CN115003291A - 基于多酚的用于提高羟基酪醇口服生物利用度的用途和组合物 - Google Patents

Abstract

本发明涉及天然来源的组合物，其包含羟基酪醇和不是羟基酪醇且非天然存在于油橄榄(油橄榄)中的多酚，其特征在于口服后允许羟基酪醇具有特别高的生物利用度且具有特别高的抗动脉粥样硬化活性。所述组合物可由植物提取物的混合物组成。本发明还涉及所述组合物用于治疗心血管疾病，尤其是动脉粥样硬化的用途。

Description

基于多酚的用于提高羟基酪醇口服生物利用度的用途和组 合物

技术领域

本发明涉及一种包含羟基酪醇的多酚组合物，用于提高羟基酪醇的生物利用度及其在预防和治疗心血管疾病中的治疗活性，更具体地，所述疾病是动脉粥样硬化、脑卒中、外周血管疾病和冠心病。

背景技术

心血管疾病(CVD)在全世界仍然是死亡的主要原因，2017年导致约1780万人死亡，这意味着过去十年死亡率增加了12.5％。

动脉粥样硬化性血管病(ASVD)或动脉粥样硬化是CVD最重要的病因之一。它是一种与氧化应激和内皮功能障碍相关的慢性血管炎症性疾病，其中氧化低密度脂蛋白(oxLDL)起着重要作用。与天然低密度脂蛋白相比，氧化低密度脂蛋白与多种受体的结合亲和力更高，因此它们被巨噬细胞更快地吸收，从而导致胆固醇的积聚和动脉粥样硬化斑块的形成。此外，氧化低密度脂蛋白促进内皮细胞活化和功能障碍发生、血管平滑肌细胞迁移和增殖以及血小板活化，引起炎症反应、内皮功能障碍；加剧动脉粥样硬化过程。因此，循环中oxLDL的浓度被认为是动脉粥样硬化进展中最重要的生物标志物之一。

一般来说，动脉粥样硬化的治疗包括改变生活方式，使之更健康。然而，如果这还不够的话，通常会结合使用药物，在大多数情况下，使用药物的目的是降低血压和/或胆固醇。在晚期病例中，可能需要手术干预来扩张狭窄的动脉。因此，需要最先进的治疗方法来提高健康生活方式对动脉粥样硬化进展的有益效果。

发明内容

本发明基于以下发现：存在于橄榄油中的羟基酪醇(HT)与非天然存在于油橄榄树(Olea europaea)或橄榄油中的多酚的组合，例如存在于杏仁皮提取物、葡萄柚、亚麻或蓼属植物提取物中的多酚，与不含多酚的HT相比，其允许在口服HT后提高HT的生物利用度。此外，发明人已观察到向中度高胆固醇血症受试者(治疗组)施用包含HT和杏仁皮多酚(ASP)的组合物如何降低氧化低密度脂蛋白(oxLDL)的血清水平以及oxLDL/LDL比率。然而，在用安慰剂治疗的中度高胆固醇血症受试者(对照组)中，治疗后血清oxLDL水平升高，oxLDL/LDL比率也升高。

因此，本发明的第一方面涉及至少一种非羟基酪醇和/或非天然存在于油橄榄树中的多酚的用途，用于在口服羟基酪醇后提高羟基酪醇的生物利用度或在口服羟基酪醇后提高羟基酪醇的抗动脉粥样硬化作用。

在第二方面中，本发明涉及一种非羟基酪醇和/或非天然存在于油橄榄树中的多酚，用于在口服羟基酪醇后提高羟基酪醇的生物利用度或在口服羟基酪醇后增加羟基酪醇的抗动脉粥样硬化活性。

在第三方面中，本发明涉及用于治疗动脉粥样硬化的羟基酪醇，其中羟基酪醇与非羟基酪醇和/或非天然存在于油橄榄树中的多酚联合口服给药。

在第四方面中，本发明涉及一种包含羟基酪醇和至少一种多酚的组合物或试剂盒部件，其中所述多酚不是羟基酪醇和/或其中所述至少一种多酚不是天然存在于油橄榄树中。

在第五方面中，本发明涉及获得本发明第四方面的组合物的方法，该方法包括将包含羟基酪醇的组合物与包含至少一种非羟基酪醇和/或非天然存在于油橄榄树中的多酚的组合物接触。

在第六方面中，本发明涉及药物组合物，所述药物组合物包含本发明第四方面的组合物或通过本发明第五方面的方法获得的组合物和药学上可接受的赋形剂。

在第七方面中，本发明涉及一种食品或营养补充剂，其包含本发明第四方面的组合物或通过本发明第五方面的方法获得的组合物以及营养上可接受的赋形剂。

在第八方面中，本发明涉及用于医药领域的本发明第四方面的组合物或试剂盒部件、通过本发明第五方面的方法获得的组合物、本发明第六方面的药物组合物或本发明第七方面的食品或营养补充剂。

在第九方面中，本发明涉及用于治疗心血管疾病的本发明第四方面的组合物或试剂盒部件、通过本发明第五方面的方法获得的组合物、本发明第六方面的药物组合物或本发明第七方面的食品或营养补充剂。

附图说明

图1.研究概括图。

图2.治疗开始、治疗4周和治疗8周后服用安慰剂或提取物的受试者的氧化低密度脂蛋白胆固醇/低密度脂蛋白胆固醇的比率。平均值用点表示(对照组为深灰色，提取组为浅灰色)，标准误差用竖线表示。不同的字母表示各组的时间有显著差异。星号(*)表示相应时间组间的p<0.05。

图3.A：280nm下，解析油橄榄树提取物多酚(底部色谱图)和杏仁提取物多酚(顶部色谱图)的色谱图。B：330nm下，解析油橄榄树提取物多酚(顶部色谱图)和杏仁提取物多酚(底部色谱图)的色谱图。

图4.A：280nm下，解析油橄榄树提取物多酚(顶部色谱图)和葡萄柚提取物多酚(底部色谱图)的色谱图。B：330nm下，解析油橄榄树提取物多酚(顶部色谱图)和葡萄柚提取物多酚(底部色谱图)的色谱图。

图5.A：280nm下，解析油橄榄树提取物多酚(顶部色谱图)和亚麻提取物多酚(底部色谱图)的色谱图。B：330nm下，解析油橄榄树提取物多酚(顶部色谱图)和亚麻提取物多酚(底部色谱图)的色谱图。

图6.A：280nm下，解析油橄榄树提取物多酚(顶部色谱图)和蓼属植物提取物多酚(底部色谱图)的色谱图。B：330nm下，解析油橄榄树提取物多酚(顶部色谱图)和蓼属植物提取物多酚(底部色谱图)的色谱图。

具体实施方式

发明人已经观察到，除了HT之外，油橄榄树中非天然存在的几组多酚在口服后增加了HT的生物利用度。此外，向中度高胆固醇血症受试者施用包含HT和杏仁皮多酚的组合物可降低血清oxLDL水平。

非羟基酪醇的多酚在用于提高羟基酪醇的生物利用度和抗动脉粥样硬化活性的用途，以及通过与非羟基酪醇的多酚联合施用来治疗动脉粥样硬化的羟基酪醇的用途

在第一方面中，本发明涉及至少一种非羟基酪醇和/或非天然存在于油橄榄树中的多酚的用途，用于在口服羟基酪醇后提高羟基酪醇的生物利用度或在口服羟基酪醇后提高羟基酪醇的抗动脉粥样硬化作用。或者，本发明的第一方面涉及一种用于在口服羟基酪醇后提高其生物利用度或用于在口服羟基酪醇后提高其抗动脉粥样硬化作用的方法，包括施用至少一种非羟基酪醇和/或非天然存在于油橄榄树中的多酚。

在第二方面中，本发明涉及一种非羟基酪醇和/或非天然存在于油橄榄树中的多酚，用于在口服羟基酪醇后提高羟基酪醇的生物利用度或在口服羟基酪醇后增加羟基酪醇的抗动脉粥样硬化活性。

在第三方面中，本发明涉及用于治疗动脉粥样硬化的羟基酪醇，其中羟基酪醇与非羟基酪醇和/或非天然存在于油橄榄树中的多酚联合口服给药。或者，本发明的第三方面被定义为一种治疗患者动脉粥样硬化的方法，包括通过口服给予所述患者羟基酪醇，其中羟基酪醇与非羟基酪醇和/或并非天然存在于油橄榄树中的多酚联合口服给药。

正如在本发明所用，术语“羟基酪醇”是指具有所述名称的本领域技术人员公知的多酚化合物。在自然界中，羟基酪醇存在于油橄榄树中(例如在油橄榄种中)，主要集中在叶子和果实中。在特定实施方案中，其指具有IUPAC名称4-(2-羟乙基)苯-1,2-二醇的化合物。

正如在本发明所用，“非羟基酪醇和/或非天然存在于油橄榄树中的多酚”或“非羟基酪醇和/或其中至少一种非羟基酪醇的多酚不是天然存在于油橄榄树中的多酚”的表述指的是上文所定义的除羟基酪醇之外的多酚(即，其特性与上述羟基酪醇定义中所述产品的特性不一致)。或者，它是指不是由油橄榄种的树木自然合成的多酚(即，在生成和选择属于所述树种的树木或其栽培中不需要人类干预)，与所使用的栽培方法无关，优选地与油橄榄种的种类无关，更优选地，与从中获得所述提取物的所述种的个体无关。因此，在特定实施方案中，非天然存在于油橄榄树中的多酚为不是由刚才所述的油橄榄种的树合成的多酚。在特定实施方案中，油橄榄种的树是普通油橄榄树野生品种，即Olea europaeasylvestris种。在另一特定实施方案中，油橄榄种的树选自以下的亚种：O.europaeaeuropaea、O.europaea cerasiformis、尖叶木樨榄(O.europaea cuspidata)、O.europaeaguanchica、O.europaea laperrinei、和O.europaea maroccana。在另一特定实施方案中，油橄榄种的树是所述亚种的任何变种。在另一个特定实施方案中，该树是上述油橄榄的任何一个分类等级的生物体。在特定实施方案中，本发明任何方面中提及的油橄榄种是指油橄榄(O.europaea europaea L.)种。

在特定实施方案中，在本发明的任何方面中，使用“非羟基酪醇的多酚”、“除羟基酪醇之外的多酚”或“不同于羟基酪醇的多酚”的表述来提及非羟基酪醇的多酚以及任选地非天然存在于油橄榄树中的多酚。

如上文所述，用于确定多酚是否天然存在于油橄榄种的树木中，或确定多酚是否由所述树木天然合成的方法包括从所述定义中所述的树木的至少一种植物产品中获得植物提取物，并确定所述提取物中是否存在多酚。提取物中不存在所述多酚表明其在所述树中不存在，也不是由所述树合成的。下文描述了从植物产品中获取植物提取物的方法。下文描述了测定植物提取物中多酚的方法。下文还提供了植物提取物和植物产品的定义。

在特定实施方案中，非羟基酪醇和/或非天然存在于油橄榄树中的多酚在油橄榄树的果实或叶子中不存在，优选地，它在油橄榄树的叶子中不存在。正如本领域技术人员将理解的那样，用于确定多酚是否天然存在于油橄榄树的果实和/或叶子中的方法包括先前指示的方法，其中植物提取物从相应的植物产品中获得，即油橄榄树的果实和/或叶子。

正如在本发明所用，“多酚”这一表述是指本领域技术人员知的具有所述名称的一组化学物质。特别是指植物中发现的化学物质，其特征是存在一个或多个酚环和共轭双键。它们主要以共轭形式存在，与-OH基团结合的碳水化合物相连，尽管碳水化合物与酚基团也直接相连。它们也常常与其他化合物相连，如羧酸和有机酸、胺类、脂类，甚至与其他酚类。适用于本发明的多酚包括但不限于酚酸(羟基苯甲酸或羟基肉桂酸衍生物)、二苯乙烯、木脂素、酚醇和类黄酮，后者构成最丰富的亚类。所述多酚类也用于本发明中，以相应的名称表示本领域技术人员公知的多酚类化合物。

具体而言，本发明中使用的术语“类黄酮”指的是植物界中最丰富的多酚亚类。类黄酮的化学结构由二苯基丙烷主链(C₆-C₃-C₆)组成，主链由两个芳香环组成，芳香环通过三个碳原子结合，形成一个含氧杂环(C)。类黄酮有几个亚类，这些化合物的分类取决于杂环(环C)的氧化状态和环B的位置。在每个家族中，有各种各样的化合物，它们的OH基团数量和位置不同，且可能存在不同的官能团(甲基、糖、有机酸)。适于本发明的类黄酮包括黄酮醇、黄酮、黄烷酮、异黄酮、花青素和黄烷醇(儿茶素和原花青素)。食物中最具代表性的黄酮醇是黄烷-3-醇，它们可以作为花青素单体(儿茶素、表儿茶素、没食子酸和表没食子酸)、彼此缩合的二聚体或低聚物(原花青素)存在，也可以作为聚合物(原花青素或缩合单宁)存在。所述化合物和化合物组是本领域技术人员公知的相应名称的化合物和化合物组。类黄酮的非限制性示例包括：原花青素、原天竺葵素(propelargonidin)、原雀翠素(prodelphinidin)、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、芦丁和金雀异黄酮。

在本发明中，术语“木脂素”指酚类化合物二聚体、苯丙氨酸衍生物和肉桂醇，其基本结构由两个C₆C₃(正丙苯)单元通过β-β’键连接而成。

有几种适合在本发明中使用的木脂素亚组，例如简单木脂素、复合木脂素或环木脂素、黄酮木脂素、香豆素脂素、二苯乙烯木脂素或占吨酮木脂素。所述化合物组是本领域技术人员公知的相应名称的化合物组。木脂素的非限制性示例包括：亚麻木酚素(secoisolaricresinol diglucoside)、开环异落叶松树脂酚(secoisolaricresinol)、穗罗汉松树脂酚苷(matairesinoside)、落叶松树脂醇(lariciresinol)、松脂素(pinoresinol)、芝麻素、五味子醇甲(schisandrin)五味子甲素(deoxyschisandrin)、五味烯S(gomisins)、前五味子脂素(pregomisin)、芝麻林素(sesamolin)、芝麻酚、芝麻醇、芝麻素酚(sesamolinol)或松脂素。

在本发明中，术语“二苯乙烯”是指式C₁₄H₁₂的多酚化合物，其中有两种异构体：反式-1,2-二苯基乙烯(E-二苯乙烯)和顺式-1,2-二苯基乙烯(Z-二苯乙烯)。二苯乙烯一词包括简单二苯乙烯的羟基和烷氧基衍生物，以及其杂化(糖苷)形式和聚合物。在特定实施方案中，其指具有IUPAC名称的化合物：反式-1,2-二苯基乙烯。二苯乙烯的非限制性示例包括白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、丹叶大黄素(rhapontienin)、紫檀芪、异丹叶大黄素(isorhapontienin)、土大黄苷(rhapotin)、土大黄素(ponticin)、虎杖甙或白皮杉醇葡萄糖苷。

在本发明中，术语“酚酸”或“酚羧酸”是指含有酚环和羧酸有机功能(C₆-C₁主链)的酚类化合物。酚酸的非限制性示例包括3,4-二羟基苯甲酸、对羟基苯甲酸、香草酸、咖啡酸、对香豆酸、阿魏酸、丁香酸和芥子酸。

在本发明中，术语“酚醇”指包含醇功能和酚功能的酚类化合物。酚醇的非限制性示例包括松柏醇、芥子醇(sinpyl alcohol)或对香豆醇。

在优选实施方案中，发现本发明使用的羟基酪醇或本发明中使用的多酚作为植物提取物的一部分。

当在本发明中使用时，“植物提取物”或“提取物”的表述是指本领域技术人员公知的术语。它是指包含化合物、成分或物质的组合物，这些化合物、成分或物质是通过本领域技术人员公知的方法从植物有机体、树木或植物的产品或组织中提取的。所述方法的非限制性示例包括将植物产品引入液压机并挤压的压榨，蒸馏或切割目的植物产品，然后提取所述植物产品的成分或成分的组合的样品。获得植物提取物的另一种常用方法是用溶剂处理拟从中获得植物提取物的产品或组织。溶剂的非限制性示例包括水、乙醇、水醇、乙酸乙酯、CO₂、甲醇、丙酮、乙酸或己烷。

在特定实施方案中，植物提取物从新鲜或干燥的目标植物产品或组织中通过溶剂提取获得，提取温度约为40至100℃，持续1-10小时。在特定实施方案中，溶剂为含水的，优选水。在另一特定实施方案中，溶剂为优选醇含量为10％至96％之间的水醇，其中醇优选为乙醇或甲醇。该过程还可包括多个提取阶段，用于使用相同或不同的溶剂、相同或不同的乙醇含量提取植物产品，合并获得的提取物继续该过程。在另一特定实施方案中，该方法还包括通过使用聚合吸附树脂的色谱法进行的若干浓缩步骤。然后用活性炭处理所得提取物，然后将其去除。最后，可选地，执行干燥纯化提取物的干燥步骤。

因此，在特定实施方案中，获得植物提取物的方法包括：

(i)在约40至100℃的温度下用溶剂提取新鲜或干燥的目标植物产品或组织1-10小时

(ii)用活性炭处理步骤(i)中获得的提取物，然后去除活性炭。

在另一特定实施方案中，获得植物提取物的方法包括：

(i)在约40至100℃的温度下，用溶剂提取新鲜或干燥的目标植物产品或组织1-10小时

(ii)使用高分子吸附树脂通过色谱法将其浓缩

(iii)用活性炭处理步骤(i)中获得的提取物，然后去除活性炭。

在特定实施方案中，任何前述方法的步骤(i)包括多个提取阶段，用于使用初始溶剂或不同溶剂提取植物产品，合并获得的提取物以继续该过程。如果溶剂为水醇，则这些提取阶段的醇含量等于或不同于初始溶剂。在另一特定实施方案中，任何先前描述的方法包括干燥提取物的干燥步骤。

在特定实施方案中，本发明任何方面中所述的一种或几种油橄榄产品的植物提取物使用前述任何实施方案中通过所述溶剂获得植物提取物的方法获得，其中溶剂为含水的，优选水。

在另一特定实施方案中，本发明任何方面中所述的一种或几种杏仁(Prunusdulcis)产品的植物提取物，使用前述任何实施方案中通过所述的溶剂获得植物提取物的方法获得，其中溶剂为含水的，优选水。

在另一特定实施方案中，本发明任何方面中所述的一种或几种葡萄柚(Citrusparadisi)产品的植物提取物，使用前述任何实施方案中通过所述的溶剂获得植物提取物的方法获得，其中所述溶剂为水醇。

在另一特定实施方案中，本发明任何方面中所述的一种或几种亚麻(Linumusitatissimum)产品的植物提取物，使用前述任何实施方案中通过所述的溶剂获得植物提取物的方法获得，其中所述溶剂为水醇。

在另一特定实施方案中，本发明任何方面中所述的一种或几种虎杖(Polygonumcuspidatum)产品的植物提取物，使用前述任何实施方案中通过所述的溶剂获得植物提取物的方法获得，其中所述溶剂为水醇。

如本文所使用的，术语“活性炭(activated charcoal)”，“活性炭(activatedcarbon)”是指本领域的专家所熟知的术语。它是一种经过处理的碳，具有增强的吸附性能。主要加工成小孔隙，体积小，增加了可用于吸附或化学反应的表面积。

在本发明中，术语“植物有机体的产品”或“植物产品”是指植物有机体的任何部分，包括植物有机体的组织、植物有机体生殖器官的组织、植物有机体非生殖器官的组织、叶、茎、根、果实、果实的组织、果实的外果皮、中果皮、内果皮、果皮、果壳、果荚、果实的种子或植物体的荚。在特定实施方案中，植物产品指上文所示植物有机体的任何部分的总和。在另一特定实施方案中，它指的是上文所示植物有机体任何部分的一部分。

本领域技术人员公知用于测定植物提取物中羟基酪醇含量或植物提取物中多酚含量的方法。所述方法包括允许测定组合物中化合物的量和类型的任何方法，例如质谱法。优选使用质谱、高效液相色谱-质谱联用(HPLC-MS)、高效液相色谱-紫外吸收检测器、气相色谱-质谱联用(GC-MS)、液相色谱-质谱联用(LC-MS)，直接注入质谱或傅立叶变换离子回旋共振质谱(FT-ICR-MS)、毛细管电泳耦合质谱(CE-MS)、超高效液相色谱耦合质谱(UHPLC-MS)、超临界流体色谱耦合质谱(SFC-MS)、流动注射质谱分析(FIA-MS)，包括四极质谱、任何顺序耦合质谱，如MS-MS或MS-MS-MS、电感耦合等离子体质谱(ICPMS)、热解质谱(Py-MS)、离子迁移率质谱或飞行时间(TOF)质谱、电喷雾电离质谱(ESIMS)、ESI-MS/MS、ESI-(MS)<n>，基质辅助激光解吸/电离飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)、表面增强激光解吸/电离飞行时间质谱(SELDI-TOFMS)、硅解吸/电离(DIOS)、二次离子质谱(SIMS)、四极杆飞行时间质谱(Q-TOF)、大气压化学电离质谱(APCI-MS)、APCI-MS、APCI-(MS)<n>，大气压光电离质谱(APPI-MS)、APPI-MS/MS和APPI-(MS)<n>、四极质谱、傅立叶变换质谱(FTMS)和离子阱质谱，其中n是大于零的整数。所述技术公开于例如Nissen，Journal of ChromatographyA，703，1995:37-57、US 4540884或US 5397894文件中。优选地，使用(GarciaA.和Barbas C.2011，Methods Mol.Biol.(CliftonNJ)708:191–204)中所述的气相色谱与质谱联用。更优选地，如(Riera BorrullM.等人，2016，J.Am.Soc.mass Spectrom.27(1)：168-177；Kind T.等人，2009，Anal.Chem.81(24):10038-48)所述的四极杆飞行时间气相色谱与质谱联用(GC-qTOF/MS)。在优选实施方案中，通过上述任何色谱技术，使用通过已知浓度的羟基酪醇模式获得的校准线，测定样品中羟基酪醇的浓度。

在优选实施方案中，使用酶法以及更优选的基于试剂Folin-Ciocalteu的方法测定植物提取物中的多酚含量(SingletonVL等人，1999，Methodsin enzimology,vol.299:152–78)。

正如在本发明所用，“生物利用度”这一表述是指化合物的给药剂量达到其治疗目标(细胞受体、通道、载体)的分数和速率，这意味着达到其作用的组织。它被认为相当于摄入或施用过所述化合物的受试者在体循环中达到的水平。这就是为什么在实践中，生物利用度是由给药后血浆中出现的化合物的百分比决定的。

正如在本发明所用，表述“羟基酪醇的生物利用度”是指如上所定义的生物利用度，其中所述化合物为羟基酪醇。因此，“口服羟基酪醇后的生物利用度”这一表述是指一旦给受试者口服羟基酪醇，其在体循环或血浆中的百分比。正如本领域技术人员将理解的那样，消化道中的羟基酪醇越稳定，肠腔中可用于吸收的羟基酪醇的量越高，到达血液供应的羟基酪醇的量越大。因此，口服羟基酪醇后，其在消化道中的稳定性越高，其生物利用度越大。因此，允许测定羟基酪醇口服后的生物利用度的方法包括测定服用羟基酪醇的受试者血清中羟基酪醇的百分比，或测定服用羟基酪醇的受试者消化道中羟基酪醇的稳定性。用于测定受试者血清中羟基酪醇百分比的方法的非限制性示例包括上文所述用于测定应用于所述受试者血清样品的植物提取物中多酚的存在的任何方法。允许测定羟基酪醇在消化道中稳定性的方法的非限制性示例包括关于材料和方法的B节中所述的方法以及本申请的实施例3中所述的方法。所述方法也可以是本申请所述部分中所述方法的调整，具体而言，用于检测本申请方法的每种组合物中羟基酪醇含量的步骤可包括上述用于检测植物提取物中多酚的任何方法(其中所述多酚为羟基酪醇，所述植物提取物被所述应用方法的相应组合物取代，其中羟基酪醇已在本申请所述方法中得到(incubated))。

正如在本发明所用，“提高羟基酪醇口服后的生物利用度”这一表述是指羟基酪醇在受试者中相对于参考值的生物利用度提高至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％、至少160％、至少170％、至少180％、至少190％、至少200％。在特定实施方案中，所述参考值是口服羟基酪醇后羟基酪醇的生物利用度，所述羟基酪醇不含非羟基酪醇的多酚，也不存在于油橄榄树中，正如上文和本发明不同实施方案中定义和描述的所述多酚。正如本领域技术人员将理解的那样，所述参考值是口服活性成分仅为羟基酪醇的化合物后羟基酪醇的生物利用度。所述化合物可由由羟基酪醇和至少一种药学上可接受的赋形剂组成的组合物组成，其中所述赋形剂可为本发明有关的药物组合物的方面中所示的任何赋形剂。用于测定羟基酪醇生物利用度的方法，如上文所述的方法，允许测定羟基酪醇的生物利用度相对于参考值是较高或较低，以及其百分比为多少。本领域技术人员将理解，所述方法还允许测量定义为参考值的羟基酪醇的生物利用度，从而确定本定义中所示的参考值。

术语“动脉粥样硬化”、“动脉粥样硬化性血管疾病”或“ASVD”是指以慢性炎症、脂质积聚、血管细胞动脉壁改变以及动脉粥样硬化斑块或动脉粥样硬化形成为特征的心血管疾病。上述过程会导致动脉管腔变窄。氧化低密度脂蛋白(oxLDL)被认为在动脉粥样硬化的发生和发展中起着关键作用。与天然低密度脂蛋白相比，氧化低密度脂蛋白对多种受体具有更高的亲和力，因此它们被巨噬细胞更快地吸收，从而导致胆固醇的积聚和动脉粥样硬化斑块或动脉粥样硬化的形成。此外，oxLDL促进内皮细胞活化和功能障碍、血管平滑肌细胞迁移和增殖以及血小板活化，引起炎症反应、内皮功能障碍；加剧动脉粥样硬化过程。为此，循环中oxLDL的浓度被认为是动脉粥样硬化进展的最重要的生物标志物之一。

正如在本发明所用，“羟基酪醇的抗动脉粥样硬化作用”这一表述是指受试者施用羟基酪醇后，其有助于预防、抑制、逆转或治疗动脉粥样硬化的活性。羟基酪醇抗动脉粥样硬化作用的合适指标包括在向受试者施用后，优选口服后，血清oxLDL浓度的降低，或血清oxLDL/LDL胆固醇比值的降低。

正如在本发明所用，“LDL”、“LDL-c”或“LDL-胆固醇”是指本领域技术人员公知的术语；具体是指低密度脂蛋白或LDL。低密度脂蛋白是在细胞外介质中运输体内脂肪分子的五大脂蛋白组之一(ULD，超低密度脂蛋白；VLDL，极低密度脂蛋白；IDL，中等密度脂蛋白；HDL，高密度脂蛋白；以及此处定义的LDL)。大多数胆固醇与蛋白质一起在受试者的血液中运输，形成低密度脂蛋白。

正如在本发明所用，“ox-LDL”或“oxLDL”表示上文定义的氧化LDL脂蛋白。氧化LDL是结构成分经氧化修饰的LDL脂蛋白的总称。由于自由基的攻击，LDL的脂质部分和蛋白质部分都会被氧化。除了发生在血管壁上的氧化反应产生氧化低密度脂蛋白外，氧化成低密度脂蛋白的脂质也可以来源于饮食中的氧化脂质。氧化低密度脂蛋白与动脉粥样硬化的发生有关。氧化低密度脂蛋白对动脉粥样硬化形成的影响已被解释为低密度脂蛋白受体对氧化修饰的低密度脂蛋白结构缺乏识别，这阻碍了低密度脂蛋白颗粒正常代谢的进展，最终导致动脉粥样硬化斑块的形成。

正如本领域技术人员将理解的那样，本发明中使用的“ox-LDL/LDL-胆固醇”或“ox-LDL/LDL”表示上述特定ox-LDL介质中的浓度与上述介质中LDL浓度之间的比率。

正如在本发明所用，“提高羟基酪醇的抗动脉粥样硬化效果”这一表述是指提高至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少50％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％、至少160％、至少170％，至少180％、至少190％、至少200％、至少210％、至少220％、至少230％、至少240％、至少250％、至少275％、至少300％、至少350％、至少400％的以上特定实施方案中所示的关于参考值的动脉粥样硬化效应定义中的任何效应。在特定实施方案中，参考值是通过施用动脉粥样硬化效应定义中相应前一实施方案中所示的羟基酪醇而改变的参数值，在施用不含非羟基酪醇的多酚的羟基酪醇且不会在油橄榄树中天然存在的多酚的羟基酪醇时，如上所述，多酚在上文和本发明的不同实施方案中被定义和描述。优选地，为确定参考值而施用的羟基酪醇包含一种组合物，其活性化合物仅为羟基酪醇，具体地仅包含羟基酪醇和任选地包含药学上可接受的赋形剂，如本发明中有关药物组合物方面中所定义。

在特定实施方案中，“提高羟基酪醇的抗动脉粥样硬化效果”这一表述表示相对于参考值降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％、至少160％，相对于参考值，至少170％、至少180％、至少190％、至少200％、至少210％、至少220％、至少230％、至少240％、至少250％、至少275％、至少300％、至少350％、至少400％、优选至少20％的血清oxLDL浓度。在特定实施方案中，相对于参考值的所述降低至少为50％。在另一特定实施方案中，其至少为70％。在特定实施方案中，所述参考值是口服羟基酪醇后的血清oxLDL浓度，所述羟基酪醇不含非羟基酪醇的多酚，并且不会天然存在于油橄榄树中，正如上文和本发明不同实施方案中定义和描述的所述多酚。优选地，为确定参考值而施用的羟基酪醇包含一种组合物，该组合物的活性化合物仅为羟基酪醇，具体地，该组合物仅包含羟基酪醇和任选地包含药学上可接受的赋形剂，如本发明中有关药物组合物方面中所定义。确定所述降低量的方法包括第A节-材料和方法(尤其是在“生化参数分析”一节中)中用于测定血清oxLDL浓度并将获得的值与参考值进行比较的方法。在另一特定实施方案中，“提高羟基酪醇的抗动脉粥样硬化效果”这一表述表示降低至少10％、至少20％、至少30％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少70％、至少80％、至少90％、至少100％、至少110％、至少120％、至少130％、至少140％、至少150％、至少160％，相对于参考值，至少170％、至少180％、至少190％、至少200％、至少210％、至少220％、至少230％、至少240％、至少250％、至少275％、至少300％、至少350％、至少400％、优选至少25％的血清oxLDL/LDL胆固醇比。在特定实施方案中，相对于参考值的所述降低至少为30％。在另一特定实施方案中，其至少为50％。在特定实施方案中，所述参考值是口服不含多酚的羟基酪醇后的血清oxLD/LDL胆固醇比率，该多酚不是羟基酪醇，并且不会天然存在于油橄榄树中，是如上文和本发明不同实施方案中定义和描述的所述多酚。优选地，为确定参考值而施用的羟基酪醇包含一种组合物，该组合物的活性化合物仅为羟基酪醇，具体地，该组合物仅包含羟基酪醇和任选地包含药学上可接受的赋形剂，如本发明中有关药物组合物方面中所定义。测定所述降低的方法包括本申请A节-材料和方法(尤其是“生化参数分析”一节)中描述的测定血清oxLDL浓度的方法，以及本领域技术人员公知的测定血清LDL浓度的方法。所述方法的非限制性示例包括直接法(G.D.GarcíaAguilar等人，2006，Química Clínica，25(2)：58-63)、弗里德曼法(Friedman method)(FriedewaldWT等人，Clin Chem.1972；18(6)：499-502)或使用超速离心的β定量法(Warnick GR等人，LabMed.2008；39(8)：481-90)。然后，确定所述值之间的比率，并将在相关血清样本中获得的一个或多个oxLDL/LDL胆固醇比率值与参考值进行比较。

在本发明第一、第二和第三方面的特定实施方案中，将非羟基酪醇和/或非天然存在于油橄榄树中的至少一种多酚与羟基酪醇联合施用，即作为一种相同组合物的一部分施用。或者，在本发明第一、第二和第三方面的特定实施方案中，针对羟基酪醇顺序施用非羟基酪醇和/或非天然存在于油橄榄树中的至少一种多酚。或者，在本发明第一、第二和第三方面的特定实施方案中，相对于羟基酪醇单独施用非羟基酪醇和/或非天然存在于油橄榄树中的至少一种多酚。

在本发明第一、第二和第三方面的特定实施方案中，羟基酪醇是植物提取物的一部分。

“植物提取物”这一表述已在上文中定义。在特定实施方案中，包含羟基酪醇的植物提取物从油橄榄树的任何植物产品中获得，其中植物产品是上述“植物产品”定义中所示的任何植物产品。在本发明第一、第二和第三方面的优选实施方案中，一部分是羟基酪醇的植物提取物是油橄榄树的叶子或果实(优选叶子)的提取物。

正如在本发明所用，“是植物提取物的一部分”这一表述是指植物提取物中包含的特定化合物，其中术语“包含(comprised)”、“包含(comprises)”表示植物提取物必须包含所述化合物，但可以任选地包含额外的化合物或成分。

在特定实施方案中，包含羟基酪醇的植物提取物已从油橄榄树的至少两种植物产品中获得，其选自植物产品定义中所示的植物产品，其中每种所述产品相同或不同。在另一个特定实施方案中，所述产品中的每一种均从油橄榄树的不同树中获得，其中优选每一棵树为不同的亚种，更优选地，其中每一棵树为不同的品种。

在特定实施方案中，在本发明的任何方面的任何定义或特定实施方案中提及的油橄榄种的树是油橄榄种的任何品种。在另一特定实施方案中，它是普通油橄榄野生品种，即Olea Europaea sylvestris品种。在另一个实施方案中，它是选自以下亚种的树：O.europaea europaea、O.europaea cerasiformis、尖叶木樨榄(O.europaea cuspidata)、O.europaea guanchica、O.europaea laperrinei、和O.europaea maroccana。在另一特定实施方案中，它是所述亚种的任何品种。

在特定实施方案中，在本发明任何方面的任何定义或特定实施方案中提及的油橄榄种的树是油橄榄的任何品种中的每一种。在另一特定实施方案中，至少一种是普通油橄榄野生品种，即Olea Europaea sylvestris品种。在另一实施方案中，至少一种是选自以下亚种的树：O.europaea europaea、O.europaea cerasiformis、尖叶木樨榄(O.europaeacuspidata)、O.europaeaguanchica、O.europaea laperrinei和O.europaea maroccana。在另一特定实施方案中，所述至少一种属于所述亚种的任何品种。

在特定实施方案中，包含羟基酪醇的植物提取物中羟基酪醇的含量为1-100％(w/w)、1-98％(w/w)、1-95％(w/w)、1-90％(w/w)、3-90％(w/w)、5-90％(w/w)、7-90％(w/w)、8-90％(w/w)、9-90％(w/w)、10-90％(w/w)、10-85％(w/w)、10-80％(w/w)、10-70％(w/w)、10-60％(w/w)、10-50％(w/w)、10-40％(w/w)、10-30％(w/w)、10-30％(w/w)、10-25％(w/w)、10-20％(w/w)。在优选实施方案中，包含羟基酪醇的植物提取物含有1％(w/w)、2％(w/w)、3％(w/w)、4％(w/w)、5％(w/w)、6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、9％(w/w)、10％(w/w)、11％(w/w)、12％(w/w)、13％(w/w)、14％(w/w)、15％(w/w)、16％(w/w)、17％(w/w)、18％(w/w)、19％(w/w)、20％(w/w)、22％(w/w)、25％(w/w)、27％(w/w)30％(w/w)、35％(w/w)、40％(w/w)、50％(w/w)、55％(w/w)、60％(w/w)、65％(w/w)，70％(w/w)、75％(w/w)、80％(w/w)、90％(w/w)、95％(w/w)、97％(w/w)、98％(w/w)、99％(w/w)、99.25％(w/w)、99.5％(w/w)、99.7％(w/w)、99.8％(w/w)、99.9％(w/w)、99.95％(w/w)、9.99％(w/w)、100％(w/w)、优选10％(w/w)的羟基酪醇。

在本发明第一、第二和第三方面的特定实施方案中，包含羟基酪醇的植物提取物含有10-90％，优选10％(w/w)的羟基酪醇。

在本发明第一、第二和第三方面的另一特定实施方案中，至少一种多酚选自类黄酮、木脂素和二苯乙烯组成的多酚组。

正如在本发明所用，术语“类黄酮”、“木脂素”和“二苯乙烯”是指本领域技术人员公知的所述名称的多酚。具体而言，它们指的是上文定义的多酚。

在本发明第一、第二和第三方面的特定实施方案中，黄酮类羟基酪醇以外的至少一种多酚选自原花青素、原天竺葵素、原雀翠素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、柚皮苷、柚皮素、金雀异黄酮和芦丁。

正如在本发明所用，术语“原花青素”、“原天竺葵素”、“原雀翠素”、“儿茶素”、“表儿茶素”、“槲皮素”、“山奈酚”、“异鼠李素”、“柚皮苷”、“柚皮素”、“金雀异黄酮”和“芦丁”是指本领域技术人员所理解的相应术语。

在本发明中，术语“原花青素”是指仅由(表)儿茶素构成的原花青素组。在本发明中，术语“原天竺葵素”是指含有(表)阿夫儿茶素单元和(表)儿茶素单元的原花青素。在本发明中，术语“原雀翠素”是指含有至少一个(表)没食子儿茶素单元和(表)儿茶素单元的原花青素。在本发明中，术语“原花青素”或“缩合单宁”指广泛分布于植物界的黄烷-3-醇低聚物和聚合物。最丰富的黄烷-3-醇单元分别为(+)-阿夫儿茶素、(+)-儿茶素和(+)-没食子儿茶素(2R:3S形式)及其非对映异构体(-)-表阿夫儿茶素、(-)表儿茶素和(-)-表没食子儿茶素(2R:3R形式)。在B型原花青素/原天竺葵素/原雀翠素中，黄烷-3-醇单元与上部单元的C-4碳和下部单元的C-6或C-8碳结合，C4-C8异构体比C4-C6异构体更丰富。除了这种黄烷醇间C-C键之外，A型原花青素在上部单元的C-2碳和下部单元的C-7碳的羟基之间具有醚型键(Porter L.J.(1988)Flavans andproanthocyanidins.In The flavonoids(HarborneJ.B.,Ed.)Chapman and Hall,NewYork,pp.21-62)。

因此，在特定实施方案中，除了本发明任何方面中提及的类黄酮组的羟基酪醇之外的多酚可以是属于原花青素组的任何多酚。在特定实施方案中，其为原花青素组的任何多酚，优选为B型原花青素。在特定实施方案中，它是选自B1型原花青素、B2型原花青素、B3型原花青素、B4型原花青素、B5型原花青素、B6型原花青素、B7型原花青素的原花青素。在另一特定实施方案中，它是C1型原花青素。在特定实施方案中，其为A型原花青素，优选选自原花青素A1和原花青素A2。在另一特定实施方案中，它是原天竺葵素组的任何多酚，优选A型原天竺葵素。在另一特定实施方案中，其为A型原天竺葵素，更优选为B型原天竺葵素。在另一特定实施方案中，它是原雀翠素组的任何多酚；在特定实施方案中，优选A型原雀翠素。

具体而言，在本发明中使用的术语“原花青素B1”或“B1型原花青素”指具有IUPAC名称：(2R,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-8-[(2R,3R,4R)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-3,5,7-三醇的化合物。

在本发明中使用的术语“原花青素B2”或“B2型原花青素”是指IUPAC名称为(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-8-[(2R,3R,4R)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-3,5,7-三醇的化合物。

在本发明中使用的术语“原花青素B3”或“B3型原花青素”是指IUPAC名称为(2R,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-8-[(2R,3S,4S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-3,5,7-三醇的化合物。

在本发明中使用的术语“原花青素B4”或“B3型原花青素”是指IUPAC名称为(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-8-[(2R,3S,4S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-3,5,7-三醇的化合物。

在本发明中使用的术语“原花青素B5”或“B5型原花青素”是指IUPAC名称为(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-6-[(2R,3R,4S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-3,5,7-三醇的化合物。

在本发明中使用的术语“原花青素B6”或“B6型原花青素”是指IUPAC名称为(2R,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-6-[(2R,3S,4R)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-3,5,7-三醇的化合物。

本发明中使用的术语“原花青素B7”或“B7型原花青素”是指名称为(2R,3S)-2-(3,4-二羟基苯基)-6-[(2R,3R,4S)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-3,5,7-三醇的化合物。

在本发明中使用的术语“原花青素C1”或“C1型原花青素”是指具有IUPAC名称为(2R,3R,4S)-2-(3,4-二羟基苯基)-4-[(2R,3R)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-8-基]-8-[(2R,3R,4R)-2-(3,4-二羟基苯基)-3,5,7-三羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-4-基]-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-3,5,7-三醇。

在本发明中使用的术语“原花青素A1”或“A1型原花青素”是指具有IUPAC名称为(1R,5R,6S,13S,21R)-5,13-双(3,4-二羟基苯基)-4,12,14-三氧杂五环[11.7.1.02,11.03,8.015,20]二十一-2(11),3(8),9,15,17,19-己烯-6,9,17,19,21-戊醇的化合物。

在本发明中使用的术语“原花青素A2”或“A2型原花青素”是指具有IUPAC名称(1R,5R,6R,13S,21R)-5,13-双(3,4-二羟基苯基)-4,12,14-三氧杂五环[11.7.1.02,11.03,8.015,20]二十一-2(11),3(8),9,15,17,19-己烯-6,9,17,19,21-戊醇的化合物。

在本发明中使用的术语“原天竺葵素”是指IUPAC名称为2-[[2-(3,4-二羟苯基)-5,7-二羟基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]氧基]-2-(4-羟基苯基)-3,4-二氢苯并吡喃-3,4,5,7-四醇的多酚。

在本发明第一、第二和第三方面的另一特定实施方案中，木脂素组的羟基酪醇以外的至少一种多酚选自亚麻木酚素、开环异落叶松树脂酚、穗罗汉松树脂酚苷、落叶松树脂醇、松脂素和芝麻素。

正如在本发明所用，术语“亚麻木酚素”、“穗罗汉松树脂酚苷”、“落叶松树脂醇”、“松脂素”、“芝麻素”和“开环异落叶松树脂酚”是指本领域技术人员理解的相应术语。

在本发明第一、第二和第三方面的另一特定实施方案中，除二苯乙烯类羟基酪醇之外的至少一种多酚选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪和丹叶大黄素。

正如在本发明所用，术语“白藜芦醇”、“白皮杉醇”、“赤松素”、“紫檀芪”和“丹叶大黄素”是指本领域技术人员所理解的相应术语。

在本发明第一、第二和第三方面的特定实施方案中，羟基酪醇以外的至少一种多酚是植物提取物的一部分。

在另一个特定实施方案中，所述植物提取物不是油橄榄树的植物产品的提取物，优选地，它不是油橄榄树的叶子或果实的提取物。

在本发明第一、第二和第三方面的另一特定实施方案中，所述至少一种多酚(羟基酪醇除外)是其一部分的植物提取物选自以下提取物：

-杏仁(Prunu dulcis(Miller)D.a.Webb)植物产品提取物

葡萄柚(Citrus paradisi MacFad)植物产品提取物

-亚麻(Linum usitatissimum L)植物产品提取物

-虎杖(Polygonum cuspidatum Sieb.et Zucc)植物产品的提取物。

在特定实施方案中，前述实施方案中提到的每种植物产品都是上述“植物产品”定义中所示的植物产品之一。

在优选实施方案中，含有羟基酪醇以外的至少一种多酚的植物提取物选自以下提取物：

-杏仁果皮提取物

-葡萄柚果实提取物或葡萄柚果实种子提取物

-亚麻果实种子提取物

-虎杖根的提取物。

从属于每种情况下所示物种的任何植物或蔬菜中，优选选自属于每种情况下所示物种的任何品种中，获得其至少一种多酚(羟基酪醇除外)是上述实施方案中规定的一部分的植物提取物。在特定实施方案中，该树属于杏仁(Prunus dulcis(Miller)D.A.Webb)种。

在特定实施方案中，在本发明的任何方面中使用的术语杏仁(Prunus dulcis)可与术语杏仁(Prunus dulcis(Miller)D.a.Webb)互换。在另一特定实施方案中，本发明任何方面中使用的术语葡萄柚(Citrus paradisi)与术语葡萄柚(Citrus paradisi MacFad)可互换。在另一特定实施方案中，本发明任何方面中使用的术语亚麻(Linum usitatissimum)可与术语亚麻(Linum usitatissimum L)互换。在另一特定实施方案中，本发明任何方面中使用的术语虎杖(Polygonum cuspidatum)可与术语虎杖(Polygonum cuspidatum Sieb.etZucc)互换。

在特定实施方案中，包含从特定物种获得的羟基酪醇以外的多酚的植物提取物从所述物种的树木、植物或蔬菜的不止一种植物产品中获得，其中每种所述产品相同或不同。在另一特定实施方案中，所述产品中的每一种都是从不同的树木、植物或蔬菜中获得的，其中所述树木、植物或蔬菜中的每一种都是相同的种，优选是相同的品种。

因此，在特定实施方案中，含有除羟基酪醇以外的至少一种多酚的植物提取物选自以下提取物：

-至少两种植物产品的提取物，每种植物产品选自上述“植物产品”定义中所示的植物产品清单，并从至少两种不同的杏仁树中获得，其中每种树优选是不同的品种。

-至少两种植物产品的提取物，每种植物产品选自上述“植物产品”定义中所示的植物产品清单，并从至少两种不同的葡萄柚树中获得，其中每种树优选是不同的品种。

-至少两种植物产品的提取物，每种植物产品选自上述“植物产品”定义中所示的植物产品清单，并从至少两种不同的亚麻植物中获得，其中每种植物优选是不同的品种。

-至少两种植物产品的提取物，每种植物产品选自上述“植物产品”定义中所示的植物产品清单，并从至少两种不同虎杖植物中获得，其中每种植物优选是不同的品种。

在特定实施方案中：

-作为任何前述一种或几种植物产品、优选一种或几种李属树的水果皮提取物一部分的所述除羟基酪醇以外的至少一种多酚是类黄酮，优选选自原花青素、原天竺葵素、原雀翠素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、芦丁和金雀异黄酮。

作为任何前述一种或几种植物产品、优选一种或几种葡萄柚树水果种子的提取物一部分的所述除羟基酪醇以外的至少一种多酚是类黄酮，优选选自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、儿茶素、芦丁和金雀异黄酮。

-作为任何前述一种或几种植物产品、优选亚麻植物的果实种子提取物一部分的所述除羟基酪醇之外的至少一种多酚是木脂素，优选选自亚麻木酚素、开环异落叶松树脂酚、穗罗汉松树脂酚苷、落叶松树脂醇、松脂素和芝麻素。

-作为任何前述一种或几种植物产品、优选一种或几种虎杖植物根的提取物一部分的所述除羟基酪醇之外的至少一种多酚是二苯乙烯，优选选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪和丹叶大黄素。

在本发明第一、第二和第三方面的优选实施方案中：

-作为杏仁果皮提取物一部分的所述除羟基酪醇以外的至少一种多酚是类黄酮，优选选自原花青素、原天竺葵素、原雀翠素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、芦丁和金雀异黄酮。

-作为葡萄柚果实提取物或葡萄柚果实种子提取物一部分的所述除羟基酪醇以外的至少一种多酚是类黄酮，优选选自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、儿茶素、芦丁和金雀异黄酮。

-作为亚麻果实种子提取物一部分的所述除羟基酪醇以外的至少一种多酚是木脂素，优选选自亚麻木酚素、开环异落叶松树脂酚、穗罗汉松树脂酚苷、落叶松树脂醇、松脂素和芝麻素。

在特定实施方案中，任何前述一种或几种植物产品的提取物，优选一种或几种杏仁树的果皮提取物，含有1-100％(w/w)、1-90％(w/w)、5-80％(w/w)、5-70％(w/w)、5-80％(w/w)、5-60％(w/w)、5-50％(w/w)、5-40％(w/w)、10-30％(w/w)、优选5-60％(w/w)的类黄酮。优选地，所述类黄酮选自原花青素、原天竺葵素、原雀翠素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、芦丁、金雀异黄酮及其组合。特定实施方案中含有1％(w/w)、2％(w/w)、3％(w/w)、4％(w/w)、5％(w/w)、6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、9％(w/w)、10％(w/w)、12％(w/w)、15％(w/w)、20％(w/w)、22％(w/w)、25％(w/w)、27％(w/w)、28％(w/w)、29％(w/w)、30％(w/w)、31％(w/w)、32％(w/w)、35％(w/w)、40％(w/w)、45％(w/w)、50％(w/w)、60％(w/w)、70％(w/w)、80％(w/w)、90％(w/w)、95％(w/w)、97％(w/w)、98％(w/w)、99％(w/w)、99.5％(w/w)、99.8％(w/w)、99.9％(w/w)、100％(w/w)、优选30％(w/w)的类黄酮。优选地，所述类黄酮选自如前所列的类黄酮。在优选实施方案中，使用基于Folin-Ciocalteu试剂的方法(SingletonVL等人，1999，Methods in enzimology,vol.299:152–78)测定多酚含量。

在优选实施方案中，杏仁果皮提取物含有1-100％(w/w)、1-90％(w/w)、5-80％(w/w)、5-70％(w/w)、5-80％(w/w)、5-60％(w/w)、5-50％(w/w)、5-40％(w/w)、10-30％(w/w)的类黄酮，优选5-60％(w/w)。优选地，所述类黄酮选自原花青素、原天竺葵素、原雀翠素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、芦丁、金雀异黄酮及其组合。在特定实施方案中，提取物含有1％(w/w)、2％(w/w)、3％(w/w)、4％(w/w)、5％(w/w)、6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、9％(w/w)、10％(w/w)、12％(w/w)、15％(w/w)、20％(w/w)、22％(w/w)、25％(w/w)、27％(w/w)、28％(w/w)、29％(w/w)、30％(w/w)、31％(w/w)、32％(w/w)、35％(w/w)、40％(w/w)、45％(w/w)、50％(w/w)、60％(w/w)、70％(w/w)、80％(w/w)、90％(w/w)、95％(w/w)、97％(w/w)、98％(w/w)、99％(w/w)、99.5％(w/w)、99.8％(w/w)、99.9％(w/w)、100％(w/w)、优选30％(w/w)的类黄酮。优选地，所述类黄酮选自如前所列的类黄酮。在优选实施方案中，使用基于Folin-Ciocalteu试剂的方法(SingletonVL等人，1999，Methodsin enzimology,vol.299:152–78)测定多酚含量。

在另一特定实施方案中，任何前述一种或几种葡萄柚树的一种或几种植物产品、优选果实或果实种子的提取物含有1-100％(w/w)、1-90％(w/w)、5-80％(w/w)、5-70％(w/w)、5-80％(w/w)、10-80％(w/w)、10-60％(w/w)、15-50％(w/w)、20-50％(w/w)、30-50％(w/w)的类黄酮，优选10-80％(w/w)。优选地，所述类黄酮选自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、儿茶素、芦丁、金雀异黄酮及其组合。在特定实施方案中，提取物含有1％(w/w)、2％(w/w)、3％(w/w)、4％(w/w)、5％(w/w)、6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、9％(w/w)、10％(w/w)、12％(w/w)、15％(w/w)、20％(w/w)、22％(w/w)、25％(w/w)、27％(w/w)、28％(w/w)、29％(w/w)、30％(w/w)、31％(w/w)、32％(w/w)、35％(w/w)、40％(w/w)、45％(w/w)、50％(w/w)、60％(w/w)、70％(w/w)、80％(w/w)、90％(w/w)、95％(w/w)、97％(w/w)、98％(w/w)、99％(w/w)、99.5％(w/w)、99.8％(w/w)、99.9％(w/w)、100％(w/w)、优选45％(w/w)的类黄酮。优选地，所述类黄酮选自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、儿茶素、芦丁、金雀异黄酮及其组合。在优选实施方案中，使用基于Folin-Ciocalteu试剂的方法(Singleton VL等人，1999，Methods in enzimology,vol.299:152–78)测定多酚含量。

在优选实施方案中，葡萄柚的果实提取物或葡萄柚的种子提取物含有1-100％(w/w)、1-90％(w/w)、5-80％(w/w)、5-70％(w/w)、5-80％(w/w)、10-80％(w/w)、10-60％(w/w)、15-50％(w/w)、20-50％(w/w)、30-50％(w/w)的类黄酮，优选10-80％(w/w)。优选地，所述类黄酮选自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、儿茶素、芦丁、金雀异黄酮及其组合。在特定实施方案中，提取物含有1％(w/w)、2％(w/w)、3％(w/w)、4％(w/w)、5％(w/w)、6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、9％(w/w)、10％(w/w)、12％(w/w)、15％(w/w)、20％(w/w)、22％(w/w)、25％(w/w)、27％(w/w)、28％(w/w)、29％(w/w)、30％(w/w)、31％(w/w)、32％(w/w)、35％(w/w)、40％(w/w)、45％(w/w)、50％(w/w)、60％(w/w)、70％(w/w)、80％(w/w)、90％(w/w)、95％(w/w)、97％(w/w)、98％(w/w)、99％(w/w)、99.5％(w/w)、99.8％(w/w)、99.9％(w/w)、100％(w/w)、优选45％(w/w)的类黄酮。优选地，所述类黄酮选自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、儿茶素、芦丁、金雀异黄酮及其组合。在优选实施方案中，使用基于Folin-Ciocalteu试剂的方法(SingletonVL等人，1999，Methods in enzimology,vol.299:152–78)测定多酚含量。

在另一特定实施方案中，任何前述一种或几种亚麻植物的一种或几种植物产品、优选水果种子的提取物，含有1-100％(w/w)、1-90％(w/w)、5-80％(w/w)、5-70％(w/w)、5-80％(w/w)、5-60％(w/w)、5-50％(w/w)、5-40％(w/w)、10-30％(w/w)的木脂素，优选5-50％(w/w)。优选地，所述木脂素选自亚麻木酚素、开环异落叶松树脂酚、穗罗汉松树脂酚苷、落叶松树脂醇、松脂素和芝麻素及其组合。在特定实施方案中，提取物含有1％(w/w)、2％(w/w)、3％(w/w)、4％(w/w)、5％(w/w)、6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、9％(w/w)、10％(w/w)、12％(w/w)、15％(w/w)、20％(w/w)、22％(w/w)、25％(w/w)、27％(w/w)、28％(w/w)、29％(w/w)、30％(w/w)、31％(w/w)、32％(w/w)、35％(w/w)、40％(w/w)、45％(w/w)、50％(w/w)、60％(w/w)、70％(w/w)、80％(w/w)、90％(w/w)、95％(w/w)、97％(w/w)、98％(w/w)、99％(w/w)、99.5％(w/w)、99.8％(w/w)、99.9％(w/w)、100％(w/w)、优选20％(w/w)的木脂素。优选地，所述木脂素选自上述清单。在优选实施方案中，使用基于Folin-Ciocalteu试剂的方法(Singleton VL等人，1999，Methods in enzimology,vol.299:152–78)测定多酚含量。

在优选实施方案中，亚麻提取物含有1-100％(w/w)、1-90％(w/w)、5-80％(w/w)、5-70％(w/w)、5-80％(w/w)、5-60％(w/w)、5-50％(w/w)、5-40％(w/w)、10-30％(w/w)的木脂素，优选5-50％(w/w)。优选地，所述木脂素选自亚麻木酚素、开环异落叶松树脂酚、穗罗汉松树脂酚苷、落叶松树脂醇、松脂素和芝麻素及其组合。在特定实施方案中，提取物含有1％(w/w)、2％(w/w)、3％(w/w)、4％(w/w)、5％(w/w)、6％(w/w)、7％(w/w)、8％(w/w)、9％(w/w)、10％(w/w)、12％(w/w)、15％(w/w)、20％(w/w)、22％(w/w)、25％(w/w)、27％(w/w)、28％(w/w)、29％(w/w)、30％(w/w)、31％(w/w)、32％(w/w)、35％(w/w)、40％(w/w)、45％(w/w)、50％(w/w)、60％(w/w)、70％(w/w)、80％(w/w)、90％(w/w)、95％(w/w)、97％(w/w)、98％(w/w)、99％(w/w)、99.5％(w/w)、99.8％(w/w)、99.9％(w/w)、100％(w/w)、优选20％(w/w)的木脂素。优选地，所述木脂素选自上述清单。在优选实施方案中，使用基于Folin-Ciocalteu试剂的方法(Singleton VL等人，1999，Methods in enzimology,vol.299:152–78)测定多酚含量。

在另一特定实施方案中，任何前述一种或多种植物虎杖的一种或几种植物产品、优选根的提取物含有10-100％(w/w)、20-100％(w/w)、30-100％(w/w)、40-100％(w/w)、50-100％(w/w)、60-100％(w/w)、70-100％(w/w)、80-100％(w/w)、85-100％(w/w)、90-99.9％(w/w)、90-99.8％(w/w)、90-99.5％(w/w)、90-99.25％(w/w)、90-99％(w/w)、92-99％(w/w)、95-99％(w/w)的二苯乙烯，优选50-100％(w/w)。优选地，所述二苯乙烯选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、丹叶大黄素及其组合，更优选白藜芦醇。在特定实施方案中，其是白藜芦醇和前面清单中所示的至少一种其他二苯乙烯类化合物的组合。在特定实施方案中，提取物包含50％(w/w)、60％(w/w)、65％(w/w)、70％(w/w)、75％(w/w)、80％(w/w)、85％(w/w)、90％(w/w)、91％(w/w)、92％(w/w)、93％(w/w)、94％(w/w)、95％(w/w)、96％(w/w)、97％(w/w)、98％(w/w)、99％(w/w)、99.5％(w/w)、99.75％(w/w)、99.8％(w/w)、99.85％(w/w)、99.9％(w/w)、99.95％(w/w)、99.99％(w/w)、100％(w/w)、优选98％(w/w)的二苯乙烯。优选地，所述二苯乙烯选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、丹叶大黄素及其组合，更优选白藜芦醇。在特定实施方案中，它是白藜芦醇和前面清单中所示的至少一种其他二苯乙烯类化合物的组合。在优选实施方案中，使用基于Folin-Ciocalteu试剂的方法(Singleton VL等人，1999，Methods in enzimology,vol.299:152–78)测定多酚含量。

在优选实施方案中，虎杖根提取物含有10-100％(w/w)、20-100％(w/w)、30-100％(w/w)、40-100％(w/w)、50-100％(w/w)、60-100％(w/w)、70-100％(w/w)、80-100％(w/w)、85-100％(w/w)、90-99.9％(w/w)、90-99.8％(w/w)、90-99.5％(w/w)、90-99.25％(w/w)、90-99％(w/w)、92-99％(w)、95-99％(w/w)、优选50-100％(w/w)的二苯乙烯。优选地，所述二苯乙烯选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、丹叶大黄素及其组合，更优选白藜芦醇。在特定实施方案中，它是白藜芦醇和前面清单中所示的至少一种其他二苯乙烯类化合物的组合。在特定实施方案中，提取物包含50％(w/w)、60％(w/w)、65％(w/w)、70％(w/w)、75％(w/w)、80％(w/w)、85％(w/w)、90％(w/w)、91％(w/w)、92％(w/w)、93％(w/w)、94％(w/w)、95％(w/w)、96％(w/w)、97％(w/w)、98％(w/w)、99％(w/w)、99.5％(w/w)、99.75％(w/w)、99.8％(w/w)、99.85％(w/w)、99.9％(w/w)、99.95％(w/w)、99.99％(w/w)、100％(w/w)、优选98％(w/w)的二苯乙烯。优选地，所述二苯乙烯选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、丹叶大黄素及其组合，更优选白藜芦醇。在特定实施方案中，它是白藜芦醇和前面清单中所示的至少一种其他二苯乙烯类化合物的组合。在优选实施方案中，使用基于Folin-Ciocalteu试剂的方法(Singleton VL等人，1999，Methods in enzimology,vol.299:152–78)测定多酚含量。

在优选实施方案中：

-杏仁果皮提取物含有5-60％(w/w)，优选30％(w/w)的类黄酮，其中所述类黄酮优选选自原花青素、原天竺葵素、原雀翠素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、芦丁、金雀异黄酮及其组合。

-葡萄柚果实提取物或葡萄柚种子提取物含有10-80％(w/w)，优选45％(w/w)的类黄酮，其中所述类黄酮优选选自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、儿茶素、芦丁、金雀异黄酮及其组合。

-亚麻果实的种子提取物含有5-50％(w/w)，优选20％(w/w)的木脂素，其中所述木脂素优选选自亚麻木酚素、开环异落叶松树脂酚、穗罗汉松树脂酚苷、落叶松树脂醇、松脂素和芝麻素及其组合。

-虎杖根提取物含有50-100％(w/w)，优选98％(w/w)的二苯乙烯类化合物，其中所述二苯乙烯类化合物优选选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、丹叶大黄素及其组合。

在特定实施方案中，所述羟基酪醇以外的多酚至少以超出口服羟基酪醇量(以重量计)1.25、1.5、1.75、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.4、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、10、11、12、51、18、20、21、23、24、24.2、24.3、24.5、25、26、27、28、29、30、32、35、40倍、优选2.7倍的量(以重量计)使用。

在另一特定实施方案中，羟基酪醇与在第一、第二或第三方面中使用的除羟基酪醇外的多酚的w/w比为1:0.5至1:100、1:1至1:50、1:2至1:40、1:2至1:30、1:2至1:28、1:2至1:25、1:2至1:24.5、1:2至1:24.3、1:2至1:24、1:2至1:20、1:2至1:17、1:2至1:15、1:2至1:10、1:2至1:7、1:2至1:5、1:2至1:4、1:2至1:3、优选为1:1至1:50。

在另一特定实施方案中，羟基酪醇与第一、第二或第三方面中使用的除羟基酪醇外的多酚的w/w比至少为1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.3、1:2.5、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3、1:3.2、1:3.5、1:3.7、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:12、1:15、1:17、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:24.1、1:24.2、1:24.3、1:24.4、1:24.5、1:24.6、1:24.7、1:24.8、1：24.9、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30、1:32、1:35、1:37、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:80、1:75、1:80、1:90、1:100、1:110、1:120、1:130、1:140、1:150、1:200、优选1:2.7、更优选1:24.3、更优选1:28。

在特定实施方案中，包含羟基酪醇的植物提取物与包含在第一、第二或第三方面中使用的羟基酪醇以外的至少一种多酚的植物提取物的w/w比为1:0.5至1:100、1:1至1:75、1:2至1:50、1:3至1:40、1:4至1:30、1:5至1:25、1:7至1:20、1:10至1:15、优选为1:2至1:50。在另一特定实施方案中，包含羟基酪醇的植物提取物与包含羟基酪醇以外的多酚的植物提取物的w/w比至少为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:17、1:20、1:22、1:25、1:27、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:70、1:80；1:90、1:100。

2-本发明的组合物和试剂盒部件

在第四方面中，本发明涉及一种组合物或试剂盒部件，其包含羟基酪醇和至少一种非羟基酪醇的多酚、至少一种非天然存在于油橄榄树中的多酚或至少一种非天然存在于油橄榄树中的非羟基酪醇的多酚。

在特定实施方案中，羟基酪醇和非羟基酪醇的至少一种多酚、非天然存在于油橄榄树中的至少一种多酚或非羟基酪醇且非天然存在于油橄榄树中的至少一种多酚被称为本发明组合物的化合物。

在本发明中，术语“组合物”指化合物或成分的组合。该组合物的成分可单独提供，或以剂型提供。因此，如果向受试者施用该组合物，则该组合物的化合物可在所述剂型中混合、在施用前混合，尽管单独提供、单独提供和施用，但一旦被受试者服用就被混合，即在受试者体内混合。此外，该组合物的一些成分可以一起施用，而另一些成分可以单独施用，但一旦受试者服用，即在受试者体内，它们都被混合。

根据本发明的组合物可以以不同的形式提供。非限制性示例包括片剂、包衣片、丸剂、水性或油性悬浮液、溶液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬胶囊或软胶囊、糖浆或酏剂、糊剂、凝胶等。所述组合物可根据任何已知方法制备，并且所述组合物除包含本发明的组合物中上述化合物外，还可包含选自甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂的一种或多种试剂，以提供无副作用且令人愉悦的组合物。提供的组合物的任何形式可包含活性成分与适合制造所述提供剂型的无毒的药学上可接受赋形剂的混合物。例如，这些赋形剂可以是惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如玉米淀粉或褐藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶或阿拉伯胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。所提供组合物的不同形式可以不包衣或通过已知技术包衣，以延迟消化系统中的崩解和吸收，从而提供更长时间的持续作用。例如，可以使用诸如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之类的延时材料。它们也可以包衣以控制给药。例如，“延迟释放”剂型在给药后的不同时间快速释放产品或物质。延迟释放系统的示例包括重复作用片剂和胶囊以及具有肠溶包衣的片剂，其中预定释放通过隔离包衣实现。

根据本发明的组合物也可配制成口服硬明胶胶囊，其中活性成分与惰性固体稀释剂(例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土)混合，或软明胶胶囊，其中活性成分与水和油性介质(例如花生油、液体石蜡、或橄榄油)混合。

根据本发明的组合物可配制为水悬浮液，其中活性成分在适于制造水悬浮液的赋形剂的混合物中。此类赋形剂为悬浮剂，例如羧甲基纤维素、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、黄蓍胶和阿拉伯胶；分散剂或润湿剂可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或环氧烷与脂肪酸的缩合产物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合产物，例如十七烷氧基酮醇，或环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇的部分酯(如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯)的缩合产物，或环氧乙烷与来自脂肪酸和己糖醇酸酐的部分酯(如聚乙烯山梨醇单油酸酯)的缩合产物。水悬浮液还可包含一种或多种着色剂、一种或多种调味剂和一种或多种甜味剂，例如蔗糖或糖精。

通过将活性成分悬浮在植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中，可将根据本发明的组合物配制为油性悬浮液。油性悬浮液可含有增稠剂，例如蜂蜡、固体石蜡或十六醇。可以添加例如上面所示的甜味剂和调味剂，以提供令人满意的口服组合物。可通过添加抗坏血酸等抗氧化剂来保存这些组合物。

根据本发明的组合物可通过添加水以适于水悬浮液组合物的可分散粉末和颗粒形式调配。此类粉末和颗粒中的活性成分以与分散剂或润湿剂、悬浮剂和一种或多种防腐剂的混合物形式提供。分散剂或润湿剂和悬浮剂的示例如上所述。还可能存在其他赋形剂，例如甜味剂、调味剂和着色剂。

根据本发明的组合物可以是水包油乳液的形式。油相可以是植物油，例如橄榄油或花生油，或矿物油，例如液体石蜡，或其混合物。合适的乳化剂可以是天然树胶，例如金合欢树胶或黄蓍胶树胶，天然磷脂，例如大豆卵磷脂，以及衍生自脂肪酸和己糖醇酸酐的酯或部分酯，例如山梨醇单油酸酯，以及部分酯与环氧乙烷缩合的产物，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯。乳液还可含有甜味剂和调味剂。

根据本发明的组合物可以配制成糖浆和酏剂。糖浆和酏剂可以用甜味剂配制，例如甘油、丙二醇、山梨醇或蔗糖。此类制剂还可含有缓和剂、防腐剂、调味剂和着色剂。缓和剂是一种保护剂，主要用于缓解刺激，尤其是对粘膜或衰竭组织的刺激。许多化学物质具有缓解特性。这些物质包括褐藻酸盐、粘液、树胶、糊精、淀粉、某些糖和聚合多元醇。其他包括阿拉伯胶、琼脂、安息香、卡波姆、明胶、甘油、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、丙二醇、海藻酸钠、黄蓍胶、水凝胶等。

适于口服的制剂包括片剂和包衣片，所述片剂和包衣片包含本发明组合物在调味剂部分中的化合物，例如蔗糖、阿拉伯树胶或黄蓍胶；以及包含在惰性成分中的化合物的丸剂，所述惰性成分如明胶和甘油或蔗糖和阿拉伯胶。

本领域技术人员将能够适当地调配本发明组合物的液体调配物及其固体同系物，其包含适量的本发明组合物的任一化合物，具体取决于所选的添加剂或载体。

正如在本发明所用，“试剂盒部件”的表述是指包含不同成分、组分或化合物的产品，其中所述成分、组分或化合物是物理分离的，优选是通过将每个成分、组分或化合物单独包装在试剂盒中，以便于运输和储存。如将要理解的，在根据本发明的“试剂盒部件”中，单个活性成分、组分或化合物代表治疗剂，并且前提是这些化合物的使用，无论是同时、单独还是顺序使用，产生新的和非预期的治疗效果，如本文件所述，这不是由化合物相互独立实现的。事实上，正如随后的结果所证明的那样，所声称的活性成分组合不仅仅是已知药物的聚合，而是一种新的组合，具有宝贵的、令人惊讶的特性，即组合效应远高比单独使用这些活性成分时观察到的效应的简单相加。试剂盒部件通常包含在适当容器中的组分。适合包装试剂盒组分的材料包括玻璃、塑料(聚乙烯、聚丙烯、聚碳酸酯等)、瓶子、小瓶、纸、袋等。例如，每个容器可以是小瓶、瓶子、挤压瓶、罐子、密封套、密封小袋(sachet)或小袋(pounch)、管或泡罩或任何其他合适的形式，只要容器的配置可以防止成分过早混合即可。每个不同组分可以单独提供，或者一些不同组分可以一起提供(即，在同一容器中)。此外，本发明的试剂盒可包含用于同时、顺序或单独使用试剂盒中不同组分的说明。所述说明可以是印刷材料的形式，或者是能够存储说明的电子介质的形式，以便能够被对象读取，例如电子存储介质(磁盘、磁带等)、光学介质(CD-ROM、DVD等)。该介质还可以或者可选地包含提供所述说明的网址。

应理解，本发明的组合物或试剂盒部件可包含上述成分、化合物或组分，或基本上由或由上述成分、化合物或组分组成。

在本说明书中，术语“包含(comprising)”或“包含(comprises)”用于表示所述组合物必须包含所列成分，但可以选择包含其他成分。术语“基本由...组成(essentiallyconsisting of)”或“基本由...组成(essentially consists of)”用于表示所述成分必须包含所列成分，并且，如果没有其他成分影响提取物或组合物的基本特性，则其也可能含有少量(例如，重量计最多5％，或重量计最多1％，或重量计0.1％)其他成分。术语“由...组成(consisting of)”或“由...组成(consists of)”用于表示所述成分必须仅包含所列成分。

在特定实施方案中，根据本发明第四方面的组合物或试剂盒部件除了羟基酪醇和除羟基酪醇以外的至少一种多酚之外，还包括其他成分。在特定实施方案中，除了羟基酪醇和羟基酪醇以外的至少一种多酚之外，其包括至少1、至少2、至少3、至少4、至少5、至少6、至少7、至少8、至少9、至少10、至少15、至少20、至少25、至少30、至少40、至少50、至少60、至少70、至少80、至少90、至少100种成分。在另一特定实施方案中，羟基酪醇和羟基酪醇以外的至少一种多酚包含至少0.25％、至少0.5％、至少1％、至少2％、至少3％、至少4％、至少5％、至少6％、至少7％、至少8％、至少9％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少66％、至少67％、至少70％、至少75％、至少80％、至少85％或至少90％、至少100％的构成试剂盒的成分总量。

在本发明的第一、第二和第三方面中定义了术语“多酚”以及表述“非羟基酪醇的多酚，其中羟基酪醇以外的和/或非天然存在于油橄榄树中的至少一种多酚”。所述定义以及用于描述所述术语和所述表述的特定实施方案适用于本发明的这一方面。

在特定实施方案中，羟基酪醇是植物提取物的一部分。

因此，在特定实施方案中，并且如本领域技术人员将理解的，本发明第四方面的组合物和试剂盒部件的化合物或成分“羟基酪醇”由包含羟基酪醇的植物提取物组成。

在本发明的第一、第二和第三方面中定义了“植物提取物”以及“是植物提取物的一部分”。因此，如本领域技术人员将理解的，在特定实施方案中，羟基酪醇作为植物提取物以本发明第四方面的组合物提供。

在特定实施方案中，包含本发明此方面羟基酪醇的植物提取物类似于包含本发明第一、第二和第三方面的任何实施方案和定义中所述羟基酪醇的提取物。

因此，在特定实施方案中，包含羟基酪醇的植物提取物从油橄榄树的任何植物产品中获得，其中植物产品是本发明第一、第二或第三方面中所示的“植物产品”定义中所示的任何植物产品。

在本发明第四方面的优选实施方案中，羟基酪醇是其一部分的植物提取物是油橄榄树的叶子或果实(优选叶子)的提取物。

在特定实施方案中，所述提取物是本发明第一、第二和第三方面中提及的一种或几种植物产品的任何提取物，优选一种或几种油橄榄树的叶子或果实，更优选叶子。

在特定实施方案中，包含该方面羟基酪醇的提取物中的羟基酪醇含量是本发明第一、第二和第三方面中所示的包含所述方面羟基酪醇的提取物的任何一种。

在本发明第四方面的优选实施方案中，包含羟基酪醇的植物提取物含有10-90％，优选10％(w/w)的羟基酪醇。

在另一特定实施方案中，本发明第四方面的非羟基酪醇的至少一种多酚是本发明第一、第二和第三方面中定义和描述的非羟基酪醇的至少一种多酚。因此，本发明第四方面中非羟基酪醇的多酚是本发明第一、第二和第三方面中所示的任何多酚，并被定义为属于非羟基酪醇的多酚。

在优选实施方案中，羟基酪醇以外的至少一种多酚选自类黄酮、木脂素和二苯乙烯的多酚。

在另一特定实施方案中，羟基酪醇以外的至少一种类黄酮的多酚选自原花青素、原天竺葵素、原雀翠素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、柚皮苷、柚皮素、金雀异黄酮和芦丁。

在优选实施方案中，原花青素为B型原花青素，优选选自B1型原花青素、B2型原花青素、B3型原花青素、B4型原花青素、B5型原花青素、B6型原花青素和B7型原花青素。在另一特定实施方案中，其为C1型原花青素。在特定实施方案中，其为A型原花青素，优选地选自原花青素A1、原花青素A2。

在另一特定实施方案中，原花青素为A型，更优选为B型原花青素。

在特定实施方案中，原雀翠素为A型。

在另一特定实施方案中，羟基酪醇以外的至少一种木脂素多酚选自亚麻木酚素、开环异落叶松树脂酚、穗罗汉松树脂酚苷、落叶松树脂醇、松脂素和芝麻素。

在另一特定实施方案中，羟基酪醇以外的至少一种二苯乙烯多酚选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪和丹叶大黄素，优选白藜芦醇。

在本发明的组合物或试剂盒部件的另一特定实施方案中，除了羟基酪醇之外的至少一种多酚是植物提取物的一部分。

在另一特定实施方案中，如本领域技术人员将理解的，本发明第四方面的组合物和试剂盒部件中的“除羟基酪醇以外的多酚”成分或化合物由植物提取物组成。

在另一特定实施方案中，除羟基酪醇外的至少一种多酚是其一部分的植物提取物不是油橄榄树的植物产品的提取物，优选地，它不是油橄榄树的叶子或果实的提取物。

在另一特定实施方案中，含有羟基酪醇以外的至少一种多酚的植物提取物如本发明第一、第二和第三方面中所定义和描述。

因此，在优选实施方案中，含有除羟基酪醇以外的至少一种多酚的植物提取物是选自以下的提取物：

-杏仁皮提取物，

-葡萄柚果实提取物或葡萄柚果实种子提取物

-亚麻果实种子提取物

-虎杖根提取物。

在特定实施方案中，包含本发明此方面中的羟基酪醇以外的多酚的每个提取物中的至少一种非羟基酪醇多酚是本发明第一、第二或第三方面中所述提取物的至少一种非羟基酪醇多酚。

在本发明第四方面的优选实施方案中：

-作为杏仁果皮提取物一部分的所述除羟基酪醇以外的至少一种多酚是类黄酮，优选选自原花青素、原天竺葵素、原雀翠素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、芦丁和金雀异黄酮。

-作为葡萄柚果实或葡萄柚果实种子提取物一部分的所述除羟基酪醇以外的至少一种多酚是类黄酮，优选选自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、儿茶素、芦丁和金雀异黄酮。

作为亚麻果实种子提取物一部分的所述除羟基酪醇以外的至少一种多酚是木脂素，优选选自亚麻木酚素、开环异落叶松树脂酚、穗罗汉松树脂酚苷、落叶松树脂醇、松脂素和芝麻素。

作为虎杖根提取物一部分的所述羟基酪醇以外的至少一种多酚是二苯乙烯，优选地选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪和丹叶大黄素，更优选白藜芦醇。

在特定实施方案中，本发明中提及的一种或几种植物产品的任何提取物中所含黄酮的含量和类型，优选一种或几种杏仁果皮提取物，是本发明第一、第二和第三方面中针对所述提取物所示的含量和类型。

在另一个特定实施方案中，本发明中提及的任何一种或几种植物产品、优选一种或几种葡萄柚树水果或水果种子的提取物中所含黄酮的含量和类型为本发明第一、第二和第三方面中所述提取物的含量和类型。

在另一特定实施方案中，本发明所述的任何一种或几种植物产品、优选一种或几种亚麻植物的果实种子的提取物中所含木脂素的含量和类型，是本发明第一、第二和第三方面中所述提取物的含量和类型。

在另一特定实施方案中，本发明中提及的任何一种或几种植物产品、优选虎杖根中提取物所含二苯乙烯的含量和类型为本发明第一、第二和第三方面中所述提取物的含量和类型。

因此，在优选实施方案中，杏仁果皮提取物含有5-60％(w/w)，优选30％(w/w)的类黄酮，其中类黄酮优选选自原花青素、原天竺葵素、原雀翠素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、芦丁、金雀异黄酮及其组合。

-葡萄柚果实提取物或葡萄柚种子提取物含有10-80％(w/w)，优选45％(w/w)的类黄酮，其中类黄酮优选选自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、儿茶素、芦丁、金雀异黄酮及其组合。

-亚麻果实种子提取物含有5-50％(w/w)，优选20％(w/w)的木脂素，其中木脂素优选选自亚麻木酚素、开环落叶松树脂酚、穗罗汉松树脂酚苷、落叶松树脂醇、松脂素和芝麻素及其组合。

-虎杖根提取物含有50-100％(w/w)，优选98％(w/w)的二苯乙烯类化合物，其中所述二苯乙烯类化合物优选选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、丹叶大黄素及其组合。

在特定实施方案中，在本发明第四方面的组合物或试剂盒部件中，羟基酪醇以外的多酚至少为1.25、1.5、1.75、2、2.1、2.2、2.3、2.4、2.5、2.6、2.7、2.8、2.9、3、3.1、3.2、3.4、3.5、3.75、4、4.25、4.5、4.75、5、5.5、6、6.5、7、7.5、8、8.5、9、10、11、12、51、18、20、21、22、23、24、24.2、24.3、24.4、24.5、25、26、27、28、29、30、32、35、40、54、50、55、60、65、70、80、85、90、95、100倍、优选2.7倍、更优选24.3倍、更优选至少28倍于组合物或试剂盒部件中所含羟基酪醇的重量的量。

在本发明第四方面的另一个特定实施方案中，组合物或试剂盒中羟基酪醇：除羟基酪醇以外的多酚的w/w比为1:0.5至1:100、1:1至1:50、1:2至1:40、1:2至1:30、1:2至1:28、1:2至1:25、1:2至1:24.5、1:2至1:24.3、1:2至1:24、1:2至1:20、1:2至1:17、1:2至1:15、1:2至1:10、1:2至1:7、1:2至1:5、1:2至1:4、1:2至1:3、优选1:1至1:30。在另一特定实施方案中，组合物或试剂盒部件中羟基酪醇：除羟基酪醇以外的多酚的w/w比为1:0.5、1:1、1:1.5、1:2、1:2.3、1:2.5、1:2.7、1:2.8、1:2.9、1:3、1:3.2、1:3.5、1:3.7、1:4、1:4.5、1:5、1:5.5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:12、1:15、1:17、1:20、1:21、1:22、1:23、1:24、1:24.1、1:24.2、1:24.3、1:24.4、1:24.5、1:24.6、1:24.7、1:24.8、1:24.9、1:25、1:26、1:27、1:28、1:29、1:30、1:32、1:35、1:37、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:65、1:70、1:80、1:75、1:80、1:90、1:100、1:110、1:120、1:130、1:140、1:150、1:200、优选1:2.7、更优选1:24.3、更优选1:28。

在特定实施方案中，在本发明第四方面的组合物或试剂盒部件中，羟基酪醇与非羟基酪醇的多酚的w/w比为1:1至1:50，优选1:24.3，更优选1:28。

在特定实施方案中，在本发明第四方面的组合物或试剂盒部件中，含有羟基酪醇的植物提取物：含有非羟基酪醇多酚的植物提取物的w/w比为1:0.5至1:100、1:1至1:75、1:2至1:50、1:3至1:40、1:4至1:30、1:5至1:25、1:7至1:20、1:10至1:15，优选为1:5至1:25，在另一特定实施方案中，含有羟基酪醇的植物提取物：含有羟基酪醇以外的多酚的植物提取物的w/w比至少为1:1、1:2、1:3、1:4、1:5、1:6、1:7、1:8、1:9、1:10、1:11、1:12、1:13、1:14、1:15、1:17、1:20、1:22、1:25、1:27、1:30、1:35、1:40、1:45、1:50、1:55、1:60、1:70、1:80；1:90、1:100，优选至少1:10。

在另一特定实施方案中，本发明第四方面的组合物中的羟基酪醇含量为至少0.02-20％(w/w)，至少0.025-15％(w/w)，至少0.5-10％(w/w)，至少0.5-7.5％(w/w)，至少0.6-5％(w/w)，至少0.7-2.5％(w/w)，至少0.8-2％(w/w)，至少0.9-1.5％(w/w)，更优选至少0.05-10％(w/w)，相对于组合物的总量。在另一特定实施方案中，本发明第四方面的组合物中的杏仁皮多酚组合物相对于组合物总量为至少5-100％(w/w)、至少7-75％(w/w)、至少10-50％(w/w)、至少15-40％(w/w)、至少20-30％(w/w)、优选至少10-50％(w/w)。在另一特定实施方案中，本发明第四方面的组合物中的杏仁皮多酚组合物相对于组合物总量而言为至少5％(w/w)、至少7％(w/w)、至少10％(w/w)、至少12％(w/w)、至少15％(w/w)、至少17％(w/w)、至少20％(w/w)、至少21％(w/w)、至少22％(w/w)、至少23％(w/w)、至少24％(w/w)、至少25％(w/w)、至少26％(w/w)，至少27％(w/w)、至少28％(w/w)、至少29％(w/w)、至少30％(w/w)、至少32％(w/w)、至少35％(w/w)、至少40％(w/w)、至少45％(w/w)、至少50％(w/w)、至少55％(w/w)、至少60％(w/w)、优选至少26％(w/w)。

在优选实施方案中，本发明第四方面的组合物中羟基酪醇的含量相对于组合物的总量为至少0.05-10％w/w，优选至少0.9％w/w，其中除羟基酪醇以外的至少一种多酚是杏仁皮的多酚组合物，其中，杏仁皮多酚组合物的含量相对于组合物总量约为10-50％(w/w)，优选至少为26％(w/w)。

在特定实施方案中，本发明的第一、第二和第三方面的定义和特定实施方案应用于本发明的第四方面。

3-本发明的方法

在第五方面中，本发明涉及一种获得本发明第四方面组合物的方法，该方法包括将包含羟基酪醇的组合物与包含至少一种非羟基酪醇且并非天然存在于油橄榄树中的多酚的组合物接触。

术语“组合物”已在本发明的第四方面中定义。术语“羟基酪醇”和“非羟基酪醇的多酚”已在本发明的第一、第二和第三方面中定义。

在特定实施方案中，除羟基酪醇以外的多酚如本发明第一、第二、第三和第四方面的任何定义和特定实施方案中所定义。

正如在本发明所用，“接触”这一表述是指包含羟基酪醇的组合物与包含非羟基酪醇的多酚的组合物的混合物或组合，使得一种组合物的成分被另一种组合物的成分包围。由此获得依次包含羟基酪醇的组合物和包含羟基酪醇以外的多酚的组合物。通过所述接触获得的产物是本发明第一、第二、第三或第四方面的组合物。

所述接触可如下文所述在体外进行，或在受试者同时或单独摄入含有羟基酪醇的组合物和含有羟基酪醇以外的多酚的组合物后进行。在这种情况下，两种成分一旦进入受试者体内，就会发生接触。

包含羟基酪醇的组合物和包含羟基酪醇以外的多酚的组合物的混合物或组合可通过将两种组合物放置在同一个容器中，并通过移动容器的内容物来实现，从而使一种组合物的成分在具有一定同质性的另一种组合物的成分中。在特定实施方案中，混合物中包括至少一种适合制造本发明第一、第二、第三或第四方面的组合物的无毒的药学上可接受的赋形剂。所述赋形剂可以是第四方面中所示的所述方面的组合物可以含有的惰性稀释剂、适用于制造水悬浮液的赋形剂、植物油、增稠剂、抗氧化剂、分散剂或润湿剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂或调味剂中的任何一种。

本领域技术人员将能够根据所选赋形剂或添加剂，适当地调配混合物，该混合物包含含有合适含量羟基酪醇的组合物和含有除羟基酪醇以外的多酚的组合物。

在特定实施方案中，包含羟基酪醇的组合物为植物提取物。在另一特定实施方案中，包含除羟基酪醇以外的至少一种多酚的组合物为植物提取物。

在优选实施方案中，包含羟基酪醇的组合物为植物提取物和/或包含至少一种非羟基酪醇的多酚的组合物为植物提取物。

包含羟基酪醇的植物提取物类似于包含本发明任何前述方面中定义的羟基酪醇的植物提取物。

在优选实施方案中，包含羟基酪醇的植物提取物是油橄榄树的叶子或果实的提取物，优选叶子的提取物。

在特定实施方案中，包含羟基酪醇的提取物中的羟基酪醇含量是本发明任何前述方面中所示的所述提取物中的羟基酪醇含量中的任何一种。

在另一特定实施方案中，包含羟基酪醇的植物提取物含有1-90％(w/w)，优选10％(w/w)羟基酪醇。

关于包含羟基酪醇以外的至少一种多酚的植物提取物，类似于包含本发明任何前述方面中定义的羟基酪醇以外的至少一种多酚的任何提取物。

在优选实施方案中，包含至少一种非羟基酪醇多酚的植物提取物选自：

-杏仁果皮提取物，

-葡萄柚果实提取物或葡萄柚果实种子提取物

-亚麻果实种子提取物

-虎杖根提取物。

在特定实施方案中，本发明中提及的任何一种或几种植物产品、优选一种或几种杏仁树的果皮的提取物中所含类黄酮的含量和类型，是本发明第一、第二和第三方面中所述提取物的含量和类型。

在另一个特定实施方案中，本发明中提及的任何一种或几种植物产品、优选一种或几种葡萄柚树水果或水果种子的提取物中所含类黄酮的含量和类型为本发明第一、第二和第三方面中所述提取物的含量和类型。

在另一特定实施方案中，本发明所述的任何一种或几种植物产品、优选一种或几种亚麻植物的果实种子的提取物中所含木脂素的含量和类型，是本发明第一、第二和第三方面中所述提取物的含量和类型。

在另一特定实施方案中，本发明中提及的任何一种或几种植物产品、优选虎杖根的提取物中所含二苯乙烯的含量和类型为本发明第一、第二和第三方面中所述提取物的含量和类型。

在特定实施方案中：

-杏仁果皮提取物含有5-60％(w/w)，优选30％(w/w)的类黄酮，其中类黄酮优选选自原花青素、原天竺葵素、原雀翠素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、芦丁、金雀异黄酮及其组合。

-葡萄柚果实提取物或葡萄柚种子提取物含有10-80％(w/w)，优选45％(w/w)的类黄酮，其中类黄酮优选选自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、儿茶素、芦丁、金雀异黄酮及其组合。

-亚麻果实种子提取物含有5-50％(w/w)，优选20％(w/w)的木脂素，其中木脂素优选选自亚麻木酚素、开环异落叶松树脂酚、穗罗汉松树脂酚苷、落叶松树脂醇、松脂素和芝麻素。

-虎杖根提取物含有50-100％w/w，优选98％(w/w)的二苯乙烯，其中二苯乙烯优选选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、丹叶大黄素及其组合，优选为白藜芦醇，更优选白藜芦醇与至少一种前述所示的二苯乙烯的组合。

在特定实施方案中，本发明的第一、第二、第三和第四方面的定义和特定实施方案应用于本发明的第五方面。

4、本发明的药物组合物

在第六方面中，本发明涉及包含本发明第四方面的组合物或通过本发明第五方面的方法获得的组合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物。

如本文所用，“药物组合物”这一表述指任何生理上可耐受的组合物，其在施用于人或动物时通常不会产生过敏反应或类似不良反应，例如胃功能紊乱、头晕等。

所述组合物包含至少一种药物活性成分和一种或多种药学上可接受的载体。术语“药学上可接受的载体(support)”、“药学上可接受的赋形剂”、“药学上可接受的稀释剂”或“药学上可接受的载体(vehicle)”在此互换使用，并指任何常规类型的固体、半固体或液体制剂的无毒填料、稀释剂、辅助材料或封装材料。药物上可接受的载体在所使用的剂量和浓度下对使用者基本无毒，并且与配方的其他成分相容。合适的载体包括但不限于水、葡萄糖、甘油、盐溶液、乙醇及其组合。载体可包含额外的试剂，例如润湿剂或乳化剂、pH调节剂或可提高配方功效的佐剂。佐剂可以选自无菌液体，例如水和油，包括来自石油、动物源、植物源或合成源的油，例如花生油、大豆油、凡士林油、芝麻油等。水或含水盐溶液以及葡萄糖和甘油水溶液，尤其是可注射溶液，优选用作载体。E.W.Martin，2005，第21版“Remington’sPharmaceutical Sciences”中描述了合适的制药载体。除非常规载体与活性成分不相容，否则考虑将其用于治疗或药物组合物中。药学上可接受的赋形剂还包括第四方面所示的组合物可包括的惰性稀释剂、适于制造水悬浮液的赋形剂、植物油、增稠剂、抗氧化剂、分散剂或润湿剂、悬浮剂、乳化剂、甜味剂或调味剂中的任何一种。

该药物组合物包含有效治疗量的本发明任何方面的植物提取物。如本文所用，术语“有效量”与“有效治疗量”、“有效剂量”或“有效治疗剂量”同义，并且当在本发明中使用时，它是指实现所需治疗效果所需的本发明任何方面的植物提取物的最小剂量，并且包括减少至少一种心血管疾病症状(优选动脉粥样硬化)的足够剂量。可通过观察血清oxLDL水平和oxLDL/LDL比率的下降来确定治疗本文所述疾病或病症的疗效。在特定实施方案中，治疗本文所述疾病或病症的功效包括在本发明第一、第二或第三方面所示的任何特定实施方案中对“提高羟基酪醇的抗动脉粥样硬化效果”的表述的描述。在这种情况下，相应的参考值可以是所述实施方案中指示的值，或者来自未接受任何类型治疗的受试者的血清样本中的相应参数的值，或者来自施用药物组合物的同一受试者在所述给药前至少2周或给药前至少4周的血清样本中的相应参数的值。因此，本发明第一、第二或第三方面的所述实施方案中也描述了用于测定治疗本文所述疾病或病症的功效的方法。

当确定单位剂量时，本领域技术人员可以确定本发明组合物的有效治疗量。如本文所用，“单位剂量”是指产生50％最大效应(即ED₅₀)响应所需的发明组合物或试剂盒部件的量。单位剂量可通过推断体外或动物模型试验系统得出的剂量和反应曲线来评估。本发明组合物中有效治疗特定疾病或病症的化合物量将取决于疾病或病症的性质，并可通过标准临床技术确定(例如，参见Goodman和Gilman的The Pharmacological Basis ofTherapeutics,Joel G.Harman,Lee E.Limbird,Eds.；McGraw Hill,Nueva York,2001；ThePhysician’s Desk Reference,Medical Economics Company,Inc.,Oradell,N.J.,1995；和Drug Facts and Comparisons,Facts and Comparisons,Inc.,St.Luis,Mo.,1993)。配方中使用的精确剂量还取决于施用途径和疾病或病症的严重程度，必须根据医学专业人员的评估和每位患者的情况来决定。对于本领域技术人员来说，一些给药模式将是显而易见的。

此外，如果重复施用本发明任何前述方面的化合物(即羟基酪醇、包含羟基酪醇的植物提取物、羟基酪醇以外的多酚和/或包含羟基酪醇以外的多酚的提取物)，则所述化合物的有效量将进一步取决于以下因素，包括但不限于：施用频率、化合物的半衰期或其任何组合。

用于施用本发明组合物的剂量范围足够大，以产生所需的治疗效果。优选地，本发明的组合物每天定期施用一次或两次。施用于人的典型剂量为约20mg至约5g组合物，优选200mg至1g组合物。

本文提供的组合物可通过本领域已知的许多合适方法施用于受试者。合适方法的示例包括：(1)肌肉内、皮内、表皮内或皮下给药，(2)口服给药，以及(3)局部施用(例如眼内、鼻内和阴道内施用)。然而，在优选实施方案中，所述组合物被配制用于口服。

在一些实施方案中，本文提供的组合物的优选施用途径为口服。在这些情况下，口服用组合物具有本发明第四方面中针对本发明组合物所描述的样式、形式或配方。

在特定实施方案中，本发明的第一、第二、第三、第四和第五方面的定义和特定实施方案应用于本发明的第六方面。

5、食品和营养补充剂

在第七方面中，本发明涉及一种食品或营养补充剂，其包含本发明第四方面的组合物或通过本发明第五方面的方法获得的组合物以及营养上可接受的赋形剂。

在本发明中，术语“食品补充剂”或“营养补充剂”是指从食用产品中获得的营养素或其他物质的浓缩源料，其目的是补充正常饮食。根据本发明的食品补充剂或营养补充剂包括功能性食品的组合物，即食品、饮料、宠物食品或饲料，或食品补充剂、饮料、宠物食品或饲料、营养补充剂、芳香剂或调味剂、酿酒(enological)或化妆品配方。一般而言，术语“食品补充剂”或“营养补充剂”也可能还表示：

(i)一种旨在补充饮食的产品，其具有或含有以下一种或多种营养成分：[A]维生素、[B]矿物质、[C]草药或其他植物元素、[D]氨基酸、[E]供人类通过增加总营养摄入量来补充饮食的营养物质；或(F)第(A)、(B)、(C)、(D)或(E)条所述任何成分的浓缩物、代谢物、组分、提取物或组合；或

(ii)(A)拟被摄入的产品；(B)不代表用作传统食品或膳食或饮食的独特产品；(C)标记为营养补充剂。

根据本发明的“食品补充剂”或“营养补充剂”通常口服，并与受试者的饮食一起提供。它可能有非常不同的形式，包括片剂、胶囊、液体悬浮液、干粉、湿组合物、干管饲饮食或湿管饲饮食。它可以作为营养配方提供，例如，医疗食品，例如，以管饲的形式提供，或以口服营养形式提供，作为完整的一餐，作为一餐的一部分，作为食品添加剂，作为溶解的粉末(例如，健康饮料)，作为溶液，作为配制饮料，包括果汁、奶昔、酸奶饮料、冰沙或大豆饮料，或分散在任何类型的食物中，如烘焙食品、麦片棒、奶制品棒、快餐、汤、早餐麦片、牛奶什锦早餐(muesli)、糖果、饼干、蛋糕。

正如在本发明所用，术语“营养上可接受的赋形剂”或“营养上可接受的载体”是指如上所述的可食用的载体，并且与制备口服溶液有关。典型的营养上可接受的载体、稀释剂和赋形剂是本领域技术人员公知的。美国专利6,258,846、6,576,666和7,112,609中提供了此类载体的非限制性示例。

存在于用于人类或动物的营养组合物、营养或食品(例如功能性食品的组合物，即食品、饮料、宠物食品或饲料，或食品补充剂、饮料、宠物食品或饲料)、营养补充剂、芳香剂或调味剂、药物(药物组合物或配方)、兽药组合物中的组合物的量，根据应用的不同，配方会有所不同。通常，食品补充剂或营养补充剂中存在的组合物的量将为营养药物组合物、营养或食品、营养补充剂、芳香剂或调味剂、酿酒配方的约0.001％至约50％(按重量计)，例如约0.01％至约10％，或约0.1％至1％。

在特定实施方案中，本发明的第一、第二、第三、第四、第五和第六方面的定义和特定实施方案应用于本发明的第七方面。

6、本发明的医药用途

在第八方面中，本发明涉及用于医药的本发明第四方面的组合物或试剂盒部件、通过本发明第五方面的方法获得的组合物、本发明第六方面的药物组合物或本发明第七方面的食品或营养补充剂。

在第九方面中，本发明涉及用于治疗心血管疾病的本发明第四方面的组合物或试剂盒部件、通过本发明第五方面的方法获得的组合物、本发明第六方面的药物组合物或本发明第七方面的食品或营养补充剂。

在本发明中，“心血管疾病”或“CVD”表示影响心脏和/或血管的疾病。心血管疾病包括冠心病(CAD)，如心绞痛和心肌梗死。其他心血管疾病包括动脉粥样硬化、中风、心力衰竭、高血压性心脏病、风湿性心脏病、心肌病、心律失常、先天性心脏病、瓣膜性心脏病、心肌炎、主动脉瘤、外周动脉疾病、血栓栓塞疾病和静脉血栓形成。外周血管疾病、脑卒中或冠状动脉疾病与动脉粥样硬化有关，通常会伴随动脉粥样硬化的存在。

在特定实施方案中，本发明第九方面的心血管疾病选自动脉粥样硬化、脑卒中、外周血管疾病和冠心病。

术语“动脉粥样硬化”已在本发明的第一、第二或第三方面中定义。

正如在本发明所用，“外周血管疾病”或“PVD”是指不属于冠状动脉、主动脉弓或脑血管系统的大动脉阻塞。它会导致急性或慢性缺血(血液供应不足)。EVP可能是动脉粥样硬化、导致狭窄的炎症过程、栓塞或血栓形成的结果。一般来说，术语EVP是指下肢动脉粥样硬化阻塞。

在本发明第四方面的特定实施方案中，外周血管疾病是由于动脉粥样硬化所致。

在本发明中，“脑卒中”、“脑中风”、“中风”或“脑梗塞”是指流向大脑某一部分的血流停止，导致细胞死亡的情况。由于缺乏血液供应而导致的“缺血性脑卒中”或“缺血性中风”不同于因出血而导致的“出血性脑卒中”或“缺血性中风”。正如在本发明所用，“缺血性中风”或“缺血性心血管事故”是指由于供应颅内肿块的任何动脉阻塞而导致血液流动突然和立即中断，从而导致大脑结构失去其血液供应的情况。所述闭塞可能是由于纤维蛋白或钙累积或红细胞异常所致，但通常是由于动脉粥样硬化，或由于来自另一位置的栓子(脑栓塞)，基本上是心脏或其他动脉(如颈动脉或主动脉弓分叉)。正如在本发明中所用，“出血性中风”或“出血性脑卒中”是指脑血管破裂，从而剥夺该血管(通常是动脉)的大脑依赖区域的血液供应的情况。渗出的血液压近包括其他血管在内的大脑结构，从而扩大受影响的大脑区域。

在本发明第九方面的特定实施方案中，脑卒中是缺血性的，优选是由于动脉粥样硬化的存在而引起。

正如在本发明所用，“冠心病”或“冠状动脉疾病”是指冠状动脉或冠状动脉的血流与心肌或心肌的氧需求之间存在不平衡的状况。这种不平衡会导致缺血，其影响包括代谢性影响(乳酸增加、酸中毒、ATP减少、磷酸肌酸减少)、机械性影响(心肌收缩力降低、缺血区域扩张性降低等)和电性影响(静息和动作电位改变、电不稳定和随后的心律紊乱)。冠状动脉疾病的主要原因是动脉粥样硬化导致向心脏供血的冠状动脉狭窄。

在本发明第四方面的特定实施方案中，冠心病是由于动脉粥样硬化的存在所致。

根据疾病和待治疗的受试者以及给药途径，本发明的组合物、试剂盒部件的成分、药物组合物、食品或营养补充剂可以以可变剂量给药(即，有效治疗剂量，向有需要的患者给药)。在这方面，本领域技术人员将理解，在本发明的背景下，给哺乳动物，尤其是人类施用的剂量必须足够，以便在合理的时间间隔内影响哺乳动物的治疗反应。在特定实施方案中，所述治疗效果对应于治疗本发明第六方面中所述疾病或病症的功效。本领域技术人员将认识到，剂量和确切成分的选择以及最合适的给药方案还将受到配方的药理学特性、所治疗疾病的性质和严重程度、受试者的身体状况以及年龄、状况、体重、性别、以及待治疗患者的反应、以及疾病的阶段/严重程度等因素的影响。

如本发明中所用，术语“受试者”指哺乳动物，优选人类。

待治疗的受试者是哺乳动物，优选人类。可基于与心血管疾病相关的多个标准(例如血清oxLDL和/或LDL水平或相应的oxLDL/LDL胆固醇比率)选择本发明待治疗的受试者。

在特定实施方案中，受试者呈现高胆固醇血症，优选中度高胆固醇血症。在另一特定实施方案中，受试者呈现急性高胆固醇血症。

因此，在优选实施方案中，向患有高胆固醇血症、优选中度高胆固醇血症的患者施用用于本发明第八或第九方面的组合物、试剂盒部件、药物组合物或食品或营养补充剂。

在本发明中，术语“高胆固醇血症”是指以高血胆固醇水平为特征的疾病。由于胆固醇不溶于水，它与蛋白质一起在血浆中运输，形成脂蛋白。脂蛋白按密度分类：极低密度脂蛋白(VLDL)、中等密度脂蛋白(IDL)；低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)。所有脂蛋白都运输胆固醇，但除HDL以外的高水平脂蛋白，尤其是高水平的LDL运输胆固醇(LDL胆固醇)，往往沉积在动脉壁上，形成动脉粥样硬化斑块，加剧动脉粥样硬化和冠心病、中风和外周动脉疾病的发展。通常，当血液总胆固醇浓度大于200mg/dL和/或LDL胆固醇浓度大于100mg/dL时，认为胆固醇水平较高。

正如在本发明所用，“中度高胆固醇血症”是指特征为总血胆固醇浓度大于200mg/dL且小于250mg/dL、低密度脂蛋白胆固醇浓度大于100mg/dL且小于175mg/dL的高胆固醇血症。正如在本发明所用，“急性高胆固醇血症”是指特征为总血胆固醇浓度大于250mg/dL和LDL胆固醇浓度大于175mg/dL的高胆固醇血症。

虽然本发明的组合物、试剂盒部件的组分、药物组合物或食品或营养补充剂可以如此施用，但本发明还考虑了组合物、试剂盒部件、药物组合物或食品或营养补充剂中至少一种组分，与组合物、试剂盒部件、药物产品或食品或营养补充剂的其余成分分开施用的可能性。

因此，在本发明第八和第九方面的特定实施方案中，分别施用羟基酪醇和除羟基酪醇以外的多酚。

在另一特定实施方案中，通过将羟基酪醇与羟基酪醇以外的至少一种多酚或从包含羟基酪醇以外的至少一种多酚的提取物分开施用。在另一特定实施方案中，羟基酪醇与羟基酪醇以外的至少一种多酚或包含羟基酪醇以外的至少一种多酚的提取物以及本发明的组合物、试剂盒部件、药物组合物或食品或营养补充剂的其余组分分开施用。

在另一实施方案中，将包含羟基酪醇的植物提取物与羟基酪醇以外的至少一种多酚或包含羟基酪醇以外的至少一种多酚的提取物分开施用。在另一特定实施方案中，将包含羟基酪醇的植物提取物与羟基酪醇以外的至少一种多酚或包含羟基酪醇以外的至少一种多酚的提取物以及本发明的组合物、试剂盒部件、药物组合物或食品或营养补充剂的其余组分分开施用。

在另一特定实施方案中，将羟基酪醇以外的至少一种多酚与羟基酪醇或包含羟基酪醇的提取物分开施用。在另一特定实施方案中，将除羟基酪醇以外的至少一种多酚与羟基酪醇或包含羟基酪醇的提取物以及本发明的组合物、试剂盒部件、药物组合物或食品或营养补充剂的其余组分分开施用。

在另一特定实施方案中，将包含羟基酪醇以外的至少一种多酚的植物提取物与羟基酪醇或包含羟基酪醇的提取物分开施用。在另一特定实施方案中，将包含羟基酪醇以外的至少一种多酚的植物提取物与羟基酪醇或包含羟基酪醇的提取物以及本发明的组合物、试剂盒部件、药物组合物或食品或营养补充剂的其余组分分开施用。

在特定实施方案中，用于本发明第八和第九方面的试剂盒的不同部分可以分开施用，或者可以在施用之前选择性地组合施用。在本发明第八和第九方面的优选实施方案中，在施用之前组合试剂盒部件的组分。

在本发明第八和第九个方面的实施方案中，施用组合物、试剂盒部件的组分、药物产品或食品或营养补充剂包括施用多剂量的本发明第四方面的组合物、试剂盒部件的组分和药物产品、或食品或营养补充剂至少1天、至少2天、至少3天、至少4天、至少5天、至少6天、至少1周、至少1.5周、至少2周、至少2.5周、至少3周、至少4周、至少5周、至少6周、至少7周、至少8周、至少9周，至少10周、至少11周、至少12周、优选至少1周、更优选至少2周、更优选至少4周或至少8周。

在另一个实施方案中，施用组合物、试剂盒部件的成分、药物产品或食品或营养补充剂包括施用1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、15、20日剂量、优选2日剂量本发明的组合物、试剂盒部件的组分、药物产品或食品或营养补充剂。

本领域技术人员将认识到，本发明组合物的适当治疗剂量的初步指示可以在体外和体内动物模型系统中以及在人体的临床试验中确定。本领域技术人员将知道如何利用动物研究和人类经验来确定可安全施用且不会产生毒性或其他副作用的剂量。对于需要大幅恢复血清oxLDL水平、血清oxLDL/LDL比率的急性治疗，治疗剂量优选接近最大耐受剂量。对于慢性预防性使用，由于考虑长期影响，可能需要低剂量。

在本发明第八和第九方面的另一个实施方案中，组合物、试剂盒部件所含组分、药物组合物或食品或营养补充剂的施用包括施用1mg/天、2mg/天、3mg/天、4mg/天、5mg/天、6mg/天、7mg/天、7.5mg/天、8mg/天、8.5mg/天、9mg/天、9.5mg/天、10mg/天、10.5mg/天、11mg/天、11.5mg/天、12mg/天、13mg/天、14mg/天、15mg/天、17mg/天、20mg/天、22mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天，优选7.5mg/天的羟基酪醇。

在本发明第八和第九方面的另一特定实施方案中，组合物、试剂盒部件所含组分、药物组合物或食品或营养补充剂的施用包括施用20mg/天、30mg/天、40mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、175mg/天、190mg/天、200mg/天、205mg/天、210mg/天、215mg/天、220mg/天、230mg/天、240mg/天、250mg/天、275mg/天、300mg/天、325mg/天、350mg/天、375mg/天、400mg/天、优选210mg/天的除羟基酪醇外的多酚。

在本发明第八和第九方面的另一特定实施方案中，施用组合物、试剂盒部件所含的成分、药物组合物或食品或营养补充剂包括施用1mg/天、2mg/天、3mg/天、4mg/天、5mg/天、6mg/天、7mg/天、7.5mg/天、8mg/天、8.5mg/天、9mg/天、9.5mg/天、10mg/天、10.5mg/天、11mg/天、11.5mg/天、12mg/天、13mg/天、14mg/天、15mg/天、17mg/天、20mg/天、22mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、60mg/天、70mg/天、80mg/天、90mg/天、100mg/天、优选7.5mg/天的羟基酪醇和上述任何剂量(mg/天)的除上述羟基酪醇以外的多酚，优选210mg/天的除羟基酪醇外的多酚。

因此，在本发明第八和第九方面的特定实施方案中，施用本发明组合物、试剂盒部件所含成分、药物产品或食品或营养补充剂包括施用7.5mg/天的羟基酪醇和210mg/天的羟基酪醇以外的多酚。

在本发明第八和第九方面的另一特定实施方案中，组合物、试剂盒部件所含组分、药物组合物或食品或营养补充剂的施用包括施用10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、57mg/天，60mg/天、61mg/天、62mg/天、63mg/天、64mg/天、65mg/天、66mg/天、67mg/天、68mg/天、69mg/天、70mg/天、72mg/天、75mg/天、77mg/天、80mg/天、82mg/天、85mg/天、87mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、150mg/天、170mg/天、200mg/天、225mg/天、250mg/天、275mg/天、300mg/天、优选67mg/天的植物提取物，所述提取物提供本发明第一至第四方面中定义的羟基酪醇。

在本发明第八和第九方面的另一特定实施方案中，组合物、试剂盒部件所含成分、药物组合物或食品或营养补充剂的施用包括施用50mg/天、70mg/天、100mg/天、125mg/天、150mg/天、175mg/天、200mg/天、225mg/天、250mg/天、275mg/天、300mg/天，325mg/天、350mg/天、375mg/天、400mg/天、425mg/天、450mg/天、475mg/天、500mg/天、525mg/天、550mg/天、575mg/天、600mg/天、625mg/天、650mg/天、675mg/天、680mg/天、690mg/天、700mg/天、710mg/天、720mg/天、730mg/天、740mg/天、750mg/天、775mg/天、800mg/天、825mg/天、850mg/天、875mg/天、900mg/天、950mg/天、1g/天、2.5g/天、3g/天、3.5g/天、4g/天、5g/天、6g/天、7g/天、8g/天、9g/天、10g/天、优选是700mg/天的植物提取物，所述提取物提供本发明第一至第四方面中定义的多酚。

在本发明第八和第九方面的另一特定实施方案中，施用组合物、试剂盒部件所含成分、药物组合物或食品或营养补充剂包括施用10mg/天、15mg/天、20mg/天、25mg/天、30mg/天、35mg/天、40mg/天、45mg/天、50mg/天、55mg/天、57mg/天、60mg/天、61mg/天、62mg/天、63mg/天、64mg/天、65mg/天、66mg/天、67mg/天、68mg/天、69mg/天、70mg/天、72mg/天、75mg/天、77mg/天、80mg/天、82mg/天、85mg/天、87mg/天、90mg/天、95mg/天、100mg/天、110mg/天、120mg/天、150mg/天、170mg/天、200mg/天、225mg/天、250mg/天、275mg/天、300mg/天、优选67mg/天的提供本发明第一至第四方面中定义的羟基酪醇的植物提取物，以及上述任何剂量的提供本发明第一至第四方面中定义的多酚的植物提取物，优选700mg/天。

在本发明第八和第九方面的优选实施方案中，施用组合物、试剂盒部件所含成分、药物组合物或食品或营养补充剂，包括施用67mg/天的提供本发明第一至第四方面中定义的羟基酪醇的植物提取物和700mg/天的提供本发明第一至第四方面中的多酚的植物提取物。

在特定实施方案中，本发明的第一、第二、第三、第四、第五、第六和第七方面的定义和特定实施方案应用于本发明的第八和第九方面。

在特定实施方案中，术语由...组成、基本上包括和包括在本发明任何方面的任何实施方案中可互换。

下面通过以下仅仅是本发明范围的说明性和非限制性实施例来描述本发明。

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实施例

材料和方法

A-实施例1和2的相应材料和方法

研究对象

志愿者在格拉纳达San Cecilio医院(西班牙)内分泌科和美国生物探索有限公司(Biosearch S.A.)临床研究室的数据库中招募。研究参与者符合以下纳入标准：18至65岁，患有中度高胆固醇血症(低密度脂蛋白胆固醇>100mg/dL和/或总胆固醇>200mg/dL)，且未接受治疗的男性和女性。排除标准包括怀孕、有重大医学问题、糖尿病和/或神经血管疾病，以及对抗生素或研究的任何成分过敏。如果受试者在研究期间正在节食或服用食物补充剂，他们也被排除在外。该研究是根据赫尔辛基宣言进行的，该方案得到了区域伦理委员会(格拉纳达，西班牙)的批准。获得所有受试者的知情同意。该试验在美国医学图书馆(http://www.clinicaltrial.gov)记录为NCT04029727。

我们联系并邀请了大约300名受试者参与这项研究，并对63名候选人的适合性进行了评估。在这些候选人中，有31人被排除在外(11人不符合入选标准，其余拒绝参加)。最后，共有32名受试者同意参与干预，并被随机分配到研究组(图1)。

研究设计

这是一项随机、平行、双盲、安慰剂对照的试点研究，为期8周。该研究于2019年5月至7月进行。根据

计划生成的随机方案，招募32名受试者并随机分配到两个不同的组。一组(提取物组)给予橄榄果提取物和杏仁皮提取物组合的口服补充剂(7.5mg HT+210mgASPs+33mg麦芽糊精/天)，另一组(对照组)给予安慰剂(800mg麦芽糊精/天)。受试者接受为期8周的治疗，每天午餐时服用2粒胶囊(服用提取物补充剂或安慰剂)。指导参与研究的受试者在8周内不要偏离他们的日常习惯，保持正常的饮食和体力活动。研究人员和受试者都不知道受试者的治疗顺序；直到研究结束，研究人员才了解到这一信息。

研究的产品

每粒含提取物的胶囊含有3.75mg HT(在33.5mg油橄榄树(Olea europaea L.)提物取中)，以及105mg ASP(在350mg杏仁皮提取物中)和16.5mg麦芽糊精。每粒含有安慰剂的胶囊含有400mg麦芽糊精。这两种提取物都是在卡塞雷斯(Cáceres)市(西班牙)Talayuela的生物探索有限公司生产厂获得的，提取物的组合是在格拉纳达(西班牙)的生物探索有限公司研发部进行的。这些胶囊是在格拉纳达大学(西班牙)药学院制药技术系制备的。提取物和安慰剂装在相同的明胶胶囊中，包装在相同的塑料容器中，编号为随机分配的志愿者的代码。

植物提取物的制备

油橄榄树提取物可通过基于用水性溶剂(例如水)提取油橄榄叶的方法获得。该方法包括以下步骤：

(i)在约40至100℃的温度下用水性溶剂提取油橄榄叶1-10小时

(ii)用活性炭处理步骤(i)中获得的提取物，然后去除活性炭。

杏仁提取物可按照与获得油橄榄树提取物相同的方法获得，其中起始材料是果皮而不是油橄榄树的叶子。

任选地，步骤(i)可包括几个提取阶段，使用初始溶剂或不同溶剂提取植物产品，对获得的提取物进行合并以继续该过程。或者，也可以使用聚合物吸附树脂通过色谱法浓缩提取物。该方法还可以包括最终干燥步骤，用于干燥在该方法之前的步骤中获得的提取物。

研究参数和获取数据

该研究的主要终点是测定氧化低密度脂蛋白水平。次要参数包括氧化低密度脂蛋白/低密度脂蛋白胆固醇比率、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-c)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-c)水平和血清甘油三酯(TG)水平。

研究开始时以及第4周和第8周，受试者前往位于格拉纳达的生物探索有限公司研发部。在干预开始前和每次随访中，使用含有触变凝胶的

SST^TM II AdvanceTubes(BD，NJ，USA)系统在持续至少10小时的夜间禁食后采集血样。将血液样本在1000g离心15分钟后获得血清，并储存在-80℃下。

每次就诊时均采用标准方法进行人体测量。使用Tanita BC-418身体组成分析仪(Tanita，东京，日本)测定体重。使用精度为1mm(范围80-200cm)的高度测量仪测定高度。体重指数(BMI)按体重/身高的平方(kg/m²)计算。所有测量均由有资质人员进行。

在研究开始和结束时，对每个受试者的食物摄入量进行评估，以控制其习惯的可能变化。受试者完成了一份报告，详细说明了72小时的饮食摄入，具体说明了摄入的食物类型和量。使用Nutriber计算机应用程序(Funiber，巴塞罗那，西班牙)计算每日食物、能量摄入、营养素摄入和常量营养素提供的能量。在研究开始和结束时，受试者还被问及体力活动习惯(活动类型和他们每周锻炼的时间)。

在干预结束时，通过比较供应的胶囊数量和退回的胶囊数量，验证了产品的消耗是否符合方案。在随访中(4周和8周时)记录不良事件，定义为任何不良和非期望的影响。

生化参数分析

外部实验室(Reference Laboratory S.A，巴塞罗那，西班牙)采用标准方法分析脂质参数(TC、LDL-c、HDL-c和TG)水平。采用人oxLDL特异性ELISA法测定血清oxLDL浓度(Elabscience Biotechnology，美国)；计算oxLDL/LDL-c比值。

统计分析

通过正态概率图和Shapiro-Wilk检验验证了所有变量的正态分布。对于连续变量，数据以平均值(和标准差)表示，对于分类变量，数据以n(％)表示。

对于研究开始时各组之间的比较(提取组与对照组)，连续变量采用Student t检验或Kruskall-Wallis非参数方法进行分析，而分类变量采用卡方检验进行分析。

比较各组间的所有参数，并分析组内初始值的变化。为此，将进行双变量分析以及基于混合回归模型的拟合检验。在可以假设正态性的情况下，通过T检验对实验组和对照组的均值进行比较。当无法假设正态性时，进行非参数U-Mann-Whitney检验。此外，混合线性回归模型代表了整个研究过程中的重复测定(受试者内随机效应)，用于验证随时间和组间的变化，以及发现与反应相关的重要因素。

一般0.05的α水平被作为统计显著性的分界点。使用SPSS 26.0版Windows软件(SPSS，芝加哥，伊利诺伊州，美国)进行统计分析。

B-实施例3和4的相应材料和方法

试剂

-猪胰腺α-淀粉酶(Sigma-AldrichA3176或同等产品)

-猪胃粘膜胃蛋白酶(Sigma-Aldrich P7000或同等品)

-牛胰腺胰蛋白酶(Sigma-Aldrich T8003或同等产品)

-来自猪胰腺的胰酶(Sigma-Aldrich P1750或同等产品)

-胆盐(Sigma-Aldrich B8631或同等产品)

-基本培养基(“Medium used to feed the reactor SHIME”，Molly K.等，Microbial Ecology Health and Disease 7:191–200)

植物提取物

表1.本研究中使用的植物提取物。

油橄榄和杏仁提取物与A节中使用的材料和方法一致。因此，也可以使用上述章节中所述的方法获得。

葡萄柚、亚麻和蓼属植物提取物可通过采用第A节“材料和方法”中所述的获得油橄榄提取物的相同方法获得，其中：

-葡萄柚提取物的起始原料是葡萄柚树果实的种子

-亚麻提取物的起始原料是亚麻果实的种子。

-蓼属植物提取物的起始原料是虎杖的根。

此外，在获得这些提取物的方法中使用的溶剂是水醇，其中醇可以是乙醇或甲醇。

色谱分析

每种提取物的溶液在Agilent 1200s设备中通过色谱法进行解析，该设备配有二元泵和DAD SL检测器；固定相Phenomenex Luna C185μm250×4.6mm，30℃，流动相：A：1％甲酸(v/v)；B:乙腈：甲醇80:20(流量：0.8-1mL/min)。注入10μL样品，并在330和280nm处测定运行(65min)时的吸光度。下表总结了有关流动相组成和流速的色谱条件。

表2.色谱条件

小规模体外消化

在室温下，在4个半连续连接的隔室中进行了小规模的人类(成人)消化模拟，其特征如表3所示。

表3.小规模消化过程中模拟的隔室

表4总结了消化过程的步骤，以及用于处理或模拟动态过程的样品在隔室之间的转移。

表4.小规模的消化过程。

¹每个隔室在任何时间(分钟)内所含的体积(mL)，以及²它们之间转移的体积：M-S表示口到胃；S-SI表示胃到小肠；SI-C表示小肠到结肠。³分别向胃和小肠添加酸和碱的体积，以将pH值从4(初始胃)调整为2(最终胃)，并保持接近6.5(小肠)的值。每个隔室中消化发生的时间间隔用粗体和下划线突出显示。

实施例1.标准油橄榄(Olea europaea L.)树提取物和标准杏仁(PrunusdulcisMill)皮提取物的组合对血清oxLDL水平的效应

共有30名志愿者完成了这项研究，因为提取物组的两名受试者在初次就诊前拒绝参与(图1)。经证实，依从性很高(约100％)。未报告有因服用两种治疗胶囊中的任何一种而导致的不良事件。

在完成研究的30名志愿者中，13名为男性(43.43％)，17名为女性(56.7％)。受试者的平均年龄为48.13±12.9岁，平均BMI为25.38±3.33kg/m²。未发现志愿者的初始特征存在显著差异(表5)。

表5.参与研究的受试者的初始特征

连续变量的平均值±标准差(SD)和分类变量的n(％)。P表示各组之间的差异。

表6示出了起始时和第8周时的能量和营养素摄入量。起始时干预组之间、或起点和干预结束时每个(提取物或对照)组之间没有显著差异。在研究期间，体力活动的程度也没有任何变化(数据未示出)，两组受试者从开始到第8周的BMI没有显著变化(表6)。

表6.服用安慰剂或提取物8周的受试者的饮食和人体测量参数。平均值±SD。P表示各组初始值和治疗8周后的值之间的差异。％En：表示为总能量百分比的值

表7示出了本研究评估的脂质参数值和氧化脂质变量。起始至干预结束，任何一组的血清TC、LDL-c、HDL-c、TG均未观察到显著变化。对于脂质的氧化状态，对照组在第4周(p＝0.01)和第8周(p＝0.03)的oxLDL水平较起始水平显著升高，而提取物组的oxLDL水平趋于下降，在治疗8周后，提取物组的oxLDL水平显著低于对照组(p<0.001)。当分析oxLDL/LDL-c比值(LDL(19)体内氧化精确评估)时，在第4周(p＝0.001)和第8周(p＝0.002)观察到对照组的oxLDL/LDL-c比值比起始显著增加，在第8周(p＝0.047)观察到提取物组的oxLDL/LDL-c比值显著降低，治疗8周后，提取物组的oxLDL/LDL-c比值水平也显著低于对照组(p<0.001)(表7和图2)。

表7.服用安慰剂或提取物的受试者在治疗开始、4周和8周时的脂质和氧化低密度脂蛋白参数。根据性别、年龄、肥胖/超重、吸烟者和体力活动调整平均值±SD。P表示每次组间差异。

实施例2.油橄榄树、杏仁、葡萄柚、亚麻和蓼属植物提取物混合物对油橄榄树提取物羟基酪醇生物利用度的影响。

为了验证其他多酚的存在是否有利于油橄榄树提取物中羟基酪醇的生物利用度，分别对提取物和不同组合进行了小规模的消化试验。作为参考，使用50mg/mL油橄榄树提取物和1:1、1:4和1:9的杏仁皮提取物混合物。根据两种提取物在每种混合物中的多酚比例，确定了与其他3种分析提取物的混合物(表9)。

表9.提取物混合物，其在口腔中的初始浓度(mg/mL)和多酚浓度(mg/mL)

首先，使用油橄榄树和杏仁提取物的混合物进行分析，通过HPLC-DAD分析最终小肠样品(消化370分钟)中羟基酪醇的含量，然后对从羟基酪醇校准线获得的数据进行插值。表10显示了上述分析的结果(ppm)。

表10.体外(小规模)肠道和结肠样本中HT的浓度(ppm)，以及由提取物剂量和稀释因子得出的理论最大值的百分比。

混合物	HT(ppm)	％
			A	155.4	45.7
B	0	-
			C	222	65.3
D	271	79.7
			E	315.9	92.9

首先，该试验的结果似乎表明，在目前的试验条件下，油橄榄树提取物中的HT在模拟小肠的隔室中消化后降解了约50％。此外，其他多酚的存在使HT的浓度增加，并且呈指数增长。在这些实验条件下，杏仁的最大浓度可使所消耗的HT接近90％可在肠腔中吸收。

鉴于HT的体内吸收可能发生在小肠内，因此仅在使用油橄榄树提取物和其他提取物混合物进行的小规模消化试验中获得的肠道样品(消化370分钟)中分析这种酚酸的存在(表11)。

表11.HT在体外肠道样本(小规模)中的浓度(ppm)和由提取物剂量和稀释因子(340.2ppm)得出的理论最大值的百分比。

所获得的结果表明，无论其结构或来源如何，其他多酚的存在对油橄榄树提取物中的羟基酪醇提供的保护程度与在杏仁提取物中检测到的多酚相当。

实施例4.每种植物提取物中多酚的分析

关于植物提取物的特性，生物探索有限公司内部开发了通过高效液相色谱(HPLC)进行多酚分析的方法，用于植物提取物和复杂混合物中的多酚的定性分析，在某些情况下，能够根据获得的保留时间按多酚家族对其进行分类；或用于特定多酚的定量分析，将之前的信息与相应色谱标准的响应相结合。

虽然有其他可通过HPLC测定多酚的方法，但所用方法的优势允许在同一色谱图中解析不同家族和类型的多酚，最大限度地减少信号之间的重叠，从而阻碍其识别。由于该方法的色谱条件(之前指出)，在信号分离方面的这种功效得以实现。在这些条件下可获得65分钟的色谱图，如前所述，该色谱图允许解析与样品中多酚相对应的不同信号，而不同家族的多酚之间无重叠。使用DAD检测器，将检测信号的波长设置为多酚检测的常用波长：280和330nm。

进行的色谱分析表明，油橄榄树果实提取物中存在的羟基酪醇在含有其他类型多酚的其他评估样品中不存在(在280nm处检测到峰值，保留时间(RT)大约为10.5分钟；图3至图6)。同样，在280nm和330nm下，在杏仁提取物中检测到的RT大于35min的一组主要化合物不存在于油橄榄树提取物中，或其在该提取物组分中的代表可视为残留(图3)。对油橄榄树和葡萄柚提取物进行联合分析后，结果相似：在其他提取物中未检测到每种提取物的主要成分(油橄榄树中RT为10.5分钟的羟基酪醇，葡萄柚中RT为35至45分钟的类黄酮)(图4)。在比较油橄榄树和亚麻提取物的多酚成分后，再次证实在多数油橄榄树提取物中未检测到RT大于40分钟的木脂素等化合物(图5)。最后，蓼属植物提取物的特征是高浓度的二苯乙烯白藜芦醇，RT约为43分钟，RT为10-11分钟的化合物(羟基酪醇的特征)不存在，并且在油橄榄提取物的当前色谱图中未明显检测到此类化合物(图6)。

基于这些结果，可以肯定的是，油橄榄树果实提取物中存在的羟基酪醇不存在于含有其他类型多酚的其他评估样品中，同样，在油橄榄树提取物中也没有发现具有杏仁、葡萄柚、亚麻和蓼属植物提取物特征的类黄酮、木脂素和二苯乙烯。

Claims (50)

1.至少一种非羟基酪醇和/或非天然存在于油橄榄树中的多酚在口服羟基酪醇后提高羟基酪醇的生物利用度、或在口服羟基酪醇后提高羟基酪醇的抗动脉粥样硬化作用的用途。

2.一种用于在口服羟基酪醇后提高羟基酪醇的生物利用度、或在口服羟基酪醇后提高羟基酪醇的抗动脉粥样硬化活性的非羟基酪醇和/或非天然存在于油橄榄树中的多酚。

3.用于治疗动脉粥样硬化的羟基酪醇，其中羟基酪醇与非羟基酪醇和/或非天然存在于油橄榄树(O.europaea)中的多酚联合口服给药。

4.根据权利要求1所述的用途、根据权利要求2所述用途的多酚或根据权利要求3所述用途的羟基酪醇，其中所述非羟基酪醇的多酚口服给药。

5.根据权利要求1或4中任一项所述的用途、根据权利要求2或4中任一项所述用途的多酚或根据权利要求3或4中任一项所述用途的羟基酪醇，其中所述羟基酪醇是植物提取物的一部分。

6.根据权利要求5所述的用途、所述用途的多酚或所述用途的羟基酪醇，其中所述羟基酪醇是其一部分的植物提取物是油橄榄树叶或果实的提取物。

7.根据权利要求5或6中任一项所述的用途、所述用途的多酚或所述用途的羟基酪醇，其中包含羟基酪醇的植物提取物含有1-90％(w/w)，优选10％(w/w)所述化合物。

8.根据权利要求1、4-7中任一项所述的用途、根据权利要求2、4-7中任一项所述用途的多酚或根据权利要求3-7中任一项所述用途的羟基酪醇，其中所述至少一种多酚是选自类黄酮、木脂素和二苯乙烯的多酚。

9.根据权利要求8所述的用途、所述用途的多酚或所述用途的羟基酪醇，其中所述类黄酮的至少一种多酚选自原花青素、原天竺葵素、原雀翠素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、柚皮苷、柚皮素、金雀异黄酮和芦丁。

10.根据权利要求8所述的用途、所述用途的多酚或所述用途的羟基酪醇，其中至少一种木脂素的多酚选自亚麻木酚素、开环异落叶松树脂酚、穗罗汉松树脂酚苷、落叶松树脂醇、松脂素和芝麻素。

11.根据权利要求8所述的用途、所述用途的多酚或所述用途的羟基酪醇，其中至少一种二苯乙烯的多酚选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪和丹叶大黄素。

12.根据权利要求1、4-11中任一项所述的用途、根据权利要求2、4-11中任一项所述用途的多酚或根据权利要求3-11中任一项所述用途的羟基酪醇，其中所述至少一种多酚是植物提取物的一部分。

13.根据权利要求12所述的用途、所述用途的多酚或所述用途的羟基酪醇，其中所述多酚是其一部分的植物提取物不是油橄榄树叶或果实的提取物。

14.根据权利要求12或13中任一项所述的用途、所述用途的多酚或所述用途的羟基酪醇，其中所述至少一种多酚是其一部分的植物提取物选自以下提取物：

-杏仁果皮提取物

-葡萄柚果实提取物或葡萄柚果实种子提取物

-亚麻果实的种子提取物，以及

-虎杖根提取物。

15.根据权利要求14所述的用途、所述用途的多酚或所述用途的羟基酪醇，其中：

-作为杏仁果皮提取物一部分的除羟基酪醇以外的至少一种多酚是类黄酮，优选选自原花青素、原天竺葵素、原雀翠素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、芦丁和金雀异黄酮，

-作为葡萄柚果实提取物或葡萄柚果实种子提取物一部分的除羟基酪醇以外的至少一种多酚是类黄酮，优选选自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、儿茶素、芦丁和金雀异黄酮，

-作为亚麻果实种子提取物的一部分的除羟基酪醇以外的至少一种多酚是木脂素，优选地选自亚麻木酚素、开环异落叶松树脂酚、穗罗汉松树脂酚苷、落叶松树脂醇、松脂素和芝麻素，

-作为虎杖根提取物一部分的除羟基酪醇以外的至少一种多酚是二苯乙烯，优选选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪和丹叶大黄素。

16.根据权利要求14或15中任一项所述的用途，其中：

-杏仁果皮提取物含有5-60％(w/w)，优选30％(w/w)的类黄酮，其中所述类黄酮优选选自原花青素、原天竺葵素、原雀翠素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、芦丁、金雀异黄酮及其组合，

-葡萄柚果实提取物或葡萄柚种子提取物含有10-80％(w/w)，优选45％(w/w)的类黄酮，其中所述类黄酮优选选自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、儿茶素、芦丁、金雀异黄酮及其组合，

-亚麻果实种子提取物含有5-50％(w/w)，优选20％(w/w)的木脂素，其中所述木脂素优选选自亚麻木酚素、开环异落叶松树脂酚、穗罗汉松树脂酚苷、落叶松树脂醇、松脂素和芝麻素及其组合，

-虎杖根提取物含有50-100％(w/w)，优选98％(w/w)的二苯乙烯，其中所述二苯乙烯优选选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、丹叶大黄素及其组合。

17.根据权利要求1、4-16中任一项所述的用途、根据权利要求2、4-16中任一项所述用途的多酚或根据权利要求3-16中任一项所述用途的羟基酪醇，其中所述多酚的用量至少是口服羟基酪醇重量的2.7倍。

18.一种包含羟基酪醇和至少一种多酚的组合物或试剂盒部件，其中至少一种多酚不是羟基酪醇和/或不是天然存在于油橄榄树中。

19.根据权利要求18所述的组合物或试剂盒部件，其中所述羟基酪醇是植物提取物的一部分。

20.根据权利要求19所述的组合物或试剂盒部件，其中羟基酪醇是其一部分的植物提取物是油橄榄树的叶子或果实的提取物。

21.根据权利要求20所述的组合物或试剂盒部件，其中包含羟基酪醇的植物提取物含有1-90％w/w，优选10％(w/w)的该化合物。

22.根据权利要求18至21所述的组合物，其中所述至少一种多酚选自类黄酮、木脂素和二苯乙烯。

23.根据权利要求22所述的组合物，其中至少一种类黄酮的多酚选自原花青素、原天竺葵素、原雀翠素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、柚皮苷、柚皮素、金雀异黄酮和芦丁。

24.根据权利要求22所述的组合物，其中至少一种木脂素的多酚选自亚麻木酚素、穗罗汉松树脂酚苷、落叶松树脂醇、松脂素、芝麻素和开环异落叶松树脂酚。

25.根据权利要求22所述的组合物，其中二苯乙烯的多酚选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪和丹叶大黄素。

26.根据权利要求18-25中任一项所述的组合物或试剂盒部件，其中所述至少一种多酚是植物提取物的一部分。

27.根据权利要求26所述的组合物或试剂盒部件，其中多酚是其一部分的植物提取物不是油橄榄树的叶子或果实的提取物。

28.根据权利要求26或27中任一项所述的组合物或试剂盒部件，其中至少一种多酚是其一部分的植物提取物选自以下提取物：

-杏仁果皮的提取物。

-葡萄柚果实提取物或葡萄柚果实种子提取物

-亚麻果实种子提取物

-虎杖根提取物。

29.根据权利要求28所述的组合物或试剂盒部件，其中：

-作为杏仁果皮提取物一部分的至少一种多酚是类黄酮，优选选自原花青素、原天竺葵素、原雀翠素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、芦丁和金雀异黄酮，

-作为葡萄柚果实提取物或葡萄柚果实种子提取物一部分的至少一种多酚是类黄酮，优选选自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、儿茶素、芦丁和金雀异黄酮，

-作为亚麻果实种子提取物一部分的至少一种多酚是木脂素，优选地选自亚麻木酚素、穗罗汉松树脂酚苷、落叶松树脂醇、松脂素、芝麻素和开环异落叶松树脂酚，

-作为虎杖根提取物一部分的至少一种多酚，优选选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪和丹叶大黄素。

30.根据权利要求28或29中任一项所述的组合物或试剂盒部件，其中：

-杏仁果皮提取物含有5-60％(w/w)，优选30％(w/w)的类黄酮，其中所述类黄酮优选选自原花青素、原天竺葵素、原雀翠素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、芦丁、金雀异黄酮及其组合，

-葡萄柚果实提取物或葡萄柚种子提取物含有10-80％(w/w)，优选45％(w/w)的类黄酮，其中所述类黄酮优选选自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、儿茶素、芦丁、金雀异黄酮及其组合，

-亚麻果实种子提取物含有5-50％(w/w)，优选20％(w/w)的木脂素，其中所述木脂素优选选自亚麻木酚素、穗罗汉松树脂酚苷、落叶松树脂醇、松脂素、芝麻素和开环异落叶松树脂酚，

-虎杖根提取物含有50-100％w/w，优选98％(w/w)的二苯乙烯，其中所述二苯乙烯优选选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、丹叶大黄素及其组合。

31.根据权利要求18-30中任一项所述的组合物或试剂盒部件，其中所述羟基酪醇含量相对于所述组合物或试剂盒部件的组分的总量至少为0.05-10％(w/w)，优选至少为0.9％(w/w)，并且其中所述羟基酪醇以外的至少一种多酚相对于组合物或试剂盒部件组分的含量至少为1-95％(w/w)，优选地，至少为26％(w/w)。

32.根据权利要求18-31中任一项所述的组合物或试剂盒部件，其中羟基酪醇：多酚w/w比率为1:1至1:50，优选1:24.3，更优选1:28。

33.根据权利要求18-32中任一项所述的组合物，其中所述组合物中羟基酪醇的含量相对于所述组合物的总量至少为0.05-10％(w/w)，优选至少为0.9％(w/w)，其中除羟基酪醇以外的至少一种多酚为杏仁皮多酚组合物，其中，杏仁皮多酚组合物的含量相对于组合物总量至少为10-50％(w/w)，优选至少为26％(w/w)。

34.一种获得权利要求18至33中任一项所述的组合物的方法，所述方法包括将包含羟基酪醇的组合物与包含至少一种非羟基酪醇且并非天然存在于油橄榄树中的多酚组合物接触。

35.根据权利要求34所述的方法，其中包含羟基酪醇的组合物为植物提取物和/或其中包含至少一种多酚的组合物为植物提取物。

36.根据权利要求35所述的方法，其中包含羟基酪醇的植物提取物是油橄榄树的叶子或果实的提取物，优选含有1-90％w/w，优选10％(w/w)的所述化合物。

37.根据权利要求34至36所述的方法，其中包含至少一种多酚的植物提取物选自：

-杏仁果皮提取物

-葡萄柚果实提取物或葡萄柚果实种子提取物

-亚麻果实种子提取物，

-虎杖根提取物。

38.根据权利要求37所述的方法，其中：

-杏仁果皮提取物含有5-60％(w/w)，优选30％(w/w)的类黄酮，其中所述类黄酮优选选自原花青素、原天竺葵素、原翠雀素、儿茶素、表儿茶素、槲皮素、山奈酚、异鼠李素、芦丁、金雀异黄酮及其组合，

-葡萄柚果实提取物或葡萄柚种子提取物含有10-80％(w/w)，优选45％(w/w)的类黄酮，其中所述类黄酮优选选自柚皮苷、柚皮素、槲皮素、儿茶素、芦丁、金雀异黄酮及其组合，

-亚麻果实种子提取物含有5-50％(w/w)，优选20％(w/w)的木脂素，其中所述木脂素优选选自亚麻木酚素、开环异落叶松树脂酚、穗罗汉松树脂酚苷、落叶松树脂醇、松脂素和芝麻素，

-虎杖根提取物含有50-100％w/w，优选98％(w/w)的二苯乙烯，其中所述二苯乙烯优选选自白藜芦醇、白皮杉醇、赤松素、紫檀芪、丹叶大黄素及其组合。

39.一种药物组合物，包含根据权利要求18至33中任一项所述的组合物，或通过根据权利要求34至38所述的方法获得的组合物，以及药学上可接受的赋形剂。

40.一种食品或营养补充剂，包含根据权利要求18至33中任一项所述的组合物，或通过根据权利要求34至38所述的方法获得的组合物，和营养上可接受的赋形剂。

41.根据权利要求18至33中任一项所述的组合物或试剂盒部件、通过根据权利要求34至38所述的方法获得的组合物、根据权利要求39所述的药物组合物或根据权利要求40所述的食品或营养补充剂，其用于医药。

42.根据权利要求18至33中任一项所述的组合物或试剂盒部件、通过根据权利要求34至38所述的方法获得的组合物、根据权利要求39所述的药物组合物、或根据权利要求40所述的食品或营养补充剂，其用于预防和/或治疗心血管疾病。

43.根据权利要求42所述用途的组合物、试剂盒部件、药物组合物或食品或营养补充剂，其中所述心血管疾病选自动脉粥样硬化、脑卒中、外周血管疾病和冠心病。

44.根据权利要求41-43中任一项所述用途的组合物、试剂盒部件、药物组合物或食品或营养补充剂，其中所述组合物、试剂盒部件、药物组合物或食品或营养补充剂施用于高胆固醇血症患者，优选中度高胆固醇血症患者。

45.根据权利要求41-44中任一项所述的用途的试剂盒部件，其中分开施用所述羟基酪醇和所述至少一种多酚。

46.根据权利要求41-44中任一项所述用途的组合物、试剂盒部件、药物产品或食品或营养补充剂，其中所述组合物、试剂盒部件中所含组分、药物产品、或食品或营养补充剂的施用包括每天施用7.5mg羟基酪醇和210mg羟基酪醇以外的多酚。

47.根据权利要求41-44中任一项所述用途的组合物、试剂盒部件、药物产品或食品或营养补充剂，其中所述组合物、试剂盒部件中所含组分、药物产品，或所述食品或营养补充剂的施用包括施用67mg/天提供羟基酪醇的植物提取物和700mg/天提供除羟基酪醇以外的多酚的植物提取物。

48.根据权利要求41-47中任一项所述用途的组合物、试剂盒部件、药物产品或食品或营养补充剂，其中所述组合物、试剂盒部件所含组分、药物产品或食品或营养补充剂的施用包括施用多剂量所述组合物、试剂盒部件所含组分、药物产品、食品或营养补充剂至少1周。

49.根据权利要求41-48中任一项所述用途的组合物、试剂盒部件、药物产品或食品或营养补充剂，其中所述组合物、试剂盒部件所含组分、药物产品或食品或营养补充剂的施用包括施用至少一日剂量、优选两日剂量的组合物、试剂盒部件所含组分、药物产品、食品或营养补充剂。

50.根据权利要求41-49中任一项所述用途的试剂盒部件，其中所述试剂盒的组分在施用前进行组合。

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