KR20180103836A - 포도 및 블루베리 혼합물을 포함하는 특수한 영양용 또는 치료용 제제 - Google Patents
포도 및 블루베리 혼합물을 포함하는 특수한 영양용 또는 치료용 제제 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20180103836A KR20180103836A KR1020187014968A KR20187014968A KR20180103836A KR 20180103836 A KR20180103836 A KR 20180103836A KR 1020187014968 A KR1020187014968 A KR 1020187014968A KR 20187014968 A KR20187014968 A KR 20187014968A KR 20180103836 A KR20180103836 A KR 20180103836A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- mixture
- ppm
- extract
- body weight
- per
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 145
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 title claims abstract description 34
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 title claims abstract description 25
- 238000009472 formulation Methods 0.000 title abstract description 48
- 235000003095 Vaccinium corymbosum Nutrition 0.000 title description 11
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 title description 11
- 235000021014 blueberries Nutrition 0.000 title description 11
- 241000219094 Vitaceae Species 0.000 title description 8
- 235000021021 grapes Nutrition 0.000 title description 8
- 240000000851 Vaccinium corymbosum Species 0.000 title 1
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 claims abstract description 40
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 claims abstract description 40
- 235000002532 grape seed extract Nutrition 0.000 claims abstract description 34
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 claims abstract description 28
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 28
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 claims abstract description 28
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Natural products C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 claims abstract description 27
- LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N epicatechin Natural products Cc1cc(O)cc2OC(C(O)Cc12)c1ccc(O)c(O)c1 LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 claims abstract description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 12
- 229910000462 iron(III) oxide hydroxide Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 235000013473 Vaccinium lamarckii Nutrition 0.000 claims abstract description 5
- 230000003920 cognitive function Effects 0.000 claims abstract description 5
- 241001499782 Vaccinium angustifolium Species 0.000 claims abstract 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 90
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 claims description 60
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 45
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 38
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 27
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 24
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 24
- 208000010877 cognitive disease Diseases 0.000 claims description 20
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M (E)-Ferulic acid Natural products COC1=CC(\C=C\C([O-])=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-M 0.000 claims description 18
- KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N ferulic acid Chemical compound COC1=CC(\C=C\C(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-HWKANZROSA-N 0.000 claims description 18
- 235000001785 ferulic acid Nutrition 0.000 claims description 18
- 229940114124 ferulic acid Drugs 0.000 claims description 18
- KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N ferulic acid Natural products COC1=CC(C=CC(O)=O)=CC=C1O KSEBMYQBYZTDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N trans-isoferulic acid Natural products COC1=CC=C(C=CC(O)=O)C=C1O QURCVMIEKCOAJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 15
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 claims description 15
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 claims description 15
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 14
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 claims description 14
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 claims description 14
- 230000032683 aging Effects 0.000 claims description 13
- 229930014669 anthocyanidin Natural products 0.000 claims description 13
- 235000008758 anthocyanidins Nutrition 0.000 claims description 13
- CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N Flavanol Natural products O1C2=CC(OCC=C(C)C)=CC(O)=C2C(=O)C(O)C1C1=CC=C(O)C=C1 CITFYDYEWQIEPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 150000001452 anthocyanidin derivatives Chemical class 0.000 claims description 11
- 235000011987 flavanols Nutrition 0.000 claims description 11
- 230000006870 function Effects 0.000 claims description 11
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 10
- OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N Favan-3-ol Chemical compound OC1CC2=CC=CC=C2OC1C1=CC=CC=C1 OEIJRRGCTVHYTH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 241000219095 Vitis Species 0.000 claims description 9
- 235000009392 Vitis Nutrition 0.000 claims description 9
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 claims description 8
- -1 quercetin glycosides Chemical class 0.000 claims description 7
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000008449 language Effects 0.000 claims description 6
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 claims description 6
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 6
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims description 4
- PXUQTDZNOHRWLI-OXUVVOBNSA-O malvidin 3-O-beta-D-glucoside Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC(C=2C(=CC=3C(O)=CC(O)=CC=3[O+]=2)O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)O)=C1 PXUQTDZNOHRWLI-OXUVVOBNSA-O 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 3
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000007958 sleep Effects 0.000 claims description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000036626 Mental retardation Diseases 0.000 claims description 2
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 claims description 2
- NWKFECICNXDNOQ-UHFFFAOYSA-N flavylium Chemical compound C1=CC=CC=C1C1=CC=C(C=CC=C2)C2=[O+]1 NWKFECICNXDNOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 claims description 2
- 230000036651 mood Effects 0.000 claims description 2
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 2
- 230000035882 stress Effects 0.000 claims description 2
- 208000028698 Cognitive impairment Diseases 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 41
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 31
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 26
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 21
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 19
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 15
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 15
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 14
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 14
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 14
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 14
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 13
- 244000177965 Vaccinium lamarckii Species 0.000 description 12
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 12
- 230000001149 cognitive effect Effects 0.000 description 12
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 12
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 12
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 11
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 11
- 235000021028 berry Nutrition 0.000 description 11
- 230000015654 memory Effects 0.000 description 11
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 10
- 230000006999 cognitive decline Effects 0.000 description 10
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 10
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 10
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 9
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 9
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 9
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 9
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 9
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 9
- PFTAWBLQPZVEMU-UHFFFAOYSA-N catechin Chemical compound OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000000047 product Substances 0.000 description 8
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 8
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 7
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 7
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 7
- 230000001186 cumulative effect Effects 0.000 description 7
- 238000011825 3xTg-AD mouse Methods 0.000 description 6
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 6
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 6
- 229930002877 anthocyanin Natural products 0.000 description 6
- 235000010208 anthocyanin Nutrition 0.000 description 6
- 239000004410 anthocyanin Substances 0.000 description 6
- 150000004636 anthocyanins Chemical class 0.000 description 6
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 6
- 229930003935 flavonoid Natural products 0.000 description 6
- 150000002215 flavonoids Chemical class 0.000 description 6
- 235000017173 flavonoids Nutrition 0.000 description 6
- 230000013016 learning Effects 0.000 description 6
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 6
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 6
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 6
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 6
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 5
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 5
- 102000012192 Cystatin C Human genes 0.000 description 4
- 108010061642 Cystatin C Proteins 0.000 description 4
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 4
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- 230000001174 ascending effect Effects 0.000 description 4
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 4
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 4
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 4
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 4
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 description 4
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 4
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 4
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 4
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 239000002344 surface layer Substances 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- 231100000816 toxic dose Toxicity 0.000 description 4
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 238000010811 Ultra-Performance Liquid Chromatography-Tandem Mass Spectrometry Methods 0.000 description 3
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 3
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 231100000876 cognitive deterioration Toxicity 0.000 description 3
- 230000003931 cognitive performance Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 3
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 3
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 3
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 3
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000006886 spatial memory Effects 0.000 description 3
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000003936 working memory Effects 0.000 description 3
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 2
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 2
- 235000016623 Fragaria vesca Nutrition 0.000 description 2
- 235000011363 Fragaria x ananassa Nutrition 0.000 description 2
- 239000004793 Polystyrene Substances 0.000 description 2
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 235000012511 Vaccinium Nutrition 0.000 description 2
- 241000736767 Vaccinium Species 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000619 acesulfame-K Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N azane;(2e)-3-ethyl-2-[(e)-(3-ethyl-6-sulfo-1,3-benzothiazol-2-ylidene)hydrazinylidene]-1,3-benzothiazole-6-sulfonic acid Chemical compound [NH4+].[NH4+].S/1C2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N(CC)C\1=N/N=C1/SC2=CC(S([O-])(=O)=O)=CC=C2N1CC OHDRQQURAXLVGJ-HLVWOLMTSA-N 0.000 description 2
- 230000006399 behavior Effects 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 2
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 235000013339 cereals Nutrition 0.000 description 2
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 2
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920002770 condensed tannin Polymers 0.000 description 2
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 2
- 230000006735 deficit Effects 0.000 description 2
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000003925 fat Substances 0.000 description 2
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 2
- 150000002206 flavan-3-ols Chemical class 0.000 description 2
- 150000007946 flavonol Chemical class 0.000 description 2
- 235000012041 food component Nutrition 0.000 description 2
- 239000005417 food ingredient Substances 0.000 description 2
- 235000012055 fruits and vegetables Nutrition 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJFJKKXQDNNUJF-UHFFFAOYSA-N metixene Chemical compound C1N(C)CCCC1CC1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 MJFJKKXQDNNUJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 2
- 239000012466 permeate Substances 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 229920002223 polystyrene Polymers 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 2
- 239000000523 sample Substances 0.000 description 2
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 2
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000000528 statistical test Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 102000013498 tau Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010026424 tau Proteins Proteins 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 235000014101 wine Nutrition 0.000 description 2
- 229930013783 (-)-epicatechin Natural products 0.000 description 1
- 235000007355 (-)-epicatechin Nutrition 0.000 description 1
- XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N (2R,2'R,3R,3'R,4R)-3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavan(48)-3,3',4',5,7-pentahydroxyflavan Natural products C=12OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)CC2=C(O)C=C(O)C=1C(C1=C(O)C=C(O)C=C1O1)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPFCOVZKLAXXOE-XBNSMERZSA-N (3r)-2-(3,5-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-8-[(2r,3r,4r)-3,5,7-trihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene-3,5,7-triol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=C(O)C=C1C1[C@H](O)CC(C(O)=CC(O)=C2[C@H]3C4=C(O)C=C(O)C=C4O[C@@H]([C@@H]3O)C=3C=CC(O)=CC=3)=C2O1 JPFCOVZKLAXXOE-XBNSMERZSA-N 0.000 description 1
- VQVUBYASAICPFU-UHFFFAOYSA-N (6'-acetyloxy-2',7'-dichloro-3-oxospiro[2-benzofuran-1,9'-xanthene]-3'-yl) acetate Chemical compound O1C(=O)C2=CC=CC=C2C21C1=CC(Cl)=C(OC(C)=O)C=C1OC1=C2C=C(Cl)C(OC(=O)C)=C1 VQVUBYASAICPFU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRGWIFMZKBJNGI-KARMISDFSA-N 2,4-dinitrophenylmorphine Chemical compound O([C@@H]1[C@]23CCN([C@H](C4)[C@@H]3C=C[C@@H]1O)C)C1=C2C4=CC=C1OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O LRGWIFMZKBJNGI-KARMISDFSA-N 0.000 description 1
- IITIZHOBOIBGBW-UHFFFAOYSA-N 3-ethyl-2h-1,3-benzothiazole Chemical compound C1=CC=C2N(CC)CSC2=C1 IITIZHOBOIBGBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 1
- TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N Aglycone of yadanzioside D Natural products COC(=O)C12OCC34C(CC5C(=CC(O)C(O)C5(C)C3C(O)C1O)C)OC(=O)C(OC(=O)C)C24 TWCMVXMQHSVIOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013455 Amyloid beta-Peptides Human genes 0.000 description 1
- 108010090849 Amyloid beta-Peptides Proteins 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 244000118350 Andrographis paniculata Species 0.000 description 1
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Natural products OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 1
- PYIXHKGTJKCVBJ-UHFFFAOYSA-N Astraciceran Natural products C1OC2=CC(O)=CC=C2CC1C1=CC(OCO2)=C2C=C1OC PYIXHKGTJKCVBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N Astrantiagenin E-methylester Natural products CC12CCC(O)C(C)(CO)C1CCC1(C)C2CC=C2C3CC(C)(C)CCC3(C(=O)OC)CCC21C PLMKQQMDOMTZGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDVRQFZUJRMKKP-UHFFFAOYSA-N Betavulgarin Natural products O=C1C=2C(OC)=C3OCOC3=CC=2OC=C1C1=CC=CC=C1O NDVRQFZUJRMKKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 102000004219 Brain-derived neurotrophic factor Human genes 0.000 description 1
- 108090000715 Brain-derived neurotrophic factor Proteins 0.000 description 1
- SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L Brilliant Blue Chemical compound [Na+].[Na+].C=1C=C(C(=C2C=CC(C=C2)=[N+](CC)CC=2C=C(C=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=2C(=CC=CC=2)S([O-])(=O)=O)C=CC=1N(CC)CC1=CC=CC(S([O-])(=O)=O)=C1 SGHZXLIDFTYFHQ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- KXLUWEYBZBGJRZ-POEOZHCLSA-N Canin Chemical compound O([C@H]12)[C@]1([C@](CC[C@H]1C(=C)C(=O)O[C@@H]11)(C)O)[C@@H]1[C@@]1(C)[C@@H]2O1 KXLUWEYBZBGJRZ-POEOZHCLSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 208000037823 Cerebral ischemia/reperfusion injury Diseases 0.000 description 1
- GPFVKTQSZOQXLY-UHFFFAOYSA-N Chrysartemin A Natural products CC1(O)C2OC2C34OC3(C)CC5C(CC14)OC(=O)C5=C GPFVKTQSZOQXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000003780 Clusterin Human genes 0.000 description 1
- 108090000197 Clusterin Proteins 0.000 description 1
- 241000190633 Cordyceps Species 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 244000024675 Eruca sativa Species 0.000 description 1
- 235000014755 Eruca sativa Nutrition 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 244000307700 Fragaria vesca Species 0.000 description 1
- 240000009088 Fragaria x ananassa Species 0.000 description 1
- 102000013382 Gelatinases Human genes 0.000 description 1
- 108010026132 Gelatinases Proteins 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000015271 Intercellular Adhesion Molecule-1 Human genes 0.000 description 1
- 108010064593 Intercellular Adhesion Molecule-1 Proteins 0.000 description 1
- 244000017020 Ipomoea batatas Species 0.000 description 1
- 235000002678 Ipomoea batatas Nutrition 0.000 description 1
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 1
- 125000002066 L-histidyl group Chemical group [H]N1C([H])=NC(C([H])([H])[C@](C(=O)[*])([H])N([H])[H])=C1[H] 0.000 description 1
- 102000019298 Lipocalin Human genes 0.000 description 1
- 108050006654 Lipocalin Proteins 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 206010029260 Neuroblastoma Diseases 0.000 description 1
- 208000036110 Neuroinflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000003992 Peroxidases Human genes 0.000 description 1
- 229940122907 Phosphatase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- IHPVFYLOGNNZLA-UHFFFAOYSA-N Phytoalexin Natural products COC1=CC=CC=C1C1OC(C=C2C(OCO2)=C2OC)=C2C(=O)C1 IHPVFYLOGNNZLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001991 Proanthocyanidin Polymers 0.000 description 1
- CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N Procyanidin Natural products OC1C(OC2C(O)C(Oc3c2c(O)cc(O)c3C4C(O)C(Oc5cc(O)cc(O)c45)c6ccc(O)c(O)c6)c7ccc(O)c(O)c7)c8c(O)cc(O)cc8OC1c9ccc(O)c(O)c9 CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N Procyanidin C2 Natural products O[C@@H]1[C@@H](c2cc(O)c(O)cc2)Oc2c([C@H]3[C@H](O)[C@@H](c4cc(O)c(O)cc4)Oc4c3c(O)cc(O)c4)c(O)cc(O)c2[C@@H]1c1c(O)cc(O)c2c1O[C@@H]([C@H](O)C2)c1cc(O)c(O)cc1 MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N 0.000 description 1
- 229940124158 Protease/peptidase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282849 Ruminantia Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 241000282898 Sus scrofa Species 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000007000 age related cognitive decline Effects 0.000 description 1
- 230000036626 alertness Effects 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N amyloid-beta polypeptide 42 Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)[C@@H](C)CC)C(C)C)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](CC=1N=CNC=1)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC=1C=CC=CC=1)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C(C)C)C(C)C)C1=CC=CC=C1 DZHSAHHDTRWUTF-SIQRNXPUSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000019728 animal nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000006286 aqueous extract Substances 0.000 description 1
- 201000009310 astigmatism Diseases 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 229940055416 blueberry extract Drugs 0.000 description 1
- 235000019216 blueberry extract Nutrition 0.000 description 1
- 230000003925 brain function Effects 0.000 description 1
- 229940077737 brain-derived neurotrophic factor Drugs 0.000 description 1
- 235000012745 brilliant blue FCF Nutrition 0.000 description 1
- 239000004161 brilliant blue FCF Substances 0.000 description 1
- 229940055580 brilliant blue fcf Drugs 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 238000010822 cell death assay Methods 0.000 description 1
- 238000003570 cell viability assay Methods 0.000 description 1
- 238000013043 cell viability test Methods 0.000 description 1
- 230000033077 cellular process Effects 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 229940125693 central nervous system agent Drugs 0.000 description 1
- 239000003576 central nervous system agent Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 238000000546 chi-square test Methods 0.000 description 1
- 230000019771 cognition Effects 0.000 description 1
- 231100000870 cognitive problem Toxicity 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000019673 concord grape juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 235000020940 control diet Nutrition 0.000 description 1
- CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N creatine Chemical compound NC(=[NH2+])N(C)CC([O-])=O CVSVTCORWBXHQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000010908 decantation Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000002939 deleterious effect Effects 0.000 description 1
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 206010013395 disorientation Diseases 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 238000010410 dusting Methods 0.000 description 1
- 230000001490 effect on brain Effects 0.000 description 1
- 230000002888 effect on disease Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000001073 episodic memory Effects 0.000 description 1
- 239000000469 ethanolic extract Substances 0.000 description 1
- 230000010326 executive functioning Effects 0.000 description 1
- 238000001125 extrusion Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 150000002216 flavonol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 description 1
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 1
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 239000008369 fruit flavor Substances 0.000 description 1
- 230000007849 functional defect Effects 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000002809 genomoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 229930182480 glucuronide Natural products 0.000 description 1
- 229940038487 grape extract Drugs 0.000 description 1
- 235000019674 grape juice Nutrition 0.000 description 1
- 229940087603 grape seed extract Drugs 0.000 description 1
- 230000007166 healthy aging Effects 0.000 description 1
- 230000000971 hippocampal effect Effects 0.000 description 1
- PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N homoegonol Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC=C1C1=CC2=CC(CCCO)=CC(OC)=C2O1 PFOARMALXZGCHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000010185 immunofluorescence analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000010365 information processing Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 1
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 1
- 210000004731 jugular vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 1
- 238000011068 loading method Methods 0.000 description 1
- 230000033001 locomotion Effects 0.000 description 1
- 230000007787 long-term memory Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 230000008897 memory decline Effects 0.000 description 1
- 230000006883 memory enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000006386 memory function Effects 0.000 description 1
- 230000007334 memory performance Effects 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000004853 microextraction Methods 0.000 description 1
- 208000027061 mild cognitive impairment Diseases 0.000 description 1
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000008279 neurobiological mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000000626 neurodegenerative effect Effects 0.000 description 1
- 230000003959 neuroinflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007604 neuronal communication Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000033116 oxidation-reduction process Effects 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 235000019629 palatability Nutrition 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000010412 perfusion Effects 0.000 description 1
- 108040007629 peroxidase activity proteins Proteins 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000000280 phytoalexin Substances 0.000 description 1
- 150000001857 phytoalexin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 239000007739 pm medium Substances 0.000 description 1
- 229920002635 polyurethane Polymers 0.000 description 1
- 239000004814 polyurethane Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000013324 preserved food Nutrition 0.000 description 1
- 229920002414 procyanidin Polymers 0.000 description 1
- HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N procyanidin Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(O)C(O)C1(C=1C=C(O)C(O)=CC=1)OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 150000005839 radical cations Chemical class 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 description 1
- 235000011888 snacks Nutrition 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 229940054269 sodium pyruvate Drugs 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000000859 sublimation Methods 0.000 description 1
- 230000008022 sublimation Effects 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000009044 synergistic interaction Effects 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000026683 transduction Effects 0.000 description 1
- 238000010361 transduction Methods 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001195 ultra high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002485 urinary effect Effects 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 239000001717 vitis vinifera seed extract Substances 0.000 description 1
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- 230000036642 wellbeing Effects 0.000 description 1
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 1
- 239000002023 wood Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
- A61K31/352—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings, e.g. methantheline
- A61K31/353—3,4-Dihydrobenzopyrans, e.g. chroman, catechin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/45—Ericaceae or Vacciniaceae (Heath or Blueberry family), e.g. blueberry, cranberry or bilberry
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/87—Vitaceae or Ampelidaceae (Vine or Grape family), e.g. wine grapes, muscadine or peppervine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
- A61K9/2018—Sugars, or sugar alcohols, e.g. lactose, mannitol; Derivatives thereof, e.g. polysorbates
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2200/00—Function of food ingredients
- A23V2200/30—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health
- A23V2200/322—Foods, ingredients or supplements having a functional effect on health having an effect on the health of the nervous system or on mental function
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Mycology (AREA)
- Botany (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Endocrinology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Biophysics (AREA)
Abstract
본 발명은, 하기를 포함하는, 비티스 비니페라(Vitis vinifera) 및 박시니움 안구스티폴리움(Vaccinium angustifolium)으로부터 수득된 분자 혼합물을 포함하는 영양용 또는 치료용 제제에 관한 것이다:
- 적어도 1%, 바람직하게는 적어도 5%의, 카테친 및 에피카테친, 상기 퍼센트는 혼합물의 총 중량에 대한 중량으로 제공됨,
- 적어도 5 ppm(혼합물 중의 백만부), 바람직하게는 적어도 10 ppm의 페룰산.
본 발명은 또한 특히 인지 기능에 있어서 이의 효과로 인한 이들 제제의 사용에 관한 것이다.
- 적어도 1%, 바람직하게는 적어도 5%의, 카테친 및 에피카테친, 상기 퍼센트는 혼합물의 총 중량에 대한 중량으로 제공됨,
- 적어도 5 ppm(혼합물 중의 백만부), 바람직하게는 적어도 10 ppm의 페룰산.
본 발명은 또한 특히 인지 기능에 있어서 이의 효과로 인한 이들 제제의 사용에 관한 것이다.
Description
본 발명은 사람 및 동물에서 특히 인지 기능(cognitive function) 및 실행성 기능(executive function)에 대한 상승 작용을 갖는 특수한 폴리페놀의 혼합물에 관한 것이다. 본 발명은 또한 사람 또는 동물에서 인지 기능 및 실행성 기능을 향상시키고, 인지 저하(cognitive decline)를 지연시키며 인지 저하와 관련된 병리를 예방하고 방지하기 위한 이러한 혼합물의 용도를 포괄한다.
노인은 알츠하이머 병(Alzheimer's disease) 및 파킨슨 병(Parkinson's disease)과 같은 인지 장애 신경변성 결핍과 관련되는 것으로 공지되어 있다. 노인 인구가 증가함에 따라, 이러한 노인 관련 질환이 우세해 진다. 따라서, 연령 관련된 인지 저하를 예방하거나 최소화하기 위한 해결책을 개발하고 관련된 병리의 출현을 지연시키는 것이 중요하다.
이러한 목적으로, 치매로의 진행을 피하거나 지연시키고 이에 따라 노인들의 안정적인 인지 상태 및 웰빙(wellbeing)을 유지하기 위해, 영양을 기반으로 하는 예방이 최근 몇 년에 걸쳐서 제안되어 왔다. 따라서, 영양과 "건강한 노화" 사이의 관계를 이해하기 위해 집중된 연구가 심화되었고, 연구된 식품들 중에서, 폴리페놀이 풍부한 열매 및 채소가 노화와 관련된 생리적 및 기능적 결함을 지연시키고 관련된 퇴행성 질환으로부터 사람 또는 동물을 보호할 수 있는 것으로 확인되었다[예를 들면, 문헌: Joseph JA, Shukitt-Hale B, Casadesus G "Reversing the deleterious effects of aging on neuronal communication and behavior: beneficial properties of fruit polyphenolic compounds" in the American Journal of Clinical Nutrition 2005; 81 (Suppl 1): 313S-6S에 기재되어 있음]. 실제로, 폴리페놀, 특히 플라보노이드는 학습 과정 및 기억력을 증진시키는 능력으로 알려져 있으며 현재 동물과 사람 둘 다에서 노화와 관련된 인지 저하의 예방시의 이의 잠재력에 대해 널리 연구되고 있다. 플라보노이드의 작용 메카니즘은 명확하게 확인되어 있지 않지만, 이는 학습력 및 기억력에 관련된 세포 및 분자 과정을 변형시킬 수 있는 것으로 공지되어 있다.
폴리페놀을 함유하는 열매 중에 포함되어 노화와 관련된 인지 저하에 대한 이의 효과에 대해 연구된 것은 특히 베리(berry), 구체적으로 블루베리(blueberry), 딸기 및 포도이다. 베리 속에 존재하는 상이한 폴리페놀 중에서, 뇌 기능에 대한 이의 효과에 대해 특히 연구된 것은 레스베라트롤 및 플라보노이드, 특히 플라바놀 및 안토시아닌이다.
블루베리는 다량의 폴리페놀을 함유하고 다른 열매 및 채소보다 항산화제 용량이 더 큰 것으로 알려져 있다. 다수의 연구는, 블루베리의 소비는 노화와 관련된 기능적 및 생리적 결함을 지연시키는 것을 시사한다. 예를 들면, 블루베리 주스를 12주 동안 매일 섭취하면 노인의 에피소드 메모리(episodic memory )의 성능이 향상된다[참조: Krikorian R, Shidler MD, Nash TA, Kalt W, Vinqvist-Tymchuk MR, Shukitt-Hale B, et al. ≪ Blueberry supplementation improves memory in older adults". Journal of Agricultural and Food Chemistry. 2010;58(7):3996-4000].
딸기는 노화와 관련된 신경화학 및 행동 변화를 예방할 수 있는 강력한 항산화력 및 소염력(antioxidant and antiinflammatory power)을 갖는다.
포도의 경우, 이는 강력한 항산화 능력으로 공지된 플라보노이드(카테친, 에피카테친, 프로안토시아니딘 올리고머, 프로시아니딘 중합체 및 안토시아닌)이 특히 풍부하다. 와인 속의 폴리페놀의 공급원과 같은 포도의 영양 특성은 또한 다수의 연구의 주제를 형성한다. 블루베리 주스로 수득된 결과와 유사하게, 포도 주스를 12주 동안 섭취하면 노인에서 기억력 성능의 증진을 가져온다[참조: Krikorian R, Nash TA, Shidler MD, Shukitt-Hale B, Joseph JA. ≪ Concord grape juice supplementation improves memory function in older adults with mild cognitive impairment." The British Journal of Nutrition. 2010;103(5):730-4].
더욱이, 특수한 포도 추출물(예를 들면, 포도씨 추출물)은 이제 고농도의 폴리페놀, 특히 플라바놀, 안토시아닌 및 레스베라트롤로 인하여 영양 보충물로서 사용된다. 이러한 추출물은 열매 또는 주스보다 더 높은 폴리페놀 농도를 함유하기 때문에 영양 보충에 적합하며, 이의 효과의 확인 및 잠재하는 신경생물학적 메카니즘의 연구를 촉진시킨다.
노화와 관련된 인지 저하를 지연시키고 뇌 기능을 개선시키기 위한 베리, 베리 주스 또는 추출물의 용도는 따라서 공지되어 있다. 그러나, 사람 또는 동물이 기존의 베리, 베리 주스 또는 추출물을 소비하는 경우, 이들 생성물에 포함된 폴리페놀의 생체이용율(bioavailability)은 만족스럽지 않으며 인지 및 기능적 작용에 대한 효과는 불충분하다.
따라서, 본 발명의 목적은 인지 저하를 방지하기 위한 개선된 생체이용율 및 더 큰 효율을 갖는 폴리페놀을 함유하는 생성물을 제안함으로써 이러한 단점들을 극복하기 위한 것이다.
이러한 목적으로, 본 발명은
- 혼합물의 총 중량에 대한 중량으로 제공된 퍼센트(%)로서, 적어도 1%, 바람직하게는 적어도 5%의 카테친 및/또는 에피카테친,
- 적어도 5 ppm (혼합물 속의 백만부), 바람직하게는 적어도 10 ppm의 페룰산(perulic acid),
을 포함하는, 비티스 비니페라( Vitis vinifera ) 및 박시니움 안구스티폴륨(Vaccinium angustifolium )으로부터 수득된 분자 혼합물을 포함하는 영양용 또는 치료용 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 제제는 문헌[Endeiro C, Vauzour D, Rattray M, Waffo-Teguo P, Merillon JM, Butler LT, et al. "Dietary levels of pure flavonoids improve spatial memory performance and increase hippocampal brain-derived neurotrophic factor" PloS one. 2013;8(5):e63535 및 또한 Van Praag H, Lucero MJ, Yeo GW, Stecker K, Heivand N, Zhao C, et al. "Plant-derived flavanol (-)epicatechin enhances angiogenesis and retention of spatial memory in mice". The Journal of Neuroscience: the official journal of the Society for Neuroscience. 2007;27(22):5869-78]에 구체적으로 기재된 바와 같은, 인지 성능에 대한 이의 효과가 공지된, 플라바놀, 특히 카테친 및/또는 에피카테친을 포함한다.
유사하게, 페룰산은 신경계에 대한 이의 효과, 특히 문헌[참조: Cheng CYS, S.Y.; Tang, N.Y.; Ho, T.Y.; Chiang, S.Y.; Hsieh, C.L. . "Ferulic acid provides neuroprotection against oxidative stress-related apoptosis after cerebral ischemia / reperfusion injury by inhibiting ICAM -1 mRNA expression in rats". Brain Res. 2008;1209:136-50]에 구체적으로 기재된 바와 같은 뇌 허혈에 의해 유발된 세포 사멸로부터 신경 세포를 보호하기 위한 효과가 공지되어 있다. 또한, 이의 항산화제 활성은 알츠하이머 병에서 시험되었으며(Sgarbossa A, Giacomazza D, Di Carlo M. "Ferulic Acid: A Hope for Alzheimer's Disease Therapy from Plants. Nutrients". 2015;7(7):5764-82) 이의 장기간 투여는 기억 및 학습 결핍에 대해 보호하는 것으로 보인다(Yan JJC, J.Y.; Kim, H.S.; Kim, K.L.; Jung, J.S.; Huh, S.O.; Suh, H.W.; Kim, Y.H.; Song, D.K. "Protection against β- amyloid peptide toxicity in vivo with long-term administration of ferulic acid". Br J Pharmacol. 2001;133:89-96)].
본 효과는, 제제가 하기를 또한 포함하는 경우 더 증진된다:
- 적어도 200 ppm의 레스베라트롤 및/또는
- 적어도 50 ppm의 퀘르세틴 및/또는 퀘르세틴 글리코시드, 및/또는
- 적어도 500 ppm의 안토시아니딘.
이러한 분자는 또한 인지 기능에 대한 이의 효과가 공지되어 있다. 레스베라트롤은 또한, 작용 기억, 학습 및 공간 기억 및 자발적 운동 활성에서의 개선을 포함하는, 사람 또는 동물에서의 다수의 유리한 활성을 갖는다[참조: Abraham J, Johnson RW. ≪ Consuming a diet supplemented with resveratrol reduced infection-related neuroinflammation and deficits in working memory in aged mice". Rejuvenation research. 2009;12(6):445-53 ; Dal-Pan A, Pifferi F, Marchal J, Picq JL, Aujard F. "Cognitive performances are selectively enhanced during chronic caloric restriction or resveratrol supplementation in a primate". PloS one. 2011;6(1):e16581]. 레스베라트롤은 포도 속에 가능하게 존재하는 것으로 특히 공지되어 있지만, 모든 포도 추출물 속에 존재하지는 않는다. 실제로, 레스베라트롤은 매우 다양한 방식으로 포도 표층(skin) 위에서 기본적으로 발현되는 피토알렉신이고, 다른 분자를 사용하는 것과 같이, 추출물 속의 이의 존재는 사용된 추출 방법에 좌우된다.
퀘르세틴은 또한 유의적인 신경보호 작용을 가지며[참조: Dajas F, Andres AC, Florencia A, Carolina E, Felicia RM. "Neuroprotective actions of flavones and flavonols: mechanisms and relationship to flavonoid structural features. Central nervous system agents in medicinal chemistry." 2013;13(1):30-5.], 안토시아니딘이 풍부한 식품을 섭취하면 기억 결핍증을 예방하고 인지 성능을 향상시키는 것이 또한 공지되어 있다[참조: Barros D, Amaral OB, Izquierdo I, Geracitano L, do Carmo Bassols Raseira M, Henriques AT, et al. "Behavioral and genoprotective effects of Vaccinium berries intake in mice". Pharmacology, Biochemistry, and Behavior. 2006;84(2):229-34; Cho J, Kang JS, Long PH, Jing J, Back Y, Chung KS. "Antioxidant and memory enhancing effects of purple sweet potato anthocyanin and cordyceps mushroom extract. Archives of Pharmacal Research". 2003;26(10):821-5; Ramirez MR, Izquierdo I, do Carmo Bassols Raseira M, Zuanazzi JA, Barros D, Henriques AT. "Effect of lyophilised Vaccinium berries on memory, anxiety and locomotion in adult rats. Pharmacological Research: the official journal of the Italian Pharmacological Society". 2005;52(6):457-62.].
놀랍게도, 제제 중에 존재하는 폴리페놀의 조합 및 특정한 양이 상승 효과를 지니며, 분리되어 또는 기존의 베리 추출물을 통해 투여되거나 포도 또는 블루베리 또는 기존의 제품 내 상이한 농도로 투여되는 경우 이들 동일한 폴리페놀의 생체이용율과 비교하여, 이들이 인간 또는 동물에 투여되는 경우 폴리페놀의 생체이용율이 증가되었다. 혼합물의 분자 및 결과적으로 본 발명에 따르는 제제는 특히 항산화 시너지 효과 및/또는 사람 또는 동물에서의 인지 및/또는 실행성 기능의 개선 효과를 갖는다.
본 발명에 따르는 제제는 따라서 사람 또는 동물용 의약으로서 특히 주목할만하게 유용하며, 구체적으로는 인지 저하(cognitive decline)와 관련된 병리를 예방하고/하거나 방지하는데 유용하다.
유사하게, 본 발명은 또한 건강한 사람 또는 동물에서 비-치료적 영양적 적용을 위한, 특히 인지 및/또는 실행성 기능을 개선시키기 위한 이러한 제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 이제 첨부한 도면을 참조로 하여 보다 상세히 기술한다.
도 1은 비티스 비니페라(Vitis vinifera)의 추출물, 박시니움 안구스티폴리움(Vaccinium angustifolium)의 추출물, 또는 본 발명에 따르는 제제의 급성 투여와 만성 투여 사이의, 마우스 혈장 속의 폴리페놀의 생체이용율의 차이를 나타낸다.
도 2는 비티스 비니페라의 추출물, 박시니움 안구스티폴리움의 추출물 또는 본 발명에 따르는 제제의 만성 섭취(chronic ingestion)에 의한 치료 전과 후에 마우스 혈장에서 발견된 페놀성 대사산물(phenolic metabolites)의 상행 계통 분류(ascending hierachial classification; AHC)를 나타낸다.
도 3은 비티스 비니페라의 추출물, 박시니움 안구스티폴리움의 추출물 또는 본 발명에 따르는 제제의 만성 섭취에 의한 치료 전과 후에 마우스 배설물에서 발견된 페놀성 대사산물의 상행 계통 분류(AHC)를 나타낸다.
도 4a는 급성 치료 후의 신경 세포의 보호 면에서만의 페룰산의 효과를 나타낸다.
도 4b는 급성 치료 후에 신경 세포의 보호에서만의 카테친의 효과를 나타낸다.
도 4c는 급성 치료 후의 신경 세포의 보호에서만의 에피카테친의 효과를 나타낸다.
도 4d는 급성 치료 후의 신경 세포의 보호에 대한 본 발명에 따르는 제제의 효과를 나타낸다.
도 5a는 3개의 누적 치료 후의 신경 세포의 보호에 대한 페룰산 단독, 카테친 단독 및 에피카테친 단독의 효과(세포 생존)를 나타낸다.
도 5b, 5c, 5d 및 5e는 상이한 농도에서의 3개의 누적 치료 후의 신경 세포의 보호에 대한 본 발명에 따르는 제제의 효과(세포 생존)를 나타낸다.
도 5f는 3개의 누적 치료 후의 신경 세포의 보호에 대한 본 발명에 따른 제제의 효과(ROS의 생산)를 나타낸다.
도 6은 본 발명에 따르는 제제, 비티스 비니페라의 추출물, 박시니움 안구스티폴리움의 추출물, 및 대조군으로 치료한 성체 개(adult dog)의 총 항산화제 상태(TAS)를 나타낸다.
도 7은 위약(placebo)과 비교하여, 상이한 투여량에서 본 발명에 따르는 제제의 개의 인지 기능에 대한 효과를 나타낸다.
도 2는 비티스 비니페라의 추출물, 박시니움 안구스티폴리움의 추출물 또는 본 발명에 따르는 제제의 만성 섭취(chronic ingestion)에 의한 치료 전과 후에 마우스 혈장에서 발견된 페놀성 대사산물(phenolic metabolites)의 상행 계통 분류(ascending hierachial classification; AHC)를 나타낸다.
도 3은 비티스 비니페라의 추출물, 박시니움 안구스티폴리움의 추출물 또는 본 발명에 따르는 제제의 만성 섭취에 의한 치료 전과 후에 마우스 배설물에서 발견된 페놀성 대사산물의 상행 계통 분류(AHC)를 나타낸다.
도 4a는 급성 치료 후의 신경 세포의 보호 면에서만의 페룰산의 효과를 나타낸다.
도 4b는 급성 치료 후에 신경 세포의 보호에서만의 카테친의 효과를 나타낸다.
도 4c는 급성 치료 후의 신경 세포의 보호에서만의 에피카테친의 효과를 나타낸다.
도 4d는 급성 치료 후의 신경 세포의 보호에 대한 본 발명에 따르는 제제의 효과를 나타낸다.
도 5a는 3개의 누적 치료 후의 신경 세포의 보호에 대한 페룰산 단독, 카테친 단독 및 에피카테친 단독의 효과(세포 생존)를 나타낸다.
도 5b, 5c, 5d 및 5e는 상이한 농도에서의 3개의 누적 치료 후의 신경 세포의 보호에 대한 본 발명에 따르는 제제의 효과(세포 생존)를 나타낸다.
도 5f는 3개의 누적 치료 후의 신경 세포의 보호에 대한 본 발명에 따른 제제의 효과(ROS의 생산)를 나타낸다.
도 6은 본 발명에 따르는 제제, 비티스 비니페라의 추출물, 박시니움 안구스티폴리움의 추출물, 및 대조군으로 치료한 성체 개(adult dog)의 총 항산화제 상태(TAS)를 나타낸다.
도 7은 위약(placebo)과 비교하여, 상이한 투여량에서 본 발명에 따르는 제제의 개의 인지 기능에 대한 효과를 나타낸다.
따라서, 본 발명의 주제는 비투스 비니페라 및 박시니움 안구스티폴리움으로부터 수득된 적어도 하나의 분자 혼합물을 포함하는 영양용 또는 치료용 제제에 관한 것이며, 상기 혼합물은:
- 당해 혼합물의 총 중량에 대한 중량으로 제공된 퍼센트로서, 적어도 1%, 바람직하게는 적어도 5%, 훨씬 더 바람직하게는 5% 내지 50%, 특히 7% 내지 35%의 카테친 및/또는 에피카테친,
- 적어도 5 ppm (혼합물 중의 백만부)의 페룰산, 바람직하게는 적어도 10 ppm, 훨씬 더 바람직하게는 5 ppm 내지 300 ppm, 특히 10 ppm 내지 100 ppm을 포함한다.
바람직하게는, 적어도 1%의 카테친 및/또는 에피카테친 및 적어도 5 ppm의 페룰산 외에도, 본 발명에 따르는 분자 혼합물은 또한
- 적어도 200 ppm의 레스베라트롤, 바람직하게는 적어도 300 ppm, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 400 ppm, 훨씬 더 바람직하게는 300 ppm 내지 6000 ppm, 특히 400 내지 6000 ppm, 및/또는
- 적어도 50 ppm의 퀘르세틴 및/또는 퀘르세틴 글리코시드, 바람직하게는 적어도 70 ppm의 퀘르세틴 및/또는 글리코시드, 특히 50 ppm 내지 1000 ppm, 및/또는
- 적어도 500 ppm의 안토시아니딘, 바람직하게는 적어도 600 ppm, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 700 ppm, 훨씬 더 바람직하게는 600 ppm 내지 5000 ppm을 포함한다.
바람직하게는, 말비딘 3-글루코사이드는 우세한 안토시아니딘이다. 이는 바람직하게는 혼합물 속에 적어도 300 ppm의 농도로 존재한다.
본 발명의 의미에서 "영양용 제제(nutritional agent)"는 사람 또는 동물을 위해 의도되는, 식품 보조제를 포함하는 식품 제형 내에서, 단독으로 사용되거나 또는 다른 식품 성분 또는 첨가제와 혼합되어 사용되는, 영양 목적의 식품 성분을 의미한다.
본 발명의 의미에서 "치료용 제제(therapeutic agent)"는 사람 또는 동물을 위한 것으로 의도된, 식물요법(phytoptherapy)을 포함하는 약물 제형 속에 존재하지 않거나 다른 활성 물질과 연합된 치료 목적으로 사용되는 활성 성분을 의미한다.
본 발명의 의미에서 "안토시아니딘"은 아글리콘(aglycone) 또는 글리코실화된 형태(즉, 당을 함유함)의, 모든 안토시아닌 또는 안토시아노사이드를 의미한다. 따라서, 본 발명에서 및 본 발명의 의미에서, 용어 "안토시아니딘", "안토시아닌" 및 "안토시아노사이드"는 동등하다.
"카테친 및/또는 에피카테친의 적어도 X%"는, 혼합물 속에 에피카테친이 존재하지 않는 경우 카테친의 적어도 X%, 또는 혼합물 속에 카테친이 포함되지 않는 경우 에피카테친의 적어도 X%, 또는 카테친 및 에피카테친 둘 다가 동시에 혼합물 속에 존재하는 경우 카테친 및 에피카테친의 혼합물의 적어도 X% 중의 하나를 의미한다. 바람직하게는, 이는 카테친 및 에피카테친의 혼합물의 적어도 X%를 의미한다.
"Ppm"은 혼합물 중의 백만부(parts per million)(mg/kg)를 의미한다. 달리 언급하지 않는 한, ppm은 혼합물의 총 중량에 대한 중량을 나타낸다.
제1 구현예에 따라, 분자 혼합물은 비티스 비니페라의 추출물 및 박시니움 안구스티폴리움의 추출물에 의해 형성된 혼합물이다.
제2 구현예에 따라, 분자 혼합물은 비티스 비니페라와 박시니움 안구스티폴리움의 혼합물로부터 수득된 추출물에 의해 형성된 혼합물이다.
제3 구현예에 따라, 분자 혼합물은 하기에 의해 형성된 혼합물이다:
- 비티스 비니페라의 추출물 및/또는 박시니움 안구스티폴리움의 추출물, 및
- 비티스 비니페라와 박시니움 안구스티폴리움의 혼합물로부터 수득된 추출물.
본 발명의 의미에서 "비티스 비니페라의 추출물"은 비티스 비니페라로부터 수득된, 적어도 하나의 분자, 바람직하게는 분자들의 수집물(collection)을 의미한다. 원료 물질은 잎 및/또는 열매 및/또는 씨드(seed) 및/또는 목질부(wood)일 수 있고, 바람직하게는 원료 물질은 식물의 지상 부분, 즉 잎, 열매, 박피(pellicle, 즉 표층), 씨드 및 목질부, 훨씬 더 바람직하게는 표층(박피) 및 씨드이다. 레스베라트롤이 풍부할 수 있는 표층, 및 플라바놀 단량체가 풍부할 수 있는 씨드의 연합은 본 발명에서 특히 유리할 수 있다.
바람직하게는, 비티스 비니페라의 추출물은 당해 추출물의 폴리페놀의 총 중량의 0.5중량% 미만의 플라바놀 중합체 함량, 훨씬 더 바람직하게는 0.1% 미만의 함량을 갖는 추출물이다. "플라바놀 중합체"는 10 초과의 중합도를 가지는 플라바놀을 의미한다. 본 발명에 따라서, 플라바놀 중합체는 매우 낮은 생체이용율을 갖는 데, 이는 소장 내로 매우 신속하게 흡수된 다음 메틸화된, 설페이트화된 및 글루쿠로니드화된 유도체로 대사되는 플라바놀 단량체와는 상이하다. 중합체의 이러한 낮은 존재는 이의 효능 및 생체이용율로 인하여 특히 사용된 포도 추출물의 품질 기준이다.
본 발명의 의미에서 "박시니움 안구스티폴리움의 추출물"은 박시니움 안구스티폴리움으로부터 수득된, 적어도 하나의 분자, 바람직하게는 분자들의 조합을 의미한다. 원료 물질은 잎 및/또는 열매일 수 있고, 바람직하게는 원료 물질은 식물의 잎과 열매의 조합이다.
비티스 비니페라와 박시니움 안구스티폴리움의 혼합물로부터 수득된 추출물은 비티스 비니페라와 박시니움 안구스티폴리움의 혼합물로부터 수득된 분자들의 조합을 의미한다. 비티스 비니페라의 원료 물질은 잎 및/또는 열매 및/또는 씨드 및/또는 목질부일 수 있고, 바람직하게는 비티스 비니페라의 원료 물질은 식물의 지상 부분, 즉 잎, 열매, 표층(박피), 씨드 및 목질부의 조합, 보다 바람직하게는 표층(박피) 및 씨드이다. 박시니움 안구스티폴리움의 원료 물질은 잎 및/또는 열매일 수 있고, 바람직하게는 발시니움 안구스티폴리움의 원료 물질은 식물의 잎과 열매의 조합이다.
본 발명에 따르는 추출물은 하기를 포함하는, 혼합물이 수득되도록 하는 어떠한 방법에 의해서도 수득될 수 있다:
- 혼합물의 총 중량에 대하여 적어도 1중량%의 카테친 및/또는 에피카테친, 바람직하게는 적어도 5중량%, 훨씬 더 바람직하게는 5중량% 내지 50중량%, 특히 7중량% 내지 35중량%,
- 적어도 5 ppm의 페룰산, 바람직하게는 적어도 10 ppm, 훨씬 더 바람직하게는 5 ppm 내지 300 ppm, 특히 10 ppm 내지 100 ppm,
- 임의로, 적어도 200 ppm의 레스베라트롤, 바람직하게는 적어도 300 ppm, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 400 ppm, 훨씬 더 바람직하게는 300 ppm 내지 6000 ppm, 특히 400 ppm 내지 6000 ppm,
- 임의로, 적어도 50 ppm의 퀘르세틴 및/또는 퀘르세틴 글리코시드, 바람직하게는 적어도 70 ppm의 퀘르세틴 및/또는 글리코시드, 특히 50 ppm 내지 1000 ppm,
- 임의로, 적어도 500 ppm의 안토시아니딘, 바람직하게는 적어도 600 ppm, 훨씬 더 바람직하게는 적어도 700 ppm, 훨씬 더 바람직하게는 600 ppm 내지 5000 ppm.
바람직하게는, 말비딘 3-글루코사이드는 농도가 적어도 300 ppm인 우세한 안토시아니딘이다. 바람직하게는, 안토시아니딘은 적어도 20%, 보다 바람직하게는 적어도 25%의 말비딘 3-글루코사이드(중량 퍼센트)를 포함한다.
특히 적합한 방법은 하기 단계를 포함하는 방법이다:
- 비티스 비니페라의 추출물을 수득하는 단계:
o 비티스 비니페라의, 바람직하게는 비티스 비니페라의 잎, 열매, 박피, 씨드 및 목질부의 조합로부터의, 물 및/또는 에탄올 추출. 사용된 용매의 양(30% v/v 내지 96% v/v)은 사용된 물질의 질량의 2 내지 10배이다. 추출의 지속시간은 30분 내지 24시간일 수 있으며, 추출 온도는 20℃ 내지 80℃이다. 사용된 물질은 건조된, 신선한 또는 전체 동결된 또는 분쇄된 형태로 존재할 수 있다;
o 예를 들면, 원심분리 경사여과(decantation)에 의해 또는 압축 및 여과에 의해, 고체 물질로부터 물 및/또는 에탄올의 용액을 분리함;
o 바람직하게는 60℃ 이하의 온도에서 및 100 mbar 이하의 압력에서 진공 증발 하의 에탄올의 증발;
o 프로안토시아니딘성 단량체 및 올리고머(2 내지 10의 중합도를 가짐)를 바람직하게 선택하고, 플라바놀 중합체(< 십량체(decamer))를 제거하도록 미리 탈-용매화된 추출물을 막 분리하여, 추출물의 폴리페놀의 총 중량에 대하여 플라바놀 중합체 함량이 0.5중량% 미만 및 보다 바람직하게는 0.1중량% 미만임을 특징으로 하는 추출물을 수득하는 단계. 이 단계는 15000 달톤(dalton) 미만 및 보다 바람직하게는 3000 달톤 미만의 컷-오프 한계(cut-off threshold)를 갖는 여과 막의 도움으로 수행할 수 있다;
- 박시니움 안구스티폴리움의 추출물을 수득하는 단계:
o 박시니움 안구스티폴리움의, 바람직하게는 박시니움 안구스티폴리움의 잎 및 열매로부터의, 물 및/또는 에탄올 추출. 사용된 용매의 양(30% v/v 내지 96% v/v)은 사용된 물질의 질량의 2 내지 10배이다. 추출 지속시간은 30분 내지 24시간일 수 있으며 추출 온도는 20℃ 내지 80℃이다. 사용된 원료 물질은 건조된, 신선한 또는 동결된 형태로 존재할 수 있다;
o 원심분리 경사여과에 의해 또는 압축 및 여과에 의해 고체 물질로부터 물 및/또는 에탄올 용액의 분리;
o 바람직하게는 60℃ 이하의, 온도에서 및 100 mbar 이하의 압력에서 진공 증발 하 에탄올의 증발;
- 진공 오븐 속에서, 분무 건조에 의해 또는 말토덱스트린과 같은 지지체(support)의 존재 또는 부재하의 동결 건조에 의해 추출물을 건조하는 단계;
- 상기 건조 단계 전 또는 후에 비티스 비니페라 및 박시니움 안구스티폴리움의 추출물을 혼합하는 단계.
변형에 따라, 상기 방법은 다음 단계를 포함하는 실행으로 이루어진다:
o 바람직하게는 박시니움 안구스티폴리움의 잎 및 열매의 조합로부터의, 박시니움 안구스티폴리움의 물 및/또는 에탄올 추출물, 박시니움 안구스티폴리움 및 비티스 비니페라를 혼합하는 단계. 사용된 용매의 양(30% v/v 내지 96% v/v)은 사용된 물질의 질량의 2 내지 10배이다. 추출의 지속시간은 30분 내지 24시간일 수 있고 추출 온도는 20℃ 내지 80℃이다. 사용된 원료 물질은 건조, 신선한 또는 동결된 형태로 존재할 수 있다;
o 원심분리 경사여과에 의해 또는 압축 및 여과에 의해 고체 찌꺼기(pomace)로부터 물 및/또는 에탄올의 용액을 분리시키는 단계;
- 바람직하게는 60℃ 이하의 온도에서 및 10 mbar 이하의 온도에서 진공 증발 하에 에탄올을 증발시키는 단계;
- 말토덱스트린과 같은 지지체의 존재 또는 부재하에 분무 또는 승화에 의해 추출물을 건조시키는 단계.
상기 방법의 변화가 어떠하든지, 건조 단계 전에, 상기 방법은 다음 단계를 포함할 수 있다:
- 혼합되거나 혼합되지 않은 추출물의 용액을 수지 상으로 로딩(loading)하는 단계,
- 물로 상기 수지를 세정하는 단계,
- 물/에탄올의 용리 용액(eluent solution)을 수지상으로 적용하는 단계,
- 정제된 용리물(elute)을 회수하는 단계,
- 상기 용리물로부터 에탄올을 증발시키는 단계,
- 상기 용리물을 농축시키는 단계,
- 상기 정제된 수성 추출물을 건조시키는 단계.
본 발명에 따르는 영양용 또는 치료용 제제는 분자들, 즉 추출물들,의 혼합물로만 이루어질 수 있거나, 다른 구성성분들을 포함할 수 있다. 바람직하게는, 분자들의 혼합물 외에도, 본 발명에 따르는 영양용 또는 치료용 제제는 다른 구성성분, 특히 부형제 또는 코팅제, 예를 들면 말토덱스트린, 미세결정성 셀룰로즈, 사이클로덱스트린, 전분 및 가용성 또는 불용성 섬유를 포함한다.
상기 제제는 영양적 또는 치료적 적용에 적합한 어떠한 형태, 바람직하게는 분말 형태로 존재할 수 있다.
본 발명에 따르는 제제는, 사람 또는 동물을 위한 정제, 캡슐, 겔 캡슐, 분말, 용액, 마이크로캡슐(microcapsule), 현탁액, 에멀젼, 식품 보조제, 음료 및 식품 중에서 선택된 형태로 존재하는 경우 조성물 속에, 특히 영양 또는 치료(의약) 조성물 속에 혼입될 수 있다.
이는 사람용으로 의도된 비-치료적 영양 조성물, 예를 들면, 식품 보조제, 바(bar), 유제품, 복용되거나(swallowed) 재수화될(rehydrated) 분말, 겔, 잼(jam), 스위트(sweet), 탄산 함유 및 탄산 비함유 음료, 재수화될 드라이 음료(dry beverage) 및 콤포트(compote)일 수 있다.
이는 또한, 예를 들면 정제 또는 캡슐과 같은 사람용으로 의도된 약물일 수 있다.
이는 또한 동물용으로 의도된 영양용 또는 치료용 조성물일 수 있다. "동물"은 본 발명에 따르는 영양용 또는 치료용 제제를 수용할 수 있는 어떠한 동물을 의미하지만, 그러나 예를 들면 비제한적 방식으로 애완동물, 가금류, 돼지, 반추동물, 염소 또는 심지어 쥐를 의미한다. 바람직하게는, 동물은 고양이 또는 개와 같은 애완동물이다. 보다 바람직하게는, 동물은 개이다.
이는 또한 동물용으로 의도된 비-치료적 영양 조성물, 예를 들면 건조 식품, 예를 들면 키블(kibble)(압출된, 동시-압출된 또는 동결 건조된), 트리트(treat), 스낵, 습윤 또는 반-습윤 식품, 예를 들면 소스(sauce) 속의 조각, 젤리 속의 천크(chunk), 음료, 또는 심지어 식품 보조제일 수 있다. 바람직하게는, 제제는 키블과 같은 건조 식품 속에 혼입된다.
마지막으로, 이는 동물용으로 의도된 의약, 또는 수의학 제품, 예를 들면 정제, 캡슐, 스프레이 및 점적 방식으로 투여된 액체일 수 있다.
유리하게는, 동물용으로 의도된 제제는 조성물 속에, 특히 영양 또는 치료 조성물 내로, 즉 예를 들면 함침 또는 혼합함으로써 조성물의 덩어리로 이를 가함으로써, 포함물로서, 혼입시키거나, 혼합하거나, 코팅으로서, 즉 이를 조성물의 표면으로 적용시킴으로써, 분무 또는 더스팅(dusting)함으로써, 예를 들면, 이를 적어도 하나의 기호 증진제(palatability enhancer)와 같은 하나 이상의 성분과 미리 혼합함으로써 조성물 내로 혼입시킬 수 있다.
영양용 또는 치료용 제제는 건강한 개인 또는 동물뿐만 아니라 병에 걸린 대상체(subject)에서도 인지 및 실행성 기능에 작용하도록 특히 사용될 수 있다.
인지 저하는 인지 및 실행성 기능, 특히 집중, 작업, 장기 기억력, 이해 능력, 판단력, 문제 해결력 및 정보 처리 속도에서 노화와 관련된 감소를 특징으로 한다. 이러한 결함은 자부심과 삶의 질을 감소시킬 수 있다. 노화와 관련된 인지 저하는, 개인의 연령을 고려하여, 정상적인 한계 내의 노화 과정으로부터 수득되는 기억 및 인지 기능의 퇴화의 비-병리학적 형태를 설명하는데 사용되는 용어이다. 이는 특별한 신경변성 병변이 없는 35세 내지 65세 사이의 사람에서 발생하는 첫번째 징후를 갖는 복잡한 과정이다. 점진적인 인지 저하는 65세 이상의 인구의 15 내지 20%에게 영향을 미치지만 불안정한 상태를 나타내는 주요한 인지 문제점의 출현으로 나타날 수 있다. 그러나, 특정한 병리학적 형태는 이러한 "정상" 인지 저하 외에도 발생할 수 있다. 이러한 병리들 중에서, 알츠하이머 병은 치매의 가장 일반적인 원인이며, 전세계 2400만명 이상의 사람들에게 영향을 미친다. 이것은 우리의 현재 지식 상태에서는 돌이킬 수 없는 것이며, 유일한 치료는 순전히 대증적인 것이다. 동물에서, 이들 병리는 매우 유사한 방식으로 자체로 명백할 수 있다. 개에서, 예를 들면, 인지 기능장애 증후군(또는 CDS)은 시공간적인 방향 감각 상실, 수시로 불결함을 유발하는 초등 학습의 상실, 수면/기상 주기의 변화 및 사회적 상호작용의 변화를 특징으로 하는 광범위한 병리이다.
본 발명에 따르는 제제는 사람 또는 동물에서 인지 및 실행성 기능을 개선시킬 수 있다. 특정한 양으로 조합된 폴리페놀을 포함하는 본 발명에 따르는 추출물의 특이성 및 2개의 원료 물질의 연합은 단독으로 취해진 폴리페놀 또는 상이한 비율 및 양으로 폴리페놀을 함유하는 존재하는 추출물과 비교하여 상승 효과를 생성한다. 상승 효과는 사람 또는 동물에서 인지 및/또는 실행성 기능의 개선 및/또는 항산화제 효과에 초점이 맞춰져 있다.
본 발명에 따르는 제제 중에 존재하는 폴리페놀은, 사람 또는 동물에게 투여되는 경우, 또한 단독으로 취해진 폴리페놀 또는 상이한 비율 및 양으로 이들 폴리페놀을 함유하는 존재하는 추출물과 비교하여 개선된 생체이용율을 갖는다. 따라서, 사람 또는 동물에서 사용된 본 발명에 따르는 제제는 상기 제제 속에 함유된 폴리페놀의 생체이용율이 개선되도록 한다.
본 발명에 따르는 제제는 사람 또는 동물용 의약으로서 사용될 수 있다. 특히, 본 발명은 사람 또는 동물에서 알츠하이머 병(Alzheimer's disease) 및/또는 파킨슨 병(Parkinson's disease) 및/또는 헌팅톤 병(Huntington's disease) 및/또는 병리학적 인지 저하(pathological cognitive decline) 및/또는 치매(dementia) 및/또는 우울증(depression) 및/또는 당뇨병(diabetes) 및/또는 정신분열증(schizophrenia) 및/또는 정신 지체(mental retardation) 및/또는 여성에서의 폐경후 상태와 관련한 장애(disorders relating too the post-menopausal condition in women) 및/또는 인지 기능이상 증후군(cognitive dysfunction syndrome:CDS)의 치료 또는 예방에서의 치료용 제제 또는 영양용 제제의 용도에 관한 것이다.
본 발명에 따르는 제제는 또한, 바람직하게는 영양 조성물 또는 식품 보조제로, 인지 기능 및/또는 실행성 기능을 개선시키고/시키거나, 노화와 관련된 비-병리적 인지 저하를 제한하기 위하여, 비-치료적 용도로, 건강한 사람 또는 동물에서 사용될 수 있다. 이는 특히 기억력(memory) 및/또는 주의력(attention) 및/또는 집중력(concentration) 및/또는 각성도(alertness) 및/또는 학습력(learning) 및/또는 지능(intelligence) 및/또는 언어력(language) 및/또는 기분(mood) 및/또는 스트레스(stress) 및/또는 불안(anxiety) 및/또는 전망(outlook) 및/또는 수면(sleep)을 개선시키기 위해 건강한 사람 또는 동물에서 사용할 수 있다.
본 발명의 특별한 구현예에 따라, 사람 또는 동물은 중장년층이다. 바람직하게는, 중장년층의 사람 또는 동물은 자신의/그것의 종을 위한 평균 수명의 적어도 50%를 완료한 사람 또는 동물이다.
바람직하게는, 치료용 제제 또는 영양용 제제는 치료적 용도로 병든 사람 또는 동물에 제공하기 위한, 또는 비-치료적 용도로서 건강한 사람 또는 동물에 제공하기 위한 용량으로 사용된다:
- 체중 kg 당 적어도 100 μg의 카테친 및/또는 에피카테친,
- 체중 kg 당 바람직하게는 적어도 0.05 μg의 페룰산,
- 체중 kg 당 적어도 10 μg의 레스베라트롤,
- 체중 kg 당 적어도 0.2 μg의 퀘르세틴 및/또는 퀘르세틴 글루코사이드, 및
- 체중 kg 당 적어도 1 μg의 안토시아니딘.
이하, 본 출원에 의해 포괄되는 치료용 제제 또는 영양용 제제의 항산화 상승 효과, 및 인지 및 실행성 기능에 대한 효과, 및 생체이용율의 개선을 제공하는 실시예 및 시험 결과를 통해 본 발명이 기술된다.
실시예
실시예
1: 본 발명에 따르는 치료용 제제 또는 영양용 제제
본 발명에 따른 혼합물의 제1 실시예는 하기에서 기술된 방법을 채택함으로써 수득 된다.
사용된 원료 물질은 하기와 같다:
- 비티스 비니페라의 열매의 표층 및 씨드(씨(pip)), 와인 산업의 부산물,
- 동결된 박시니움 안구스티폴리움 베리.
400 g의 동결된 박시니움 안구스티폴리움 베리를 분쇄하고 0.1중량%의 HCl의 함량을 갖는 2000 ml의 80% (v/v) 에탄올의 용액과 혼합한다. 혼합물을 주위 온도(20℃)에서 24시간 동안 유지시킨다. 이후에, 에탄올 용액을 여과에 의해 펄프로부터 분리하고, 진공 하에서, 회전 증발기를 사용하여 20%의 무수 물질로 농축시킨다. 이 추출물의 부분을 시험을 위해 보존하고, 나머지 부분은 비티스 비니페라의 추출물과 혼합되도록 유지시킨다.
비티스 비니페라의 500 g의 지방막(pellicle) 및 씨드를 0.1중량% 함량의 HCl을 갖는 2500 ml의 80% (v/v) 에탄올과 40℃에서 5시간 동안 혼합한다. 이후에, 에탄올 용액을 여과에 의해 펄프로부터 분리시킨다. 이후에, 수용액을 희석시켜 5% 무수 물질을 수득하고 5000-달톤 막을 통해 여과한다. 이후에, 수득된 투과물을 수지 컬럼(C18) 상으로 1BV/시간에서 로딩한다. 이후에, 수지를 2BV/시간에서 처음으로 3BV의 증류수를 사용하여 플러싱(flushing)한 다음 1BV/시간에서 5BV의 80% (v/v) 에탄올 용액으로 용리시킨다. 추출된 용액의 부분은 시험을 위해 유지시키고 특성화한다(표 1a).
표에 제공된 폴리페놀은 형광 검출기를 사용하여 고성능 액체 크로마토그래피로 측정하였다.
표 1a:
비티스
비니페라의
추출물의
플라바놀
함량
이후에, 다른 부분은 박시니움 안구스티폴리움의 추출물과 혼합하여 본 발명에 따르는 혼합물을 형성하고 말토덱스트린을 무수 물질 함량이 30%인 용액이 수득될 때까지 혼합물에 가한다.
이후에, 용액을 160℃의 입구 온도에서 분무 건조시킨다.
수득된 생성물은 표 1b에 제공된 폴리페놀을 함유하는 보라색 분말이다. 이 표에 제공된 폴리페놀은 고성능 액체 크로마토그래피 일렬 질량 분광분석법(ultra-performance liquid chromatographytandem mass spectrometry; UPLC-MS/MS)으로 측정하였다.
표 1b:
실시예
1의 발명에 따르는 제제의 폴리페놀 함량
실시예
2: 본 발명에 따르는 치료용 제제 또는 영양용 제제
본 발명에 따르는 혼합물의 제2 실시예는 하기한 방법을 채택함으로써 수득된다.
원료 물질은 아래와 같다:
- 비티스 비니페라의 씨드 및 표층
- 박시니움 안구스티폴리움 베리.
박시니움 안구스티폴리움의 1000 g의 동결된 찌꺼기를 분쇄하고 0.1중량%의 HCl의 함량을 갖는 5000 ml의 60%(v/v) 에탄올의 용액과 혼합한다. 혼합물을 주위 온도(20℃)에서 24시간 동안 유지시킨다. 이후에, 에탄올 용액을 여과에 의해 펄프로부터 분리하고, 진공 하에서, 회전 증발기를 사용하여 20%의 무수 물질로 농축시킨다.
비티스 비니페라의 400 g의 표층 및 씨드를 선택하고 1500 ml의 80% (v/v) 에탄올과 60℃에서 5시간 동안 혼합한다. 이후에, 에탄올 용액을 여과에 의해 펄프로부터 분리시킨다. 이후에, 에탄올을 회전 증발기를 사용하여 50℃의 온도에서 60 mbar에서 진공하에 제거한다. 이후에, 수용액을 희석시켜 5% 무수 물질을 수득하고 5000-달톤 막을 통해 여과한다. 이후에, 수득된 투과물을 수지 컬럼(C18) 상으로 1BV/시간에서 로딩한다. 이후에, 수지를 2BV/시간에서 처음으로 3BV의 증류수를 사용하여 플러싱한 다음, 1BV/시간에서 5BV의 80% (v/v) 에탄올 용액으로 용리시킨다. 추출된 용액의 부분은 시험을 위해 유지시키고 특성화한다(표 2a).
표 2a:
비티스
비니페라의
추출물의
플라바놀
함량
수득된 생성물은 표 2b에 제공된 폴리페놀을 함유하는 보라색 분말이다.
이 표에 제공된 폴리페놀은 고성능 액체 크로마토그래피 일렬 질량 분광분석법(UPLC-MS/MS)으로 측정하였다.
표 2b:
실시예
2의 본 발명에 따른 제제의 폴리페놀 함량
실시예
3: 본 발명에 따르는 치료용 제제 또는 영양용 제제
19.980 kg의 실시예 1의 제제를 0.020 kg의 콜로이드성 실리카와 혼합한다. 성분들을 당해 분야의 기술자에게 공지된 통상의 조건하에서 혼합하여 조성물을 수득한다. 제제를 PET 백 속에 두고, 이들 이후 박스 안에 둔다.
실시예
4: 사람용으로 의도된 영양 조성물
실시예 4는 하기에 의해 형성된 400 mg 캡슐이다:
- 실시예 1의 치료용 제제: 300 mg
- 비타민 C: 80 mg
- 말토덱스트린: 20 mg
성분들을 당해 분야의 기술자에게 공지된 통상의 조건하에서 혼합하여 조성물을 수득하고, 통상의 조건에 따라 캡슐 속에 넣는다.
추천된 용량은 1일당 1 내지 2의 캡슐이다.
실시예
5: 사람용으로 의도된 약물
실시예 5는 다음에 의해 형성된 3000 mg 정제이다:
- 실시예 1의 치료용 제제: 1500 mg
- 소르비톨: 1400 mg
- 적색 과일 풍미: 47 mg
- 스테아르산 마그네슘: 30 mg
- Ε133 레이크 브릴리언트 블루(Lake Brilliant Blue) FCF 염료: 20 mg
- 아세설팜 K (E950): 1.5 mg
- 나트륨 사카린(E954) : 1.5 mg
성분들을 당해 분야의 기술자에게 공지된 통상의 조건하에서 혼합하여 조성물을 수득한다.
추천된 용량은 1일당 1 내지 2개의 정제이다.
실시예
6: 동물용 영양 조성물
실시예 2의 발명에 따른 제제를 AFCO 표준에 따라서 및 동물용 곡물, 지방, 섬유, 시리얼, 방부제 및 항산화제를 포함하는 개용의 무수 압출된 사료(kibble)에 가하였다.
사료로의 제제의 첨가는 몇가지 구현예에 따라, 특히 코팅 및 포함(inclusion)시켜 수행하였다.
본 발명에 따른 제제를 액체 기호 증진제 디테크 포울트리(D'Tech Poultry)(SPF, 프랑스 엘벤 소재)에 가함으로써 코팅 시험을 수행하였다. 가금류 지방의 제1 층(사료의 중량에 대한 퍼센트로서, 6%)을 사료 위의 코팅으로서 가한 후 기호 증진제(사료의 중량에 대해 1%, 2% 또는 3%)와 본 발명에 따른 제제(사료의 중량에 대해, 0.02%, 0.04% 또는 0.1%) 사이의 혼합물의 층으로서 가하였다.
포함 시험은 본 발명에 따른 제제(사료의 중량에 대한 퍼센트로서, 0.02%, 0.04% 또는 0.1%)를 원료 물질(또한 예비혼합물로 불림)에 압출 전에 가함으로써 수행하였다.
실시예
7: 수의과 제품(veterinary product)
젤라틴 캡슐을 표준 공정에 따라, 실시예 2의 본 발명에 따른 제제 및 말토덱스트린(대조군: Glucidex12 Batch#421A323532, 프랑스 레스트렘 세덱스 로쿠에 소재)을 가함으로써 제조하였다.
본 발명에 따른 제제의 효능 및 생체이용율
의
평가
시험 1: 마우스에서
생체이용율에
대한 효과
본 시험의 목적은 마우스에게 급성 경구(1일) 및 만성(15일) 투여 후, 본 발명에 따른 치료용 제제 또는 영양용 제제(실시예 1의 혼합물) 속에 함유된 폴리페놀의 생체이용율을 비티스 비니페라(Vitis vinifera)의 추출물 속에 함유된 폴리페놀의 생체이용율과 박시니움 안구스티폴리움(Vaccinium angustifolium)의 추출물 속에 함유된 폴리페놀(실시예 1에 기술된 것들)의 생체이용율과 비교하기 위한 것이다.
72마리의 4개월령의 수컷 및 암컷 마우스를 2개 그룹으로 나누어 별도로 급성 연구 및 만성 연구를 수행하였다. 각각의 그룹에서, 10마리의 3개의 소그룹을 생성시키고, 각각의 소그룹에게 상이한 치료(비티스 비니페라의 추출물, 박시니움 안구스티폴리움의 추출물 및 실시예 1의 혼합물)를 제공하고, 6마리의 마우스의 제4 소그룹은 물로 치료하였다(대조군 그룹). 치료는 위관영양법에 의해 경구 투여되었다. 혼합물은 500 mg/kg의 체중의 용량으로 투여되었고, 비티스 비니페라의 추출물 및 박시니움 안구스티폴리움의 추출물은 혼합물 용량에서 이들의 양과 동일한 용량으로 투여되었다.
- 급성 연구: 혈액 샘플을 위관영양법 전에 이어서 각각의 개개 치료를 위한 위관영양법 후 30분째에 각각의 그룹으로부터 취하였다. 이어서, 동물을 희생시키고 혈액 샘플을 다시 취하였다.
- 만성 연구: 혈액 샘플을 보충 전(0일 째)에 수집하였다. 이후에, 동물에게 15일 동안 각각의 날에 이들의 개개 치료를 제공하였다. 연구 마지막 날(15일째)에, 위관영양법 후 30분 째에, 동물을 희생시키고 혈액 샘플을 수집하였다. 대변을 각각의 마우스에 대해 보충 기간 전 및 동안(0일째 및 1일 내지 15일째 각각) 수집하였다. 페놀성 대사산물을 혈장의 샘플 및 건조 대변으로부터 고체상 마이크로 추출(μSPE)로 추출하고 UHPLC-MS/MS(초 고성능 액체 크로마토그래피)로 특성화하였다. 상이한 치료의 급성 및 만성 투여 후 페놀성 대사산물의 혈장 농도를, 데이타가 정상적으로 분포하는 것으로 추정된 경우 웰츠 통계 검정(Welch's statistical test)(불균등한 변량의 교정)으로, 또는 데이타가 상기와 같지 않은 경우, 만-휘트니 검정(Mann-Whitney test)으로, 그라파드 프리즘(GraphPad Prism) 6.05 소프트웨어를 사용하여 비교하였다. 유사하에, 순환하는 페놀성 대사산물의 농도 및 대변 속에 축적된 농도의 효과를 데이타가 정상인 경우 웰츠 통계 검정 및 데이타가 그렇지 않은 경우 만-휘트니 검정을 사용하여 쌍화 비교를 위해 분석하였다.
정상 또는 비정상 분포를 수반하는 데이타를 기준으로 한 시험인 변량 분석(ANOVA) 또는 비-매개변수 크루스칼-왈리스 분석(non-parametric Kruskal-Wallis test)을 사용하여 수행하였다. 차이는 p<0.05에서 유의적인 것으로 고려되었다.
마우스의 혈장 및 대변 속에서 검출된 페놀성 대사산물의 상행 계통 분류(ascending hierarchical classification: AHC)는 MetaboAnalyst 3.0을 사용하여 달성하였다.
결과는 도 1 내지 3에 나타낸다.
도 1은 치료의 급성 투여와 만성 투여 사이의 페놀성 화합물의 생체이용율에 있어서의 차이를 나타낸다. 결과는 평균 ± SEM *** P < 0.005 대 급성 보충의 형태로 제공된다. 도에서 문자 "ns"는 유의적이지 않음을 나타낸다.
도 1은 비티스 비니페라의 추출물(포도)를 사용한, 및 박시니움 안구스티폴리움의 추출물(블루베리)를 사용한 치료를 위한 급성 보충과 만성 보충 사이의 순환하는 페놀성 대사산물의 농도에서 관찰된 차이가 없음을 나타낸다.
대조적으로, 본 발명에 따른 반복된 보충, 즉, 비티스 비니페라의 추출물 및 박시니움 안구스티폴리움의 추출물의 15일 동안의 반복된 보충은 단지 하나의 용량을 제공받은 마우스와 비교하여 혈장 속의 페놀성 화합물의 농도에 있어서의 증가(2.1배 이상, p = 0.0033)와 관련된다.
도 2는 3회 치료 전(0일) 및 만성 섭취 후(15일)에 분석된 페놀성 대사산물의 상행 계통 분류(AHC)를 나타낸다.
각각의 라인은 검출된 대사산물에 상응하고 각각의 컬럼은 연구된 동물에 상응한다. 회색 음영의 사각형은 샘플 모두의 평균과 관련하여 혈장 속의 대사산물 농도의 강도를 나타낸다. 박스는 박시니움 안구스티폴리움의 추출물의 페놀성 대사산물을 나타내고 혈장 속의 이의 농도는 본 발명에 따른 치료로 유의적으로 증가하였다. 데이타는 평균 ± SEM **p <0.01 및 p*<0.05 vs 박시니움 안구스티폴리움의 형태로 나타내고, B: 박시니움 안구스티폴리움의 추출물, G: 비티스 비니페라의 추출물, N: 본 발명에 따른 제제이다.
열 지도(heat map)는 비티스 비니페라의 추출물(포도)을 사용한 보충과 본 발명에 따른 보충물 사이에 비티스 비니페라로부터 기원하는 페놀성 대사산물의 농도에 있어 차이가 없는 반면, 박시니움 안구스티폴리움으로부터 기원하는 페놀성 대사산물은 박시니움 안구스티폴리움의 추출물(블루베리)로 보충한 경우에서보다 상기 제제로 보충한 경우에 마우스 혈장 속에서 보다 집중적으로 발견되었음을 나타낸다. 실제로, 박스(box)에서 알 수 있는 바와 같이, 박시니움 안구스티폴리움의 동일한 양의 추출물을 둘 다의 경우에서 투여하였으나, 본 발명에 따른 제제를 사용하는 경우, 박시니움 안구스티폴리움의 페놀성 화합물의 흡수에 있어서 3.0 내지 5.5배가 증가하였다. 이러한 증가는, 비록 더 작다고 해도(2.3 내지 2.8배), 박시니움 안구스티폴리움의 추출물에 대해 본 발명에 따른 제제를 사용한 급성 보충 후 또한 관찰되었다.
도 3은 박시니움 안구스티폴리움의 추출물(블루베리), 비티스 비니페라의 추출물(포도), 및 본 발명에 따른 제제의 만성 섭취 전(0일) 및 만성 섭취 후(1일 내지 15일) 마우스 대변에서 분석된 페놀성 대사산물의 AHC 열 지도를 나타낸다.
각각의 라인은 검출된 대사산물에 상응하고 각각의 컬럼은 연구된 동물에 상응한다. 회색 음영의 사각형은 샘플의 평균에 대해 대변 속의 페놀성 대사산물 농도의 강도를 나타낸다. 박스는 박시니움 안구스티폴리움의 페놀성 대사산물을 나타내고 대변 속에서 이의 농도는 본 발명에 다른 제제를 섭취한 경우 박시니움 안구스티폴리움의 추출물에 대해 유의적으로 감소하였음을 나타낸다. 결과는 박시니움 안구스티폴리움의 추출물에 대해 평균 ± SEM *** p< 0.005 및 p*<0.01으로 나타내고 B: 박시니움 안구스티폴리움의 추출물, G: 비티스 비니페라의 추출물, N: 본 발명에 따른 제제를 나타낸다. 혈액 샘플에서 관찰되는 바와 같이, 본 발명에 따른 제제를 사용한 보충과 비티스 비니페라의 추출물을 사용한 보충 사이에 비티스 비니페라의 페놀성 대사산물에 대해 차이가 발견되지 않은 반면, 박시니움 안구스티폴리움의 페놀성 대사산물은 박시니움 안구스티폴리움의 추출물을 사용한 보충과 비교하여 본 발명에 따른 제제로 보충한 마우스의 대변에서 유의적으로 보다 낮은 농도에서 발견되었다. 실제로, 박스, 및 박시니움 안구스티폴리움의 페놀성 대사산물의 흡수에 있어서의 증가를 나타내는 앞서의 관찰을 사용한 라인에서 알 수 있는 바와 같이, 본 발명에 따른 제제를 사용한 보충의 경우에, 당해 보충이 박시니움 안구스티폴리움의 페놀성 화합물의 2.9 내지 6.3 배의 대변 속 감소와 관련됨이 여기서 또한 관찰될 것이다.
이들 결과 모두는 박시니움 안구스티폴리움과 비티스 비니페라의 추출물들 사이의 상승적인 상호작용이 생체이용율에 있어서의 증가를 가져옴을 나타낸다.
시험 2: 마우스 뇌 속에서 생체이용율
본 연구의 목적은 폴리페놀 및 이의 대사 유도체가 뇌에서 효과가 있는지를 알기 위하여, 이들이 중추 신경계에 접근할 수 있는지를 측정하기 위한 것이다.
뇌 속에서 폴리페놀의 존재를 평가하기 위하여, 6 마리의 대조군 마우스(3마리의 성체 및 3 마리의 늙은 마우스) 및 20마리의 보충된 마우스(10 마리의 성체 및 10 마리의 늙은 마우스)에게 폴리페올이 없는 조절된 사료 또는 본 발명에 따른 제제(실시예 1)가 농축된 사료를 6주 동안 공급하였다. 본 발명에 따른 제제의 용량은 500 mg/kg의 체중/일이었다. 마우스 뇌를 실험 말기에 회수하고, 해부하여 -80℃에서 저장하였다. 특정의 폴리페놀 및 대사산물을 고 성능 액체 크로마토그래피 UPLC -MS/MS로 측정하였다.
결과는 하기 표 3 및 도 4a 내지 도 4d에 나타낸다.
표 3: 마우스 뇌에서 검출된 폴리페놀의 양
본 발명에 따른 제제가 농축된 사료를 소비한 지 6주 후, 카테친 및 에피카테친 및 이들의 대사산물(메틸-카테친 글루쿠로니드, 카테친-글루쿠로니드) 및 페룰산이 마우스 뇌에서 발견되었다. 프로안토시아니딘의 이량체 또한 발견되었다. 이들 폴리페놀은 대조군 마우스의 뇌에서 발견되지 않았다. 노화와 관련하여 유의적인 차이는 발견되지 않았다. 본 발명에 따른 제제의 폴리페놀은 이들의 특수한 연관성 및 이들의 특수한 양으로 인하여 뇌에 직접 도달하여 이들의 신경보호 효과를 생산할 수 있다.
시험 3 : 신경 세포 배양 모델에서 폴리페놀의 특성
에피카테친과 같이, 카테친 및 페룰산이 뇌에서 검출되었다. 당해 연구의 목적은 상이한 실험 모델을 사용함으로써 신경 세포를 보호하는 이의 능력 및 이의 잠재적인 상승 효과를 시험하기 위한 것이다.
이를 위해, 사람 신경모세포의 세포주인, SK-N-SH 세포를 37℃에서 5% CO2와 함께 습윤시킨 항온처리기 속에서 10% (v/v) FBS, 100 U/ml의 페니실린, 100 μg/ml의 스트렙토마이신 및 1%의 피루브산나트륨(1 mM)이 보충된 MEM 속에서 유지시켰다. 세포를 80% 융합(confluence)으로 성장시킨 후 다중-웰 세포 배양 플레이트에 씨딩(seeding)하여 상이한 실험 모델을 생성시켰다. 상이한 화합물의 신경보호 효과를 2개의 상이한 및 보충적 시험으로 분석하였다: 세포 사멸 정량화 시험 및 세포 생존 시험.
세포 사멸 시험은 상층액 속에서 손상된 세포로부터 시토졸에 의해 방출된 락테이트 데하이드로게나제(LDH)의 활성을 측정한 것을 기준으로 한 열량계 시험이다.
세포 생존 시험은 레사주린 시험(Resazurin Test)을 수행함으로써 수행하였다. 레사주린은 테트라졸륨 화합물을 사용함으로써 생존하는 세포의 수를 모니터링하는데 사용될 수 있는 투과성 세포의 산화-환원 지시인자이다. 물질대사가 활발한 살아있는 세포는 레사주린을 핑크색의 형광성인 레소루핀 생성물로 환원시킬 수 있다.
SK-N-SH 신경 세포를 독성 농도의 과산화수소(250 μM)에 적용시키고 에피카테친, 카테친 또는 페룰산으로 1 μM, 1 nM 및 1 pM에서 24시간 동안 처리하였다. 처리가 완료되면, 세포를 2회 세척하고 세포 사멸(LDH의 방출) 및 생존(레사주린 시험)을 분석하였다. 당해 급성 처리 후 개별적으로 취한 3개의 폴리페놀의 효과를 나타내는 결과는 도 5a에 나타낸다. 개별적으로 취한 폴리페놀은 과산화수소에 대해 세포를 보호하지 않음이 관찰될 것이다.
에피카테친, 카테친 및 페룰산의 상승 효과를 연구하기 위하여, SK-N-SH 신경 세포를 24시간 동안 독성 농도의 과산화수소에 적용시키고 에피카테친, 카테친 및 페룰산을 포함하는 혼합물로 동시-처리하였으며, 당해 혼합물은 1μM, 1nM 또는 1pM의 상이한 농도에서 시험하였다. 처리가 완료되면, 세포를 2회 세척하고 세포 사멸(LDH의 방출) 및 생존(레사주린 시험)을 분석하였다. 당해 급성 처리 후 합해진 3개의 폴리페놀의 효과를 나타내는 결과는 도 5b에 나타낸다. 3개의 폴리페놀의 조합은 과산화수소에 대해 세포를 보호하지 않음이 관찰될 것이다.
누적 처리된 3개의 폴리페놀, 즉, 에피카테친, 카테친 및 페룰산의 신경 보호 효과를 이후 연구하였다. SK-N-SH 세포를 80% 융합으로 성장시킨 후 다중-웰 세포 배양 플레이트 속에 씨딩하였다. 다음날, 3개의 폴리페놀 각각을 1μM, 1nM 및 1pM 배지에 3일 연속일 동안 별도로 가하였다. 3일째에, 세포를 독성 농도의 과산화수소(250 μM)에 적용시키고 보호를 24시간 후 분석하였다. 처리를 완료한 후, 세포를 2회 세척하고 세포 생존(레사주린 시험)을 분석하였다. 당해 누적 처리 후 개별적으로 취한 3개의 폴리페놀의 효과(혼합물)를 나타내는 결과는 도 5c에 나타낸다. 개별적으로 취한 폴리페놀은 연속 처리 3일 후 과산화수소에 대해 세포를 보호하지 않음이 관찰될 것이다.
에피카테친, 카테친 및 페룰산의 상승 효과를 연구하기 위하여, SK-N-SH 세포를 80% 융합으로 성장시킨 후 다중-웰 세포 배양 플레이트 속에 씨딩하였다. 다음날, 3개의 폴리페놀의 혼합물을 배지에 3일 연속일 동안 가하였으며, 각각의 폴리페놀은 혼합물 속에 1μM, 1nM 또는 1pM의 농도로 존재하였다. 3일 째에, 세포를 독성 농도의 과산화수소(125μM 및 250 μM)에 적용시키고 보호를 24시간 후 분석하였다. 처리가 완료된 후, 세포를 2회 세척하고 세포 생존(레사주린 시험)을 분석하였다. 당해 누적 처리 후 3개의 폴리페놀의 혼합물의 효과를 나타내는 결과는 도 5d에 나타낸다. 1 μM 또는 1 nM 또는 1 pM에서 에피카테친, 카테친 및 페룰산의 혼합물은 3일의 연속 처리 후 과산화수소에 대해 세포를 보호함이 관찰될 것이다.
동일한 시험을 3개의 폴리페놀의 혼합물 속에서 보다 약한 농도로 수행하였다: 혼합물 중 10-15 M, 10-18 M 또는 10-21 M의 각각의 폴리페놀. 도 5e에서, 이들 보다 약한 농도를 사용하는 경우, 혼합물은 독성의 과산화수소 농도에 대해 세포를 보호하지 않음이 관찰될 것이다. 이는 본 발명에 따른 제제 속의 3개의 구체적인 폴리페놀의 양이 목적한 상승 효과를 달성하는데 중요함을 명확히 나타낸다.
충분한 양의 3개의 폴리페놀의 혼합물은 누적 치료 후 SK-N-SH 신경 세포를 보호할 수 있으므로, ROS(반응성 산소 종)의 세포내 생산에 대한 혼합물의 효과의 연구를 이후에 수행하였다. 이를 위해, 세포를 80% 융합으로 성장시킨 후 다중-웰 세포 배양 플레이트에 씨딩하였다. 다음날, 3개의 폴리페놀, 즉, 에피카테친, 카테친 및 페룰산을 함유하는 혼합물을 배지에 가하며, 각각의 폴리페놀은 혼합물 속에 1μM, 1nM 및 1pM의 농도에서 존재한다. 3일째에, SK-N-SH 세포를 독성 농도의 과산화수소(250 μM)에 적용시키고 세포 속의 ROS의 수준을 DCFDA 형광성 프로브를 사용하여 측정하였다. 도 5f에 나타낸 수득된 결과는 1μM, 1nM 또는 1pM의 각각의 폴리페놀을 함유하는 3개의 폴리페놀의 혼합물이 ROS의 수준을 250 μM의 과산화수소의 존재하에서 감소시킬 수 있음을 나타낸다.
시험 4:
개에 있어서
본 발명에 따른 제제의
상승 효과의
평가
본 시험의 목적은 당해 효능을 비티스 비니페라의 추출물, 박시니움 안구스티폴리움의 추출물 및 대조군의 효능과 비교함으로써, 성체 개의 항산화 상태에 대한 본 발명에 따른 제제(실시예 2의 혼합물)의 효능을 점검하기 위한 것이다.
9마리의 비글 개(6마리의 수컷 및 3마리의 암컷, BCS(신체 상태 점수) 5/9, 평균 연령 20 ± 0.9 개월, 평균 체중 9.1 ± 0.4 kg)에게 현상유지 요법(maintenance regime)으로 공급하여 이들의 체중을 유지시켰다. 개 사료에 다음을 함유하는 젤라틴 캅셀(Cooper, 프랑스 멜루 세덱스 소재)을 보충하였다:
- 말토덱스트린(대조군 위약: 글루시덱스12 배치 번호 421A323532, Roquette, 프랑스 레스트렘 세덱스 소재),
- 비티스 비니페라의 추출물(포도: Neurogrape Inside PC PR120 Batch AI50288, Activ'Inside, 프랑스 리보우른(Libourne) 소재),
- 박시니움 안구스티폴리움의 추출물(야생 블루베리 추출물 0.4TP 배치 번호 294, Nutra Canada, 캐나다 퀘벡 소재),
- 실시예 2의 혼합물(4mg/kg의 체중/일).
실험은 교차 연구로 설계하였으며, 여기서 개에게 보충(supplementation) 캅셀을 사용하여 실험 배급량으로 28일 동안 각각의 보충 기간 사이에 1주당 워시아웃(wash out)하면서 제공하였다. 따라서, 각각의 개는 4회 보충 각각을 제공받았다.
혈액 샘플을 각각의 보충 전 및 후에 경정맥으로부터 취하여 얼음 속에 유지시켰다. 혈장을 2124g의 총 혈액에서 10분 동안 4℃에서 원심분리하여 회수하였다. 혈장의 분취량을 80℃에서 항온처리하였다.
산화 상태는 총 항산화 상태(TAS)를 측정하여 평가하였다. 이를 위해, RANDOX Laboratories(참고: NX2332, Crumlin, 영국 카운티 안트림 소재)로부터 이용가능한 비색계-기반 검정을 사용하여 TAS를 평가하였다. 당해 방법은 2,2'-아지노-디-[3-에틸벤즈티아졸린 설포네이트](ABTS)를 퍼옥시다제(메트마이오글로빈) 및 과산화수소와 함께 항온처리하여 ABTS+ 라디칼 양이온을 생산함을 포함한다. 이는 600nm에서 측정시, 비교적 안정한 청색/녹색이다. 샘플 속에서 항산화제의 존재는 당해 색상 생성을 이들의 농도와 비례하는 정도로 억제한다. TAS는 mmol/L로 나타낸다.
4개의 요법을 다른 하나와 비교하기 위하여, △TAS를 보충 전 및 후에 TAS를 비교함으로써 측정하였다: △TAS = 28일째 TAS - 기본선(baseline) TAS.
△TAS는 혼합 효과 모델을 사용하여 분석하였다. 당해 모델은 기본선, 치료 및 무작위 순서의 고정된 범주의 효과를 포함한다. 이는 동물내 오차를 모델화하는 구조화되지 않은 상관 매트릭스를 사용하는 혼합 과정인, SAS (v9.4) 소프트웨어를 사용하여 실행하였다. 매개변수는 뉴톤-라프슨 알고리즘(Newton-Raphson algorithm)을 사용한 제한된 최대 경향성 방법을 사용하여 평가하였다. 분모 자유도(Denominator degree of freedom)는 Satterthwaite 근사치를 사용하여 평가하였다. 모든 효과는 α도(αdegree) = 0.10을 사용하여 평가하였다.
윌콕슨 시험(Wilcoxon test)을 사용하여 보충 전 및 후에 TAS 값에 있어서의 변화를 비교하였다.
수득된 결과는 표 4(평균, 표준 오차 및 윌콕슨 시험) 및 도 6에 나타낸다.
표 4: 상이한 보충 요법: 본 발명에 따른 제제(본 발명),
비티스
비니페라의
추출물(Vv),
박시니움
안구스티폴리움의
추출물(Va) 또는
말토덱스트린(대조군)
의 추출물을 28일 동안 공급받은 성체 개(n=9)의 그룹에 대한
TAS
(
mmol
/L)(평균 ± SEM)
상기 표 및 도 6에서 본 발명에 따른 혼합물은 비티스 비니페라의 추출물 및 박시니움 안구스티폴리움의 추출물 자체와 비교하여 TAS 농도를 유의적으로 및 상승적으로 증가시킴이 관찰될 것이다.
또한, 윌콕슨 시험의 결과는, 본 발명이 보충 후 유의적으로 보다 높은 TAS 농도를 나타내는 유일한 보충임을 나타낸다. 비티스 비니페라의 추출물 또는 박시니움 안구스티폴리움의 추출물 자체를 사용한 보충은 TAS 농도를 유의적으로 변화시키지 않는다.
따라서, 본 발명에 따른 비티스 비니페라 및 박시니움 안구스티폴리움으로부터의 분자 혼합물을 사용한 보충이 비티스 비니페라의 추출물 및 박시니움 안구스티폴리움의 추출물을 단독으로 취한 보충물과 비교하여 동물의 총 항산화 상태에 대한 상승 효과를 가진다.
시험 5: 기억에 대한 효과의 평가
본 연구의 목적은 개의 기억 수준에 있어서 본 발명에 따른 혼합물(실시예 2)의 2배 용량의 효과를 점검하기 위한 것이다.
본 연구는 무작위화된 맹검 전임상 연구이며, 여기서 종방향 평행 그룹 모델을 사용하였다. 35마리의 비글(Vivocore Inc. Company, 캐나다 토론토 소재; 14마리의 수컷 및 21마리의 암컷; 연구 시작시 8.0 내지 14.5세의 연령)을 연구 시작 3주 전에 실험용 3개 그룹으로 할당하였다. 개의 할당은 DNMP(지연된 비-일치 위치(Delayed Non-Matching Position)) 시험 점수를 기준으로 수행능 수준(누적 점수)에 의해 측정함으로써, 각각의 그룹은 총 DNMP 시험 점수와 실질적으로 동일하였다.
3개의 개 그룹을 이후에 0 ppm(위약), 또는 240 ppm의 실시예 2의 혼합물, 또는 480 ppm의 실시예 2의 혼합물(사료 중량에 대한 ppm)을 함유하는 사료를 각각 공급하였다.
DNMP 시험을 -27일 내지 -16일에 수행하고 분석을 58일 내지 63일에 수행하였다.
DNMP 시험은 2개 상을 포함한다:
- 제1 상: 개를 사료 그릇(feed well)의 3개의 가능한 위치들 중 하나에 둔 대상을 이동시켜야 한다. 제거될 블록은 보상을 포함한다.
-제2 상: 20 내지 90초 시도 후, 제1 상과 동일한 2개의 대상을 개에게 보여준다. 하나의 대상은 처음 상에서와 동일한 위치에 둔다. 그러나, 정확한 대상은 2개의 나머지 위치 중 하나(비 일치)에 두고, 개가 당해 대상을 이동시키면, 보상을 받는다.
본 연구를 위해, 12회의 DNPM 시험 기간(session)을 수행하였으며, 하나의 시험 기간은 모든 대상체에 대해 1일당이었다. 가변성-지연 부과업(variable-delay subtask)을 사용하였다. 각각의 시험 시간을 위해, 20초 및 90초의 지연을 12개의 시험에 걸쳐 균등하게 분포시켜, 작업 기억을 평가할 수 있도록 하였다. 30초의 시험간 간격을 적용하였다. 초기 상의 경우 6회의 기간 및 처리 상의 경우 6회의 기간이 존재하였다. 대상체를 점수에 상관없이, 각각의 지정일에 시험하였다.
모든 시험 과정 전체에서, 동물은 Purina Essential Care Adult Formula 통조림 개 사료(nned wet dog food)로 보상하였다.
3개의 처리를 DNMP 결과와 비교하기 위하여, 기본선과 관련한 증가를 카이-제곱 검정(Chi-squared test)을 사용하여 분석하였다. 당해 분석은 α = 0.05의 유의적인 수준을 사용한 SAS (v9.4) 소프트웨어를 사용하여 수행하였다.
결과는 도 7에 나타낸다. 개에게 본 발명에 따른 처리(혼합물 2)를 제공한 경우 이러한 처리를 제공하지 않는 개와 비교하여 유의적인 인지 증가가 관찰되었다. 더욱이, 처리량은 유의적인 증가를 나타내는 개의 수에 영향을 미치지 않았으며, 이는 개에서, 상기 효능은 치료 용량과 독립적임을 입증한다.
시험 6: 개의 내성에 대한 효과의 평가
본 시험의 목적은 특정의 신장 생물지수(biomarker)를 점검함으로써, 개에서 본 발명의 영양용 제제 또는 치료학적 사료 제제의 식품 안전성을 점검하기 위한 것이다. 실제로, 다수의 공보가 개에서의 증상이 구토, 설사 등으로 나타나는 신부전을 유발하는, 개에서의 포도의 독성을 보고하였다(Eubig P, Brady M, Gwaltney-Brant S, Khan S, Mazzaferro E, Morrow C (2005). "Acute renal failure in dogs after the ingestion of grapes or raisins: a retrospective evaluation of 43 dogs" (1992-2002).
24마리의 비글 개(20 마리의 수컷 및 4 마리의 암컷, BCS 5/9, 평균 연령 31 ± 3 개월, 평균 체중 11.4 ± 0.2 kg)에게 현상 유지 사료 요법(Royal Canin Medium Adult, 프랑스)으로 공급하여, 시험 동안 이들의 최적 체중을 유지시켰다. 따라서, 6마리의 개의 4개 그룹은 보충물, 즉, 말토덱스트린(위약) 또는 본 발명에 따른 제제, 즉, 실시예 2에서 제조된 혼합물: 4 (혼합물 1), 20 (혼합물 5), 및 40 (혼합물 10) mg/kg의 체중/일을 함유하는 캅셀을 제공받았다.
뇨 및 혈액 샘플을 시험 개시 시(0주), 12주 후 및 24주 후 취하였다.
혈장 및 뇨의 시스타틴 C(CysC), 클루스테린 및 뉴트로필 젤라티나제-관련 리포칼린(NGAL)을 혈액 샘플 속에서 분석하였다(Tvarijonaviciute A, Ceron JJ, Holden SL, Biourge V, Morris PJ, German AJ. Effect of Weight Loss in Obese Dogs on Indicators of Renal Function or Disease. J. Vet. Intern. Med. 2013;27:31-38; Garcia-Martinez JD, Tvarijonaviciute A, Ceron JJ, Calden M, Martinez-Subierla S. Urinary Clusterin as a Renal Marker in Dogs. J. Vet. Diagn. Invest. 2012;24:301-306). 각각의 매개변수를 기본선, 일(day), 치료 및 치료의 x일의 효과를 평가함으로써, 혼합-효과 모델의 평균으로 분석하였다(SAS v9.4; α= 0.05).
표 5에 나타난 바와 같이, 생물마커는 0주(2.23 μg/mL, 156 ng/g, 443 ng/g, 47 ng/mL, 28.5 ng/g 각각에서 혈장 CysC, 뇨 CysC/Crea 비, 뇨 클루스테린/Creat 비, NGAL 혈장 및 뇨/Creat NGAL)째에 대조군 및 실험 처리로 수득한 상한치 이하의 양으로 발견되었다.
표 5
따라서, 본 발명에 따른 제제를 소비한 성체 개는 심지어 시험한 최대 용량(정상 용량의 10배)에서도, 과민증의 임상 신호를 나타내지 않는다.
시험
7: 알츠하이머
질환에 대한 효과
당해 시험은 예를 들면, Arsenault D, Dal-Pan A, Tremblay C, Benett DA, Guitton MJ, et al. (2013) PAK Inactivation Impairs Social Recognition in 3xTg-AD Mice without increasing Brain Deposition of Tau and Aβ. The Journal of Neuroscience 33: 10729-10740에 기술된 바와 같이 이형접합체 3xTg-AD 마우스 모델에서 수행하였다.
120마리의 12개월령의 비-형질도입(Non Tg) 및 삼중 형질도입(3xTg-AD) 마우스를 당해 시험에서 사용하였다. 7마리의 마우스는 시험 전에 죽어서 배제시켰다.
또한, 4개월령의 C57BL/6 마우스의 추가 그룹을 대조군 그룹으로서 사용하였다.
실시예 1의 발명에 따른 제제를 마우스 사료 펠렛(pellet)에 도입하였다. 마우스에게 4개월 동안 대조군 사료 또는 500 mg의 추출물/체중kg/일(참고 "Polyph1") 또는 2500 mg의 추출물/체중kg/일(참고 "Polyph2")을 제공하였다.
시험 개시 3개월 후, 행동 분석을 수행하였다. 추가의 개월 후, 마우스를 깊은 마취하에 두고 심장내 혈액의 추출뮬을 취하였다. 이후에, 이들을 프로테아제 억제제 및 포스파타제 억제제를 함유하는 염수 포스페이트 완충액과의 심장내 관류액으로 관류하였다. 이후에, 두정엽-측두엽을 해부하여, 동결시키고, -80℃에서 유지시켰다. 이후에, 이들을 ELISA, 웨스턴 블롯 및 면역형광성 분석을 위해 처리하여 다음 마커를 측정하였다: 베타-아밀로이드(Aβ), 타우 단백질 및 BDNF(뇌-유도된 호중구 인자).
우선, 인지 저하가 비-Tg 4개월령 마우스(대조군)와 비교하여 3xTg-AD 및 비-Tg 15 개월령 마우스에서 관찰되었다. 실제로, 늙은 마우스의 경우 신규 대상 인지 시험 동안 인지 비 또는 인지 지수에 있어서의 저하가 관찰되었다. 유리하게도, 500 또는 2500 mg/kg/일의 용량으로 본 발명에 따른 제제를 투여하면 3xTg-AD 마우스에서 기억의 악화를 방지한다.
또한, 본 발명에 따른 제제는 16 개월령 3xTg-AD 마우스에서 BDNF(뇌-유도된 호중구 인자)의 감소를 방지한다.
마지막으로, 수득된 결과는 페놀성 대사산물 농도가 본 발명에 따른 제제로 보충된 마우스의 인지 수행(기억)과 관련되어 있음을 나타낸다.
Claims (16)
- 하기을 포함하는, 비티스 비니페라(Vitis vinifera) 및 박시니움 안구스티폴리움(Vaccinium angustifolium)으로부터 수득된 적어도 하나의 분자 혼합물(molecule mix)을 포함하는 영양용 또는 치료용 제제:
- 적어도 1%의 카테친 및/또는 에피카테친, 상기 퍼센트(%)는 혼합물의 총 중량에 대한 중량으로 제공됨,
- 적어도 5 ppm (혼합물 중 백만부(parts per million))의 페룰산. - 청구항 1에 있어서,
상기 분자 혼합물이, 당해 혼합물의 총 중량에 대한 중량으로 제공된 퍼센트로서, 적어도 5%의 카테친 및/또는 에피카테친을 포함함을 특징으로 하는 제제. - 청구항 1 또는 청구항 2에 있어서,
상기 분자 혼합물이 적어도 10 ppm(상기 혼합물 중의 백만부)의 페룰산을 포함함을 특징으로 하는 제제. - 청구항 1 내지 청구항 3 중 어느 한 항에 있어서,
상기 분자 혼합물이 적어도 300 ppm의 농도로 말비딘 3-글루코사이드(malvidin 3-glucoside)를 포함함을 특징으로 하는 제제. - 청구항 1 내지 청구항 4 중 어느 한 항에 있어서,
상기 혼합물이 하기에 의해 형성됨을 특징으로 하는 제제:
- 비티스 비니페라의 추출물 및/또는 박시니움 안구스티폴리움의 추출물, 및
- 비티스 비니페라 및 박시니움 안구스티폴리움으로부터 수득된 추출물. - 청구항 5에 있어서,
비티스 비니페라의 추출물이 당해 추출물의 폴리페놀의 총 중량의 0.5 중량% 미만의 플라바놀 중합체 함량을 가짐을 특징으로 하는 제제. - 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 있어서,
상기 분자 혼합물이 또한 하기를 포함함을 특징으로 하는 제제:
- 적어도 200 ppm의 레스베라트롤, 및/또는
- 적어도 50 ppm의 퀘르세틴 및/또는 퀘르세틴 글리코시드, 및/또는
- 적어도 500 ppm의 안토시아니딘. - 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
사람 또는 동물용 약물로서 사용하기 위한 제제. - 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 있어서,
사람 또는 동물에서 알츠하이머 병(Alzheimer's disease) 및/또는 파킨슨 병(Parkinson's disease) 및/또는 헌팅톤 병(Huntington's disease) 및/또는 병리학적 인지 저하 및/또는 치매 및/또는 우울증 및/또는 당뇨병 및/또는 정신분열증 및/또는 정신 지체 및/또는 여성에서의 폐경후 상태와 관련한 장애 및/또는 인지 기능이상 증후군(CDS)의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 제제. - 청구항 8 또는 청구항 9에 있어서,
사람 또는 동물에게 하기를 제공할 수 있는 용량으로 사용하기 위한 제제:
- 체중 kg 당 적어도 100 μg의 체중의 카테친 및/또는 에피카테친,
- 체중 kg 당 적어도 0.05 μg/kg의 페룰산. - 청구항 8 내지 청구항 10 중 어느 한 항에 있어서,
사람 또는 동물에게 하기를 제공할 수 있는 용량으로 사용하기 위한 제제:
- 체중 kg 당 적어도 10 μg의 레스베라트롤,
- 체중 kg 당 적어도 0.2 μg의 퀘르세틴 및/또는 퀘르세틴 글리코시드, 및
- 체중 kg 당 적어도 1 μg의 안토시아니딘. - 건강한 사람 또는 동물에서 인지 기능 및/또는 실행성 기능(executive function)을 개선시키고/시키거나 노화와 관련된 비-병리적 인지 저하를 제한하기 위한, 청구항 1 내지 청구항 7 중 어느 한 항에 따른 제제의 비-치료적 용도.
- 청구항 12에 있어서,
기억력(memory) 및/또는 주의력(attention) 및/또는 집중력(concentration) 및/또는 각성도(alertness) 및/또는 학습력(learning) 및/또는 지능(intelligence) 및/또는 언어력(language) 및/또는 기분(mood) 및/또는 스트레스(stress) 및/또는 불안(anxiety) 및/또는 전망(outlook) 및/또는 수면(sleep)을 개선시키기 위한 비-치료적 용도. - 청구항 12 또는 청구항 13에 있어서,
상기 제제가 사람 또는 동물에게 하기를 제공할 수 있는 용량으로 사용되는, 용도:
- 체중 kg 당 적어도 100 μg의 카테친 및/또는 에피카테친,
- 체중 kg 당 적어도 0.05 μg의 페룰산. - 청구항 12 내지 청구항 14 중 어느 한 항에 있어서,
상기 제제가 사람 또는 동물에게 하기를 제공할 수 있는 용량으로 사용되는, 용도:
- 체중 kg 당 적어도 10 μg의 레스베라트롤,
- 체중 kg 당 적어도 0.2 μg의 퀘르세틴 및/또는 퀘르세틴 글리코시드, 및
- 체중 kg 당 적어도 1 μg의 안토시아니딘. - 청구항 1 내지 청구항 6 중 어느 한 항에 따른 영양용 또는 치료용 제제를 포함하는 조성물로, 사람 또는 동물용의, 정제, 캅셀, 겔 캅셀, 분말, 용액, 마이크로캅셀, 현탁액, 유액, 식품 보조제, 음료 및 식품으로부터 선택된 형태임을 특징으로 하는, 조성물.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR1560263A FR3042712B1 (fr) | 2015-10-27 | 2015-10-27 | Agent nutritionnel ou therapeutique particulier comprenant un melange de raisin et de bleuet |
| FR1560263 | 2015-10-27 | ||
| PCT/EP2016/075905 WO2017072219A1 (fr) | 2015-10-27 | 2016-10-27 | Agent nutritionnel ou therapeutique particulier comprenant un melange de raisin et de bleuet |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20180103836A true KR20180103836A (ko) | 2018-09-19 |
Family
ID=55542761
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020187014968A KR20180103836A (ko) | 2015-10-27 | 2016-10-27 | 포도 및 블루베리 혼합물을 포함하는 특수한 영양용 또는 치료용 제제 |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US11266705B2 (ko) |
| EP (1) | EP3368055A1 (ko) |
| JP (1) | JP7084139B2 (ko) |
| KR (1) | KR20180103836A (ko) |
| AU (1) | AU2016344713B2 (ko) |
| CA (1) | CA3002753A1 (ko) |
| FR (1) | FR3042712B1 (ko) |
| MY (1) | MY197824A (ko) |
| SG (1) | SG11201803492TA (ko) |
| WO (1) | WO2017072219A1 (ko) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN107674451B (zh) * | 2017-09-29 | 2019-08-23 | 安徽中烟工业有限责任公司 | 一种蓝莓色素微胶囊及其制备方法 |
| FR3088540B1 (fr) * | 2018-11-21 | 2023-05-12 | Activinside | UTILISATION EN PRISE UNIQUE D’UNE COMPOSITION comprenant un melange PARTICULIER D’EXTRAIT DE RAISINS ET D’EXTRAIT DE BLEUETS |
| US11707497B2 (en) | 2019-10-09 | 2023-07-25 | Brain Health Holding Llc | Methods and compositions with purified Bombyx mori cocoon silk peptide fiber and refined Buglossoides arvensis seed oil providing anti-inflammatory effects and neuroprotection for disease states |
| CA3153891A1 (en) | 2019-10-09 | 2021-04-15 | Gregory CUMBERFORD | Compositions with purified bombyx mori cocoon silk peptide fiber and refined buglossoides arvensis seed oil, and related methods |
| CN110959735A (zh) * | 2019-12-17 | 2020-04-07 | 天津市尖峰天然产物研究开发有限公司 | 一种添加欧洲越橘提取物的糖果及其制备方法 |
| JPWO2021193703A1 (ko) * | 2020-03-24 | 2021-09-30 | ||
| FR3109298A1 (fr) * | 2020-04-15 | 2021-10-22 | Activ'inside | Composition pour améliorer les fonctions cognitives |
| FR3112686B3 (fr) | 2020-07-24 | 2022-07-29 | Activinside | Composition comprenant un mélange d’extraits de Vitis vinifera et de Vaccinium angustifolium et des probiotiques pour améliorer les fonctions cognitives |
| FR3114497B1 (fr) * | 2020-09-29 | 2023-06-02 | Activinside | Composition comprenant des monomères de flavanol et de l’ε-viniférine |
| DE202021103977U1 (de) | 2021-07-26 | 2021-08-31 | Activ'inside | Zusammensetzung, die eine Mischung aus Extrakten von Vitis vinifera und Vaccinium angustifolium und Probiotika zur Verbesserung der kognitiven Funktionen enthält |
| CN115590874A (zh) * | 2022-12-12 | 2023-01-13 | 汤臣倍健股份有限公司（Cn） | 锦葵素-3-o-葡萄糖苷在制备药物或保健食品的应用 |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20060024385A1 (en) * | 2004-07-27 | 2006-02-02 | Pedersen Mark A | Metabolic capacity enhancing compositions and methods for use in a mammal |
| US20060172012A1 (en) * | 2005-01-28 | 2006-08-03 | Finley John W | Anti-inflammatory supplement compositions and regimens to reduce cardiovascular disease risks |
| US7972633B2 (en) * | 2007-02-07 | 2011-07-05 | Applied Cognitive Sciences, LLC | Nutritional supplements for healthy memory and mental function |
| CN101731597B (zh) * | 2008-11-05 | 2013-11-20 | 康魄商贸(上海)有限公司 | 蓝莓鱼油胶囊 |
| CN101632655B (zh) * | 2009-08-04 | 2011-12-07 | 南京大渊美容保健有限公司 | 延缓衰老的白藜芦醇和生物类黄酮营养组合物 |
| MY192224A (en) * | 2010-10-14 | 2022-08-09 | Asha Nutrition Sciences Inc | Optimized nutritional formulations, methods for selection of tailored diets therefrom, and methods of use thereof |
| MX362679B (es) * | 2011-06-07 | 2019-01-17 | Univ Autonoma Del Estado De Hidalgo Star | Antioxidantes microencapsulados procedentes de frutos rojos: fresa (fragaria vesca l), uva (vitis vinifera), zarzamora (rubus fructicosus l.), arándano rojo (vaccinium oxycoccus) y arándano azul (vaccinium myrtillusy) para su utilización en productos alimenticios y farmacéuticos. |
-
2015
- 2015-10-27 FR FR1560263A patent/FR3042712B1/fr active Active
-
2016
- 2016-10-27 KR KR1020187014968A patent/KR20180103836A/ko not_active Application Discontinuation
- 2016-10-27 US US15/771,328 patent/US11266705B2/en active Active
- 2016-10-27 SG SG11201803492TA patent/SG11201803492TA/en unknown
- 2016-10-27 CA CA3002753A patent/CA3002753A1/fr active Pending
- 2016-10-27 AU AU2016344713A patent/AU2016344713B2/en active Active
- 2016-10-27 MY MYPI2018701631A patent/MY197824A/en unknown
- 2016-10-27 EP EP16794958.5A patent/EP3368055A1/fr active Pending
- 2016-10-27 JP JP2017515987A patent/JP7084139B2/ja active Active
- 2016-10-27 WO PCT/EP2016/075905 patent/WO2017072219A1/fr active Application Filing
-
2022
- 2022-02-03 US US17/591,838 patent/US20230024908A1/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CA3002753A1 (fr) | 2017-05-04 |
| MY197824A (en) | 2023-07-19 |
| WO2017072219A1 (fr) | 2017-05-04 |
| JP2019500001A (ja) | 2019-01-10 |
| FR3042712A1 (fr) | 2017-04-28 |
| US11266705B2 (en) | 2022-03-08 |
| AU2016344713A1 (en) | 2017-05-04 |
| US20230024908A1 (en) | 2023-01-26 |
| JP7084139B2 (ja) | 2022-06-14 |
| AU2016344713A2 (en) | 2018-05-10 |
| US20180303891A1 (en) | 2018-10-25 |
| FR3042712B1 (fr) | 2019-05-03 |
| SG11201803492TA (en) | 2018-06-28 |
| EP3368055A1 (fr) | 2018-09-05 |
| AU2016344713B2 (en) | 2022-03-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20230024908A1 (en) | Specific nutritional or therapeutic agent including a mixture of grape and blueberry | |
| Aguilera et al. | Phenolic compounds in fruits and beverages consumed as part of the mediterranean diet: their role in prevention of chronic diseases | |
| Roopchand et al. | Blueberry polyphenol-enriched soybean flour reduces hyperglycemia, body weight gain and serum cholesterol in mice | |
| Gerszon et al. | Antioxidant properties of resveratrol and its protective effects in neurodegenerative diseases | |
| US9180077B2 (en) | Green tea extracts of improved bioavailability | |
| WO2014098092A1 (ja) | ドライアイ予防・治療剤 | |
| EP2627199B1 (en) | Coffee extracts as ingredients of foods, drugs, cosmetics, dietary supplements, and biologics | |
| US20100004344A1 (en) | Anti-oxidant dietary composition containing fruits and vegetables, method for preparing the same and use of the composition | |
| Masoodi et al. | A comprehensive review on fruit Aristotelia chilensis (Maqui) for modern health: towards a better understanding | |
| EP2752195A1 (en) | Grape extract, nutritional supplement comprising grape extract, and the use thereof as a functional ingredient | |
| TW201733619A (zh) | 肌肽二肽酶阻礙用組成物 | |
| JP2005154432A (ja) | ポリフェノールおよび／またはビタミンｃを含有するアセロラ処理物 | |
| US9132162B2 (en) | Muscadine compositions with anti-oxidant activity | |
| JP6915774B2 (ja) | テストステロン増加剤 | |
| WO2011150229A2 (en) | Dietary supplements containing extracts of cinnamon and methods of using same to promote enhanced sirtuin, cell and telomere integrity | |
| CAMIRE | Phytochemicals in the Vaccinium family: bilberries, blueberries, and cranberries | |
| Sieniawska et al. | Procyanidins in food | |
| US20220016195A1 (en) | Single-dose use of a composition comprising a particular mixture of grape extract and blueberry extract | |
| US20080026086A1 (en) | Synergistic Neuroprotective, Combinations Of Flavanols, Hydroxystilbenes, Flavanones, Flavones, Flavonols, Proanthocyanidins And Anthocyanidins | |
| KR20110100880A (ko) | 퀘르세틴을 유효성분으로 함유하는 혈당 강하용 조성물 | |
| KR100857691B1 (ko) | 향유 추출물을 포함하는 당뇨병 합병증의 억제용 조성물 | |
| US8128969B2 (en) | Hypoglycemic composition containing acacia bark derivative | |
| WO2021209455A1 (fr) | Composition pour ameliorer les fonctions cognitives | |
| KR20110090584A (ko) | 금불초 추출물을 포함하는 당뇨 또는 당뇨합병증 저해제 | |
| JP4847712B2 (ja) | アカシア属樹皮由来物を含有する抗酸化組成物 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A201 | Request for examination | ||
| E902 | Notification of reason for refusal |