竺葵素組中的任何多酚，優選A型原天竺葵素。在另一個特定的實施方案中，它是A型原天竺葵素，更優選是B型原天竺葵素。在另一個具體的實施方案中，它是原飛燕草素組中的任何多酚；在一個具體的實施方案中，優選A型原飛燕草素。

具體地，如在本發明中所使用的，術語“原花青素B1”或“B1型原花青素”是指IUPAC名稱為(2R,3S)-2-(3,4-二羥基苯基)-8-[(2R,3R,4R)-2-(3,4-二羥基苯基)-3,5,7-三羥基-3,4-二氫-2H-色烯-4-基]-3,4-二氫-2H-色烯-3,5,7-三醇的化合物。

如在本發明中所使用的，術語“原花青素B2”或“B2型原花青素”是指IUPAC名稱為(2R,3R)-2-(3,4-二羥基苯基)-8-[(2R,3R,4R)-2-(3,4-二羥基苯基)-3,5,7-三羥基-3,4-二氫-2H-色烯-4-yl]-3,4-二氫-2H-色烯-3,5,7-三醇的化合物。

如在本發明中所使用的，術語“原花青素B3”或“B3型原花青素”是指IUPAC名稱為(2R,3S)-2-(3,4-二羥基苯基)-8-[(2R,3S,4S)-2- (3,4-二羥基苯基)-3,5,7-三羥基-3,4-二氫-2H-色烯-4-基]-3,4-二氫-2H-色烯-3,5,7-三醇的化合物。

如在本發明中所使用的，術語“原花青素B4”或“B3型原花青素”是指IUPAC名稱為(2R,3R)-2-(3,4-二羥基苯基)-8-[(2R,3S,4S)-2-(3,4-二羥基苯基)-3,5,7-三羥基-3,4-二氫-2H-色烯-4-yl]-3,4-二氫-2H-色烯-3,5,7-三醇的化合物。

如在本發明中所使用的，術語“原花青素B5”或“B5型原花青素”是指IUPAC名稱為(2R,3R)-2-(3,4-二羥基苯基)-6-[(2R,3R,4S)-2-(3,4-二羥基苯基)-3,5,7-三羥基-3,4-二氫-2H-色烯-4-yl]-3,4-二氫-2H-色烯-3,5,7-三醇的化合物。

如在本發明中所使用的，術語“原花青素B6”或“B6型原花青素”是指IUPAC名稱為(2R,3S)-2-(3,4-二羥基苯基)-6-[(2R,3S,4R)-2-(3,4-二羥基苯基)-3,5,7-三羥基-3,4-二氫-2H-色烯-4-yl]-3,4-二氫-2H-色烯-3,5,7-三醇的化合物。

如在本發明中所使用的，術語“原花青素B7”或“原花青素類型B7”是指名稱為(2R,3S)-2-(3,4-二羥基苯基)-6-[(2R)的化合物，3R,4S)-2-(3,4-二羥基苯基)-3,5,7-三羥基-3,4-二氫-2H-色烯-4-yl]-3,4-二氫-2H-色烯-3,5,7-三醇的化合物。

如在本發明中所使用的，術語“原花青素C1”或“C1型原花青素”是指IUPAC名稱為(2R,3R,4S)-2-(3，4-二羥基苯基)-4-[(2R,3R)-2-(3,4-二羥基苯基)-3,5,7-三羥基-3,4-二氫-2H-色烯-8-yl]-8-[(2R,3R,4R)-2-(3,4-二羥基苯基)-3,5,7-三羥基-3,4-二氫-2H-色烯-4-基]-3,4-二氫-2H-色烯-3,5,7-三醇的化合物。

如在本發明中所使用的，術語“原花青素A1”或“A1型原花青素”是指IUPAC名稱為(1R,5R,6S,13S,21R)-5,13-雙(3,4-二羥基苯基)-4,12,14-三氧雜五環[11.7.1.02,11.03,8.015,20]二十一碳-2(11)，3(8)，9,15,17,19-己烯-6,9,17,19,21-戊醇的化合物。

如在本發明中所使用的，術語“原花青素A2”或“A2型原花青素”是指IUPAC名稱為(1R,5R,6R,13S,21R)-5,13-雙(3,4-的化合物)二羥基苯基)-4,12,14-三氧雜五環[11.7.1.02,11.03,8.015,20]二十一碳-2(11)，3(8)，9,15,17,19-己烯-6,9,17,19，21-戊醇的化合物。

如在本發明中所使用的，術語“原天竺葵素”是指IUPAC名稱為2-[[2-(3,4-二羥基苯基)-5,7-二羥基-3,4-二氫-2H-色烯]-3-基]氧基]-2-(4-羥基苯基)-3,4-二氫色烯-3,4,5,7-四醇的多酚。

在本發明的第一、第二和第三方面的另一個特定實施方案中，木脂素組中的除了羥基酪醇以外的至少一種多酚選自亞麻木酚素、開環異落葉松脂素、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇和芝麻素。

如本發明中所使用的，術語亞“麻木酚素”、“開環異落葉松脂素”、“羅漢松脂苷”、“落葉松脂醇”、“松脂醇”和“芝麻素”是指本領域技術人員所理解的相應術語。

在本發明的第一、第二和第三方面的另一個特定的實施方案中，所述茋類化合物組中的除了羥基酪醇以外的至少一種多酚選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪和土大黃苷元。

如本發明中所使用的，術語“白藜蘆醇”、“白皮杉醇”、“赤松素”、“紫檀芪”和“土大黃苷元”是指本領域技術人員所理解的相應術語。

在本發明的第一、第二和第三方面的特定實施方案中，除羥基酪醇以外的至少一種多酚是植物萃取物的一部分。

在另一個特定的實施方案中，所述植物萃取物不是油橄欖樹的植物產物的萃取物，優選地，它不是油橄欖樹的葉子或果實的萃取物。

在本發明的第一、第二和第三方面的另一個特定的實施方案中，除羥基酪醇以外的至少一種多酚作為其中一部分的植物萃取物選自以下萃取物：-扁桃(Prunus dulcis(Miller)D.A.Webb)的植物產物的萃取物，-葡萄柚(Citrus paradisi MacFad)的植物產物的萃取物，-亞麻(Linum usitatissimum L)的植物產物的萃取物，-虎杖(Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc)的植物產物的萃取物。

在一個特定的實施方案中，在先前的實施方案中提及的每種植物產物是以上提供的“植物產物”的定義中指示的那些植物產物之一。

在一個優選的實施方案中，除羥基酪醇以外的至少一種多酚作為其中一部分的植物萃取物選自以下萃取物：-扁桃(Prunus dulcis(Miller)D.A.Webb)的果皮的萃取物，-葡萄柚(Citrus paradisi MacFad)果實的萃取物或葡萄柚的果實種子的萃取物，-亞麻(Linum usitatissimum L)的果實種子的萃取物，-虎杖(Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc)的根的萃取物。

在前述實施方案中，其中除羥基酪醇以外的至少一種多酚作為其中一部分的植物萃取物獲取自屬於每種情況下所指示的物種的任何植物或蔬菜，優選地屬於每種情況下所指示的物種的任何品種。在一個特定 的實施方案中，所述樹木是李屬(Prunus dulcis)(Miller)D.A.Webb的樹。

在一個特定的實施方案中，在本發明的任何方面使用的術語“扁桃(Prunus dulcis)”可以與術語扁桃(Prunus dulcis(Miller)D.A.Webb.)互換。在另一個特定的實施方案中，在本發明的任何方面使用的術語“葡萄柚(Citrus paradisi)”可以與術語“葡萄柚(Citrus paradisi MacFad)”互換。在另一個特定的實施方案中，在本發明的任何方面中使用的術語“亞麻(Linum usitatissimum)”可以與術語“亞麻(Linum usitatissimum.L)”互換。在另一個特定的實施方案中，在本發明的任何方面中使用的術語“虎杖(Polygonum cuspidatum)”可以與術語“虎杖(Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc)”互換。

在一個特定的實施方案中，包含從特定物種獲得的除羥基酪醇以外的多酚的植物萃取物是從所述物種的樹木、植物或蔬菜的一種以上植物產物獲得的，其中每種所述產物相同或不同。在另一個特定的實施方案中，每種所述產品獲取自不同的樹木、植物或蔬菜，其中每種所述樹木、植物或蔬菜具有相同的物種，優選具有相同的品種。

因此，在一個特定的實施方式中，除羥基酪醇以外的至少一種多酚作為其一部分的植物萃取物是選自以下的萃取物：

-至少兩種植物產物的萃取物，每種萃取物選自以上“植物產物”的定義中指明的植物產物的列表，並且選自至少兩棵不同的李樹，其中每棵樹優選地具有不同的品種。

-至少兩種植物產物的萃取物，每種植物萃取物選自以上“植物產物”的定義中指明的植物產物的列表，並且選自至少兩棵不同的葡萄柚樹，其中每棵樹優選為不同的品種。

-至少兩種植物產物的萃取物，每種萃取物選自以上“植物產物”的定義中指明的植物產物的列表，並且從至少兩棵不同的亞麻植物獲得，其中每棵植物優選為不同的品種。

-至少兩種植物產物的萃取物，每種植物萃取物選自以上“植物產物”的定義中指明的植物產物的列表，並且選自至少兩棵不同的虎杖植物，其中每棵植物優選為不同的品種。

在一些特定的實施方案中：

-作為任何上述的一種或幾種植物產物(優選一種或幾種李樹果皮)的萃取物的一部分的除羥基酪醇以外的至少一種多酚為類黃酮，優選原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、蘆丁和染料木素；

-作為任何上述的一種或幾種植物產物(優選一種或多種葡萄柚樹的果實的種子)的萃取物的一部分的除羥基酪醇以外的至少一種多酚為類黃酮，優選選自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、兒茶素、蘆丁和染料木素。

-作為任何上述的一種或幾種植物產物(優選亞麻果實的種子)的萃取物的一部分的除羥基酪醇以外的至少一種多酚為木脂素是，優選選自亞麻木酚素、開環異落葉松脂素、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇和芝麻素；

-作為任何上述的一種或幾種植物產物(優選一棵或多棵虎杖的根)的萃取物的一部分的除羥基酪醇以外的至少一種多酚為茋類化合物，優選選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪和土大黃苷元。

在本發明的第一、第二和第三方面的優選實施例中，-除羥基酪醇以外的、作為扁桃果皮萃取物的所述至少一種多酚是類黃酮，優選選自原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、蘆丁和染料木素； -除羥基酪醇以外的、作為葡萄柚果實種子萃取物或葡萄柚果實種子的萃取物的所述至少一種多酚是類黃酮，優選選自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、兒茶素、蘆丁和染料木素；-除羥基酪醇以外的、作為亞麻果實種子的萃取物的所述至少一種多酚是木脂素，優選選自亞麻木酚素、開環異落葉松脂素、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇和芝麻素。

在一個特定的實施方案中，任何上述的一種或幾種植物產物(優選一棵或幾棵扁桃樹木的果皮)的萃取物包含1~100%(w/w)、1~90%(w/w)、5~80%(w/w)、5~70%(w/w)、5~80%(w/w)、5~60%(w/w)、5~50%(w/w)、5~40%(w/w)、10~30%(w/w)的類黃酮，優選在5~60%之間(w/w)的類黃酮。優選地，所述類黃酮選自原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、蘆丁和染料木素及其組合。一個特定的實施方案包含1%(w/w)、2%(w/w)、3%(w/w)、4%(w/w)、5%(w/w)、6%(w/w)、7%(w/w)、8%(w/w)、9%(w/w)、10%(w/w)、12%(w/w)、15%(w/w)、20%(w/w)、22%(w/w)、25%(w/w)、27%(w/w)、28%(w/w)、29%(w/w)、30%(w/w)、31%(w/w)、32%(w/w)、35%(w/w)、40%(w/w)、45%(w/w)、50%(w/w)、60%(w/w)、70%(w/w)、80%(w/w)、90%(w/w)、95%(w/w)、97%(w/w)、98%(w/w)、99%(w/w)、99.5%(w/w)、99.8%(w/w)、99.9%(w/w)、100%(w/w)，優選30%(w/w)的類黃酮。優選地，所述類黃酮選自先前指出的類黃酮。在一個優選的實施方案中，使用基於Folin-Ciocalteu試劑(Singleton VL等，1999，Methods in Enzymology，vol.299：152-78)的方法進行多酚含量的測定。

在一個優選的實施方案中，扁桃果皮的萃取物包含1~100%(w/w)、1~90%(w/w)、5~80%(w/w)、5~70%(w/w)、5~80%(w/w)、5~60%(w/w)、5~50%(w/w)、5~40%(w/w)、10~30%(w/w)、優選在5~60%之間(w/w)的類黃酮。優選地，所述類黃酮選自原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、蘆丁和染料木素及其組合。在一個特定的實施方案中，萃取物包含1%(w/w)、2%(w/w)、3%(w/w)、4%(w/w)、5%(w/w)、6%(w/w)、7%(w/w)、8%(w/w)、9%(w/w)、10%(w/w)、12%(w/w)、15%(w/w)、20%(w/w)、22%(w/w)、25%(w/w)、27%(w/w)、28%(w/w)、29%(w/w)、30%(w/w)、31%(w/w)、32%(w/w)、35%(w/w)、40%(w/w)、45%(w/w)、50%(w/w)、60%(w/w)、70%(w/w)、80%(w/w)、90%(w/w)、95%(w/w)、97%(w/w)、98%(w/w)、99%(w/w)、99.5%(w/w)、99.8%(w/w)、99.9%(w/w)、100%(w/w)，優選30%(w/w)的類黃酮。優選地，所述類黃酮選自先前指出的類黃酮。在一個優選的實施方案中，使用基於Folin-Ciocalteu試劑(Singleton VL等，1999，Methods in Enzymology，vol.299：152-78)的方法進行多酚含量的測定。

在另一個特定的實施方案中，任何上述的一種或多種植物產物(優選一種或幾種葡萄柚樹木的果實或果實的種子)的萃取物包含1~100%(w/w)、1~90%(w/w)、5~80%(w/w)、5~70%(w/w)、5~80%(w/w)、10~80%(w/w)、10~60%(w/w)、15~50%(w/w)、20~50%(w/w)、30~50%(w/w)，優選10~80%(w/w)的類黃酮。優選地，所述類黃酮選自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、兒茶素、蘆丁和染料木素及其組合。在一個特定的實施方案中，萃取物包含1%(w/w)、2%(w/w)、3% (w/w)、4%(w/w)、5%(w/w)、6%(w/w)、7%(w/w)、8%(w/w)、9%(w/w)、10%(w/w)、12%(w/w)、15%(w/w)、20%(w/w)、22%(w/w)、25%(w/w)、27%(w/w)、28%(w/w)、29%(w/w)、30%(w/w)、31%(w/w)、32%(w/w)、35%(w/w)、40%(w/w)、45%(w/w)、50%(w/w)、60%(w/w)、70%(w/w)、80%(w/w)、90%(w/w)、95%(w/w)、97%(w/w)、98%(w/w)、99%(w/w)、99.5%(w/w)、99.8%(w/w)、99.9%(w/w)、100%(w/w)，優選45%(w/w)的類黃酮。優選地，所述類黃酮選自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、兒茶素、蘆丁和染料木素及其組合。在一個優選的實施方案中，使用基於Folin-Ciocalteu試劑(Singleton VL等，1999，Methods in enzimology，vol.299：152-78)的方法進行多酚含量的測定。

在一個優選的實施方案中，葡萄柚果實的萃取物或果實的種子的萃取物包含1-100%(w/w)、1~90%(w/w)、5~80%(w/w)、5~70%(w/w)、5~80%(w/w)、10~80%(w/w)、10~60%(w/w)、15~50%(w/w)、20~50%(w/w)、30~50%(w/w)，優選10~80%(w/w)的類黃酮。優選地，所述類黃酮選自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、兒茶素、蘆丁和染料木素及其組合。在一個特定的實施方案中，萃取物包含1%(w/w)、2%(w/w)、3%(w/w)、4%(w/w)、5%(w/w)、6%(w/w)、7%(w/w)、8%(w/w)、9%(w/w)、10%(w/w)、12%(w/w)、15%(w/w)、20%(w/w)、22%(w/w)、25%(w/w)、27%(w/w)、28%(w/w)、29%(w/w)、30%(w/w)、31%(w/w)、32%(w/w)、35%(w/w)、40%(w/w)、45%(w/w)、50%(w/w)、60%(w/w)、70%(w/w)、80%(w/w)、90%(w/w)、95%(w/w)、97%(w/w)、98%(w/w)、99%(w/w)、99.5%(w/w)、99.8%(w/w)、99.9%(w/w)、 100%(w/w)，優選45%(w/w)的類黃酮。優選地，所述類黃酮選自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、兒茶素、蘆丁和染料木素及其組合。在一個優選的實施方案中，使用基於Folin-Ciocalteu試劑(Singleton VL等，1999，Methods in enzimology，vol.299：152-78)的方法進行多酚含量的測定。

在另一個特定的實施方案中，任何前述的一種或多種植物產物(優選一棵或多棵亞麻的果實種子)的萃取物包含1~100%(w/w)、1~90%(w/w)、5~80%(w/w)、5~70%(w/w)、5~80%(w/w)、5~60%(w/w)、5~50%(w/w)、5~40%(w/w)、10~30%(w/w)的木脂素，優選在5~50%之間(w/w)的木脂素。優選地，所述木脂素選自亞麻木酚素、開環異落葉松脂素、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇和芝麻素及其組合。在一個特定的實施方案中，萃取物包含1%(w/w)、2%(w/w)、3%(w/w)、4%(w/w)、5%(w/w)、6%(w/w)、7%(w/w)、8%(w/w)、9%(w/w)、10%(w/w)、12%(w/w)、15%(w/w)、20%(w/w)、22%(w/w)、25%(w/w)、27%(w/w)、28%(w/w)、29%(w/w)、30%(w/w)、31%(w/w)、32%(w/w)、35%(w/w)、40%(w/w)、45%(w/w)、50%(w/w)、60%(w/w)、70%(w/w)、80%(w/w)、90%(w/w)、95%(w/w)、97%(w/w)、98%(w/w)、99%(w/w)、99.5%(w/w)、99.8%(w/w)、99.9%(w/w)、100%(w/w)，優選20%(w/w)的木酚素。優選地，所述木酚素選自上述列表。在一個優選的實施方案中，使用基於Folin-Ciocalteu試劑(Singleton VL等，1999，Methods in enzimology，vol.299：152-78)的方法進行多酚含量的測定。

在一個優選的實施方案中，亞麻屬的種子的萃取物包含1~100%(w/w)、1~90%(w/w)、5~80%(w/w)、5~70%(w/w)、5~80%(w/w))、5~60%(w/w)、5~50%(w/w)、5~40%(w/w)、10~30% (w/w)的木脂素，優選在5~50%之間(w/w)木脂素。優選地，所述木脂素選自癸二異胡香脂樹脂二糖苷、癸二異麥香菜油酚、苦參油苷、落葉松香菜醇、松脂醇和芝麻素及其組合。在一個特定的實施方案中，萃取物包含1%(w/w)、2%(w/w)、3%(w/w)、4%(w/w)、5%(w/w)、6%(w/w)、7%(w/w)、8%(w/w)、9%(w/w)、10%(w/w)、12%(w/w)、15%(w/w)、20%(w/w)、22%(w/w)、25%(w/w)、27%(w/w)、28%(w/w)、29%(w/w)、30%(w/w)、31%(w/w)、32%(w/w)、35%(w/w)、40%(w/w)、45%(w/w)、50%(w/w)、60%(w/w)、70%(w/w)、80%(w/w)、90%(w/w)、95%(w/w)、97%(w/w)、98%(w/w)、99%(w/w)、99.5%(w/w)、99.8%(w/w)、99.9%(w/w)、100%(w/w)，優選20%(w/w)的木脂素。優選地，所述木酚素選自上述列表。在一個優選的實施方案中，使用基於Folin-Ciocalteu試劑(Sing1eton VL等，1999，Methods in enzimology，vol.299：152-78)的方法進行多酚含量的測定。

在另一個特定的實施方案中，任何前述的一個或多個植物產物(優選一棵或幾棵虎杖的根)的萃取物含有10~100%(w/w)、20~100%(w/w)、30~100%(w/w)、40~100%(w/w)、50~100%(w/w)、60~100%(w/w)、70~100%(w/w)、80~100%(w/w)、85~100%(w/w)、90~99.9%(w/w)、90~99.8%(w/w)、90~99.5%(w/w)、90~99.25%(w/w)、90~99%(w/w)、92~99%(w/w)、95~99%(w/w)的茋類化合物，優選在50~100%(w/w)之間的茋類化合物。優選地，所述茋類化合物選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、土大黃苷元及其組合，更優選為白藜蘆醇。在一個特定的實施方案中，它是白藜蘆醇和前述列表中指示的至少一種其他茋類化合物的組合。在一個特定的實施方案中，萃取物包含50% (w/w)、60%(w/w)、65%(w/w)、70%(w/w)、75%(w/w)、80%(w/w)、85%(w/w)、90%(w/w)、91%(w/w)、92%(w/w)、93%(w/w)、94%(w/w)、95%(w/w)、96%(w/w)、97%(w/w)、98%(w/w)、99%(w/w)、99.5%(w/w)、99.75%(w/w)、99.8%(w/w)、99.85%(w/w)、99.9%(w/w)、99.95%(w/w)、99.99%(w/w)、100%(w/w)，優選98%(w/w)的茋類化合物。優選地，所述茋類化合物選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、土大黃苷元及其組合，更優選為白藜蘆醇。在一個特定的實施方案中，它是白藜蘆醇和前述列表中指示的至少一種其他茋類化合物的組合。在一個優選的實施方案中，使用基於Folin-Ciocalteu試劑(Singleton VL等，1999，Methods in Enzymology，vol.299：152-78)的方法進行多酚含量的測定。

在一個優選的實施方案中，虎杖根的萃取物含有10~100%(w/w)、20~100%(w/w)、30~100%(w/w)、40~100%(w/w)、50~100%(w/w)、60~100%(w/w)、70~100%(w/w)、80~100%(w/w)、85~100%(w/w)、90~99.9%(w/w)、90~99.8%(w/w)、90~99.5%(w/w)、90~99.25%(w/w)、90~99%(w/w)、92~99%(w/w)、95~99%(w/w)的茋類化合物，優選在50~100%(w/w)的茋類化合物。優選地，所述茋類化合物選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、土大黃苷元及其組合，更優選為白藜蘆醇。在一個特定的實施方案中，它是白藜蘆醇和前述列表中指示的至少一種其他茋類化合物的組合。在一個特定的實施方案中，萃取物包含50%(w/w)、60%(w/w)、65%(w/w)、70%(w/w)、75%(w/w)、80%(w/w)、85%(w/w)、90%(w/w)、91%(w/w)、92%(w/w)、93%(w/w)、94%(w/w)、95%(w/w)、96%(w/w)、97%(w/w)、98%(w/w)、99%(w/w)、99.5%(w/w)、99.75%(w/w)、 99.8%(w/w)、99.85%(w/w)、99.9%(w/w)、99.95%(w/w)、99.99%(w/w)、100%(w/w)，優選98%(w/w)的茋類化合物。優選地，所述茋類化合物選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、土大黃苷元及其組合，更優選為白藜蘆醇。在一個特定的實施方案中，它是白藜蘆醇和前述列表中指示的至少一種其他茋類化合物的組合。在一個優選的實施方案中，使用基於Folin-Ciocalteu試劑(Singleton VL等，1999，Methods in Enzymology，vol.299：152-78)的方法進行多酚含量的測定。

在優選的實施方案中：

-扁桃果皮的萃取物含有5~60%(w/w)，優選30%(w/w)的類黃酮，其中，所述類黃酮優選地選自原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、蘆丁和染料木素及其組合。

-葡萄柚果實的萃取物或葡萄柚果實的種子的萃取物含有10~80%w/w，優選45%(w/w)的類黃酮，其中，類黃酮優選選自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、兒茶素、蘆丁和染料木素及其組合。

-亞麻果實種子的萃取物含有5~50%(w/w)，優選20%(w/w)的木脂素，其中，所述木脂素優選選自亞麻木酚素、開環異落葉松脂素、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇和芝麻素及其組合。

-虎杖根的萃取物含有50~100%(w/w)，優選98%(w/w)的茋類化合物(stilbenoids)，其中，所述茋類化合物優選選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、土大黃苷元及其組合。

在一個特定的實施方案中，除了羥基酪醇以外的多酚至少以相對於口服羥基酪醇的重量的1.25、1.5、1.75、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.4、3.5，3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、10、11、12、15、18、20、 21、22、23、24、24.2，24.3、24.5、25、26、27、28、29、30、32、35、40倍，優選為2.7倍的重量進行使用。

在另一個特定的實施方案中，在第一、第二或第三方面中使用的羥基酪醇與除羥基酪醇以外的多酚的重量比(w/w)在1：0.5至1：100、1：1至1：50、1：2至1：40、1：2至1：30、1：2至1：28、1：2至1：25、1：2至1：24.5、1：2至1：24.3、1：2至1：24、1：2至1：20、1：2至1：17、1：2至1：15、1：2至1：10、1：2至1：7、1：2至1：5、1：21：4、1：2至1：3之間，優選在1：1和1：50之間。

在另一個特定的實施方案中，在第一、第二或第三方面中使用的羥基酪醇與除羥基酪醇以外的多酚的重量比(w/w)為至少1：0.5、1：1、1：1.5、1：2、1：2.3，1：2.5、1：2.7、1：2.8、1：2.9、1：3、1：3.2、1：3.5、1：3.7、1：4、1：4.5、1：5、1：5.5、1：6，1：7，1：8，1：9，1：10，1：12，1：15，1：17，1：20，1：21，1：22，1：23，1：24，1：24.1、1：24.2、1：24.3、1：24.4、1：24.5、1：24.6、1：24.7、1：24.8等。1：24.9、1：25、1：26、1：27、1：28、1：29、1：30、1：32、1：35、1：37、1：40、1：45、1：50，1：55，1：60，1：65，1：70，1：80，1：75，1：80，1：90，1：100，1：110，1：120，1：130，1：140、1：150、1：200，優選為1：2.7，更優選為1：24.3，甚至更優選為1：28。

在一個特定的實施方案中，在第一、第二或第三方面中使用的包含羥基酪醇的植物萃取物與包含除了羥基酪醇以外的至少一種多酚的植物萃取物的重量比比為1：0.5至1：100、1：1至1：75、1：2至1：50、1：3至1：40、1：4至1：30、1：5至1：25、1：7至1：20、1：10至1：15，優選在1：2至1：50之間。在另一個特定的實施方案中，包含羥基酪醇的植物萃取物與包含羥基酪醇以外的多酚的植物萃取物的重量比為至少1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6，1：7，1：8，1：9，1：10，1：11，1：12，1：13，1：14，1：15，1：17，1：20，1：22， 1：25、1：27、1：30、1：35、1：40、1：45、1：50、1：55、1：60、1：70、1：80；1：90、1：100。

2-本發明的組合物和組件式套組

在第四方面，本發明為關於組合物或組件式套組，其為包括羥基酪醇以及至少一種不是羥基酪醇的多酚、至少一種不是天然存在於油橄欖中的多酚、或至少一種除羥基酪醇以外且不是天然存在於油橄欖中的多酚套組。

在一個特定的實施方案中，羥基酪醇和至少一種不是羥基酪醇的多酚，不是天然存在於油橄欖中的至少一種多酚，或者是至少一種不是羥基酪醇且不是天然存在於油橄欖樹(O.europaea)中的多酚被稱為本發明組合物的化合物。

如在本發明中使用的，術語“組合物”是指化合物或成分的組合。組合物的成分可以分開或以劑型提供。因此，如果將組合物給予受試者，則可以將所述組合物的化合物以所述劑型混合，在給藥前混合，儘管分開提供、分開供給和分開給藥，但是一旦受試者服用即在受試者的身體內部混合。此外，組合物的一些成分可以一起給藥，而其他成分可以分開給藥，但是一旦被受試者服用，即在受試者體內將它們全部混合。

本發明的組合物可以提供不同的形式。非限制性實例包括片劑、包衣片劑、丸劑、水性或油性懸浮液、溶液、可分散的粉劑或顆粒劑、乳劑、硬或軟膠囊劑、糖漿或酏劑、糊劑、凝膠劑等。所述組合物可以根據任何已知的方法製備，並且除了上面在本發明的組合物中指出的化合物之外，這種組合物還可以包含一種或多種選自甜味劑、調味劑、著色劑和防腐劑以提供藥學上精緻和令人愉悅的組合物。提供組合物的任何形式可包含與適合於製造所述供應形式的無毒、藥學上可接受的賦形劑混合的活 性成分。這些賦形劑可以是，例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或磷酸鈉等。造粒劑和崩解劑，例如玉米澱粉或藻酸；粘合劑，例如澱粉、明膠或阿拉伯膠。潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。可以通過已知技術對包衣組合物的不同形式進行未包衣或包衣，以延遲在消化系統中的崩解和吸收，從而提供在較長時期內可持續的作用。例如，可以使用延時材料，例如單硬脂酸甘油酯或雙硬脂酸甘油酯。也可以將它們包衣用於受控給藥。例如，“延遲釋放”藥物形式在給藥後的不同時間迅速釋放產品或物質。延遲釋放系統的實例包括複效片和膠囊劑以及具有腸溶衣的片劑，其中通過隔離包衣來實現預定的釋放。

根據本發明的組合物還可以配製成用於口服的硬明膠膠囊(其中將活性成分與惰性固體稀釋劑例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合)或軟明膠膠囊。其中將一種或多種活性成分與水和油性介質(例如花生油、液體石蠟或橄欖油)混合。

根據本發明的組合物可以配製成水性懸浮液，其中活性成分與適於製造水性懸浮液的賦形劑混合。這些賦形劑是懸浮劑，例如，羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、海藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、黃芪膠和阿拉伯膠。分散劑或濕潤劑可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或環氧烷與脂肪酸的縮合產物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯，或環氧乙烷與長鏈脂族醇的縮合產物，例如七烯乙基乙烯氧基酮醇，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇的偏酯(例如聚氧乙烯山梨糖醇單油酸酯)的縮合產物，或環氧乙烷與衍生自脂肪酸和己糖醇酐的偏酯的縮合產物，例如聚乙烯脫水山梨醇單油酸酯。水性懸浮液還可包含一種或多種著色劑，一種或多種調味劑和一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。

通過將活性成分懸浮在植物油例如花生油、橄欖油、芝麻籽油或椰子油或礦物油例如液體石蠟中，可以將本發明的組合物配製成油性懸浮液。油性懸浮液可包含增稠劑，例如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可以添加諸如以上所示的甜味劑和調味劑以提供令人滿意的口服組合物。這些組合物可以通過添加抗氧化劑例如抗壞血酸來保存。

根據本發明的組合物可以通過加入水而配製成適合於水性懸浮液的組合物的可分散的粉末和顆粒形式。這些粉末和顆粒中的活性成分與分散劑或濕潤劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物提供。分散劑或濕潤劑和懸浮劑的例子是上面已經提到的那些。也可以存在其他賦形劑，例如甜味劑、調味劑和著色劑。

根據本發明的組合物可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或礦物油例如液體石蠟，或其混合物。合適的乳化劑可以是天然樹膠，例如阿拉伯樹膠或黃芪膠，天然磷脂，例如大豆卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酐的酯或偏酯，例如脫水山梨醇單油酸酯，以及縮合產物。與環氧乙烷的部分酯，例如聚氧乙烯脫水山梨醇單油酸酯。乳液還可以包含甜味劑和調味劑。

本發明的組合物可以配製成糖漿劑和酏劑。糖漿劑和酏劑可以與甜味劑例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配製。這樣的製劑還可以包含緩和劑、防腐劑以及矯味劑和著色劑。緩和劑是主要用於減輕特別是對粘膜或衰竭組織的刺激的保護劑。許多化學物質具有緩和性能。這些物質包括藻酸鹽、粘液、樹膠、糊精、澱粉、某些糖和聚合多元醇。其他包括阿拉伯膠、瓊脂、安息香、卡波姆、明膠、甘油、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、丙二醇、藻酸鈉、黃芪膠、水凝膠等。

適用於口服給藥的製劑包括片劑和包衣片劑，其包含本發明的組合物的化合物在調味基料中，例如蔗糖，阿拉伯膠或黃芪膠；以及在惰性基質中包含所述化合物的丸劑，例如明膠和甘油或蔗糖和阿拉伯膠。

本領域技術人員將能夠適當地配製本發明組合物的液體製劑及其固體同系物，其包含合適量的本發明組合物的每種化合物，其取決於添加劑或所選擇的支持。

如在本發明中使用的，表述“組件式套組(kit of parts)”是指包含不同成分、組分或化合物的產品，其中所述成分、組分或化合物是物理分離的，優選通過分別包裝組件式套組中的每種成分、組分或化合物，以便可以運輸和存儲。將會理解，在根據本發明的“組件式套組”中，各個活性成分、組分或化合物代表治療劑，並且前提是這些化合物的使用，無論是同時、分別還是依次產生，均能產生治療作用。如本文件中所述，這些新的和意想不到的治療作用一起不能通過化合物彼此獨立地實現。的確，正如隨後的結果所證明的那樣，所要求保護的活性成分組合並不僅僅是已知試劑的集合，而是具有有價值，令人驚訝的特性的新組合，即組合效果遠比簡單的活性成分分開使用時會觀察到的效果的總和重要。套組通常將其組件包含在合適的容器中。適用於包裝套組的組件的材料包括玻璃、塑料(聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯等)、瓶子、小瓶、紙、小袋等。例如，每個容器可以是小瓶、瓶子、擠壓瓶、廣口瓶、密封套、小囊或小袋、管或泡罩或任何其他合適的形式，只要容器配置為防止成分過早混合即可。可以分別提供每個不同的組件，或者可以將一些不同的組件一起提供(即，在同一容器中)。此外，本發明的套組可包含用於同時、順序或分別使用套組中不同組分的說明書。所述說明書可以是印刷材料的形式，也可以是能夠存儲指令的電子介質的形式，以使受試者可以讀取說明書，例如電子 存儲介質(磁盤、磁帶等)、光學介質。(CD-ROM，DVD)等。介質可以進一步或替代地包含提供所述指令的互聯網地址。

應該理解，本發明的組合物或組件式套組可以包含，基本上由上述成分、化合物或組分組成或由上述成分、化合物或組分組成。

在本說明書中，術語“包括(comprising或comprises)”用於表示所描述的組合物必須包含所列的一種或多種成分，但是它可以任選地包含其他成分。術語“基本上由...組成”(“essentially consisting of”或“essentially consists of”)用於表示所描述的組合物必須包含所列成分，並且還可以包含少量(例如，最多5%(重量)，或最多1%(重量)或0.1%(重量)的其他成分，只要沒有其他成分影響萃取物或組合物的基本性能即可。術語“由……組成”用於表示所描述的組合物必須僅包含所列成分。

在一個特定的實施方案中，根據本發明的第四方面的組合物或組件式套組包括除羥基酪醇和至少一種除羥基酪醇外的多酚以外的其他成分。在一個特定的實施方案中，它包括至少1種、至少2種、至少3種、至少4種、至少5種、至少6種、至少7種、至少8種、至少9種、至少10種、至少15種、至少20種、至少25種、至少30種、至少40種、至少50種、至少60種、至少70種、至少80種、至少90種、至少100種除羥基酪醇以外的成分以及除羥基酪醇以外的多酚。在另一個特定的實施方案中，羥基酪醇和除羥基酪醇以外的至少一種多酚包括構成套組的成分總量的至少0.25%、至少0.5%、至少1%、至少2%、至少3%、至少4%、至少5%、至少6%、至少7%、至少8%、至少9%、至少10%、至少15%、至少20%、至少25%、至少30%、至少35%、至少40%、至少45%、至少50%、至少55%、至少60%、至少65%、至少66%、至少67%、至少70%、至少75%、至少80%、至少85%或至少90%、至少100%。

術語“多酚”以及表述“不是羥基酪醇，其中所述除羥基酪醇以外的至少一種多酚和/或不是天然存在於油橄欖中的多酚”已經在本發明的第一、第二和第三方面中進行了定義。所述定義以及用於描述所述術語和所述表達的特定實施方式適用於本發明的這個方面。

在一個特定的實施方案中，羥基酪醇是植物萃取物的一部分。

因此，在一個特定的實施方案中，並且如本領域技術人員將理解的，本發明的第四方面的組合物和組件式套組的化合物或成分“羥基酪醇”由包括羥基酪醇的植物萃取物組成。

表述“植物萃取物”以及“是植物萃取物的一部分”已在本發明的第一、第二和第三方面中定義。因此，如本領域技術人員將理解的，在一個特定的實施方案中，羥基酪醇在本發明的第四方面的組合物中作為植物萃取物提供。

在一個特定的實施方案中，包含本發明該方面的羥基酪醇的植物萃取物類似於在任何實施方案以及本發明的第一、第二和第三方面的定義中描述的包括羥基酪醇的萃取物。

因此，在一個特定的實施方案中，包括羥基酪醇的植物萃取物是從油橄欖(O.europaea)樹的任何植物產物中獲得的，其中該植物產物是在本發明的第一、第二或第三方面中“植物產物”的定義中所指的那些。

在本發明的第四方面的一個優選實施方案中，羥基酪醇作為其中的一部分的植物萃取物是油橄欖的葉子或果實，優選葉子的萃取物。

在一個特定的實施方案中，所述萃取物是本發明的第一、第二和第三方面中提及的一種或幾種植物產物(優選一棵或多棵油橄欖樹的葉子或果實，更優選一種或多種植物的葉)的萃取物。

在一個特定的實施方案中，該方面的包括羥基酪醇的萃取物中的羥基酪醇含量是本發明的第一、第二和第三方面針對包含所述方面的羥基酪醇的萃取物所指示的那些。

在本發明第四方面的一個優選實施方案中，包括羥基酪醇的植物萃取物包含10~90%，優選10%(w/w)的羥基酪醇。

在另一特定實施方案中，本發明第四方面的不是羥基酪醇的至少一種多酚是本發明第一、第二和第三方面中定義和描述的不是羥基酪醇的至少一種多酚。因此，本發明的第四方面的不是羥基酪醇的多酚是本發明的第一、第二和第三方面中指出的並且被定義為屬於不是羥基酪醇的多酚類化合物的任何多酚。

在一個優選的實施方案中，除羥基酪醇以外的至少一種多酚選自由類黃酮、木脂素和茋類化合物的多酚。

在另一個特定的實施方案中，除羥基酪醇以外的至少一種多酚選自原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、柚皮苷、柚皮素、染料木素和蘆丁。

在一個優選的實施方案中，原花青素是B型原花青素，優選選自B1型原花青素、B2型原花青素、B3型原花青素、B4型原花青素、B5型原花青素、B6型原花青素和B7型原花青素。在另一個特定的實施方案中，它是C1型花青素。在一個特定的實施方案中，它是A型原花青素，優選選自原花青素A1、原花青素A2。

在另一個特定的實施方案中，原天竺葵素為A型，更優選為B型原天竺葵素。

在一個特定的實施方案中，原飛燕草素為A型。

在另一個特定的實施方案中，木脂素組中的除了羥基酪醇以外的至少一種多酚選自亞麻木酚素、開環異落葉松脂素、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇和芝麻素。

在另一個特定的實施方案中，茋類化合物組中的除羥基酪醇以外的至少一種多酚選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪和土大黃苷元，優選白藜蘆醇。

在本發明的組合物或組件式套組的另一個具體實施方案中，除羥基酪醇以外的至少一種多酚是植物萃取物的一部分。

在另一個特定的實施方案中，並且如本領域技術人員將理解的，本發明的第四方面的組合物和組件式套組的成分為“除羥基酪醇以外的多酚”的成分或化合物由植物萃取物組成。

在另一個特定的實施方案中，所述除羥基酪醇以外的至少一種多酚是其一部分的植物萃取物不是油橄欖樹的植物產物的萃取物，優選地不是其葉子或果實的萃取物。

在另一個特定的實施方案中，除羥基酪醇以外的至少一種多酚是其一部分的植物萃取物如本發明的第一、第二和第三方面所定義和描述。

因此，在一個優選的實施方案中，除羥基酪醇以外的所述至少一種多酚作為其中的一部分的植物萃取物選自以下萃取物：-扁桃果皮的萃取物，-葡萄柚果實的萃取物或葡萄柚果實的種子的萃取物， -亞麻果實種子的萃取物，-虎杖根的萃取物。

在一個特定的實施方案中，包含在本發明該方面的除了羥基酪醇以外的多酚的每個萃取物中所包含的至少一種除羥基酪醇以外的多酚是在本發明的第一、第二或第三方面中針對萃取物所指的那些。

在本發明的第四方面的優選實施例中：-除羥基酪醇以外的、作為扁桃果皮萃取物的所述至少一種多酚是類黃酮，優選選自原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、蘆丁和染料木素；-除羥基酪醇以外的、作為葡萄柚果實的萃取物或葡萄柚果實種子的萃取物的所述至少一種多酚是類黃酮，優選選自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、兒茶素、蘆丁和染料木素；-除羥基酪醇以外的、作為亞麻果實種子的萃取物的所述至少一種多酚是木脂素，優選選自亞麻木酚素、開環異落葉松脂素、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇和芝麻素；-除羥基酪醇以外的、作為虎杖根的萃取物的所述至少一種多酚是茋類化合物，優選選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪和土大黃苷元，更優選為白藜蘆醇。

在一個特定的實施方案中，包含在本發明中提及的一種或多種植物產物(優選一棵或多棵扁桃樹的水果皮的萃取物)中的類黃酮的含量和類型已在本發明的第一、第二和第三方面中針對所述萃取物的內容中指明。

在另一個特定的實施方案中，包含在本發明中提及的一種或多種植物產物(優選一棵或多棵葡萄柚樹的果實或果實種子)中的類黃酮 的含量和類型已在本發明的第一、第二和第三方面中針對所述萃取物的內容中指明。

在另一個特定的實施方案中，在一個特定的實施方案中，包含在本發明中提及的一種或多種植物產物(優選一棵或多棵亞麻的果實種子的萃取物)中的木脂素的含量和類型已在本發明的第一、第二和第三方面中針對所述萃取物的內容中指明。

在另一個特定的實施方案中，包含在本發明中提及的一種或多種植物產物(優選虎杖根)中的茋類化合物的含量和類型已在本發明的第一、第二和第三方面中針對所述萃取物的內容中指明。

因此，在一個優選的實施方案中，扁桃果皮的萃取物含有5~60%(w/w)，優選30%w/w的類黃酮，其中，所述類黃酮優選地選自原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、蘆丁和染料木素及其組合。

-葡萄柚果實的萃取物或葡萄柚果實種子的萃取物含有10~80%w/w，優選45%(w/w)的類黃酮，其中，類黃酮優選選自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、兒茶素、蘆丁和染料木素及其組合。

-亞麻果實種子的萃取物含有5~50%(w/w)，優選20%(w/w)的木脂素，其中，所述木脂素優選選自由亞麻木酚素、開環異落葉松脂素、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇和芝麻素及其組合。

-虎杖根的萃取物含有50~100%(w/w)，優選98%(w/w)的茋類化合物(stilbenoid)，其中，所述茋類化合物優選選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、土大黃苷元及其組合。

在一個特定的實施方案中，在本發明的第四方面的組合物或組件式套組中，除羥基酪醇以外的多酚至少為相對於包含在組合物或組件 式套組中的羥基酪醇的重量的1.25、1.5、1.75、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.4、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、10、11、12、15、18、20、21、22、23、24、24.2、24.3、24.4、24.5、25、26、27、28、29、30、32、35、40、54、50、55、60、65、70、80、85、90、95、100倍，優選按重量計過量2.7倍，更優選24.3倍，甚至更優選至少28倍。

在本發明的第四方面的另一個特定實施方案中，羥基酪醇與除了羥基酪醇之外的多酚的重量比在1：0.5至1：100、1：1至1：50、1：2至1：40，1：2至1：30、1：2至1：28、1：2至1：25、1：2至1：24.5、1：2至1：24.3、1：2至1：24、12至1：20、1：2至1：17、1：2至1：15、1：2至1：10、1：2至1：7、1：2至1：5、1：2至1：4、1：2至1：3，優選在1：1至1：30。在另一個特定的實施方案中，在組合物或組件式套組中，羥基酪醇與除了羥基酪醇之外的多酚的重量比為1：0.5、1：1、1：1.5、1：2、1：2.3、1：2.5、1：2.7、1：2.8、1：2.9、1：3、1：3.2、1：3.5、1：3.7、1：4、1：4.5、1：5、1：5.5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：12、1：15、1：17、1：20、1：21、1：22、1：23、1：24、1：24.1、1：24.2、1：24.3、1：24.4、1：24.5、1：24.6、1：24.7、1：24.8、1：24.9、1：25、1：26、1：27、1：28、1：29、1：30、1：32、1：35、1：37、1：40、1：45、1：50、1：55、1：60、1：65、1：70、1：80、1：75、1：80、1：90、1：100、1：110、1：120、1：130、1：140、1：150、1：200，優選1：2.7，更優選1：24.3，甚至更優選1：28。

在一個特定的實施方案中，在本發明的第四方面的組合物或組件式套組中，羥基酪醇與除了羥基酪醇之外的多酚的重量比為1：1至1：50，優選為1：24.3，更優選為1：28。

在一個特定的實施方案中，在本發明的第四方面的組合物或組件式套組中，包括羥基酪醇的植物萃取物與包括除羥基酪醇以外的多酚 的植物萃取物的重量比為1：0.5至1：100，1：1：和1：75、1：2和1：50、1：3和1：40、1：4和1：30、1：5和1：25、1：7和1：20、1：10和1：15，優選為1：5和1：25。在另一個特定的實施方案中，包括羥基酪醇的植物萃取物與包括除羥基酪醇以外的多酚的植物萃取物的重量比為至少1：1、1：2、1：3、1：4、1：5、1：6、1：7、1：8、1：9、1：10、1：11、1：12、1：13、1：14、1：15、1：17、1：20、1：22、1：25、1：27、1：30、1：35、1：40、1：45、1：50、1：55、1：60、1：70、1：80、1：90、1：100，優選至少1：10。

在另一個特定的實施方案中，相對於組合物的總量，本發明的第四方面的組合物中的羥基酪醇含量為至少0.02~20%(w/w)、至少0.025~15%(w/w)、至少0.5~10%(w/w)、至少0.5~7.5%(w/w)、至少0.6~5%(w/w)、至少0.7~2.5%(w/w)、至少0.8~2%(w/w)、至少0.9-~1.5%(w/w)，更優選至少為0.05~10%(w/w)。在另一個特定的實施方案中，相對於組合物的總量，本發明的第四方面的組合物中的扁桃皮中的多酚組合物為至少5~100%(w/w)、至少7~75%(w/w)、至少10~50%(w/w)、-至少15~40%(w/w)、至少20~30%(w/w)，優選至少10~50%(w/w)。在另一個特定的實施方案中，相對於組合物的總量，本發明的第四方面的組合物中扁桃皮的多酚組合物為至少5%(w/w)、至少7%(w/w)、至少10%(w/w)、至少12%(w/w)、至少15%(w/w)、至少17%(w/w)、至少20%(w/w)、至少21%(w/w)、至少22%(w/w)、至少23%(w/w)、至少24%(w/w)、至少25%(w/w)、至少26%(w/w)、至少27%(w/w)、至少28%(w/w)、至少29%(w/w)、至少30%(w/w)、至少32%(w/w)、至少35%(w/w)、至少40%(w/w)、至少45%(w/w)、至少50%(w/w)、至少55%(w/w)、至少為60%(w/w)，優選至少為26%(w/w)。

在一個優選的實施方案中，相對於組合物的總量，羥基酪醇在本發明的第四方面的組合物中的含量為至少0.05~10%w/w，優選為至少0.9%w/w。除羥基酪醇以外的至少一種多酚是扁桃皮的多酚組合物，其中，相對於組合物的總量，扁桃皮的多酚組合物的含量為至少約10~50%w/w，優選至少26%w/w。

在一個特定的實施方案中，本發明的第一、第二和第三方面的定義和特定的實施方案適用於本發明的第四方面。

3-本發明的方法

第五方面，本發明為關於一種用於獲得本發明第四方面所述的組合物的方法，該方法包括使包括羥基酪醇的組合物和/或包含至少一種不是羥基酪醇和/或不是天然存在於油橄欖中的多酚的組合物接觸。

在本發明的第四方面中已經定義了術語“組合物”。在本發明的第一、第二和第三方面中已經定義了術語“羥基酪醇”和“不是羥基酪醇的多酚”。

在一個特定的實施方案中，除了羥基酪醇以外的多酚如本發明的第一、第二、第三和第四方面的任何定義和具體實施方案中所定義。

如在本發明中使用的，表述“接觸”是指包括羥基酪醇的組合物與包含除羥基酪醇以外的多酚的組合物的混合或組合，從而一種組合物的成分被另一種組合物的成分包圍。由此獲得了依次包含組合物的組合物，該組合物包括含羥基酪醇的組合物和包含除羥基酪醇以外的多酚的組合物。通過所述接觸獲得的產物是本發明的第一、第二、第三或第四方面的組合物。

所述接觸可以如下所述在體外進行，或者在受試者同時或分開地攝入包括羥基酪醇的組合物和包括羥基酪醇以外的多酚的組合物之後 進行。在這種情況下，兩種組合物之間的接觸都在它們進入對象體內之後發生。

包括羥基酪醇的組合物和包括除羥基酪醇以外的多酚的組合物的混合物或組合可以通過將兩種組合物置於同一容器中並且通過移動容器的內容物以使得一種組合物的成分在成分中來進行。具有一定均質性的其他成分。在一個特定的實施方案中，混合物中包括至少一種適合於製造本發明的第一、第二、第三或第四方面的組合物的無毒的、藥學上可接受的賦形劑。所述賦形劑可以是任何惰性稀釋劑，第四方面所述的、且該方面可能包括的適合製造水性懸浮液的賦形劑、植物油、增稠劑、抗氧化劑、分散劑或濕潤劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑、或調味劑。

本領域技術人員將能夠適當地配製混合物，該混合物包含適當量的包括羥基酪醇的組合物和包括除羥基酪醇以外的多酚的組合物，這取決於所選擇的賦形劑或添加劑。

在一個特定的實施方案中，包括羥基酪醇的組合物是植物萃取物。在另一個特定的實施方案中，包括除羥基酪醇以外的至少一種多酚的組合物是植物萃取物。

在一個優選的實施方案中，包括羥基酪醇的組合物是植物萃取物和/或包括不是羥基酪醇的至少一種多酚的組合物是植物萃取物。

包括羥基酪醇的植物萃取物類似於本發明前述方面中任一項所定義的包括羥基酪醇的植物萃取物。

在一個優選的實施方案中，包括羥基酪醇的植物萃取物是葉子或果實(優選油橄欖樹的葉子)。

在一個特定的實施方案中，包括羥基酪醇的萃取物中羥基酪醇的含量是本發明前述方面中任何一個所指出的所述萃取物中羥基酪醇的含量。

在另一個特定的實施方案中，包括羥基酪醇的植物萃取物包含1~90%w/w，優選10%(w/w)的羥基酪醇。

關於包括除羥基酪醇以外的至少一種多酚的植物萃取物，類似於包含至少一種在本發明前述方面中定義的除羥基酪醇以外的多酚的任何萃取物。

在一個優選的實施方案中，包含不是羥基酪醇的至少一種多酚的植物萃取物選自：-扁桃果皮的萃取物，-葡萄柚果實的萃取物或葡萄柚果實的種子的萃取物，-亞麻果實種子的萃取物，以及-虎杖根的萃取物。

在一個特定的實施方案中，包含在本發明中提及的一種或多種植物產物(優選一棵或多棵扁桃樹的水果皮的萃取物)中的類黃酮的含量和類型已在本發明的第一、第二和第三方面中針對所述萃取物的內容中指明。

在另一個特定的實施方案中，包含在本發明中提及的一種或多種植物產物(優選一棵或多棵葡萄柚樹的果實或果實的種子)中的類黃酮的含量和類型已在本發明的第一、第二和第三方面中針對所述萃取物的內容中指明。

在另一個特定的實施方案中，包含在本發明中提及的一種或多種植物產物(優選一棵或多棵亞麻的果實種子的萃取物)中的木脂素的 含量和類型已在本發明的第一、第二和第三方面中針對所述萃取物的內容中指明。

在另一個特定的實施方案中，包含在本發明中提及的一種或多種植物產物(優選虎杖根)中的茋類化合物的含量和類型已在本發明的第一、第二和第三方面中針對所述萃取物的內容中指明。

在一個特定的實施方案中：

-扁桃果皮的萃取物含有5~60%w/w，優選30%w/w的類黃酮，其中，所述類黃酮優選地選自原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、蘆丁和染料木素及其組合。

-葡萄柚果實的萃取物或葡萄柚果實種子的萃取物含有10~80%w/w，優選45%(w/w)的類黃酮，其中，類黃酮優選選自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、兒茶素、蘆丁和染料木素及其組合。

-亞麻果實種子的萃取物含有5~50%(w/w)，優選20%(w/w)的木脂素，其中，所述木脂素優選選自亞麻木酚素、開環異落葉松脂素、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇和芝麻素。

-虎杖根的萃取物含有50~100%w/w，優選98%(w/w)的茋類化合物(stilbenes)，其中，所述茋類化合物優選選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、土大黃苷元及其組合，優選自白藜蘆醇，更優選自白藜蘆醇與至少一種前面提到的茋類化合物的組合。

在一個特定的實施方案中，本發明的第一、第二、第三和第四方面的定義和特定的實施方案適用於本發明的第五方面。

4.本發明的藥物組合物

在第六方面，本發明為關於藥物組合物，其包含本發明第四方面的組合物或通過本發明第五方面的方法獲得的組合物以及藥學上可接受的賦形劑。

如本發明所使用的，表述“藥物組合物”是指當給予人或動物時通常不產生變態反應或類似的不利反應，例如胃病、頭暈等的任何生理上可耐受的組合物。

所述組合物包含至少一種藥物活性成分和一種或多種藥學上可接受的載體。術語“藥學上可接受的載體”，“藥學上可接受的賦形劑”，“藥學上可接受的稀釋劑”或“藥學上可接受的載體”在本文中可互換使用，是指固體的無毒填充劑、稀釋劑、輔助劑或包囊材料，任何常規類型的半固體或液體製劑。藥學上可接受的載體在所用劑量和濃度下對受體基本上是無毒的，並且與製劑的其他成分相容。合適的載體包括但不限於水、右旋糖、甘油、鹽水溶液、乙醇及其組合。載體可以包含另外的試劑，例如潤濕劑或乳化劑、pH調節劑或佐劑，其增加了製劑的功效。佐劑可以選自無菌液體，例如水和油，包括石油、動物來源、植物來源或合成來源的那些，例如花生油、大豆油、凡士林油、芝麻籽油等等。優選將水或鹽水溶液以及右旋糖和甘油水溶液，特別是用於注射液的溶液用作媒介物。E.W.Martin,21^st Edition,2005《Remington’s Pharmaceutical Sciences》中描述了合適的藥物載體，例如水和油，包括來自石油、動物來源、植物來源或合成來源的那些藥物載體，例如花生油、大豆油、凡士林油、芝麻籽油等。優選將水或鹽水溶液以及右旋糖和甘油水溶液，特別是用於注射液的溶液用作媒介物。EW Martin在21歲的《雷明頓藥物科學》中描述了合適的藥物載體。除了常規載體與活性成分不相容以外，可以考慮將其用於治療或藥物組合物中。藥學上可接受的賦形劑還包括任何惰性 稀釋劑，在第四方面中進行了說明的、該方面的組合物可能包括的適用於製造水性混懸劑的賦形劑、植物油、增稠劑、抗氧化劑、分散劑或濕潤劑、懸浮劑、乳化劑、甜味劑或調味劑。

該藥物組合物包含治療有效量的本發明任何方面的植物萃取物。如本發明所使用的，術語“有效量”與“治療有效量”、“有效劑量”或“治療有效劑量”同義，並且當在本發明中使用時，其是指植物萃取物的最小劑量。為達到所需的治療效果需要本發明任何方面的藥物，其包括足以減輕至少一種心血管疾病症狀，優選動脈粥樣硬化的劑量。可以通過觀察血清oxLDL水平和oxLDL/LDL比值的下降來確定治療本文所述疾病或病症的功效。在一個特定的實施方案中，在本文中描述的治療疾病或病症的功效在於在本發明的第一、第二或第三方面中所指示的任何特定實施方案中提供的描述，用於表達“提高羥基酪醇的抗動脈粥樣硬化作用”。在那種情況下，相應的參考值可以是在所述實施方案中指示的，或者是來自未接受任何類型的治療的受試者，或來自在所述給藥的至少2周或在給藥的至少4周前給予了藥物組合物的同一受試者的血清樣品中的相應參數的值。因此，在本發明的第一、第二或第三方面的所述實施方案中還描述了用於測量在此描述的疾病或病症的功效的測量方法。

當確定單位劑量時，本領域技術人員可以確定本發明組合物的治療有效量。如本發明所使用的，“單位劑量”是指產生50%最大作用(即ED50)的反應所需的本發明組合物或組件式套組的量。單位劑量可以通過外推劑量和從體外或在動物模型測試系統得出的反應曲線來評估。在本發明的組合物中將對特定疾病或病症有效的化合物的量將取決於疾病或病症的性質，並且可以通過標準臨床技術來確定(參見例如Goodman and Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics,Joel G.Harman, Lee E.Limbird,Eds.；McGraw Hill,Nueva York,2001；The Physician’s Desk Reference,Medical Economics Company,Inc.,Oradell,N.J.,1995；and Drug Facts and Comparisons,Facts and Comparisons,Inc.,St.Luis,Mo.,1993)。製劑中使用的精確劑量還取決於給藥途徑以及疾病或病症的嚴重性，並且必須根據醫學專業人員的評估和每個患者的情況來決定。對本領域技術人員而言，一些給藥模式是顯而見的。

此外，當重複給予本發明前述方面中任一項的化合物(即羥基酪醇、包括羥基酪醇的植物萃取物、除羥基酪醇以外的多酚和/或包括除羥基酪醇以外的多酚的萃取物)時，有效量的所述化合物將進一步取決於包括但不限於給藥頻率、化合物的半衰期或其任何組合在內的一些因素。

本發明組合物的給藥劑量範圍足夠大以產生所需的治療效果。優選地，根據本發明的組合物每天定期給藥一次或兩次。給予人的通常劑量為約20mg至約5g組合物，優選為200mg至1g組合物。

本文提供的組合物可以通過本領域已知的多種合適方法給予受試者。合適方法的實例包括：(1)肌內、皮內、表皮內或皮下給藥；(2)口服給藥；和(3)局部給藥(例如眼、鼻內和陰道內給藥)。但是，在一個優選的實施方案中，將組合物配製成用便於口服給藥。

在一些實施方案中，本文提供的組合物的優選給藥途徑是口服。在那些情況下，用於口服的組合物具有在本發明的第四方面中針對本發明的組合物描述的樣式、形式或製劑。

在一個特定的實施方案中，本發明的第一、第二、第三、第四和第五方面的定義和特定的實施方案適用於本發明的第六方面。

5.食物和營養補充劑

第七方面，本發明為關於一種食物或營養補充劑，包括本發明第四方向所述的組合物或通過本發明第五方面所述的方法獲得的組合物，以及營養學上可接受的賦形劑。

如在本發明中使用的，術語“食物補充劑”或“營養補充劑”是指從食用產品獲得的營養物質或其他物質的濃縮來源，其目的是補充正常飲食。根據本發明的食物補充劑或營養補充劑包括功能性食物的組合物，即食物、飲料、寵物食物或飼料，或食物補充劑、飲料、寵物食物或飼料、營養補充劑、香料或矯味劑、釀酒或化妝品配方。一般而言，“食品補品”或“營養補充劑”一詞也可能表示：(i)旨在補充飲食的產品，其具有或包含以下一種或多種營養成分：[A]維生素，[B]礦物質，[C]草藥或其他植物元素，[D]氨基酸酸，[E]人類可通過增加總營養攝入量來補充飲食的營養物質；或(F)第(A)、(B)、(C)、(D)或(E)中所述的任何成分的濃縮物、代謝物、組成、萃取物或組合；或者(ii)(A)擬被攝入的產品；(B)不代表用作常規食品或作為餐食或飲食的獨特產品的產品；(C)被標記為營養補充劑的產品。

根據本發明的“食物補充劑”或“營養補充劑”通常口服給予，並且與受試者的飲食一起提供。它可以是非常不同的形式，包括片劑、膠囊劑、液體懸浮液、乾粉、濕組合物、幹管進料或濕管進料。它可以以營養製劑的形式提供，例如醫療食品，例如以管飼的形式，或者以口服營養形式作為全餐、作為餐食的一部分、作為食品添加劑、作為粉末狀的形式提供。例如，在酒吧中溶解健康飲料作為溶液，製成果汁、包括果汁、奶昔、酸奶飲料、冰沙或大豆飲料，或分散在任何類型的食品(例如 烘焙食品、穀物棒、奶制品酒吧、快餐、湯、穀物早餐、麥片、糖果、餅乾、蛋糕)中。

如在本發明中使用的，術語“營養上可接受的賦形劑”或“營養上可接受的載體”是指如上所定義的可食用的並且關於製備口服給藥的溶液的載體。典型的營養上可接受的載體、釋劑和賦形劑是本領域技術人員已知的。在美國專利6,258,846、6,576,666和7,112,609中提供了這種支持的非限制性實例。

存在於用於人類或動物的營養食品組合物、營養品或食品(例如功能性食品的組合物，即食品、飲料、寵物食品或飼料、或食品補充劑、飲料、寵物食品或飼料)、營養補充劑、香料或調味劑、藥物(藥物組合物或製劑)、獸醫用組合物、酶製劑或化妝品製劑中的組合物的量將根據應用情況而有所不同。通常，食品補充劑或營養補充劑中存在的組合物的量為營養保健組合物、營養品或食品、營養補充劑、香料或矯味劑、酶製劑的以重量計的0.001%至約50%，例如約0.01%至約10%，或約0.1%至1%。

在一個特定的實施方案中，本發明的第一、第二、第三、第四、第五和第六方面的定義和特定的實施方案適用於本發明的第七方面。

6.本發明的醫學用途

第八方面，本發明為關於本發明第四方面所述的組合物或組件式套組、通過根據本發明第五方面所述的方法獲取的組合物、根據本發明第六方面所述的藥物組合物、或本發明第七方面所述的食物或營養補充劑在醫學中的用途。

第九方面，本發明為關於本發明第四方面所述的組合物或組件式套組、通過本發明第五方面所述的方法獲取的組合物、本發明第六方 面所述的藥物組合物、或本發明第七方面所述的食物或營養補充劑在預防和/或治療心血管疾病中的用途。

如在本發明中使用的，表述“心血管疾病”或“CVD”是指影響心臟和/或血管的疾病。CVD包括冠心病(CAD)，例如心絞痛和心肌梗塞。其他CVD包括動脈粥樣硬化、中風、心力衰竭、高血壓心臟病、風濕性心臟病、心肌病、心律異常、先天性心臟病、瓣膜性心臟病、心臟病、主動脈瘤、外周動脈疾病、血栓栓塞性疾病和靜脈血栓形成。周圍血管疾病、腦血管意外或冠狀動脈疾病與動脈粥樣硬化有關，通常伴隨著動脈粥樣硬化的存在。

在一個特定的實施方案中，本發明的第九方面的心血管疾病選自動脈粥樣硬化、腦血管意外、周圍血管疾病和冠狀動脈疾病。

在本發明的第一、第二或第三方面中對術語“動脈粥樣硬化”進行了定義。

如在本發明中所使用的，表述“周圍血管疾病”或“PVD”是指不屬於冠狀動脈、主動脈弓或腦脈管系統的一部分的大動脈的阻塞。它導致急性或慢性缺血(血液供應不足)。EVP可能是動脈粥樣硬化、導致狹窄、栓塞或血栓形成的炎症過程的結果。通常，術語“EVP”用於指下肢的動脈粥樣硬化阻塞。

在本發明的第四方面的特定實施方式中，周圍血管疾病是由於動脈粥樣硬化的存在引起的。

如在本發明中使用的，表述“腦血管意外”、“腦發作”、“中風”或“腦梗塞”是指其中流向大腦一部分的血流停止，導致細胞死亡。由於沒有血液供應，“缺血性腦血管意外”或“缺血性中風”由於出血而不同於“出血性腦血管意外”或“缺血性中風”。如在本發明中使用 的，表述“缺血性中風”或“缺血性心血管意外”是指由於任何供應腦性腫塊的動脈的阻塞而導致的血流突然和立即中斷而導致腦結構失去其血液供應的情況。所述阻塞可能是由於血纖蛋白或鈣的堆積或紅細胞異常引起的，但通常是由於動脈粥樣硬化，或由於來自其他位置(基本上是心臟或其他動脈，如頸動脈或主動脈弓分叉處))的栓子(腦栓塞)引起的。如在本發明中所使用的，表述“出血性中風”或“出血性腦意外”是指腦血管破裂從而失去依賴於該血管(通常是動脈)的大腦區域的血液供應的情況。滲出的血液對包括其他血管在內的大腦結構施加壓力，從而擴大了受影響的大腦區域。

在本發明的第九方面的特定的實施方案中，腦血管意外是缺血性的，優選由於動脈粥樣硬化的存在。

如在本發明中使用的，表述“冠狀動脈疾病(coronary disease,coronary artery disease)”是指冠狀動脈的血流或冠狀動脈血流與心肌的需氧量之間失衡的病症。這種失衡導致局部缺血，其影響包括代謝性(乳酸增加、酸中毒、ATP降低、磷酸肌酸減少)、機械性(心臟收縮力降低、局部缺血性區域擴張性降低等)和電性(靜息和動作電位的改變、電不穩定和隨後的節律紊亂)的效應。冠狀動脈疾病的主要原因是由於動脈粥樣硬化而使心臟供血的冠狀動脈狹窄。

在本發明的第四方面的特定實施方案中，冠狀動脈疾病歸因於動脈粥樣硬化的存在。

根據疾病和要治療的對象以及給藥途徑，本發明的組合物、組件式套組、藥物組合物、食品或營養補劑可以不同劑量給藥(即，治療有效劑量、給予需要的患者)。在這方面，本領域技術人員將理解，在本發明的上下文中，對哺乳動物，特別是人的給藥劑量必須足夠，以便在合 理的時間間隔內影響哺乳動物的治療反應。在一個特定的實施方案中，所述治療效果對應於治療在本發明的第六方面中指定的本文所述的疾病或病症的功效。

如在本發明中使用的，術語“受試者”是指哺乳動物，優選人。

待治療的受試者是哺乳動物，優選人。可以基於與心血管疾病相關的幾種標準(例如血清oxLDL和/或LDL水平，或相應的oxLDL/LDL-膽固醇比值)來選擇根據本發明的待治療的受試者。

在一個特定的實施方案中，所述受試者表現出高膽固醇血症，優選中度高膽固醇血症。在另一個特定的實施方案中，所述受試者表現出急性高膽固醇血症。

因此，在一個優選的實施方案中，將本發明的第八或第九方面使用的組合物、組件式套組、藥物組合物或食物或營養補充劑給予患有高膽固醇血症，優選中度高膽固醇血症的患者。

如在本發明中使用的，術語“高膽固醇血症”是指以高膽固醇水平為特徵的疾病。考慮到膽固醇不溶於水，它與蛋白質一起在血漿中運輸，形成脂蛋白。脂蛋白按其密度分類：極低密度脂蛋白(VLDL)、中密度脂蛋白(IDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。所有脂蛋白都運輸膽固醇，但是除HDL以外，高水平的脂蛋白，尤其是高水平的LDL運輸膽固醇(LDL-膽固醇)，往往沉積在動脈壁上，形成動脈粥樣斑塊，促進動脈粥樣硬化和冠心病、中風、和周圍動脈疾病的發展。一般來說，當總血液膽固醇的濃度大於200mg/dl和/或LDL-膽固醇的濃度大於100mg/dl時，認為膽固醇水平較高。

如在本發明中使用的，表述“中度高膽固醇血症”是指高膽固醇血症，其特徵為總血膽固醇濃度大於200mg/dl且小於250mg/dl，並且LDL膽固醇濃度大於100mg/dl且小於175mg/dl。如在本發明中使用的，表述“急性高膽固醇血症”是指以總血膽固醇濃度大於250mg/dl，LDL膽固醇濃度大於175mg/dl為特徵的高膽固醇血症。

儘管可以原樣給予本發明的組合物、組件式套組、藥物組合物或食品或營養補充劑，但本發明還考慮了組合物、組件式套組、藥物組合物或食品或營養補充劑的至少一種成分的可能與組合物、組件式套組、藥物組合物或食品或營養補充劑的其餘成分分開給藥。

因此，在本發明的第八和第九方面的一個特定實施方案中，將羥基酪醇和除羥基酪醇以外的多酚分開給藥。

在另一個特定的實施方案中，羥基酪醇與除羥基酪醇以外的至少一種多酚，或與包括除羥基酪醇以外的至少一種多酚的萃取物分開給藥。在另一個特定的實施方案中，羥基酪醇與除羥基酪醇以外的至少一種多酚，或與包括除羥基酪醇以外的至少一種多酚的萃取物，以及與本發明的組合物、組件式套組、藥物組合物或食品或營養補充劑的其餘組分分開給藥。

在另一個實施方案中，包括羥基酪醇的植物萃取物與除羥基酪醇以外的至少一種多酚，或與包括除羥基酪醇以外的至少一種多酚的萃取物分開給藥。在另一個特定的實施方案中，包括羥基酪醇的植物萃取物與除羥基酪醇以外的至少一種多酚，或與包括除羥基酪醇以外的至少一種多酚的萃取物，以及與本發明的組合物、組件式套組、藥物組合物或食品或營養補充劑的其餘組分分開給藥。

在另一個特定的實施方案中，除羥基酪醇以外的至少一種多酚與羥基酪醇或與包括羥基酪醇的萃取物分開給藥。在另一個特定的實施方案中，所述除羥基酪醇以外的至少一種多酚與羥基酪醇或與包括羥基酪醇的萃取物以及與本發明的組合物、組件式套組、藥物組合物或食品或營養補充劑的其餘組分分開給藥。

在另一個特定的實施方案中，包括除羥基酪醇以外的至少一種多酚的萃取物與羥基酪醇或與包括除羥基酪醇的萃取物分開給藥。在另一個特定的實施方案中，包括除羥基酪醇以外的至少一種多酚的萃取物與羥基酪醇或與包括除羥基酪醇的萃取物，以及與本發明的組合物、組件式套組、藥物組合物或食品或營養補充劑的其餘組分分開給藥。

在一個特定的實施方案中，用作本發明的第八和第九方面所述用途的組件式套組的不同部分可以分開給藥，或者可以在給藥之前組合。在本發明的第八和第九方面的優選實施方案中，在給藥之前將所述組件式套組進行組合。

在本發明的第八和第九方面的一個實施方案中，組合物、組件式套組、藥品或食品或營養補充劑的給藥包括多次劑量的本發明的第四方面的組合物、組件式套組、藥品、或食品或營養補充劑，持續至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少1.5周、至少2周、至少2.5周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周、至少10周、至少11周、至少12周，優選至少1周，更優選至少2周，甚至更優選至少4周或至少8周。

在另一個實施方案中，組合物、組件式套組中包括的組分、藥品或食物或營養補充劑的給藥包括每日給予1劑、2劑、3劑、4劑、5劑、 6劑、7劑、8劑、9劑、10劑、11劑、12劑、15劑、20劑，優選2劑的本發明的組合物、組件式套組、藥品、或食品或營養補充劑。

本領域技術人員將認識到，可以在體外和體內動物模型系統中以及在人類的臨床試驗中確定本發明組合物的合適治療劑量的初始適應症。本領域技術人員將知道如何利用動物研究和人類經驗來確定可以安全地給藥而不產生毒性或其他副作用的劑量。對於需要基本恢復血清oxLDL水平、血清oxLDL/LDL比的急性治療，治療劑量優選接近最大耐受劑量。對於長期的預防性使用，由於擔心長期影響，可能需要較低的劑量。

在本發明的第八和第九方面的另一個實施方案中，組合物、組件式套組中包括的組分、藥物組合物或食品或營養補充劑的給藥包括給予1mg/日、2mg/日、3mg/日、4mg/日、5mg/日、6mg/日、7mg/日、7.5mg/日、8mg/日、8.5mg/日、9mg/日、9.5mg/日、10mg/日、10.5mg/日、11mg/日、11.5mg/日、12mg/日、13mg/日、14mg/日、15mg/日、17mg/日、20mg/日、22mg/日、25mg/日、30mg/日、35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、60mg/日、70mg/日、80mg/日、90mg/日、100mg/日，優選7.5mg/日的羥基酪醇。

在本發明的第八和第九方面的另一個特定的實施方案中，組合物、組件式套組中包括的組分、藥物組合物或食品或營養補充劑的給藥包括給予20mg、30mg/日、40mg/日、50mg/日、60mg/日、70mg/日、80mg/日、90mg/日、100mg/日、125mg/日、150mg/日、175mg/日、190mg/日、200mg/日、205mg/日、210mg/日、215mg/日、220mg/日、230mg/日、240mg/日、250mg/日、275mg/日、300mg/日、325mg/日、350mg/日、375mg/日、400mg/日，優選210mg/日的除了羥基酪醇以外的多酚。

在本發明的第八和第九方面的另一個特定的實施方案中，組合物、組件式套組中包括的組分、藥物組合物或食品或營養補充劑的給藥包括給予1mg/日、2mg/日、3mg/日、4mg/日、5mg/日、6mg/日、7mg/日、7.5mg/日、8mg/日、8.5mg/日、9mg/日、9.5mg/日、10mg/日、10.5mg/日、11mg/日、11.5mg/日、12mg/日、13mg/日、14mg/日、15mg/日、17mg/日、20mg/日、22mg/日、25mg/日、30mg/日、35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、60mg/日、70mg/日、80mg/日、90mg/日、100mg/日，優選7.5mg/日的羥基酪醇以及任意劑量的上述除羥基酪醇以外的多酚，優選210mg/日的除羥基酪醇以外的多酚。

因此，在本發明的第八和第九方面的特定實施方案中，本發明的組合物、組件式套組中包括的組分、藥品或食品或營養補充劑的給藥包括給予7.5mg/日的羥基酪醇和210mg/日除羥基酪醇以外的多酚。

在本發明的第八和第九方面的另一個特定的實施方案中，組合物、組件式套組中包括的組分、藥物組合物或食品或營養補充劑的給藥包括給予10mg/日、15mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日、35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、57mg/日、60mg/日、61mg/日、62mg/日、63mg/日、64mg/日、65mg/日、66mg/日、67mg/日、68mg/日、69mg/日、70mg/日、72mg/日、75mg/日、77mg/日、80mg/日、82mg/日、85mg/日、87mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、110mg/日、120mg/日、150mg/日、170mg/日、200mg/日、225mg/日、250mg/日、275mg/日、300mg/日，優選67mg/日的本發明第一至第四方面所定義的提供羥基酪醇的植物萃取物。

在本發明的第八和第九方面的另一個特定實施方案中，組合物、組件式套組中包括的組分、藥物組合物或食物或營養補充劑的給藥包 括給予50mg/日、70mg/日、100mg/日、125mg/日、150mg/日、175mg/日、200mg/日、225mg/日、250mg/日、275mg/日、300mg/日、325mg/日、350mg/日、375mg/日、400mg/日、425mg/日、450mg/日、475mg/日、500mg/日、525mg/日、550mg/日、575mg/日、600mg/日、625mg/日、650mg/日、675mg/日、680mg/日、690mg/日、700mg/日、710mg/日、720mg/日、730mg/日、740mg/日、750mg/日、775mg/日、800mg/日、825mg/日、850mg/日、875mg/日、900mg/日、950mg/日、1g/日、2.5g/日、3g/日、3.5g/日、4g/日、5g/日、6g/日、7g/日、8g/日、9g/日、10g/日，優選700mg/日的本發明第一至第四方面所定義的提供羥基酪醇的植物萃取物。

在本發明的第八和第九方面的另一個特定實施方案中，組合物、組件式套組中包括的組分、藥物組合物或食品或營養補充劑的給藥包括給予10mg/日、15mg/日、20mg/日、25mg/日、30mg/日、35mg/日、40mg/日、45mg/日、50mg/日、55mg/日、57mg/日、60mg/日、61mg/日、62mg/日、63mg/日、64mg/日、65mg/日、66mg/日、67mg/日、68mg/日、69mg/日、70mg/日、72mg/日、75mg/日、77mg/日、80mg/日、82mg/日、85mg/日、87mg/日、90mg/日、95mg/日、100mg/日、110mg/日、120mg/日、150mg/日、170mg/日、200mg/日、225mg/日、250mg/日、275mg/日、300mg/日，優選67mg/日的本發明第一至第四方面所定義的提供羥基酪醇的植物萃取物以及以mg/日計的上述提供的本發明的第一至第四方面所定義的多酚的植物萃取物，優選700mg/日。

在本發明的第八和第九方面的一個優選實施方案中，組合物、組件式套組中包括的組分、藥物組合物或食品或營養補充劑的給予包 括給予67mg/日的本發明第一至第四方面所定義的提供羥基酪醇的植物萃取物以及700mg/日的提供本發明的第一至第四方面的多酚的植物萃取物。

在一個特定的實施方案中，本發明的第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七方面的定義和特定的實施方案適用於本發明的第八和第九方面。

在一個特定的實施方案中，在本發明的任何方面的任何實施方案中，術語“由……組成”，“基本上由……組成”和“包括”是可互換的。

本發明還通過以下的多個方面來定義。

1.至少一種多酚在提高口服羥基酪醇後的羥基酪醇的生物利用度或在提高口服羥基酪醇後的抗動脈粥樣硬化作用中的用途，所述至少一種多酚不是羥基酪醇和/或不是天然存在於油橄欖樹中。

2.一種多酚，所述多酚不是羥基酪醇和/或不是天然存在於油橄欖樹中，其用在提高口服羥基酪醇後的羥基酪醇的生物利用度中，或用在提高口服羥基酪醇後的抗動脈粥樣硬化活性中。

3.羥基酪醇在治療動脈粥樣硬化中的用途，其中，所述羥基酪醇與不是羥基酪醇和/或不是天然存在於油橄欖樹中的多酚聯合口服給藥。

4.根據方面1所述的用途、用作根據方面2所述用途的多酚，或用作根據方面3所述用途的羥基酪醇，其中，所述不是羥基酪醇的多酚經口服給藥。

5.根據方面1或4所述的用途、用作根據方面2或4所述用途的多酚，或用作根據方面3或4所述用途的所述羥基酪醇，其中，所述羥基酪醇是植物萃取物的一部分。

6.根據方面5的用途、用作所述用途的多酚，或用作所述用途的羥基酪醇，其中，所述羥基酪醇作為其中的一部分的所述植物萃取物為油橄欖樹的葉子或果實的萃取物。

7.根據方面5或6所述的用途，用作所述用途的多酚，或用作所述用途的羥基酪醇，其中，包含羥基酪醇的植物萃取物含有1-90%w/w，優選10%(w/w)的所述化合物。

8.根據方面1、4~7任一項所述的用途、用作根據方面2、4~7任一項所述用途的多酚，或用作根據方面3~7任一項的所述用途的羥基酪醇，其中，所述至少一種多酚是選自類黃酮、木脂素和茋類化合物的多酚類化合物。

9.根據方面8所述的用途、用作所述用途的多酚，或用作所述用途的所述羥基酪醇，其中，類黃酮組中的至少一種多酚選自原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、柚皮苷、柚皮素、染料木素和蘆丁。

10.根據方面8所述的用途、用作所述用途的多酚，或用作所述用途的羥基酪醇，其中，木脂素組中的至少一種多酚選自亞麻木酚素、開環異落葉松脂素、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇和芝麻素。

11.根據方面8所述的用途、用作所述用途的多酚，或用作所述用途的羥基酪醇，其中，茋類化合物組中的至少一種多酚選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪和土大黃苷元。

12.根據方面1、4~11任一項所述的用途、用作根據方面2、4~11任一項所述用途的多酚，或用作根據方面3~11任一項所述用途的羥基酪醇，其中，所述至少一種多酚是植物萃取物其中的一部分。

13.根據方面12所述的用途、用作所述用途的多酚，或用作所述用途的羥基酪醇，其中，所述多酚作為其中的一部分的所述植物萃取物不是油橄欖樹的葉子或果實的萃取物。

14.根據方面12或13所述的用途、用作所述用途的多酚，或用作所述用途的羥基酪醇，其中，所述至少一種多酚作為其中一部分的植物萃取物選自以下萃取物：-扁桃果皮的萃取物，-葡萄柚果實的萃取物或葡萄柚果實種子的萃取物，-亞麻果實種子的萃取物，以及-虎杖根的萃取物。

15.根據方面14所述的用途、用作所述用途的多酚，或用作所述用途的羥基酪醇，其中：-除羥基酪醇以外的、作為扁桃果皮萃取物的所述至少一種多酚是類黃酮，優選選自原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、蘆丁和染料木素；-除羥基酪醇以外的、作為葡萄柚果實或葡萄柚果實的種子的萃取物的所述至少一種多酚是類黃酮，優選選自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、兒茶素、蘆丁和染料木素；-除羥基酪醇以外的、作為亞麻果實種子的萃取物的所述至少一種多酚是木脂素，優選選自亞麻木酚素、開環異落葉松脂素、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇和芝麻素；-除羥基酪醇以外的、作為虎杖根的萃取物的所述至少一種多酚是茋類化合物，優選選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪和土大黃苷元。

16.根據方面14或15所述的用途，其中： -扁桃果皮的萃取物含有5~60%(w/w)之間，優選30%(w/w)的類黃酮，其中，所述類黃酮優選地選自原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、蘆丁和染料木素及其組合，-葡萄柚果實的萃取物或葡萄柚果實的種子的萃取物含有10~80%w/w之間，優選45%(w/w)的類黃酮，其中，類黃酮優選選自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、兒茶素、蘆丁和染料木素及其組合；-亞麻果實種子的萃取物含有5~50%(w/w)之間，優選20%(w/w)的木脂素，其中，所述木脂素優選選自亞麻木酚素、開環異落葉松脂素、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇和芝麻素及其組合，-虎杖根的萃取物含有50~100%(w/w)之間，優選98%(w/w)的茋類化合物，其中，所述茋類化合物優選選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、土大黃苷元及其組合。

17.根據方面1、4~16任一項所述的用途、用作根據方面2、4~16任一項所述用途的多酚，或用作根據方面3~16任一項所述用途的羥基酪醇，其中，所述多酚以相對於口服的羥基酪醇重量計的至少2.7倍的重量進行使用。

18.一種組合物或組件式套組，其包括羥基酪醇和至少一種多酚，其中，所述至少一種多酚不是羥基酪醇和/或不是天然存在於油橄欖中。

19.根據方面18所述的組合物或組件式套組，其中，所述羥基酪醇作為植物萃取物其中的一部分。

20.根據方面19所述的組合物或組件式套組，其中，所述羥基酪醇作為其中的一部分的所述植物萃取物的是油橄欖樹的果實或葉子的萃取物。

21.根據方面20所述的組合物或組件式套組，其中，包括羥基酪醇的植物萃取物含有1~90%w/w，優選10%(w/w)的該化合物。

22.根據方面18至21任一項所述的組合物，其中，所述至少一種多酚選自類黃酮、木脂素和茋類化合物。

23.根據方面22所述的組合物，其中，黃酮類組中的至少一種多酚選自原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、柚皮苷、柚皮素、染料木素和蘆丁。

24.根據方面22所述的組合物，其中，木脂素組中的所述至少一種多酚選自亞麻木酚素、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇、芝麻素和開環異落葉松脂素。

25.根據方面22所述的組合物，其中，茋類化合物組中的多酚選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪和土大黃苷元。

26.根據方面18~25任一項所述的組合物或組件式套組，其中，所述至少一種多酚作為植物萃取物其中的一部分。

27.根據方面26所述的組合物或組件式套組，其中，多酚作為其中的一部分的所述植物萃取物不是油橄欖樹的葉子或果實的萃取物。

28.根據方面26或27所述的組合物或組件式套組，其中，所述至少一種多酚作為其中的一部分的植物萃取物選自以下萃取物：-扁桃果皮的萃取物，-葡萄柚果實的萃取物或葡萄柚果實的種子的萃取物，-亞麻果實種子的萃取物， -虎杖根的萃取物。

29.根據方面28所述的組合物或組件式套組，其中：-作為扁桃果皮萃取物的至少一種多酚是類黃酮，優選選自原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、蘆丁和染料木素；-作為葡萄柚果實的提取或葡萄柚果實的種子的萃取物的至少一種多酚是類黃酮，優選選自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、兒茶素、蘆丁和染料木素；-作為亞麻果實種子的萃取物的至少一種多酚是木脂素，優選選自亞麻木酚素、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇、芝麻素、開環異落葉松脂素；-作為虎杖根的萃取物的至少一種多酚優選選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪和土大黃苷元。

30.根據方面28或29所述的組合物或組件式套組，其中：-扁桃果皮的萃取物含有5~60%w/w之間，優選30%w/w的類黃酮，其中，所述類黃酮優選地選自原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、蘆丁和染料木素及其組合，-葡萄柚果實的萃取物或萄柚果實的種子的萃取物含有10~80%w/w之間，優選45%(w/w)的類黃酮，其中，類黃酮優選選自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、兒茶素、蘆丁和染料木素及其組合；-亞麻果實種子的萃取物含有5~50%w/w之間，優選20%(w/w)的木脂素，其中，所述木脂素優選選自由亞麻木酚素、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇、芝麻素、開環異落葉松脂素， -虎杖根的萃取物含有50~100%w/w之間，優選98%(w/w)的茋類化合物，其中，所述茋類化合物優選選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、土大黃苷元及其組合。

31.根據方面18~30任一項的組合物或組件式套組，其中，相對於組合物或組件式套組的組分的總和，羥基酪醇含量為至少0.05~10%w/w，優選至少0.9%w/w；相對於組件式套組的組合物或組件式套組的組分的總和，其中，至少一種除羥基酪醇以外的多酚的含量為至少1~95%w/w，優選至少26%w/w。

32.根據方面18~31任一項的組合物或組件式套組，其中羥基酪醇：多酚的重量比為1：1至1：50，優選為1：24.3，更優選為1：28。

33.根據方面18~32任一項所述的組合物，其中，相對於所述組合物的總量，所述羥基酪醇的含量為至少0.05-10%w/w，優選至少0.9%w/w，其中除羥基酪醇以外的至少一種多酚是扁桃果皮的多酚組合物，其中，相對於所述組合物的總量，扁桃果桃皮的多酚組合物的含量為至少10-50%w/w，優選至少26%w/w。

34.一種用於獲得根據方面18至33任一項所述的組合物的方法，該方法包括使包含羥基酪醇的組合物與包含至少一種不是羥基酪醇且不是天然存在於油橄欖中的多酚的組合物接觸。

35.根據方面34所述的方法，其中，所述包含羥基酪醇的組合物是植物萃取物，和/或其中所述包括所述至少一種多酚的組合物是植物萃取物。

36.根據方面35所述的方法，其中，所述包括羥基酪醇的植物萃取物是所述油橄欖樹的葉子或果實的萃取物，而且優選地含有1~90%w/w，優選10%(w/w)的該化合物。

37.根據方面34至36任一項所述的方法，其中，包括所述至少一種多酚的植物萃取物選自以下的萃取物：-扁桃果皮的萃取物，-葡萄柚果實的萃取物或萄柚果實的種子的萃取物，-亞麻果實種子的萃取物，-虎杖根的萃取物。

38.根據方面37所述的方法，其中：-扁桃果皮的萃取物含有5~60%w/w，優選30%w/w的類黃酮，其中，所述類黃酮優選地選自原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、蘆丁和染料木素及其組合，-葡萄柚果實的萃取物或萄柚果實的種子的萃取物含有10~80%w/w，優選45%(w/w)的類黃酮，其中，類黃酮優選選自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、兒茶素、蘆丁和染料木素及其組合；-亞麻果實種子的萃取物含有5~50%w/w，優選20%(w/w)的木脂素，其中，所述木脂素優選選自亞麻木酚素、開環異落葉松脂素、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇和芝麻素，-虎杖根的萃取物含有50~100%w/w，優選98%(w/w)的茋類化合物，其中，所述茋類化合物優選選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、土大黃苷元及其組合。

39.一種藥物組合物，其包括根據方面18至33任一項的組合物或通過根據方面34至38任一項的方法獲得的組合物以及藥學上可接受的賦形劑。

40.一種食物或營養補充劑，包括根據方面18至33任一項所述組合物或通過根據方面34至38任一項的方法獲得的組合物，以及營養學上可接受的賦形劑。

41.根據方面18至33任一項所述的組合物或組件式套組、通過根據方面34至38任一項所述的方法獲取的組合物、根據方面39所述的藥物組合物、或根據方面40所述的食物或營養補充劑在醫學中的用途。

42.根據方面18至33任一項所述的組合物或組件式套組、通過根據方面34至38任一項所述的方法獲取的組合物、根據方面39所述的藥物組合物、或根據方面40所述的食物或營養補充劑在預防和/或治療心血管疾病中的用途。

43.用作根據方面42所述用途的組合物、組件式套組、藥物組合物或食物或營養補充劑，其中，所述心血管疾病選自動脈粥樣硬化、腦血管意外、外周血管疾病和冠狀動脈疾病。

44.用作根據方面41~43任一項所述用途的組合物、組件式套組、藥物組合物或食物或營養補充劑，其中，所述組合物、組件式套組、藥物組合物或食物或營養補充劑被給予至患有高膽固醇血症，優選患有中度高膽固醇血症的患者。

45.根據方面41~44任一項的使用的組件式套組，其中，所述羥基酪醇和至少一種多酚單獨給藥。

46.根據方面41~44任一項所述的組合物、組件式套組、藥品、或食物或營養補充劑，其中，所述組合物、組件式套組包括的組分、藥品或食物或營養補充劑的給藥包括服用7.5mg/日的羥基酪醇以及210mg/日的除羥基酪醇以外的多酚。

47.根據方面41~44任一項所述的組合物、組件式套組、藥品或食物或營養補充劑，其中，所述組合物，組件式套組中包括的組分、藥品或食物或營養補充劑的給予包括給予67mg/日的提供羥基酪醇的植物萃取物，以及700mg/日的提供除羥基酪醇以外的多酚的植物萃取物。

48.用作根據方面41~47任一項所述的組合物、組件式套組、藥品或食物或營養補充劑，其中，所述組合物、組件式套組中包括的組分、藥品或食物或營養補充劑的施用包括給予至少一星期的多個劑量的所述組合物、組件式套組中包括的組分、藥品、或食品或營養補充劑。

49.用作根據方面4~48任一項所述用途的組合物、組件式套組、藥品或食物或營養補充劑，其中，所述組合物，組件式套組中包括的組分、藥品、或食物或營養補充劑的施用包括給予至少每日一次劑量，優選每日兩次劑量的所述組合物、組件式套組包括的組分、藥品、或食品或營養補充劑。

50.用作根據方面41~49任一項所述用途的組件式套組，其中，所述組件式套組的組分在施用之前被組合。

下面借助於以下本發明的範圍的僅示例性和非限制性實施例來描述本發明。

實施例 材料和方法 A-對應於實施例1和2的材料和方法

研究受試者

在西班牙格拉納達的聖塞西里奧醫院(San Cecilio of Granada)內分泌科招募了志願者，並從Biosearch，SA的臨床研究部門的數據庫中招募了志願者。該研究的參與者符合以下入組標準：18至65歲的 男性和女性，患有中度高膽固醇血症(LDL-col>100mg/dL和/或總膽固醇>200mg/dL)且未接受該病症的藥物治療的患者。排除標準包括妊娠、具有嚴重的醫學問題、糖尿病和/或神經血管疾病、以及對抗生素或研究的任何成分過敏。如果受試者在研究期間飲食或服用食物補充劑，也將其排除在外。該研究是根據《赫爾辛基宣言》進行的，並且該協議已由區域道德委員會(西班牙格拉納達)批准，已獲得所有受試者的知情同意。該試驗以NCT04029727的編號記錄在美國醫學圖書館(http：//www.clinicaltrial.gov)中。

聯繫並邀請了約300名受試者參加研究，並對63名候選人的適格性進行了評估。在這些候選人中，有31名被排除在外(11名不符合入組標準，其餘拒絕參加)。最後，共有32名受試者同意參加干預措施，並隨機分配到研究組中(圖1)。

研究設計

這是一項為期8周的隨機、平行、雙盲、安慰劑對照的先導研究。該研究在2019年5月至7月之間進行。根據由SIGESMU^®生成的隨機化方案，32名受試者被招募並被隨機分配到兩個不同的組中。其中一組(萃取物組)接受口服補充橄欖果實萃取物和口服扁桃皮萃取物(每日7.5mg HT+210mg ASPs+33mg麥芽糊精)，另一組(對照組)接受安慰劑(每日800mg麥芽糖糊精)。受試者接受了為期8周的治療，並且每天在午餐時服用2粒膠囊(服用萃取物或安慰劑)。指示受試者在8周內不要偏離其正常習慣，並保持其正常飲食和身體活動。研究人員和受試者都不知道受試者被分配了什麼治療序列。研究人員直到研究結束才知道這些信息。

研究產品

每粒含萃取物的膠囊含有每33.5mg橄欖樹萃取物(Olea europaea L.)中包含的3.75mg HT，每350mg扁桃皮萃取物(Prunus dulcis)中包含的105mg ASP(Prunus dulcis(Mill.))以及16.5mg麥芽糊精。每粒含安慰劑的膠囊均含400mg麥芽糊精。兩種萃取物均在西班牙卡塞雷斯塔萊埃拉的Biosearch SA生產工廠中獲得，萃取物的組合在西班牙格拉納達的Biosearch SA研發機構中進行。膠囊是在西班牙格拉納達大學藥學院的藥物技術系製備的。萃取物和安慰劑分別裝在相同的明膠膠囊中，裝在相同的塑料容器中，根據隨機性參照志願者的編碼進行編碼。

植物萃取物的製備

橄欖樹萃取物可以通過例如基於用水等水系溶劑提取油橄欖的葉子的方法來獲得。該方法包括以下步驟：(i)在大約40至100℃的溫度下，用水性溶劑提取油橄欖葉子1~10小時；(ii)採用活性碳處理步驟(i)中獲得的萃取物，然後除去活性碳。

扁桃(Prunus dulcis Mill)萃取物可以通過與用於獲得油橄欖(O.europaea L.)的萃取物的方法相同的方法獲得，其中起始材料是果皮，而不是油橄欖的葉子。

任選地，步驟(i)可以包括幾個萃取階段，用於用初始溶劑或不同溶劑萃取植物產物，將獲得的萃取物合併以繼續該過程。或者，萃取物也可通過使用聚合物吸附樹脂的色譜法進行濃縮。該方法還可包括用於乾燥在該方法的先前步驟中獲得的萃取物的最終乾燥步驟。

研究參數並獲得數據

該研究的主要終點是確定oxLDL水平。次要參數包括oxLDL/LDL-c比值、總膽固醇(TC)、LDL膽固醇(LDL-c)、HDL膽固醇(HDL-c)水平和血清甘油三酯(TG)水平。

在研究開始時以及第4和第8周，受試者去了位於格拉納達的Biosearch，SA機構。禁食至少持續10個小時過夜後，在開始干預之前和每次隨訪中，使用含有觸變凝膠的Vacutainer^®SST^TM II Advance Tubes(美國新澤西BD公司)系統收集血液樣本。將血樣在1000g下離心15分鐘後獲得血清，並在-80℃下保存。

每次訪問都使用標準方法進行人體測量。使用Tanita BC-418人體成分分析儀(日本東京的百利達Tanita公司)確定重量。使用高度測量設備以1mm(範圍為80~200cm)的精度確定高度。體重指數(BMI)以體重/身高平方(kg/m2)計算。所有測量均由有資質的人員進行。

在研究開始和結束時評估每個受試者的食物攝入量，以控制其習慣的可能發生的改變。受試者完成了一份報告，詳細說明了其72小時的飲食攝入量，詳細說明了所食用食物的類型和各部分的重量。使用Nutriber計算機應用程序(西班牙巴塞羅那Funiber公司)計算出日常食物、能量的攝入量、營養素的攝入量以及大量營養素提供的能量。在研究開始和結束時，還詢問受試者身體活動習慣(活動類型和他們每週活動的時間)。

在干預結束時，通過比較供應的膠囊數量和返回的膠囊數量，驗證了產品消耗方面的治療方案符合性。隨訪中(四周和八周)記錄了不良事件(定義為任何不利和不希望的影響)。

生化參數分析

脂質參數(TC、LDL-c、HDL-c和TG)的水平由外部實驗室(西班牙巴塞羅那的參考實驗室SA)通過標準方法進行分析。血清oxLDL 濃度的測定通過對人oxLDL具有特異性的ELISA(美國Elabscience生物技術公司)進行。並計算oxLDL/LDL-c比值。

統計分析

通過正態概率圖和Shapiro-Wilk檢驗驗證了所有變量的正態分佈。數據表示為連續變量(和SD)和分類變量的n(%)的平均值。

為了在研究開始時進行組間比較(萃取物組與對照組)，使用Student's t檢驗或Kruskall-Wallis非參數方法(適當時)分析了連續變量，而分類變量則使用卡方檢驗分析。

比較組之間的所有參數，並分析相對於組內初始值的變化。為此，將執行雙變量分析以及基於混合回歸模型的擬合檢驗。當認為具有正態性時，通過T檢驗對實驗組和對照組的平均值進行比較。如果無法認為具有正態性，則執行非參數U-Mann Whitney檢驗。此外，將混合線性回歸模型(代表整個研究中的重複測量(受試者內部隨機效應))擬合到應答中，以驗證隨時間推移以及各組之間的變化，以及發現與變化相關的重要因素。

通常的0.05的α水平被用作統計意義的臨界點。使用Windows的SPSS 26.0版軟件(SPSS，美國伊利諾伊州芝加哥)進行統計分析。

B-對應於實施例3和4的材料和方法

試劑種類

-來自豬胰腺中的α-澱粉酶(Sigma-Aldrich A3176或同等產品)

-來自豬胃粘膜的胃蛋白酶(Sigma-Aldrich P7000或同等產品)

-來自牛胰腺的胰蛋白酶(Sigma-Aldrich T8003或同等產品)

-來自豬胰腺的胰酶(Sigma-Aldrich P1750或同等產品)

-膽鹽(Sigma-Aldrich B8631或同等產品)

-基礎培養基(Medium used to feed the reactor SHIME”in Molly K.等Microbial Ecology in Health and Disease 7：191-200)

植物萃取物

橄欖樹和扁桃仁萃取物與A節中有關材料和方法的萃取物一致。因此，它們也可以使用所述部分中指出的方法獲得。

葡萄柚、亞麻和虎杖的萃取物可以通過採用與獲得關於材料和方法的第A節中所述的橄欖樹萃取物相同的方法而獲得，其中：-葡萄柚萃取物的起始材料是葡萄柚樹(Citrus paradisi MacFad)的果實種子；-亞麻萃取物的起始材料是亞麻(Linum usitatissimum L)果實的種子；-虎杖萃取物的原料是虎杖(Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc)的根。

此外，用於獲得這些萃取物的方法中使用的溶劑是水醇，其中醇可以是例如乙醇或甲醇。

色譜分析

在帶有二元泵和DAD SL檢測器的Agilent 1200s設備中，通過色譜法分離每種萃取物的溶液。固定相Phenomenex Luna C18在30℃時5μm250×4.6mm，流動相：A：1%甲酸(v/v)；B：乙腈：甲醇80：20(流速：0.8-1mL/min)。注入10μL樣品，並在運行(65分鐘)中測量了330和280nm處的吸光度。下表概述了有關流動相和流動相的色譜條件。

小規模體外消化

在室溫下，在4個半連續連接的隔室中進行小規模的人類(成人)消化模擬，其特性如表3所示。

表4總結了消化過程的步驟以及樣品在處理或模擬動態過程的隔室之間的轉移。

實施例1. 標準油橄欖樹(Olea europaea L.)的萃取物和標準扁桃仁(Prunus dulcis Mill.)皮的組合對血清oxLDL水平的影響

共有30名志願者完成了這項研究，因為萃取物組的兩名受試者在參加首次訪問之前就拒絕參加(圖1)。可以肯定的是，符合率很高(約100%)。沒有報道由於攝入兩種類型的治療膠囊中的任何一種引起的不良事件。

在完成研究的30位志願者中，男性13位(43.43%)，女性17位(56.7%)。受試者的平均年齡為48.13±12.9歲，平均BMI為25.38±3.33kg/m2。未檢測到志願者的基線特徵有顯著差異(表5)。

連續變量的平均值±標準差(SD)，分類變量的平均值為n(%)。P表示組之間的差異。

表6顯示了基線和第8周能量和營養的攝入量。干預組之間、基線(基線)和干預結束之間(每個萃取物組或對照組)的基線無顯著差異。在研究期間，身體活動的程度也沒有任何變化(數據未顯示)，並且兩組受試者在開始至第8周之間的BMI均沒有顯著變化(表6)。

表7示出為該研究評估的脂質參數值和氧化脂質變量。在任何組中，血清TC、LDL-c、HDL-c、TG的基線與干預結束之間均無顯著變化。關於脂質的氧化狀態，對照組的oxLDL水平在第4周(p=0.01)和第8周(p=0.03)較基線顯著增加，而在萃取物組中趨於降低；治療4周後，萃取物組的膽固醇水平明顯低於對照組(p<0.001)。當分析oxLDL/LDL-c比值時，可精確估算LDL(19)在體內的氧化，在第4周(p=0.001)和第8周(p=0.002)觀察到oxLDL/LDL-c比值相對於對照組的基線顯著增加。在第8周(p=0.047)的治療後，觀察到萃取物組中的oxLDL/LDL-c比值顯著低於對照組(p<0.001)(表7和圖2)。

實施例2. 橄欖樹、扁桃仁、葡萄柚、亞麻和虎杖萃取物的混合物對橄欖樹萃取物的羥基酪醇的生物利用度的影響。

為了驗證其他多酚的存在是否有利於橄欖樹萃取物中存在的羥基酪醇的生物利用度，分別對萃取物進行了小規模的消化測定，並以不同的組合進行了測定。作為參考，使用50mg/mL橄欖樹萃取物以及1：1、1：4和1：9的扁桃皮萃取物混合物。基於每種混合物中兩種萃取物的多酚比例，確定了與其他3種經分析的萃取物的混合物(表9)。

首先，用橄欖樹和扁桃仁萃取物的混合物進行測定，然後通過HPLC-DAD分析最終小腸樣品(消化370分鐘)中羥基酪醇的含量，然後對數據進行插值從羥基酪醇校準線獲得。表10示出了所述分析的結果(ppm)。

該測定的結果首先似乎表明，在當前的測定條件下，在模擬小腸的隔室中的消化過程之後，橄欖樹萃取物中存在的HT降解了約50%。 此外，其他多酚的存在使HT的濃度呈指數增加。在這些實驗條件下，扁桃仁的最大濃度可使腸腔中吸收的HT接近90%被吸收。

假設HT的體內吸收可能發生在小腸中，則僅在通過橄欖樹萃取物與其他萃取物的混合物進行的小規模消化試驗獲得的腸樣本(消化370分鐘)中分析了該酚酸的存在(表11)。

獲得的結果表明，其他多酚的存在，無論其結構或來源如何，都對橄欖樹萃取物的羥基酪醇提供了與扁桃仁萃取物多酚情況下所檢測到的程度相同的保護。

實施例4. 分析每種植物萃取物中存在的多酚

關於植物萃取物的表徵，Biosearch，SA內部開發了通過高效液相色譜(HPLC)進行多酚分析的方法，用於植物萃取物和複雜混合物中多酚的定性分析。在某些情況下，根據獲得的保留時間將它們分為多酚類；或用於特定多酚的定量分析，將先前的信息與相應色譜標準品的響應相結合。

儘管還有其他通過HPLC測定多酚的方法，但是所用方法的優點是可以在同一色譜圖中解析不同家族和類型的多酚，從而最大程度地減少了信號之間的重疊，進而可能會阻礙其識別。由於該方法的色譜條件 (先前指出)，實現了信號分離的這種功效。在這些條件下獲得65分鐘的色譜圖，如前所述，這使得與樣品多酚相對應的不同信號得以分離，而不同多酚家族之間沒有重疊。使用DAD檢測器，將檢測波長設置為檢測多酚的常用波長：280和330nm。

所做的色譜分析表明，在評估的含有其他類型多酚的樣品中，存在於橄欖樹果實萃取物中的羥基酪醇並不存在於其他含有其他類型多酚的被評價樣品中(峰值在280nm處檢測，保留時間(RT)為10.5分鐘；圖3至圖6)。同樣，在扁桃仁萃取物中檢測到的一組主要化合物(在280nm和330nm處均檢測到且RT大於35min)並不存在於橄欖萃取物中，或者它們在該萃取物中的存在也被認為是很少的(圖3)。對橄欖樹和葡萄柚萃取物進行聯合分析後，結果相似：每種萃取物的主要成分(羥基酪醇在橄欖樹中的RT為10.5分鐘，類黃酮的RT在35至45分鐘之間)在其他萃取物中未檢測到(圖4)。通過比較橄欖樹和亞麻萃取物中的多酚成分，再次驗證了在橄欖樹萃取物中大部分未檢測到RT大於40分鐘的化合物，如木脂素(圖5)。最後，虎杖萃取物的特徵為高濃度的茋類化合物白藜蘆醇，RT大約為43分鐘，不存在RT為10-11min的化合物(羥基酪醇的特徵)且未檢測到這類化合物在目前橄欖樹萃取物中的色譜圖中具有顯著性(圖6)。再次證實，在橄欖樹萃取物中未檢測到大部分化合物(例如木脂素)的RT大於40分鐘(圖5)。最後，虎杖萃取物的特徵在於高濃度的二苯乙烯白藜蘆醇，大約RT為43分鐘，不存在RT為10~11min(羥基酪醇特性)的化合物，也沒有檢測到這類化合物在目前橄欖樹萃取物中的色譜圖中具有顯著性(圖6)。再次證實，在橄欖樹萃取物中未檢測到大部分化合物(例如木脂素)的RT大於40分鐘(圖5)。最後，虎杖萃取物的特徵在於高濃度的二苯乙烯白藜蘆醇，大約RT為43分鐘，不存在RT為10~11min(羥基酪醇特性)的化合 物，也沒有看到這類化合物在目前橄欖樹萃取物的色譜圖中被顯著檢出(圖6)。

根據這些結果，可以肯定的是，橄欖樹果實萃取物中存在的羥基酪醇在所評估的其他樣品中並不存在，所述樣品中還包含其他類型的多酚。同樣，扁桃仁、葡萄柚、亞麻、橄欖樹萃取物中典型存在的類黃酮、木脂素和茋類化合物未顯著存在於虎杖萃取物中。

無。

Claims (14)

1. 一種含多酚的植物萃取物的用途，其為用於製備提高經口服含羥基酪醇植物萃取物以後的羥基酪醇的生物利用度之藥物，所述含多酚的植物萃取物為以下所列之任一種：-扁桃果皮的萃取物，其含有10~30%(w/w)的類黃酮；-葡萄柚果實的萃取物或葡萄柚果實種子的萃取物，其含有30~50%(w/w)的類黃酮；-亞麻果實種子的萃取物，其含有10~30%(w/w)的木脂素；以及-虎杖根的萃取物，其含有95~99%(w/w)的茋類化合物；其中所述含羥基酪醇植物萃取物為油橄欖樹的葉子或果實的萃取物；以及所述羥基酪醇相對於所述含多酚的植物萃取物中之多酚的重量比Y為在1：2至1：25之間，且在所述重量比Y為1：25時，所述羥基酪醇的生物利用度為在90%以上。
2. 如請求項1所述的用途，其中在所述藥物中之所述含多酚的植物萃取物為經口服給藥。
3. 如請求項1所述的用途，其中在所述藥物中之所述含多酚的植物萃取物是將植物在大約40至100℃的溫度下，用水性溶劑提取後再經由活性碳處理而得。
4. 如請求項1所述的用途，其中所述扁桃果皮的萃取物中的類黃酮為選自原花青素、原天竺葵素、原飛燕草素、兒茶素、表兒茶素、槲皮素、山萘酚、異鼠李素、蘆丁和染料木素及其組合。
5. 如請求項1所述的用途，其中所述葡萄柚果實的萃取物或葡萄柚果實種子的萃取物中的類黃酮選自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、兒茶素、蘆丁和染料木素及其組合。
6. 如請求項1所述的用途，其中所述亞麻果實種子的萃取物中的木脂素為選自亞麻木酚素、開環異落葉松脂素、羅漢松脂苷、落葉松脂醇、松脂醇和芝麻素及其組合。
7. 如請求項1所述的用途，其中所述虎杖根的萃取物中的茋類化合物為選自白藜蘆醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、土大黃苷元及其組合。
8. 一種醫藥組合物，其係用於預防和/或治療心血管疾病並且包括有含羥基酪醇的第一植物萃取物和含多酚的第二植物萃取物，其中所述第一植物萃取物為油橄欖樹的葉子或果實的萃取物，其含有10~20%(w/w)的羥基酪醇；所述第二植物萃取物為以下所列任一種：-扁桃果皮的萃取物，其含有10~30%(w/w)的類黃酮；-葡萄柚果實的萃取物或葡萄柚果實種子的萃取物，其含有30~50%(w/w)的類黃酮；-亞麻果實種子的萃取物，其含有10~30%(w/w)的木脂素；-虎杖根的萃取物，其含有95~99%(w/w)的茋類化合物；相對於所述組合物的組分的總和而言，所述第一植物萃取物：所述第二植物萃取物的重量比為在1：2至1：50之間；以及所述第一植物萃取物中之羥基酪醇相對於所述第二植物萃取物中之多酚的重量比Y為在1：2至1：25之間，且在所述重量比Y為1：25時，所述羥基酪醇的生物利用度為在90%以上。
9. 如請求項8所述的組合物，其中所述第一植物萃取物和第二植物萃取物是將植物在大約40至100℃的溫度下，用水性溶劑提取後再經由活性碳處理而得。
10. 如請求項8或9所述的組合物，其中所述植物萃取物是扁桃果皮的萃取物，且相對於所述組合物的總量而言，多酚的含量為至少10-50%w/w。
11. 一種藥物組合物，其包括如請求項8或9所述的組合物、以及藥學上可接受的賦形劑。
12. 一種食物或營養補充劑，其包括如請求項8或9所述的組合物以及營養學上可接受的賦形劑。
13. 如請求項8或9所述的組合物、如請求項11所述的藥物組合物、或如請求項12所述的食物或營養補充劑，其中所述心血管疾病為選自動脈粥樣硬化、腦血管意外、外周血管疾病和冠狀動脈疾病。
14. 如請求項13所述的組合物、藥物組合物、或食物或營養補充劑，其中在所述組合物、藥物組合物、或食物或營養補充劑的給藥包括給予67mg/日的提供含羥基酪醇的所述第一植物萃取物，以及700mg/日的提供含多酚的所述第二植物萃取物。

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