CN101516364A - 组合物及其用于治疗、共治疗或预防炎性病症的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的组合物，其包含羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)和至少一种额外的组分，所述额外的组分例如选自藁本内酯、橄榄苦苷苷元、厚朴酚、和朴酚、染料木黄酮、白藜芦醇、EGCG、厚朴皮提取物、腰果果实提取物和Glycyrrhiza foetida的组，本发明还涉及这些组合物作为药物的用途，尤其是作为用于治疗、共治疗或预防炎性病症的药物的用途。

Description

组合物及其用于治疗、共治疗或预防炎性病症的用途
本发明涉及包含羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)和至少一种额外组分的新颖组合物，所述额外组分选自藁本内酯(ligustilide)、橄榄苦苷苷元(II)、酪醇、来自Magnolia officinalis皮的提取物、厚朴酚(magnolol)、和朴酚(honokiol)、染料木黄酮、白藜芦醇、EGCG、甲基磺酰甲烷、SAMe、胶原水解产物、胶原、抗坏血酸磷酸盐、番茄红素、叶黄素、玉米黄素、β-隐黄素、钩果草(Devil’s Claw)、乳蛋白浓缩物、溶解的角蛋白、芹菜籽提取物、十六烷基化的脂肪酸(cetylated fatty acid)、肉碱、百里香醌、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、Amorfrutin A(V)、2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸单甲基醚(cannabigerolic acidmonomethyl ether)(VII)、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羟基-4-甲氧基-5-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)、腰果二酚二烯(cardol diene)(XII)、腰果三烯(cardol triene)(XIII)、腰果果实提取物、乳香酸、鼠尾草酸、熊果酸、娑罗果提取物(horse chestnut extract)、香叶木素、色胺酮、薯蓣皂苷配基、姜黄素及其衍生物、Glycyrrhiza foetida和白柳皮提取物，并且涉及这些组合物作为药物的用途，尤其是作为治疗、共治疗或预防炎性病症的药物的用途。
炎性病症(Inflammatory disorder)是世界上最重要的健康问题之一。炎症一般是身体组织对外界材料或伤害性刺激的宿主侵入的局部保护性应答。炎症的起因可以是感染性试剂如细菌、病毒和寄生虫；或物理因素如烧灼或辐射；或化学品如毒素、药物或工业试剂；或免疫反应如变态反应和自身免疫应答或与氧化应激相关的病症。
炎症的特征在于受影响区域的疼痛、发红、肿胀、发热和最终丧失功能。这些症状是在免疫系统的细胞之间发生的一组复杂的相互作用的结果。细胞的应答导致产生若干组炎症介质的相互作用网络，所述炎症介质为：蛋白质(例如细胞因子、酶(例如蛋白酶、过氧化物酶)、主要碱性蛋白、黏附分子(ICAM，VCAM))，脂质介质(例如类花生酸、前列腺素、白细胞三烯、血小板活化因子(PAF))，活性氧种类(例如过氧化氢、超氧化物阴离子O2 -、一氧化氮(NO)等)。然而，许多这类炎症介质也是正常细胞活性的调节子。因此，炎症反应的不足导致产生缺乏抵抗力的宿主(即感染)，而不受控制的并且因此是慢性的炎症导致炎性疾病，所述炎性疾病部分地由若干种上述介质的过量生产介导。
炎性介质过量生物合成导致的急性和慢性炎症涉及大量炎性病症，如关节炎(例如骨关节炎、风湿性关节炎)、哮喘、炎性肠病、炎性皮肤疾病(例如接触性皮炎[尤其是尿布区皮炎]、特应性皮炎、干燥症、湿疹、酒渣鼻、皮脂溢出、银屑病、神经性皮炎、热烧伤和辐射烧伤如晒伤、其它类型的皮肤炎症，和衰老的组织退化作用)和慢性炎性病症，例如动脉粥样硬化、心脏病、代谢综合征X、癌症、Alzheimer’s病及其前期阶段(如轻度认知缺损)或与慢性皮肤炎症结合的光老化。
风湿性关节炎是关节的慢性炎性疾病，其是许多不同形式的关节炎之一。例如，关节炎包括风湿性关节炎、脊椎关节病、痛风性关节炎、骨关节炎、系统性红斑狼疮和幼年型关节炎。与哮喘类似，风湿性关节炎的特征在于细胞因子、趋化因子、激肽及其受体、黏附分子及其各自受体以及炎性酶的长期失衡表达导致的分子水平。
银屑病是最常见的皮肤问题之一，其影响1-3％的人群。炎性肠病是用于描述胃肠道疾病的一个通用术语，其包括疾病如溃疡性结肠炎和Crohn’s疾病。
除了血管内脂质沉积的过程之外，内皮(即血管壁)的炎性反应被认为关键性地引起动脉粥样硬化，即粥样斑形成。引发炎症的血管损伤导致动脉粥样硬化。活化的巨噬细胞、T-淋巴细胞和最终的平滑肌细胞存在于动脉粥样硬化斑块中。单核细胞/巨噬细胞和淋巴细胞活化导致类花生酸、细胞因子和基质金属蛋白酶(MMP)的释放，所述类花生酸、细胞因子和基质金属蛋白酶涉及内皮损伤以及动脉粥样硬化斑块的形成和最后破裂。最后，在高冠状动脉疾病(CAD)风险的组中，循环炎性标记物(circulatinginflammatory markers)如C-反应性蛋白(CRP)、血纤蛋白原(fibrinogen)和白细胞介素提高或改变。若干临床试验指出：提高的CRP浓度与提高的冠状和血管事件风险相关。因此，看起来炎症在粥样斑形成的开始和发展中起重要作用。
炎性过程还与Alzheimer’s疾病的病理生理学相关。在患有Alzheimer’s疾病的患者大脑中存在炎症的迹象，因为其特征是提高的细胞因子和活化的小神经胶质细胞水平。因此，炎症不仅涉及经典的炎性病症(例如关节炎、哮喘、肠病)，而且与许多慢性炎性病症相关(例如动脉粥样硬化、心脏病、代谢综合征X、癌症、Alzheimer’s疾病)。
炎性事件还与不同类型癌症(例如胃和肠癌、黑色素瘤)的病例生理学相关。在人的乳腺、结肠、肺和胰腺癌中已经发现提高的炎性介质(如前列腺素)水平。
目前两种主要的药物种类——皮质类固醇和非类固醇消炎药(NSAID)，被用于治疗炎性病症。NSAID和皮质类固醇事实上提供了症状缓解。出于对长期使用的严重副作用的越来越多的考虑，皮质类固醇的使用已减少。
NSAID是最广泛使用的药物之一，主要用于治疗疼痛和炎性病症，尤其是用于治疗关节炎(即减轻疼痛)。流行病学研究已提出摄取NSAID的患者具有比不摄取NSAID的患者更低的发生Alzheimer’s疾病的风险。NSAID的保护性作用提示环氧合酶可能涉及神经变性过程。流行病学研究显示：与不摄取NSAID的人群相比，在摄取NSAID的人群中结肠直肠癌、胃癌、食管癌和乳腺癌的风险显著降低。在动物模型中，NSAID显著降低肿瘤发生。
然而，治疗慢性疾病如关节炎时，NSAID的长期使用受到严重副作用(如严重的胃肠并发症、肾毒性或哮喘反应)的限制。
因此，需要具有弱副作用或无副作用的新的消炎剂。患有炎性疾病的患者对被认为是“天然的”疗法具有特殊的兴趣，所述疗法具有温和的消炎作用并且不具有大的副作用，所述疗法可以被用于疾病预防和作为辅佐疗法。因此，使用的疗法需要在过量和不足炎性反应之间维持平衡。
存在显示抗炎作用的这类“天然”药剂的许多已知例子。然而，这些“天然”化合物的缺点是它们的生物学活性和因此导致的抑制活性通常是不足的。当同时使用两种或更多天然物质时，它们的作用可以被累计增强或甚至被协同地增强。这降低了影响疾病发生或治疗所需的每种物质的用量。因为可独立地使用更低剂量的每种天然物质，所以较少可能达到有害的水平，也较少可能发生由长期使用导致的严重副作用。
本发明涉及包含羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)(尤其是羟基酪醇)和至少一种额外组分的组合物，所述额外组分选自藁本内酯、橄榄苦苷苷元(II)、酪醇、来自Magnolia officinalis皮的提取物、厚朴酚、和朴酚、染料木黄酮、白藜芦醇、EGCG、甲基磺酰甲烷、SAMe、胶原水解产物、胶原、抗坏血酸磷酸盐、番茄红素、叶黄素、玉米黄素、β-隐黄素、钩果草、乳蛋白浓缩物、溶解的角蛋白、芹菜籽提取物、十六烷基化的脂肪酸、肉碱、百里香醌、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、Amorfrutin A(V)、2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸单甲基醚(VII)、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羟基-4-甲氧基-5-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)、腰果二酚二烯(XII)、腰果三烯(XIII)、腰果果实提取物、乳香酸、鼠尾草酸、熊果酸、娑罗果提取物、香叶木素、色胺酮、薯蓣皂苷配基、姜黄素及其衍生物、Glycyrrhizafoetida和白柳皮提取物。优选地，本发明涉及包含羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)(尤其是羟基酪醇)和至少一种额外组分的组合物，所述额外组分选自藁本内酯、橄榄苦苷苷元、厚朴酚、和朴酚、染料木黄酮、白藜芦醇、EGCG、厚朴皮提取物、腰果果实提取物和Glycyrrhiza foetida。进一步更优选地，本发明涉及包含羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)(尤其是羟基酪醇)和至少一种额外组分的组合物，所述额外组分选自藁本内酯、厚朴酚、染料木黄酮、白藜芦醇、EGCG、厚朴皮提取物、腰果果实提取物和Glycyrrhiza foetida。在一种最优选的实施方案中，本发明涉及包含羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)(尤其是羟基酪醇)和至少一种额外组分的组合物，所述额外组分选自藁本内酯、和朴酚、染料木黄酮、白藜芦醇和EGCG。
因此在一种优选的实施方案中，本发明涉及包含羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)和藁本内酯的组合物，最优选地涉及包含羟基酪醇和藁本内酯的组合物或包含橄榄苦苷和藁本内酯的组合物。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及包含羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)和和朴酚的组合物，最优选地涉及包含羟基酪醇和和朴酚的组合物。最优选地，和朴酚是来自包含和朴酚和厚朴酚的Magnolia officinalis皮提取物的形式。
在又一优选的实施方案中，本发明涉及包含羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)和染料木黄酮的组合物，最优选地涉及包含羟基酪醇和染料木黄酮的组合物。
在一种额外优选的实施方案中，本发明涉及包含羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)和白藜芦醇的组合物，最优选地涉及包含羟基酪醇和白藜芦醇的组合物或包含橄榄苦苷和白藜芦醇的组合物。
在又一优选的实施方案中，本发明涉及包含羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)和EGCG的组合物，最优选地涉及包含羟基酪醇和EGCG的组合物。
在所有上述实施方案中，羟基酪醇和橄榄苦苷分别与额外成分的摩尔比优选地为约1∶1。
在另一优选的实施方案中，本发明涉及包含羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)(尤其是羟基酪醇)和番茄红素和白藜芦醇的组合物。尤其优选的是其中番茄红素的摩尔比例小于白藜芦醇和羟基酪醇的摩尔量，且白藜芦醇和羟基酪醇的摩尔量相等。最优选地，番茄红素比白藜芦醇比羟基酪醇的摩尔比例在约1∶2∶2到1∶10∶10的范围内，尤其是1∶4∶4到1∶8∶8，最尤其在1∶6∶6的范围内。
已惊人地发现，本发明组合物中的个体组分在其抗炎活性中协同发挥功能。另外，本发明的组合物可特别地用于治疗、共治疗和预防炎性病症，如心脏病、多发性硬化、骨关节炎和风湿性关节炎、动脉粥样硬化和骨质疏松。
本发明的组合物特别适用于治疗、共治疗和预防不同形式的关节炎，尤其是骨关节炎和风湿性关节炎。本发明的组合物还适合用作治疗、共治疗和预防关节病症的药剂，尤其是用于减轻关节炎症、维护和/或提高关节健康、预防关节僵直、提高关节可动性、提供柔软和/或灵活的关节、润滑关节、减轻与关节炎症相关的疼痛、减轻关节肿胀、减少关节问题和提供关节护理。因此，本发明还涉及本发明的组合物作为治疗、共治疗或预防炎性病症以及关节病症的药剂的用途。
在一个不同的方面中，本发明还涉及用作药物的本发明组合物。
还在另一实施方案中，本发明涉及本发明的组合物用于制造营养药物、药物、化妆品或皮肤病学制剂的用途，所述制剂适用于治疗、共治疗或预防炎性病症，更优选地是关节炎或皮肤炎症，最优选地是骨关节炎或晒伤。
本发明还涉及用于在动物(包括人)中治疗、共治疗和预防炎性病症(尤其是关节炎，更尤其是骨关节炎或风湿性关节炎)的方法，所述方法包括对有需要的动物(包括人)施用“有效量的根据本发明的组合物”的步骤。优选地，该炎性病症为关节炎，更优选地为骨关节炎。
术语“有效量的根据本发明的组合物”是指获得生理学效用所需的量。生理学效用可通过一次单个剂量或通过重复剂量达成。当然，施用的剂量可根据已知的因素变化并由本领域技术人员调节，所述因素例如具体组合物的生理学特征及其施用模式和途径；接收者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；共存的治疗的种类；治疗的频率；和期望的效果。
在本发明的范围中，动物表示所有的动物，包括哺乳动物，其例子包括人。除人以外优选的哺乳动物的例子包括非反刍动物或反刍动物，包括猫、犬、单峰骆驼(dromedary)、骆驼、大象和马。
在另一实施方案中，本发明涉及营养药物组合物，其包含根据本发明的组合物和营养药物可接受的载体。
本文使用的术语营养药物组合物包括食物制品、食品、膳食补剂、营养补剂或用于食物制品或食品的补剂组合物。
因此，在另一实施方案中，本发明涉及营养药物，其中该营养药物为食物制品、食品、膳食补剂、营养补剂或用于食物制品或食品的补剂组合物。
本文使用的术语“食物制品”是指适用于被人或动物消耗的任何食物或饲料。食物制品可以是经制备和包装的食物(例如蛋黄酱、色拉酱、面包或乳酪食物)或动物饲料(例如挤压和成粒的动物饲料、粗混合饲料或宠物食物组合物)。本文使用的术语“食品”是指适合人或动物消耗的任何物质。术语“食品补剂”是指用于补充人或动物膳食的小量化合物，其被包装在单个或多个剂量单位中。膳食补剂通常不提供大量的卡路里，但是可含有其它微量营养物(例如维生素或矿物)。术语“营养补剂”是指包含与卡路里来源组合的膳食补剂的组合物。在一些实施方案中，营养补剂是肉替代物或补剂(例如营养或能量棒或营养饮料或浓缩物)。
食物制品或食品为例如饮料(如非酒精饮品和酒精饮品)以及要被添加进饮用水和液体食物中的液体制剂，非酒精饮品为例如软饮、运动饮品、果汁(例如橙汁、苹果汁和葡萄汁)；柠檬水、茶、接近水的饮品和乳和其它乳制品饮品(例如酸乳饮品)和减肥饮品。在另一实施方案中，食物制品或食品是指包含本发明的组合物的固体或半固体的食物。这些形式可包括但不限于：烘焙的商品如蛋糕和曲奇、布丁、乳制品、糖膏(confection)、点心食物或冷冻糖膏或花式新品(novelties)(例如冰激凌、奶昔)，制备的冷冻肉、糖果、点心制品(例如薯片)，液体食物如汤、涂抹物、酱、沙拉酱、制备的肉制品、乳酪、酸乳和任何其它含脂肪或油脂的食物，和食物成分(例如小麦粉)。
术语食物制品或食品还包括功能性食物和制备的食物制品，后者是指适合人消耗的任何预先包装的食物。
包括宠物食物组合物的动物饲料有利地包括旨在补充必需膳食需要的食物，以及调剂物(treats)(例如狗饼干)或其它食物补剂。包含本发明的组合物的动物饲料可以是干燥组合物(例如粗粒)、半潮湿组合物、潮湿组合物，或其任何混合物的形式。或者或另外，动物饲料是补剂，例如肉汤、引用水、酸乳、粉末、悬浮液、咀嚼物(chew)、调剂物(例如饼干)或任何其它递送形式。
本发明的膳食补剂可以以任何合适的方式被递送。在一些优选的实施方案中，膳食补剂被配制为用于口递送。本发明的膳食补剂的成分包含在可接受的用于口消耗的赋形剂和/或载体中。载体和由此产生的膳食补剂自身的实际形式不是关键的。载体可以是液体、凝胶、软胶囊、胶囊、粉末、固体片剂(包衣或非包衣的)、茶等等。膳食补剂优选地以片剂或胶囊的形式，最优选以硬(壳)明胶胶囊的形式。合适的赋形剂和/或载体包括麦芽糖糊精、碳酸钙、磷酸二钙、磷酸三钙、微晶纤维素、葡萄糖、米粉、硬脂酸镁、硬脂酸、交联羧甲基纤维素钠、淀粉羟乙酸钠、交聚维酮、蔗糖、植物胶、乳糖、甲基纤维素、聚维酮、羧甲基纤维素、玉米淀粉等等(包括其混合物)。优选的载体包括碳酸钙、硬脂酸镁、麦芽糖糊精及其混合物。使用传统的技术将多种成分和赋形剂和/或载体混合并形成想要的形式。本发明的片剂或胶囊可以用肠包衣包裹，所述肠包衣在约6.0到7.0的pH下溶解。在小肠中溶解而不在胃中溶解的合适肠包衣是醋酸邻苯二甲酸纤维素(cellulose acetate phthalate)。配制和施用技术的更多细节可见于最新版的Remington′s Pharmaceutical Sciences(Maack PublishingCo.，Easton，PA)。
在其它一些实施方案中，膳食补剂作为适合被消费者添加进食物或饮料中的粉末或液体提供。例如，在一些实施方案中，膳食补剂可以以粉末的形式被施用给个体，所述粉末例如要通过混合进饮料中使用，或通过搅拌进半固体的食物(如例如布丁、点心(topping)、酱、浓汤(puree)、烹调的谷物或沙拉酱)中使用，或以其它方式通过添加进食物(例如封装在食物或饮料容器的盖中，用于在消耗前立即释放)使用。膳食补剂可含有一种或多种惰性成分，特别是如果期望限制由膳食补剂添加进食谱中的卡路里数时。例如，本发明的膳食补剂也可以含有任选的成分，包括例如草药、维生素、矿物、强化剂、着色剂、甜味剂、调味剂、惰性成分等等。
在一些实施方案中，膳食补剂还含有维生素和矿物，包括但不限于三碱基的(tribasic)磷酸钙或醋酸钙；二碱基的磷酸钾；硫酸镁或氧化镁；盐(氯化钠)；氯化钾或醋酸钾；抗坏血酸；正磷酸铁；烟酰胺；硫酸锌或氧化锌；泛酸钙；葡萄糖酸铜；核黄素；β-胡萝卜素；盐酸吡哆醇；硫胺单硝酸酯；叶酸；生物素；氯化铬或chromium picolonate；碘化钾；硒酸钾；钼酸钠；叶绿醌；维生素D3；氰钴铵素；亚硒酸钠；硫酸铜；维生素A；维生素C；肌醇；碘化钾。维生素和矿物的合适剂量可以通过参考U.S.RDA指南获得。
在其它一些实施方案中，本发明提供了包含本发明的组合物的营养补剂(例如能量棒或肉代替品棒或饮料)。营养补剂可以作为进餐或点心替换物使用，并通常提供养分卡路里。优选地，营养补剂以平衡的量提供碳水化合物、蛋白质和脂肪。营养补剂还可包含碳水化合物，单糖、中链长度糖或多糖或其组合。单糖可以针对想要的感觉特性选择。未烹饪的淀粉是复杂碳水化合物的一个例子。如果期望其维持其高分子量结构，则食物配制物或其部分中仅应该包含未经烹饪或加热加工的碳水化合物，因为加热会将复杂的碳水化合物分解为单纯的碳水化合物，其中单纯的碳水化合物是单糖或二糖。在一个实施方案中，营养补剂包含三种链长度水平的碳水化合物(简单、适中和复杂；例如蔗糖、麦芽糖糊精和未烹饪的玉米淀粉)来源的组合。
要掺入本发明的营养补剂中的蛋白质来源可以是用于营养配制物中的任何合适的蛋白质，其可包括乳清蛋白、乳清蛋白浓缩物、乳清粉末、卵、大豆粉、大豆乳、大豆蛋白、大豆蛋白分离物、酪蛋白酸盐(例如酪蛋白酸钠、酪蛋白酸钙钠、酪蛋白酸钙、酪蛋白酸钾)、动物和植物蛋白质和水解产物及其混合物。选择蛋白质来源时，首先应当考虑蛋白质的生物学价值，最高的生物学价值在酪蛋白酸盐、乳清、乳清蛋白、卵清蛋白和全卵蛋白中发现。在一个优选的实施方案中，蛋白质是乳清蛋白浓缩物和酪蛋白酸钙的组合。这些蛋白质具有高生物学价值；即它们具有高比例的必需氨基酸。参阅Modern Nutrition in Health and Disease，eighth edition，Lea & Febiger，publishers，1986，especially Volume 1，pages 30-32。营养补剂可还含有其它成分，如其它维生素、矿物、抗氧化剂、纤维和其它膳食补剂(例如蛋白质、氨基酸、胆碱、卵磷脂)的一种或组合。一种或若干种这些成分的选择是配制、设计、消费者偏好和最终用户的一个问题。添加进本发明的膳食补剂中的这些成分的用量是技术人员容易知道的。对这些用量的指南可以由针对儿童和成人的U.S.RDA提供。可以被添加的其它维生素和矿物包括，但不限于三碱基的磷酸钙或醋酸钙；二碱基的磷酸钾；硫酸镁或氧化镁；盐(氯化钠)；氯化钾或醋酸钾；抗坏血酸；正磷酸铁；烟酰胺；硫酸锌或氧化锌；泛酸钙；葡萄糖酸铜；核黄素；β-胡萝卜素；盐酸吡哆醇；硫胺单硝酸酯；叶酸；生物素；氯化铬或chromiumpicolonate；碘化钾；硒酸钾；钼酸钠；叶绿醌；维生素D3；氰钴铵素；亚硒酸钠；硫酸铜；维生素A；维生素C；肌醇；碘化钾。
营养补剂可以以多种形式和通过多种生产方法提供。在一个优选的实施方案中，为了制造食物棒，液体成分被烹饪；干燥成分与液体成分被添加进混合机中并混合，直到获得生面团相；将生面团放进挤压机中并挤压；将经挤压的生面团切成合适的长度；使产物冷却。除了本文明确列出的成分外，棒还可含有其它养分和填充剂以加强口味。
本领域技术人员理解：其它成分(例如填充剂、乳化剂、防腐剂等)可以被添加进本文所述的这些中，用于加工或制造营养补剂。
另外，调味剂、着色剂、香料、坚果等等可以被掺入营养药物组合物中。调味剂可以是有味的提取物、挥发油、巧克力调味剂、花生酱调味剂、曲奇碎屑、松脆米(crisp rice)、香草或任何可商业获得的调味剂的形式。有用的调味剂的例子包括，但不限于纯净的茴香提取物、仿造的香蕉提取物、仿造的樱桃提取物、巧克力提取物、纯净的柠檬提取物、纯净的橙提取物、纯净的薄荷提取物、仿造的菠萝提取物、仿造的朗姆提取物、仿造的草莓提取物或纯净的香草提取物；或挥发油，如香蜂叶油(balmoil)、月桂叶油、佛手柑油、柏木油(cedarwood oi)、胡桃油、樱桃油、桂皮油、丁香油或薄荷油；花生酱、巧克力调味剂、香草曲奇碎屑、奶油糖(butterscotch)或太妃糖(toffee)。在一个实施方案中，膳食补剂含有可可或巧克力。
乳化剂可以被添加用于营养药物组合物的稳定性。合适的乳化剂的例子包括，但不限于卵磷脂(例如来自卵或大豆)，和/或甘油单酯和甘油二酯。其它乳化剂对技术人员是显而易见的，对合适的乳化剂的选择将部分取决于配制物和最终产物。也可以向营养补剂中添加防腐剂以延长产物的货架寿命。优选地，使用如山梨酸钾、山梨酸钠、苯甲酸钾、苯甲酸钠、或EDTA钙二钠(calcium disodium EDTA)。
除了上述碳水化合物外，营养药物组合物可含有天然或人工的(优选低卡路里的)甜味剂，例如糖类、环己烷氨基磺酸盐(cyclamate)、天冬胺(aspartamine)、天冬甜素(aspartame)、安赛蜜K(acesulfame K)和/或山梨糖醇。如果营养补剂旨在被超重或肥胖的个体或患有II型糖尿病的个体(其易于患高血糖症)消耗，则这类人工甜味剂是期望的。
另外，可以向本发明的营养药物性组合物中添加多种维生素和矿物补剂，以获得一些膳食中缺乏的足够量的必需养分。多种维生素和矿物补剂也可以适用于疾病预防和防止生活方式引起的营养丧失和缺乏。
当然，通过营养药物施用的羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)和至少一种额外成分的剂量和比例可根据已知的因素改变，所述因素例如具体组合物的生理特征及其施用模式和途径；接收者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；共存的治疗种类；治疗的频率；和想要的作用，所述因素可以由本领域的专家使用常规试验确定，或使用关于营养药物组合物配制的常见考虑决定。
在一个优选的实施方案中，营养药物每份含有0.01到1g，更优选地0.2mg到500mg用量的羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)，和指出的用量的至少一种选自以下的组分：
·藁本内酯：0.5到500mg和/或
·和朴酚和/或厚朴酚：各0.2mg到500mg，优选地为厚朴皮提取物的形式，和/或
·染料木黄酮：0.5到500mg和/或
·白藜芦醇：0.2-500mg，和/或
·EGCG：2.0到500mg和/或
·腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)：各0.2到1000mg，优选地为腰果(Anacardium occidentale)果实提取物的形式，和/或
·Glycyrrhiza foetida或选自式(III)到式(XI)的一种或若干种化合物：各0.5-1000mg，优选地为Glycyrrhiza foetida提取物的形式。
本发明另一方面涉及包含本发明组合物和可药用载体的药物。
本领域技术人员知道何种载体可以被用作可药用载体。合适的药物载体例如在本领域的标准参考文献——上文Remington′s PharmaceuticalSciences中有所描述。这类可药用载体的例子为适用于口/肠胃外/可注射施用的无机和有机载体材料，其包括水、明胶、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、滑石、植物油等等。
药物组合物可还含有常规的药物添加剂和佐剂、赋形剂或稀释剂，其包括但不限于：水、任何来源的明胶、植物胶、木质素磺酸盐、滑石、糖、淀粉、阿拉伯胶、植物油、聚乙二醇、聚亚烷基二醇、调味剂、防腐剂、稳定剂、乳化剂、缓冲液、润滑剂、着色剂、湿润剂、填充剂等等。
在一个优选的实施方案中，药物是粉末、片剂、胶囊、凝胶、液体或固体实施方案的形式。
药物组合物中各个组分的剂量和比例可以由本领域技术人员使用常见的临床前和临床试验确定，或使用关于营养药物组合物配制的常见考虑决定。
在一个优选的实施方案中，羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)通过药物组合物以单个剂量或多个剂量的方式被施用，其用量为至少0.3mg/kg体重/天，优选地用量为1-450mg/kg体重/天，最优选地用量为4-140mg/kg体重/天。
根据本发明的营养药物和药物可以是适用于施用给动物体(包括人体)的任何盖伦形式(galenic form)，更尤其是口施用中常规的任何形式，例如固体形式，例如作为食物或饲料(用的添加剂/补充剂)、食物或饲料预混物、强化的食物或饲料、片剂、丸剂、颗粒剂、锭剂、胶囊和泡腾配制剂(如粉末和片剂)，或液体形式，例如溶液、乳剂或悬浮液的形式，例如作为饮料、糊剂和油悬浮液。糊剂可以被填充进硬或软壳胶囊中。其它应用形式的例子是用于经皮、肠胃外、局部或可注射施用的形式。营养药物和药物可以是受控(延迟)释放的配制剂的形式。药物的例子也包括适用于局部应用的组合物，如霜剂、凝胶、喷雾、干燥胶棒、粉末等。
术语羟基酪醇是指合成来源的或可通过例如提取和/或纯化得自天然来源(如衍生自橄榄树的产物和副产物)的“纯羟基酪醇”。另外，术语羟基酪醇包括下述羟基酪醇，其包含可得自例如衍生自橄榄树的产物和副产物的提取物。
橄榄树的产物和副产物包括橄榄、橄榄树叶、橄榄果肉(pulp)、橄榄油、橄榄油衍生的植被水(vegetation water)和橄榄油渣，但不仅限于此。根据提取步骤，本领域技术人员能够容易地分别调节羟基酪醇的量和比例。优选地，羟基酪醇来自下述橄榄，所述橄榄可得自常规来源和可商业获得的来源，如种植者。
在合成或纯化的羟基酪醇的情况下，术语“纯羟基酪醇”涉及下述羟基酪醇，其具有至少90％纯度，更优选地至少91％的纯度，进一步更优选地至少92％的纯度，进一步更优选地至少93％的纯度，进一步更优选地至少94％的纯度，进一步尤其是至少95％的纯度，尤其是至少96％的纯度，更尤其是至少97％的纯度，进一步更尤其是至少98％的纯度，最尤其是至少99％的纯度。可通过本领域技术人员已知的方法例如通过HPLC或LC-MS测定羟基酪醇的纯度。
本文使用的羟基酪醇可以通过本领域已知的大量方法制备。可通过任何合适的手段加工橄榄，获得所述组合物。例如，可压榨橄榄和/或橄榄叶，获得包含橄榄油、植被水和固体副产物的混合物。可从混合物中直接获得羟基酪醇，或将混合物分级分离和/或纯化获得羟基酪醇。可通过本领域技术人员已知的大量方法对组合物进行分级分离和/或纯化。分级分离方法的例子包括用有机溶剂、色谱如高压液相色谱(HPLC)或使用超临界流体进行分离。
涉及从橄榄叶提取羟基酪醇的参考文献的例子为WO02/18310A1、US 2002/0198415A1、WO2004/005228A1、US 6,416,808和US2002/0058078A1，其公开了对橄榄植被水进行2到12个月的酸水解，直到至少90％存在的橄榄苦苷被转化为止。从橄榄、橄榄果肉、橄榄油和榨油废水(oil mill waste water)中提取羟基酪醇的方法在Usana Inc.专利US6,361,803和WO01/45514A1和US 2002/0004077A1中描述。EP 1582512A1描述了从橄榄叶提取羟基酪醇。从去核(de-pitted)橄榄的植被水中获得羟基酪醇的方法在US 2004/0039066A1中第[0080]-[0091]段中公开。
本发明可使用的可商业获得的含羟基酪醇的橄榄提取物包括：例如，来自橄榄果实的提取物，如来自Life Extension的Polyphen-OilTM，来自Indena的OleaSelectTM，来自Genosa的
Figure A20078003429800181
来自Seppic的Prolivols，来自Lalilab的OLIVE LEAF或OLIVE Water Extract of Oleaeuropea，来自Ebiser的Hitofulvic and OlifeTM，如EP1582512中所述的水解橄榄叶提取物，如可得自Furfural的富含橄榄苦苷的橄榄叶提取物，和来自CreAgri的
Figure A20078003429800182
优选地使用来自CreAgri的
Figure A20078003429800183
如
Figure A20078003429800184
2％喷雾干燥粉末、
Figure A20078003429800185
Gold冻干粉末(9％)和
Figure A20078003429800186
6％冻干粉末有机橄榄汁提取物。
其中可制备具有＞90％纯度的羟基酪醇的合成方法的一个例子是包括下述步骤的方法：在存在贵金属氢化催化剂时在C1-10-链烷醇中氢化3，4-二羟基苦杏仁酸或3，4-二羟基苦杏仁酸C1-10-烷基酯，且对形成的(3，4-二羟苯基)-乙酸C1-10-烷基酯的任选的还原是为了形成2-(3，4-二羟苯基)-乙醇(＝羟基酪醇)，在下文描述了其特定例子。
氢化可在存在贵金属催化剂如Pd和Rh(单独地或在混合物中)时以本身已知的方式进行。为了提高催化剂的活性和稳定性，优选地将其在载体如活性炭、氧化铝或硅藻土上使用。在本案例中优选的氢化催化剂是Pd/C。
氢化在下述条件下进行：存在低级链烷醇即C1-10-链烷醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇，优选地在甲醇或乙醇中，优选地存在强酸，优选地存在盐酸，优选地在从室温到100℃或更高的温度下，优选地从40-65℃，优选地在至少高于氢化温度下溶剂蒸汽压(vapor pressure)的氢分压下。该压强可以是从正常(即大气压)到100bar或更高。
需要时，优选地作为连续过程(through process)进行的反应可以在两个独立的步骤中完成，即第一步骤和第二步骤，所述第一步骤中通过酸的酯化来构建3，4-二羟基苦杏仁酸的酯，所述第二步骤中3，4-二羟基苦杏仁酸低级烷基酯被氢化。可以以已知的方式实现(3，4-二羟苯基)-乙酸C1-10-烷基酯的还原，得到羟基酪醇。优选的还原剂是铝和硼的复合氢化物如LiAlH4和NaBH4。起始材料3，4-二羟基苦杏仁酸是公知的，并可根据文献中描述的方法制备，例如通过儿茶酚与乙醛酸的缩合来制备。
优选地，以含羟基酪醇的橄榄提取物的形式使用羟基酪醇。
以足够向动物(包括人，例如体重约70kg)施用至少0.02mg/天剂量的用量来使用羟基酪醇。优选地，以动物(包括人，例如体重约70kg)的每日消耗从1mg/天到2000mg/天，更优选地从5mg/天到500mg/天范围内的浓度使用羟基酪醇。因此，每日剂量至少为约0.3mg/kg体重，优选地使用0.01-30mg/kg体重的平均剂量，最优选为0.1-10mg/kg体重。
营养药物组合物优选地包含每份0.2mg到500mg的羟基酪醇，优选地为1mg到250mg。如果组合物是药物组合物，则这类组合物可例如包含用量为相对每剂量单位(例如每胶囊或片剂)而言1mg到500mg的羟基酪醇，或在液体配制物中包含相对每日剂量而言1mg到相对每日剂量而言500mg的羟基酪醇。
如果代替“纯羟基酪醇”使用含羟基酪醇的提取物，则待使用的提取物的用量可来自提取物中“纯羟基酪醇”的浓度，并且对最优剂量的决定是本领域技术人员的常规实验问题。
酚类化合物橄榄苦苷(I)、橄榄苦苷苷元(II)和/或酪醇可以是合成来源的，或可通过例如提取和/或纯化得自天然来源(如来自衍生自橄榄树的产物和副产物)。橄榄树的产物和副产物包括橄榄、橄榄树叶、橄榄果肉、橄榄油、橄榄油衍生的植被水和橄榄油渣，但不仅限于此。
本文使用的酚类化合物橄榄苦苷(I)、橄榄苦苷苷元(II)或酪醇可以通过本领域已知的大量方法制备。例如，化合物可来自橄榄，所述橄榄可通过任何合适的手段加工，获得所述化合物。例如，可加工橄榄和/或橄榄叶，获得包含橄榄油、植被水和固体副产物的混合物。可从该混合物直接获得酚类化合物，或可对混合物分级分离和/或纯化获得酚类化合物。可通过本领域技术人员已知的大量方法分级分离和/或纯化组合物。分级分离方法的例子包括用有机溶剂、色谱例如高压液相色谱(HPLC)或使用超临界流体进行分离。
酚类化合物橄榄苦苷(I)、橄榄苦苷苷元(II)或酪醇或其混合物优选地以下述浓度使用，所述浓度使得动物(包括人，例如体重约70kg)的每日消耗从1mg/天到2000mg/天，更优选地从5mg/天到500mg/天的范围内。营养药物组合物优选地每份含有0.2mg到500mg酚类化合物。如果组合物是药物组合物，则这类组合物可例如包含用量为相对每剂量单位(例如每胶囊或片剂)而言1mg到2000mg的酚类化合物，或在液体配制物中包含相对每日剂量而言1mg到相对每日剂量而言3000mg的酚类化合物。
藁本内酯可通过本领域已知的方法[见例如Beck J.J.and Stermitz F.R.，J.Natural Products，Vol.58，No.7，pp.1047-1055，1995]从多种植物分离，例如Angelica glauca、Angelica acutiloba、Angelica sinensis、Angelicaedahuricae、Ligusticum acutilobum、Ligusticum officinale、Ligusticumsinense、Ligusticum wallichii、Cnidium officinale、Rhizoma Chuanxiong、Pleurospermum hookeri、Trachyspermum  roxburghianum、Meumathamanticum、Lomatium torreyi、Scutellaria baicalensis、Opopanaxchironium、Cenolophium denudatum、Coriandrum sativuum、Silaum silaus，但其也可通过本领域已知的方法合成。
优选地，藁本内酯以例如来自Ligusticum物种，特别是L.wallichii的纯化的植物提取物形式使用，其包含至少50wt.-％的藁本内酯和不多于10wt.-％的脂肪酸和和甘油三酯，如可通过欧洲专利申请No.05002333.2中公开的方法获得，所述文献的内容通过引用并入本文。
优选地，以0.01到50mg/kg体重/天，更优选地0.1到5mg/kg体重/天的有效剂量使用藁本内酯。
营养药物优选地每份含有0.5mg到500mg藁本内酯。如果组合物是药物，则这类组合物可例如包含用量为相对每剂量单位(例如每胶囊或片剂)而言1mg到500mg的藁本内酯，或在液体配制物中包含相对每日剂量而言1mg到相对每日剂量而言2000mg的藁本内酯。
本文使用的术语“厚朴酚”包括还已知为5，5′-二烯丙基-2，2′-联苯二醇或5，5′-二-2-丙烯基-[1，1′-联苯]-2，2′-二醇(CAS[528-43-8])的纯化合物，和含有该化合物的植物提取物。术语厚朴酚还包括源自5，5′-二烯丙基-2，2′-联苯二醇或5，5′-二-2-丙烯基-[1，1′-联苯]-2，2′-二醇的醚化或酯化的羟基衍生物。酯或醚基团可例如衍生自具有1到26个碳原子的直链或支链烷基，或来自取代的或未取代的具有1到26个碳原子的直链或支链脂肪族、芳代脂肪族或芳香族羧酸。醚化羟基的例子还包括糖苷基。酯化羟基的例子还包括葡萄糖醛酸苷或硫酸基。优选地，本文使用的厚朴酚为5，5′-二烯丙基-2，2′-联苯二醇或5，5′-二-2-丙烯基-[1，1′-联苯]-2，2′-二醇。
含有化合物的植物提取物包括来自Magnolia officinalis、Magnoliaobovata、Magnolia rostrata、Magnolia bilboa、Magnolia biondii、Magnoliaquinquepeta、Magnolia sprengeri、Manglietia insignis、Manglietiaszechuanica、Manglietia yuyuanensis、Cercidiphyllum japonicum及其它的提取物。厚朴酚是一种已知的抗炎剂，其优选地以来自Magnolia officinalis皮的提取物的形式使用，但当然其也可以纯化的形式使用。
厚朴酚优选地以下述浓度使用，所述浓度使得动物(包括人，例如体重约70kg)的每日消耗从1mg/天到2000mg/天，更优选地从5mg/天到500mg/天的范围内。营养药物优选地每份含有0.2mg到500mg厚朴酚。药物可例如包含用量为相对每剂量单位(例如每胶囊或片剂)而言1mg到500mg的厚朴酚，或在液体配制物中包含相对每日剂量而言5mg到相对每日剂量而言2000mg的厚朴酚。
本文使用的术语“和朴酚”包括也已知为3′，5-二烯丙基-2，4′-联苯二醇或3′，5-二-2-丙烯基-[1，1′-联苯]-2，4′-二醇(CAS[35354-74-6])的纯净化合物，和含有该化合物的植物提取物。
术语和朴酚还包括源自3′，5-二烯丙基-2，4′-联苯二醇或3′，5-二-2-丙烯基-[1，1′-联苯]-2，4′-二醇的醚化或酯化的羟基衍生物。酯或醚基团可例如衍生自具有1到26个碳原子的直链或支链烷基，或来自取代的或未取代的具有1到26个碳原子的直链或支链脂肪族、芳代脂肪族或芳香族羧酸。醚化羟基的例子还包括糖苷基。酯化羟基的例子还包括葡萄糖醛酸苷或硫酸基。优选地，本文使用的“和朴酚”为3′，5-二烯丙基-2，4′-联苯二醇或3′，5-二-2-丙烯基-[1，1′-联苯]-2，4′-二醇。
含有所述化合物的植物提取物包括来自Magnolia officinalis、Magnoliaobovata、Magnolia rostrata、Magnolia bilboa、Magnolia biondii、Magnoliaquinquepeta、Magnolia sprengeri、Manglietia insignis、Manglietiaszechuanica、Manglietia yuyuanensis、Cercidiphyllum japonicum、Machilusthunbergii及其它的提取物。和朴酚是一种已知的抗炎剂，并优选地以来自Magnolia officinalis皮的提取物的形式使用，但当然也可以纯化的形式使用。
和朴酚优选地以下述浓度使用，所述浓度使得动物(包括人，例如体重约70kg)的每日消耗从1mg/天到2000mg/天，更优选地从5mg/天到500mg/天的范围内。营养药物优选地每份含有0.2mg到500mg和朴酚。药物组合物可例如包含用量为相对每剂量单位(例如每胶囊或片剂)而言1mg到500mg的和朴酚，或在液体配制物中包含从相对每日剂量而言5mg到相对每日剂量而言约2000mg的和朴酚。
可便利地用溶剂如乙醇、二氯甲烷在回流温度或更低的温度下萃取厚朴皮(任选地以经干燥或研磨的形式)。或者可如下提取：使用超临界流体如SF二氧化碳(carbondioxyde)，或通过用水蒸汽蒸馏树皮然后对经蒸馏的有机部分取样。取样可例如通过用有机溶剂如二氯甲烷萃取进行。随后去除溶剂得到期望的厚朴皮提取物。可选地，可对由此获得的厚朴皮提取物进行其它加工步骤，以富集厚朴酚和/或和朴酚的含量，给出富含厚朴酚和/或和朴酚的厚朴皮提取物。
最优选地，在本发明的所有实施方案中，衍生自包含厚朴酚以及和朴酚的Magnolia officinalis皮的提取物在本发明的所有实施方案中使用。
本文使用的术语“染料木黄酮”包括苷元(4’，5，7-三羟基异黄酮)及其衍生物，例如染料木黄酮糖苷、染料木黄酮硫酸盐、染料木黄酮葡萄糖醛酸苷。
染料木黄酮优选地以下述浓度使用，所述浓度使得动物(包括人，例如体重约70kg)的每日消耗从0.5mg/天到2000mg/天的范围内。营养药物优选地每份含有例如0.2mg到500mg染料木黄酮。药物组合物可例如包含用量为相对每剂量单位(例如每胶囊或片剂)而言0.5mg到500mg的染料木黄酮，或在液体配制物中包含相对每日剂量而言0.5mg到相对每日剂量而言2000mg的染料木黄酮。
本文使用的术语“白藜芦醇”包括其衍生物、代谢产物或类似物。碳-碳双键可以是反式或顺式的，并包括顺式/反式混合物。醚化或酯化的羟基可衍生自含有1到26个碳原子的未经取代的或取代的、直链或支链的烷基，或来自含1到26个碳原子的未经取代的或取代的、直链或支链的脂肪族、芳代脂肪族或芳香族羧酸。醚化的羟基还可以是糖苷，且酯化的羟基还可以是葡萄糖醛酸苷或硫酸基。就本发明的目的主要感兴趣的是(反式)-白藜芦醇。
白藜芦醇优选地以下述用量使用，所述用量足够施用给动物(包括人，例如体重约70kg)从0.5mg/天到2000mg/天，更优选地从5mg/天到500mg/天的剂量。因此，如果组合物是营养药物组合物，则其中包含的白藜芦醇的用量优选地在每份从0.2mg到500mg的范围内。如果组合物是药物组合物，则这类组合物可优选地包含相对每固体剂量单位(例如每胶囊或片剂)而言0.5mg到500mg，或在液体配制物中包含相对每日剂量而言0.5mg到相对每日剂量而言2000mg。
本文使用的术语“EGCG”包括(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯(狭义的EGCG)和/或其一种或多种衍生物(酯化形式、糖苷、硫酸酯)，或存在于绿茶中的其它儿茶素，如(-)表没食子儿茶精(EGC)、(-)表儿茶素-3-没食子酸酯(ECG)、(-)表儿茶素(EC)、(+)没食子儿茶精和(+)儿茶素及其衍生物。本发明中用途主要感兴趣的是(-)-表没食子儿茶素没食子酸酯。
EGCG优选地以下述浓度使用，所述浓度使得动物(包括人，例如体重约70kg)的每日消耗从5mg/天到2000mg/天，优选地从20mg/天到300mg/天的范围内。营养药物组合物优选地每份含有从2mg到500mgEGCG。如果组合物是药物组合物，则这类药物组合物可例如包含用量为相对每剂量单位(例如每胶囊或片剂)而言从5mg到500mg的EGCG，或在液体配制物中包含相对每日剂量而言10mg到相对每日剂量而言2000mg的EGCG。
术语乳香酸包括纯净的乳香酸及其衍生物，以及含有乳香酸的提取物。包含例如3-O-乙酰基-11-氧代-β-乳香酸的乳香酸提取物是本领域技术人员已知的。例如，其可在市售称作5-
Figure A20078003429800231
(company PL Thomas)的膳食补剂中获得。提取物自身可作为来自Geni Herbs的获得，其可从Boswellia serrata中提取。
成人(体重约70kg)对乳香酸(提取物)的每日摄取优选地在每天5和1000mg之间，优选地在每天100和500mg之间。
营养药物组合物优选地每份包含5mg和500mg之间的乳香酸或乳香酸提取物。如果组合物是药物组合物，则这类组合物可优选地包含用量为相对每剂量单位(例如每胶囊或片剂)而言从50mg到500mg的乳香酸或乳香酸提取物，或在液体配制物中包含相对每日剂量而言50mg到相对每日剂量而言1000mg的乳香酸或乳香酸提取物。
甲基磺酰甲烷(MSM)可通过本领域技术人员已知的方法合成。成人(体重约70kg)对甲基磺酰甲烷的每日摄取优选地在每天100和7000mg之间，更优选地在500和2000mg/天之间，最优选地在每天250和750mg之间。
营养药物优选地每份包含5mg和3000mg之间的MSM。药物可优选地包含用量为相对每剂量单位(例如每胶囊或片剂)而言从10mg到1000mg的MSM，或在液体配制物中包含相对每日剂量而言250mg到相对每日剂量而言750mg的MSM。
在本发明的范围内，SAMe被定义为S-腺苷甲硫氨酸。SAMe可商业获得，其剂量优选地在50和3000mg/天之间。可商业获得的产物中使用的用量的例子为：200mg SAMe(来自于400mg SAMe-甲苯磺酸重硫酸酯(SAMe-tosylate disulfate))；400mg S-腺苷L-甲硫氨酸(来自SAMe)；200mg S-腺苷甲硫氨酸；400mg SAMe(作为S-腺苷甲硫氨酸1，4-丁烷二磺酸酯)。
药物优选地每份包含5mg到1000mg SAMe。药物可优选地包含用量为相对每剂量单位(例如每胶囊或片剂)而言从10mg到1000mg的SAMe，或在液体配制物中包含相对每日剂量而言10mg到相对每日剂量而言3000mg的SAMe。
胶原水解产物是可从动物软骨中提取的蛋白质混合物。其可从许多供应公司商业获得。胶原水解产物和胶原是可商业获得的，且成人(体重约70kg)对其每日吸收优选地在每天500和10000mg之间，优选地在每天2000和8000mg之间。
本文中称作“胶原”的未经水解或未经变性的胶原可通过本领域技术人员已知的方法从鸡胸骨中分离。
营养药物优选地每份包含5mg和5000mg之间的胶原或胶原水解产物。药物组合物可优选地包含用量为相对每剂量单位(例如每胶囊或片剂)而言从10mg到1000mg的胶原，或在液体配制物中包含相对每日剂量而言10mg到相对每日剂量而言5000mg的胶原。
本文使用的术语“抗坏血酸磷酸盐”表示抗坏血酸单磷酸酯或多磷酸酯的金属盐，其中抗坏血酸分子的经磷酸化的羟基具有一个或多个磷酸(磷酸根)单位以及金属阳离子，例如钠和/或镁或钙离子。术语“多”一般表示2-10个，优选地2-4个磷酸根单位。抗坏血酸磷酸盐一般也被称作“抗坏血酸(多)磷酸盐”，以包括单磷酸盐和多磷酸盐。本发明中使用的典型的抗坏血酸磷酸盐为L-抗坏血酸磷酸酯盐，如抗坏血酸磷酸钠、抗坏血酸磷酸钾、抗坏血酸磷酸镁、抗坏血酸磷酸钙和L-抗坏血酸-2-单磷酸钠镁。可商业获得的抗坏血酸磷酸盐包括可作为STAY-
Figure A20078003429800251
50得自DSMNutritional Products AG，(4303Kaiseraugst，瑞士)的L-抗坏血酸-2-单磷酸三钠和可得自Showa Denko的L-抗坏血酸磷酸镁，和L-抗坏血酸2-单磷酸钠镁，和可作为
Figure A20078003429800252
STAY-
Figure A20078003429800253
35得自DSM Nutritional ProductsAG，(4303Kaiseraugst，瑞士)的L-抗坏血酸单磷酸盐。就本发明的目的优选的抗坏血酸磷酸盐是L-抗坏血酸-2-单磷酸三钠。如本领域技术人员所已知的，可以以许多剂量将抗坏血酸磷酸盐掺入营养药物、药物、化妆品或皮肤病学制剂中。
番茄红素(ψ，ψ胡萝卜素；C40H56；CAS-号：502-65-8)属于类胡萝卜素家族，其含有11个共轭的双键和两个额外的非缀合的碳碳双键。番茄红素是主要的膳食类胡萝卜素之一，并存在于多种水果和蔬菜中，特别是马铃薯和番茄产物中。其还存在于例如西瓜、粉红葡萄柚(pinkgrapefruit)、番石榴中。
番茄红素优选地以下述浓度使用，所述浓度使得动物(包括人，例如体重约70kg)的每日消耗从0.05mg/天到50mg/天，更优选地从0.5mg/天到30mg/天的范围内。营养药物组合物优选地每份含有从0.05mg到50mg番茄红素。如果组合物是药物组合物，则这类药物组合物可例如包含用量为相对每剂量单位(例如每胶囊或片剂)或液体配制物而言从0.5mg到50mg的番茄红素。
腰果二烯的化学结构在图1的结构(XII)中给出。腰果三烯的化学结构在图1的结构(XIII)中给出。优选地，在本发明的组合物中使用腰果二烯(XII)。
腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)优选地以下述浓度使用，所述浓度使得动物(包括人，例如体重约70kg)的每日消耗在从1mg/天到2000mg/天，优选地从5mg/天到500mg/天的范围内。营养药物组合物优选地每份含有0.2mg和1000mg之间的腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)。在药物组合物的情况下，腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)的用量可选自相对每剂量单位(例如每胶囊或片剂)而言从0.5mg到2000mg，或在液体配制物中相对每日剂量而言1mg至相对每日剂量而言3000mg之间的腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)。
腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)也可以以例如腰果植物(Anacardiumoccidentale)或腰果植物部分的提取物(优选地为有机相或超临界流体)形式使用，例如以腰果果实提取物的形式使用。
腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)可通过本领域技术人员已知的方法合成或提取和/或纯化。
腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)优选地来自腰果植物，所述腰果植物可得自常规来源或可商业获得的来源如种植者。大量酚类化合物存在于Anacardium occidentale、腰果坚果、腰果坚果壳、腰果果实中，并来自多种Toxicodendron物种如T.radicans、T.diversilobum，还来自Rhusverniciflua和Melanorrhoea usitata。
本文使用的腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)可通过本领域已知的大量方法制备。提到的植物可以通过任何合适的手段加工，获得所述组合物。例如可提取腰果果实获得混合物。腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)可从混合物直接获得，或可对混合物分馏和/或纯化获得腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)。可通过本领域技术人员已知的大量方法分级分离和/或纯化组合物。分级分离方法的例子包括用有机溶剂、色谱如高压液相色谱(HPLC)或使用超临界流体进行分离。
可例如如下获得腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)：用甲醇∶甲基叔丁基醚(9∶1)萃取干燥的Anacardium occidentale植物材料，随后在缓冲的溶剂体系中通过制备性HPLC对由此获得的粗提物进行后续分级分离。
优选地以下述用量使用腰果果实提取物，所述用量使得腰果二烯(XII)和/或腰果三烯(XIII)的用量如上文所述。
羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)也可与Glycyrrhiza foetida组合。术语‘Glycyrrhiza foetida’包括来自Glycyrrhiza foetida植物的所有部分以及其衍生的提取物。
羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)也可与分离自Glycyrrhiza foetida的化合物组合，所述化合物例如2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、Amorfrutin A(V)、2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸单甲基醚(VII)、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羟基-4-甲氧基-5-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)，更优选地富含至少一种下述化合物，所述化合物选自大麻萜酚酸单甲基醚、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸和3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚。
完整的Glycyrrhiza foetida或其部分如幼苗、幼小植物、叶、花(任选地以经干燥或研磨的形式)或种子可以以经干燥和研磨的形式使用，或可在回流温度或更低的温度下常规地用溶剂如乙醇、二氯甲烷萃取。或者可如下提取：使用超临界流体如SF二氧化碳，或通过用水蒸汽蒸馏树皮然后对经蒸馏的有机部分取样。取样可例如通过用有机溶剂如二氯甲烷、乙酸乙酯等萃取进行。随后去除溶剂得到期望的Glycyrrhiza foetida提取物。
任选地，可对由此获得的Glycyrrhiza foetida提取物进行其它加工步骤，以富集特定化合物的含量，给出富含例如2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、AmorfrutinA(V)、2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸单甲基醚(VII)、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羟基-4-甲氧基-5-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)，更优选地富含至少一种选自大麻萜酚酸单甲基醚、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸和3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚的化合物的Glycyrrhiza foetida提取物。化合物III到XI在图1中描绘。
下述Glycyrrhiza foetida提取物是优选的，所述提取物富含至少一种选自大麻萜酚酸单甲基醚、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸和3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚的化合物。
所有的化合物(III)-(XI)可例如被合成或如下获得：用甲醇∶甲基叔丁基醚(MTB)(9∶1)萃取干燥的Glycyrrhiza foetida植物材料，随后例如在缓冲的溶剂体系中通过制备性HPLC对由此获得的粗提物进行后续分馏。分馏方法的例子包括用有机溶剂、色谱例如高压液相色谱(HPLC)或使用超临界流体进行分隔。当然，也可通过化学合成获得化合物(III)-(XI)。
优选地，以衍生自Glycyrrhiza foetida的提取物的形式使用化合物(III)-(XI)。
Glycyrrhiza foetida提取物和/或其中含有的化合物优选地来自下述Glycyrrhiza foetida，其可来自常规来源和可商业获得的来源如种植者。
Glycyrrhiza foetida以及从中衍生的提取物优选地如下使用，使得动物(包括人，例如体重约70kg)的每日消耗在从0.5mg/天到2000mg/天，优选地从5mg/天到500mg/天的范围内。营养药物组合物优选地含有0.5mg到1000mg的Glycyrrhiza foetida提取物。如果组合物是药物组合物，则这类组合物可以包含用量为相对每剂量单位(例如每胶囊或片剂)而言从1mg到2000mg的Glycyrrhiza foetida提取物，或在液体配制物中包含从相对每日剂量而言1mg到相对每日剂量而言3000mg的Glycyrrhizafoetida提取物。
从Glycyrrhiza foetida分离的个体化合物优选地以下述浓度使用，所述浓度使得动物(包括人，例如体重约70kg)的每日消耗在从0.5mg/天到2000mg/天，优选地从5mg/天到500mg/天的范围内。营养药物组合物优选地含有0.5mg到1000mg的这类化合物。如果组合物是药物组合物，则这类组合物可以包含用量为相对每剂量单位(例如每胶囊或片剂)而言从1mg到2000mg的Glycyrrhiza foetida中含有的一种或多种化合物，或在液体配制物中包含相对每日剂量而言1mg到相对每日剂量而言3000mg的所述化合物。
如果个体化合物以Glycyrrhiza foetida提取物的形式使用，则该提取物优选以下述用量使用，所述用量使得该个体化合物的用量如上所述。
Harpagophytum procumbens(钩果草)的提取物已上市。钩果草中的活性成分是称作钩果草苷的糖苷。钩果草的其它活性组分包括β-谷甾醇、哈帕苷(harpagide)、平展角茴香碱(procumbine)、糖、树胶脂和苦味成分。钩果草的剂量可由本领域技术人员容易地确定，并优选地在与市售相同的范围内。
乳蛋白浓缩物包括乳蛋白水解产物，并可例如作为MicroLactinTM商业得自Brandenburg nutrition，或作为Peptopro商业得自DSM FoodSpecialities。其剂量可由本领域技术人员容易地测定，并优选地在与市售相同的范围内。
娑罗果(Horse chestnut)提取物是指得自Aesculus hippocastanum的包含皂苷混合物的提取物。
羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)可与之组合得到协同作用的化合物的其它例子是溶解的角蛋白、芹菜籽提取物、十六烷基化的脂肪酸、肉碱、百里香醌、叶黄素、玉米黄素和β-隐黄素。
另一方面，本发明涉及化妆品或皮肤病学制剂(后一制剂是药物的特定种类)，其包含有效量的本发明组合物和化妆品或皮肤病学可接受的载体。
化妆品或皮肤病学组合物还可包含常规的化妆品或者皮肤病学佐剂和/或添加剂和/或额外的活性成分。
优选地，化妆品或皮肤病学制剂是下述皮肤护理制剂，其用于治疗、共治疗或预防皮肤炎症，尤其是由UV-辐射引起的晒伤、接触性皮炎(尤其是尿布区皮炎)、特应性皮炎、干燥病、湿疹、酒渣鼻、皮脂溢出、银屑病、神经性皮炎、热烧伤、光老化，或用于治疗、共治疗或预防不纯(impure)皮肤。不纯皮肤的例子包括脓疱、座疮和具有炎性方面的其它皮肤不纯。
术语“有效量”优选地表示上文所列的每种活性剂占化妆品或皮肤病组合物总重的至少0.001％。优选地，化妆品或皮肤病学制剂以下述用量包含选自上文所列的活性剂，所述用量在0.01wt.-％和20wt.-％之间，更优选地在0.05和10wt.-％之间，进一步更优选地在0.1和5wt.-％之间。
要应用于皮肤的化妆品或皮肤病学制剂的用量取决于制剂中活性成分的浓度和期望的化妆品或药物作用。例如，应用可以是对皮肤应用霜剂。通常以1到2mg霜剂/cm2皮肤的用量应用霜剂。然而，应用于皮肤的组合物用量不是关键性的，如果应用某用量的组合物不能达到期望的作用，则可以使用含有更多活性成分的更高浓度的活性制剂。
本发明还涉及化妆品制剂的下述用途，所述用途用于美容治疗、共治疗或预防皮肤炎症，尤其是用于美容治疗、共治疗或预防晒伤、接触性皮炎(尤其是尿布区皮炎)、特应性皮炎、干燥病、湿疹、酒渣鼻、皮脂溢出、银屑病、神经性皮炎、热烧伤或光老化。
本发明还涉及下述方法，所述方法用于治疗、共治疗或预防皮肤炎症，尤其是治疗、共治疗或预防人晒伤、不纯皮肤(例如痤疮)或与慢性皮肤炎症相关的光老化，所述方法包括下述步骤：对有需要的人施用有效量的根据本发明的皮肤病学组合物。本发明还涉及下述方法，其通过本发明的化妆品制剂来共治疗皮肤炎症(尤其是晒伤或不纯皮肤)进行美容治疗、共治疗或预防。优选地通过局部应用达成晒伤预防，所述局部应用包含本发明的组合物，优选地与合适的遮光剂组合。
根据本发明的化妆品或皮肤病学组合物可以是溶剂或脂肪物质中悬浮液或分散液的形式，或者是乳剂或微乳剂(尤其是O/W或W/O型，O/W/O或W/O/W-型，其中O表示油相，W表示水相)的形式，如霜剂、糊剂、乳液、增稠的乳液或乳、软膏剂形式的小泡分散液、凝胶、固体管胶棒或气溶胶摩丝，并可以以摩丝、泡沫或喷雾泡沫、喷雾、管棒或气溶胶或擦拭物(wipe)的形式被提供。化妆品或皮肤病学制剂的例子是皮肤护理制剂，尤其是身体油、身体乳液、身体凝胶、治疗霜剂、皮肤保护软膏、保湿凝胶、保湿喷雾、醒肤身体喷雾、晒后制剂或防晒配制物。
用于治疗、共治疗或预防皮肤炎症(例如晒伤、光老化或不纯皮肤)的化妆品或皮肤病学组合物可以是用于口施用的常规方式，其例子在上文中描述，其还包括美容食物和补剂。
本发明的化妆品或皮肤病学制剂(例如作为遮光配制物或晒后制剂)可进一步分别包含常用的化妆品或皮肤病学佐剂和/或添加剂，例如防腐剂/抗氧化剂，脂肪物质/油，水，有机溶剂，硅酮，增稠剂，软化剂，乳化剂，其它遮光剂，抗泡剂，湿润剂，香料，表面活性剂，填充剂，掩蔽剂，阴离子、阳离子、非离子或两性多聚物，或其混合物，推进剂，酸化或碱化剂，染料，着色剂，色素或纳米色素，光稳定剂，抗虫剂，皮肤美黑剂，皮肤增白剂，抗菌剂，防腐活性成分或通常被配制进化妆品中的任何其它成分。
可被掺入本发明的化妆品或皮肤病学制剂(例如防晒配制剂)中的遮光剂有利地选自IR、UV-A、UV-B、UV-C和/或广谱遮光剂。UV-B或广谱遮光剂(即具有约290和340nm之间吸收最大值的物质)的例子可以是有机或无机化合物。有机UV-B或广谱遮光剂为例如丙烯酸酯，例如2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸2-乙基己基酯(奥克立林(octocrylene)，
Figure A20078003429800311
340)，2-氰基-3，3-二苯基丙烯酸乙酯等等；樟脑衍生物，例如4-甲基亚苄基樟脑(
Figure A20078003429800312
5000)、3-亚苄基樟脑、甲基硫酸樟脑苯甲烷铵(camphor benzalkonium methosulfate)、聚丙烯酰胺基甲基亚苄基樟脑、磺基亚苄基樟脑、磺基甲基亚苄基樟脑、对苯二亚甲基二樟脑酰胺磺酸等等；肉桂酸酯衍生物，例如甲氧基肉桂酸乙基己基酯(
Figure A20078003429800313
MCX)、甲氧基肉桂酸乙氧基乙基酯、甲氧基肉桂酸二乙醇胺酯(
Figure A20078003429800321
Hydro)、甲氧基肉桂酸异戊酯等等，以及键合到硅氧烷上的肉桂酸衍生物；对氨基苯甲酸衍生物，例如对氨基苯甲酸、对二甲基氨基苯甲酸2-乙基己基酯、N-氧丙烯化的对氨基苯甲酸乙酯、对氨基苯甲酸甘油酯；二苯甲酮，例如二苯甲酮-3、二苯甲酮-4、2，2′，4，4′-四羟基-二苯甲酮、2，2′-二羟基-4，4′-二甲氧基二苯甲酮等等；亚苄基丙二酸酯，例如4-甲氧基亚苄基丙二酸二-(2-乙基己基)酯；2-(4-乙氧基-苯胺亚甲基)丙二酸酯，例如欧洲专利公开EP 0895776中所述的2-(4-乙氧基-苯胺亚甲基)丙二酸二乙酯；如欧洲专利公开EP 0358584B1、EP 0538431B1和EP0709080A1中所述的含有苯丙二酸基的有机硅氧烷化合物如聚硅氧烷-15(
Figure A20078003429800322
SLX)；甲酚曲唑三硅氧烷(Drometrizole trisiloxane(MexorylXL))；咪唑衍生物，例如2-苯基苯并咪唑磺酸及其盐(
Figure A20078003429800323
HS)。2-苯基苯并咪唑磺酸的盐为例如碱金属盐(如钠盐或钾盐)、铵盐，吗啉盐，伯、仲和叔胺盐(例如单乙醇胺盐、二乙醇胺盐)等等；水杨酸酯衍生物，例如水杨酸异丙基苄酯、水杨酸苄酯、水杨酸丁酯、水杨酸乙基己基酯(
Figure A20078003429800324
EHS，NEO Heliopan OS)、水杨酸异辛酯或水杨酸高薄荷酯(homosalate，
Figure A20078003429800325
HMS，NEO HeliopanOS)等等；三嗪衍生物，例如辛基三嗪酮(UVINUL T-150)、二辛基丁酰胺基三嗪酮(UVASORB HEB)。如例如EP 1471995中所述的被封装的UV-遮光剂如被封装的甲氧基肉桂酸乙基己基酯(Eusolex UV-pearls)或装有UV-遮光剂的微胶囊等等。无机化合物为色素，如微粒化的ZnO、TiO2等等。术语“微粒化的”是指从约5nm到约200nm，尤其是从约15nm到约100nm的颗粒尺寸。TiO2颗粒也可用金属氧化物(例如氧化铝或氧化锆)或有机涂层(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸铝、烷基甲硅烷)包覆。这类涂层为本领域熟知。
广谱的或UV A遮光剂(即在约320nm到400nm之间有最大吸收的物质)可以是有机或无机化合物，例如二苯甲酰甲烷衍生物，例如4-叔丁基-4′-甲氧基二苯甲酰甲烷(
Figure A20078003429800326
1789)、二甲氧基二苯甲酰甲烷、异丙基二苯甲酰甲烷等等；苯并三唑衍生物，例如2，2′-亚甲基-二-(6-(2H-苯并三唑-2-基)-4-(1，1，3，3，-四甲基丁基)-苯酚)(TINOSORB M)等等；二-乙基己基氧代苯酚甲氧基苯基三嗪(Tinosorb S)等等；亚苯基-1，4-二-苯并咪唑磺酸或盐，例如2，2-(1，4-亚苯基)二-(1H-苯并咪唑-4，6-二磺酸)(Neoheliopan AP)；经氨基取代的羟基二苯甲酮，例如如欧洲专利公开EP 1046391中所述的2-(4-二乙氨基-2-羟基-苯甲酰基)-苯甲酸己酯(UvinulA plus)；如国际专利公开WO2005080341A1中所述的离子UV-A遮光剂。色素，例如微粒化的ZnO或TiO2等等。术语“微粒化的”是指从约5nm到约200nm，尤其是从约15nm到约100nm的颗粒尺寸。颗粒也可用金属氧化物(例如氧化铝或氧化锆)或有机涂层(例如多元醇、甲基硅酮、硬脂酸铝、烷基甲硅烷)包覆。这类涂层为本领域熟知。
因为二苯甲酰甲烷衍生物具有有限的光稳定性，所以其可以适当地光稳定这些UV-A遮光剂。因此，术语“常规的UV-A遮光剂”也指被以下物质稳定的二苯甲酰甲烷衍生物(例如
Figure A20078003429800331
1789)：如欧洲专利公开EP 0514491B1和EP 0780119A1中描述的3，3-二苯基丙烯酸酯衍生物；如US专利No.5,605,680中描述的亚苄基樟脑；如欧洲专利公开EP0358584B1、EP 0538431B1和EP 0709080A1中描述的含苯丙二酸酯基的有机硅氧烷。
可以包含在本发明的化妆品或皮肤病学制剂中的活性成分为例如维生素及其衍生物，例如生育酚，醋酸生育酚，抗坏血酸，抗坏血酸磷酸盐，维生素Q、D和K，视黄醇，视黄醛，视黄酸，视黄醇醋酸酯，视黄醇棕榈酸酯，生物素，类胡萝卜素衍生物如β-胡萝卜素、番茄红素、虾青素，植物提取物，抗菌成分，包含二肽、寡肽和多肽的不稳定的氨基酸如甲硫氨酸、半胱氨酸、胱氨酸、色氨酸、苯丙氨酸、酪氨酸，酚类、多酚或类黄酮，没药醇，尿囊素，植烷三醇，泛醇，AHA酸，泛醌如辅酶Q10，神经酰胺酶，假神经酰胺，精油，植物提取物过氧核糖核酸、植烷酸。
化妆品和皮肤病学佐剂、添加剂和/或其它活性成分的必需量可以以期望的产物为基础，由本领域技术人员容易地选择，并将在实施例中阐述，但不仅限于此。
还在另一实施方案中，本发明涉及羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)用于增强一种或若干种下述化合物的抗炎活性的用途，所述化合物选自藁本内酯、橄榄苦苷苷元(II)、酪醇、来自Magnolia officinalis皮的提取物、厚朴酚、和朴酚、染料木黄酮、白藜芦醇、EGCG、甲基磺酰甲烷、SAMe、胶原水解产物、胶原、抗坏血酸磷酸盐、番茄红素、叶黄素、玉米黄素、β-隐黄素、钩果草、乳蛋白浓缩物、溶解的角蛋白、芹菜籽提取物、十六烷基化的脂肪酸、肉碱、百里香醌、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、Amorfrutin A(V)，2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸单甲基醚(VII)、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羟基-4-甲氧基-5-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)、腰果二酚二烯(XII)、腰果三烯(XIII)、腰果果实提取物、乳香酸、鼠尾草酸、熊果酸、娑罗果提取物、香叶木素、色胺酮、薯蓣皂苷配基、姜黄素及其衍生物、Glycyrrhiza foetida和白柳皮提取物，尤其是藁本内酯、和朴酚、染料木黄酮、白藜芦醇和EGCG。
优选地，本发明涉及羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)(尤其是羟基酪醇)用于增强一种或若干种下述化合物的抗炎活性的用途，所述化合物选自藁本内酯、和朴酚、染料木黄酮、白藜芦醇和EGCG。
因此，本发明涉及羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)(尤其是羟基酪醇)用于增强藁本内酯的抗炎活性的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)(尤其是羟基酪醇)用于增强和朴酚的抗炎活性的用途。更优选地，以包含和朴酚和厚朴酚的来自Magnolia officinalis皮的提取物的形式使用和朴酚。
在又一实施方案中，本发明涉及羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)(尤其是羟基酪醇)用于增强染料木黄酮的抗炎活性的用途。
在一种额外的实施方案中，本发明涉及羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)(尤其是羟基酪醇)用于增强白藜芦醇的抗炎活性的用途。
在一种额外的实施方案中，本发明涉及羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)(尤其是羟基酪醇)用于增强EGCG的抗炎活性的用途。
在另一实施方案中，本发明涉及增强羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)效力的方法，该方法包括对含羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)的组合物添加有效量的一种或若干种下述组分，所述组分选自藁本内酯、橄榄苦苷苷元(II)、酪醇、来自Magnolia officinalis皮的提取物、厚朴酚、和朴酚、染料木黄酮、白藜芦醇、EGCG、甲基磺酰甲烷、SAMe、胶原水解产物、胶原、抗坏血酸磷酸盐、番茄红素、叶黄素、玉米黄素、β-隐黄素、钩果草、乳蛋白浓缩物、溶解的角蛋白、芹菜籽提取物、十六烷基化的脂肪酸、肉碱、百里香醌、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、Amorfrutin A(V)，2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸单甲基醚(VII)、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羟基-4-甲氧基-5-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)、腰果二酚二烯(XII)、腰果三烯(XIII)、腰果果实提取物、乳香酸、鼠尾草酸、熊果酸、娑罗果提取物、香叶木素、色胺酮、薯蓣皂苷配基、姜黄素及其衍生物、Glycyrrhiza foetida和白柳皮提取物，尤其是藁本内酯、和朴酚、染料木黄酮、白藜芦醇和EGCG。术语“有效量”是指获得协同作用所需的用量。当然，剂量可根据已知的因素变化，并可由本领域技术人员调节，所述因素例如：具体组合物的生理学特征及其施用模式和途径；接收者的年龄、健康和体重；症状的性质和程度；共存的治疗的种类；治疗的频率；和期望的效果。
因此，在一种优选的实施方案中，本发明涉及增强羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)效力的方法，包括对含有羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)的组合物添加有效量的藁本内酯。
在另一优选的实施方案中，本发明还涉及增强羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)效力的方法，包括对含有羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)(尤其是羟基酪醇)的组合物添加有效量的和朴酚。最优选地，以包含和朴酚和厚朴酚的来自Magnolia officinalis皮的提取物的形式使用和朴酚。
在又一优选的实施方案中，本发明涉及增强羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)(尤其是羟基酪醇)效力的方法，包括对含有羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)的组合物添加有效量的染料木黄酮。
在一种额外的优选的实施方案中，本发明涉及增强羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)(尤其是羟基酪醇)效力的方法，包括对含有羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)的组合物添加有效量的白藜芦醇。
在一种额外的优选的实施方案中，本发明涉及增强羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)(尤其是羟基酪醇)效力的方法，包括对含有羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)的组合物添加有效量的EGCG。
已发现根据本发明的组合物还适用于治疗、共治疗或预防关节中的软骨退化或软骨损伤，并同样用于治疗关节病症例如退行性关节病症(如骨关节炎)的软骨退化组件；或运动损伤。软骨退化在本发明的范围内定义为关节软骨的代谢紊乱，特征是提高的软骨退化酶(如基质金属蛋白酶)生产。
骨关节炎是非炎性来源的关节慢性退行性疾病，其由于衰老期间关节的磨损消耗(wear and tear)而发生，并导致疼痛和减小的关节功能。骨关节炎的症状包括一个或多个关节中疼痛、僵硬和丧失活动性(mobility)。过量的关节负荷提高骨关节炎的风险，因此骨关节炎主要影响负重关节如脊柱、膝盖和髋，但是拇指和指关节也被影响。关节病症也可由伤害(即微损伤(microdamage)或钝伤，骨折，对腱、半月板或韧带的损伤)引起，或可以由过度机械应激引起，或由例如损伤或肥胖症造成的其它生物力学不稳定性引起。
归因于软骨退化的关节病症是老年人中残疾和功能障碍的主导原因；60岁以上的人中有几乎80％显示这些病症的一些迹象。年龄、遗传因素、肌肉废用(muscle disuse)和虚弱、创伤、肥胖症和解剖学异常会促使该病症的发生。
关节病症难以治疗。迄今为止，治疗在很大程度上被限制为主要用非类固醇抗炎药物解决症状。药物被用于控制疼痛和抑制肿胀，但是不能预防或治疗对软骨的损伤。经历严重软骨损伤的患者频繁地需要手术，包括关节置换手术。因此，人们非常需要对治疗或预防软骨损耗和损伤的药剂，而本发明解决了该需要。
本发明的组合物可具有一种或多种以下的特性：其维持和/或改善关节健康，其预防关节僵直，其促进关节活动性，其提供柔软和/或灵活的关节，其润滑关节，其缓解关节炎疼痛，其减少关节问题，其提够关节保健，其治疗或预防关节退化，其提供关节完整性，其延迟或预防关节损伤的发展，其支持关节功能，其促进关节健康和功能，其天然地支持活泼个体的关节健康和活动性，其维持关节的活性灵活性(flexibility)，其促进关节灵活性和促进关节活动性。
因此，本发明的其它一些目的是：
·根据本发明的组合物座位软骨再生和维护剂的用途。
·根据本发明的组合物用于维护关节健康的用途。
·根据本发明的组合物用于维护和再生关节软骨(制造维护和再生关节软骨的药物)的用途。
·在哺乳动物中再生和/或维护(关节)软骨的方法，包括对需要这类再生和/或维护的哺乳动物施用有效量的根据本发明的组合物。
本发明将通过以下的实施例进一步阐述，然而并不仅限于此。
实施例
在以下实施例中，“(A)组”被定义为下组化合物：藁本内酯、橄榄苦苷苷元(II)、酪醇、来自Magnolia officinalis皮的提取物、厚朴酚、和朴酚、染料木黄酮、白藜芦醇、EGCG、甲基磺酰甲烷、SAMe、胶原水解产物、胶原、抗坏血酸磷酸盐、番茄红素、叶黄素、玉米黄素、β-隐黄素、钩果草、乳蛋白浓缩物、溶解的角蛋白、芹菜籽提取物、十六烷基化的脂肪酸、肉碱、百里香醌、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、Amorfrutin A(V)，2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸单甲基醚(VII)、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羟基-4-甲氧基-5-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)、腰果二酚二烯(XII)、腰果三烯(XIII)、腰果果实提取物、乳香酸、鼠尾草酸、熊果酸、娑罗果提取物、香叶木素、色胺酮、薯蓣皂苷配基、姜黄素及其衍生物、Glycyrrhiza foetida和白柳皮提取物。
羟基酪醇可商业得自Cayman Chemicals，或由DSM NutritionalProducts合成。白藜芦醇、藁本内酯、EGCG和染料木黄酮由DSMNutritional Products合成。厚朴皮提取物来自Novanat Bioresources Co.Ltd.中国，并根据说明书含有＞80％的厚朴酚和和朴酚。橄榄苦苷、厚朴酚和和朴酚可购自Wako Pure Chemical Industries，Ltd.，日本，Apin ChemicalsLtd.英国，Sigma或ChromaDex，或由DSM Nutritional Products合成。
实施例1：协同作用
通过测定对一氧化氮和/或促炎症反应前列腺素(PG)合成的抑制，在活化的巨噬细胞中评价OH-酪醇或橄榄苦苷和其它组的天然物质(异黄酮、儿茶素、苯酞(phthalide)、羟基化的联苯)代表的抗炎效应组合。PGE2在炎症过程中起关键作用，而一氧化氮(NO)是多种慢性炎性疾病中炎症的标志，所述炎性疾病包括多种形式的关节炎、胃肠疾病和代谢综合征。将实验中使用的化合物以浓缩的形式溶于DMSO中，其不含干扰测定的副产物。测定中最终运载体(DMSO)浓度不超过0.2％v/v。
使用鼠巨噬细胞指示细胞系RAW267.7，在细胞测定中测试化合物的抗炎效应，所述细胞系购自美国典型培养物保藏所(ATCC)，并根据ATCC提供的方案在DMEM中培养。将细胞(～50'000/孔)接种在平底的微量滴定板中并培养一天。然后在含0.25％FCS(D-025)的完全培养基中使细胞饥饿。过夜培养后，去除培养基并用100μL下述D-025代替，所述D-025含有两倍终浓度的测试化合物。随后添加含2μg/ml LPS的100μL D-025(即LPS的终浓度为1mg/ml)并将细胞培养24小时。通常在两倍稀释步骤中在0.2到50μM(或在提取物的情况下为mg/ml)的浓度范围内测试物质。使用亚硝酸钠作为标准，通过Griess反应测定由细胞释放的一氧化氮产生的亚硝酸盐浓度(见例如Imai et al.Biochem Biophys Res Comm，197，105[1993])。简言之，将50μl上清液与Griess试剂1(25μL)和Griess试剂2(25μL)混合，离心，并测量540nm处的吸光度。通过EIA测定来分泌进入细胞培养基的PGE2，所述EIA得自Cayman Chemicals(Ann Harbor，WI，USA)并根据制造商的说明使用。使用最佳拟合曲线的双参数最小二乘法拟合等式(two-parametric least-square fitting equation)[y＝A+((B-A)/(1+((C-x)^D)))计算IC50值(Excel拟合软件程序)。
表1中显示所有的物质单独地抑制炎性介质的生产。这通过IC50值表明，所述值在表现物质特异性生物效能的物质之间变化。
表2中显示与白藜芦醇、藁本内酯、EGCG、和朴酚、染料木黄酮或厚朴皮提取物组合时，羟基酪醇(OD-酪醇)或橄榄苦苷协同抑制一氧化氮生产。Δ(观察到的-加和的(additive))的正值表示两种物质胜过(out-perform)混合物两种个体组分的抑制能力。“观察到的”表示实际观察到的抑制。“加和的”表示两种化合物抑制的理论总和。
表1：单种物质的IC50值
Figure A20078003429800391
表2：对一氧化氮生产的协同作用
 物质   浓度   NO生产的％抑制   Δ*
 OH-酪醇(OT)   12.5μmol/L   33
 白藜芦醇(RES)   12.5μmol/L   19
 OT+RES   12.5μmol/L+12.5μmol/L   99   47
 OH-酪醇(OT)   12.5μmol/L   33
 藁本内酯(LIG)   12.5μmol/L   38
 OT+LIG   12.5μmol/L+12.5μmol/L   99   28
 OH-酪醇(OT)   12.5μmol/L   33
 EGCG   12.5μmol/L   12
 OT+EGCG   12.5μmol/L+12.5μmol/L   51   6
 OH-酪醇(OT)   12.5μmol/L   -2
 和朴酚(HO)   12.5μmol/L   66
 OT+HO   12.5μmol/L+12.5μmol/L   78   14
 OH-酪醇(OT)   6.25μmol/L   7
 染料木黄酮(GEN)   25μmol/L   40
 OT+GEN   6.25μmol/L+25μmol/L   54   7
 OH-酪醇(OT)   12.5μmol/L   16
 厚朴皮(MB)   0.25μg/mL   -4
 MB+OT   12.5μmol/L+0.25μmg/L   23   11
 橄榄苦苷(OLE)   12.5μmol/L   8
 白藜芦醇(RES)   12.5μmol/L   3
 OLE+RES   12.5μmol/L+12.5μmol/L   39   28
 橄榄苦苷(OLE)   3.125μmol/L   2
 藁本内酯(LIG)   3.125μmol/L   28
 OLE+LIG   3.125μmol/L+3.125μmol/L   53   23
*(观察到的-加和的)；加和的＝∑(化合物A(例如OT/OLE)+化合物B(例如RES/LIG等))
实施例2：用番茄红素、白藜芦醇和OH-酪醇的组合观察到的协同作用。
在与实施例1所述相似的方法途径中，测试番茄红素、白藜芦醇和OH-酪醇对炎性应答的协同作用。测定了每种物质对巨噬细胞中一氧化氮或PGE2生产的剂量依赖性影响。与白藜芦醇或OH-酪醇不同，番茄红素不具有抗炎作用(在＜8mmol/L时)。在显示协同作用的浓度范围内，单种化合物对炎性介质的生产具有低抑制作用或无抑制作用。然而，出乎意料的是，所述组合显著减少了活化的巨噬细胞产生的NO。在对PGE2生产的影响的方面，也观察到类似的特征。
表3：对一氧化氮生产的协同作用
 物质   浓度   NO生产的抑制％   Δ*   纯净化合物的IC50
 番茄红素(Ly)   0.5μmol/L   4   -   ＞8μmol/L
 白藜芦醇(Res)   3.13μmol/L   -2   -   19.3μmol/L
 OH-酪醇(OT)   3.13μmol/L   -4   -   24.1μmol/L
 Ly+Res+OT   (0.5+3.13+3.13)μmol/L   17   15   不适用
*观察到的-加和的；加和的＝∑(Ly+Res+OT)
表4：对PGE2生产的协同作用
 物质   浓度   PGE2生产的抑制％  Δ*   纯净化合物的IC50
 番茄红素(Ly)   0.25μmol/L   -5  -   ＞8μmol/L
 白藜芦醇(Res)+OH-酪醇(OT)   1.56μmol/L+1.56μmol/L 23  --   23.4μmol/L22.7μmol/L
 Ly+Res+OT   (0.25+1.56+1.56)μmol/L   49  26   不适用
*观察到的-加和的；加和的＝∑(Ly+Res+OT)
如通过一氧化氮和PGE2所例证的，数据惊人地显示约1∶6∶6摩尔比的番茄红素比白藜芦醇比OH-酪醇的组合显示对炎性介质生产的协同抑制作用。
实施例3：软明胶胶囊
通过常规工序来制备提供下述剂量的软明胶胶囊，所述剂量为200mg羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)和50mg至少一种选自上文定义的组(A)的化合物(例如EGCG)。合适的每日剂量为1到8粒胶囊。
其它成分：甘油。水、明胶、植物油
实施例4：硬明胶胶囊
通过常规工序来制备提供下述剂量的硬明胶胶囊，所述剂量为400mg羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)和100mg至少一种选自上文定义的组(A)的化合物(例如厚朴皮提取物)。合适的每日剂量为1到5粒胶囊。
其它成分：
填料：适量的乳糖或纤维素或纤维素衍生物
润滑剂：如果需要的话，硬脂酸镁(0.5％)
实施例5：片剂
通过常规工序来制备片剂，每片提供100mg羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)和100mg至少一种选自上文定义的组(A)的化合物(藁本内酯作为活性成分，和微晶纤维素、二氧化硅(SiO2)、硬脂酸镁、交聚维酮NF(一种崩解剂)总计500mg作为赋形剂。
实施例6：软饮
可如下制备橙汁饮料，其用β-胡萝卜素10％CWS染色的并含羟基酪醇和至少一种选自上文定义的组(A)的组分。
成分                                                    [g]
糖浆64°白利糖度                                      156.2
苯甲酸钠                                                0.2
抗坏血酸，精细粉末                                      0.2
柠檬酸50％w/w                                           5.0
果胶溶液2％w/w                                         10.0
羟基酪醇                                                0.5
选自上文定义的组(A)的化合物                             0.3
果汁复合物*                                    30.0
加水至                                        250.0
制备
-将苯甲酸钠溶于水中同时搅拌；
-持续搅拌并依次添加糖浆、抗坏血酸、柠檬酸、果胶溶液、果汁复合物。不使用高速混合仪；
-用(充二氧化碳的)水将瓶装糖浆稀释为一升饮料。
果汁复合物成分*                                 [g]
橙汁浓缩物65°白利糖度                        483.3
柠檬汁浓缩物45°白利糖度                      173.3
油性橙味香料                                    5.0
作为10％储存液的10％CWSβ-胡萝卜素             10.0
去离子水                                      328.4
制备果汁复合物
-向果汁浓缩物中添加去离子水，柔和搅拌并允许果汁浓缩物水合。
-添加油性香料和10％CWSβ-胡萝卜素储存溶液，并在转子-定子-匀化器中预先乳化。
-在高压匀化器中于200bar下匀化。
实施例7：制备包含羟基酪醇的皮肤病学组合物(治疗霜剂)，其可以被 用于(美容)治疗晒伤引起的皮肤炎症
可用以下用量的以下成分制备治疗霜剂：
 成分/INCI术语   wt.％
 A  肉豆蔻酸甘油酯   2.00
 羟基酪醇   0.20
 选自上文定义的组(A)的化合物   0.01
 十六醇   0.50
 辛酸/癸酸甘油三酯   5.00
 己二酸二异丙基酯   5.00
 生育酚醋酸酯   2.00
 BHT   0.05
 苯氧乙醇&对羟基苯甲酸甲酯&对羟基苯甲酸乙酯&对羟基苯甲酸丙酯&对羟基苯甲酸丁酯   0.60
 EDTA二钠   0.10
 十六烷基磷酸钾   2.00
  B  水(去离子水)   加至100
 丙二醇   2.00
 泛醇   2.00
 乙醇   5.00
 尿囊素   0.20
 卡波姆   0.30
  C  氢氧化钾   1.50
  D  香料   适量
步骤：
搅拌下将A)和B)部分加热至85℃。均匀时在搅动下向A)中加入B)部分。搅拌下冷却至约45℃。添加C)部分。在11000rpm匀化以得到小颗粒尺寸。搅拌下冷却至室温。然后添加D)部分。
实施例8：O/W防晒乳
Figure A20078003429800441
步骤：
搅拌下将A)和B)部分加热至85℃。均匀时在搅动下向A)中加入B)部分。搅拌下冷却至环境温度并加入C)部分。匀化以得到小颗粒尺寸。
实施例9：防水型防晒乳
  成分/INCI命名法   wt.％
  A)   聚硅氧烷-15二甲基硅氧烷亚苄基丙二酸二乙基酯   6.00
  丁基甲氧基二苯甲酰甲烷   2.00
  4-甲基亚苄基樟脑   4.00
  乙基己基三嗪酮   2.00
  二甲基硅氧烷(Dimethicone)   1.00
  鲸蜡硬脂醇   2.00
  氢化可可酸甘油酯   3.00
  苯甲酸C12-15烷基酯   6.00
  己二酸二丁酯   7.00
  生育酚醋酸酯   2.00
  BHT   0.05
 EDTA二钠   0.10
 苯氧乙醇&对羟基苯甲酸甲酯&对羟基苯甲酸乙酯&对羟基苯甲酸丙酯&对羟基苯甲酸丁酯   0.60
 十六烷基磷酸DEA   2.00
  B)  水(例如去离子水)   加至100
 丙二醇   5.00
 卡波姆   0.30
 氢氧化钾   1.50
  C)  羟基酪醇   0.20
 选自上文定义的组(A)的化合物   0.05
步骤：
搅拌下将A)和B)部分加热至85℃。均匀时在搅动下向A)中加入B)部分。搅拌下冷却至环境温度并加入C)部分。匀化以得到小颗粒尺寸。
实施例10：婴儿和儿童用防晒乳
 成分/INCI命名法   wt.％
  A)  苯甲酸C12-15烷基酯   5.00
 硬脂基二甲基硅氧烷   2.00
 十六烷醇   1.00
 BHT   0.05
 肉豆蔻酸甘油酯   4.00
 EDTA二钠   0.10
 苯氧乙醇&对羟基苯甲酸甲酯&对羟基苯甲酸乙酯&对羟基苯甲酸丙酯&对羟基苯甲酸丁酯   0.60
 磷酸十六烷基酯   2.00
  B)  水(例如去离子水)   ad 100
 卡波姆   0.6
 甘油   3.00
 氢氧化钾   2.4
  C)  羟基酪醇   0.10
 选自上文定义的组(A)的化合物   0.01
步骤：
将A)和B)部分加热至85℃同时搅拌。均匀时在搅动下向A)中加入B)部分。冷却至环境温度同时搅拌并加入C)部分。匀化以得到小颗粒尺寸。
实施例11：抗脓疱皮肤滋补品(Skin-tonic)
Figure A20078003429800471
步骤：添加第1部分的所有成分并强烈混合，直到获得均相的溶液。用乙酸将pH调节至6.5。
实施例12：用Stay-C 50进行抗痤疮治疗
  INCI命名法   wt.％
  A)   肉豆蔻酸甘油酯   1.50
  十六醇   1.50
  苯甲酸C12-15烷基酯   4.00
  苯氧乙醇&对羟基苯甲酸甲酯&对羟基苯甲酸乙酯&对羟基苯甲酸丁酯&对羟基苯甲酸丙酯&对羟基苯甲酸异丁酯   0.80
  异壬酸异壬基酯   2.00
  Steareth-2   1.50
  Steareth-21   1.50
  2   丁二醇   2.00
  甘油   3.00
  EDTA二钠   0.10
  黄原胶   0.30
  丙烯酸/丙烯酸C10-30烷基酯共聚物   0.25
  羟基酪醇   1.00
  水(例如去离子水)   加至100
  3   水(例如去离子水)   10.00
  抗坏血酸磷酸钠   3.00
  偏亚硫酸氢钠   0.05
步骤：将第1部分加热至85℃；也将第2部分加热至85℃。当二者具有相同的温度时，将第2部分添加至第1部分同时强烈地匀化。将产物冷却至35℃同时搅拌。然后添加第3部分并再次强烈地匀化。通常推荐在生产乳剂时使用真空。
实施例13：保护性日霜
Figure A20078003429800481
步骤：
将A)、B)和C)部分加热至85℃同时搅拌。均匀时在搅动下向A)中加入B)和C)部分。冷却至环境温度，同时搅拌并加入D)和E)部分。匀化以得到小颗粒尺寸。
实施例14：包含羟基酪醇和染料木黄酮的干燥狗饲料
用羟基酪醇和染料木黄酮的水性溶液对市售的干燥狗粮(狗用Hill’sScience diet“Canine Maintenance dry”，由Hill’s Pet Nutrition GmbH，Liebigstrasse 2-20，D-22113提供)进行喷雾，所述用量足够施用给受试者每kg体重200mg到1g羟基酪醇和0.1mg到3mg染料木黄酮的每日剂量。在挤出整体掺合物之前以下述用量掺入额外的维生素C和E和β-胡萝卜素，所述用量足够在最终的食品组合物中提供30mg维生素C/kg和300IU维生素E/kg和280mgβ-胡萝卜素/kg。将食品组合物干燥至含有以重量计约90％的干物质。
实施例15：包含羟基酪醇和染料木黄酮的湿润猫粮
将市售湿润猫粮(猫用Hill’s Science diet“Feline Maintenance wet”，由Hill’s Pet Nutrition GmbH，Liebigstrasse 2-20，D-22113提供)与
Figure A20078003429800501
2％喷雾干燥粉末以下述用量混合，所述用量足够施用给受试者200mg到1g羟基酪醇的每日剂量。在烹调整体掺合物之前以下述用量掺入额外的可得自DSM Nutritional Products AG的
Figure A20078003429800502
STAY-
Figure A20078003429800503
35、维生素E和β-胡萝卜素，所述用量足够在最终的食品组合物中提供30mg
Figure A20078003429800504
STAY-
Figure A20078003429800505
35/kg以及300IU维生素E/kg和280mgβ-胡萝卜素/kg。将食品组合物干燥至含有以重量计约90％的干物质。
实施例16：谷物棒/非烘焙的
Figure A20078003429800506
Figure A20078003429800511
*用于支持苹果味香料
2.制备：
  2.1   将HIDROX、染料木黄酮TG、厚朴皮提取物和β-胡萝卜素10％B与脱脂乳粉混合并置于Kenwood型混合机中
  2.2   添加玉米脆、脆米酥并与2.1柔和地混合。然后添加更潮湿的成分如苹果干和葡萄干。柔和地混合所有成分，从而确保干燥成分的良好分布
  2.3   ■将以下成分在独立的碗中称重■糖、水、盐■葡萄糖浆-转化糖浆和山梨醇糖浆■Biscofin N、棕榈仁油脂、卵磷脂和乳化剂
  2.3   将糖、水和盐的混合物加热至110℃
  2.4   将不同糖浆的混合物加热至113℃并在冷水中冷却，从而终止烹调过程
  2.5   将溶液2.3和2.4组合
  2.6   在75℃水浴中熔化Biscofin N、棕榈仁油脂、卵磷脂和乳化剂的混合物
  2.7   将脂肪的混合物(2.6)添加至组合的糖溶液(2.5)中。后者应当仍然是热的。
  2.8   向液体物料(mass)(2.7)中添加香料和柠檬酸
  2.9   将液体物料添加至Kenwood混合机内的干燥成分(2.2)中并与干燥
成分充分混合
  2.10 将物料置于大理石板(marmor plate)上并弄圆至所需厚度。然后在室温下冷却该物料
  2.11 切件，例如一份大小，并包装进例如铝袋中

Claims (24)

1.包含羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)和至少一种额外组分的组合物，所述额外组分选自藁本内酯、橄榄苦苷苷元(II)、酪醇、来自Magnoliaofficinalis皮的提取物、厚朴酚、和朴酚、染料木黄酮、白藜芦醇、EGCG、甲基磺酰甲烷、SAMe、胶原水解产物、胶原、抗坏血酸磷酸盐、番茄红素、叶黄素、玉米黄素、β-隐黄素、钩果草、乳蛋白浓缩物、溶解的角蛋白、芹菜籽提取物、十六烷基化的脂肪酸、肉碱、百里香醌、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、Amorfrutin A(V)、2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸单甲基醚(VII)、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羟基-4-甲氧基-5-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)、腰果二酚二烯(XII)、腰果三烯(XIII)、腰果果实提取物、乳香酸、鼠尾草酸、熊果酸、娑罗果提取物、香叶木素、色胺酮、薯蓣皂苷配基、姜黄素及其衍生物、Glycyrrhiza foetida和白柳皮提取物。
2.权利要求1的组合物，其中至少一种额外的组分选自藁本内酯、橄榄苦苷苷元(II)、厚朴酚、和朴酚、染料木黄酮、白藜芦醇、EGCG、乳香酸、厚朴皮提取物、腰果果实提取物和Glycyrrhiza foetida。
3.权利要求1的组合物，其包含羟基酪醇、番茄红素和白藜芦醇。
4.权利要求1到3中任一项的组合物，其中羟基酪醇是含羟基酪醇的橄榄提取物形式。
5.权利要求1到4中任一项的组合物作为用于治疗、共治疗或预防炎性病症的药剂的用途。
6.权利要求1到4中任一项的组合物用于维护关节健康的用途。
7.权利要求1到4中任一项的组合物作为用于治疗、共治疗和预防关节病症的药剂的用途。
8.营养药物，其包含权利要求1到4中任一项的组合物和营养药物可接受的载体。
9.权利要求8的营养药物，其是食物制品、食品、膳食补剂、营养补剂或用于食物制品或食品的补剂组合物。
10.权利要求8和9的营养药物组合物，其中羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)的用量为每份0.01到1g，更优选地为0.2mg到500mg。
11.用作药物的权利要求1到4中任一项的组合物。
12.权利要求1到4中任一项的组合物用于制造治疗、共治疗或预防炎性病症的药物的用途。
13.权利要求12的用途，其中所述炎性病症为关节炎。
14.权利要求12的用途，其中所述炎性病症为皮肤炎症。
15.药物，其包含权利要求1到4中任一项所述的组合物和可药用载体。
16.权利要求15的药物，其为粉末、片剂、胶囊、凝胶、液体或固体的形式。
17.权利要求15的药物，其是用于皮肤病学的目的的。
18.化妆品组合物，其包含权利要求1到4中任一项的组合物和化妆品可接受的载体。
19.权利要求18的化妆品组合物，其为皮肤护理制剂。
20.在动物中治疗、共治疗或预防炎性病症的方法，所述方法包括对需要这类治疗的动物施用有效量的权利要求1到4中任一项的组合物。
21.权利要求20的方法，其中所述炎性病症是关节炎。
22.权利要求20的方法，其中所述炎性病症是皮肤炎症。
23.羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)增强一种或若干种下述化合物的消炎活性的用途，所述化合物选自藁本内酯、橄榄苦苷苷元(II)、酪醇、来自Magnolia officinalis皮的提取物、厚朴酚、和朴酚、染料木黄酮、白藜芦醇、EGCG、甲基磺酰甲烷、SAMe、胶原水解产物、胶原、抗坏血酸磷酸盐、番茄红素、叶黄素、玉米黄素、β-隐黄素、钩果草、乳蛋白浓缩物、溶解的角蛋白、芹菜籽提取物、十六烷基化的脂肪酸、肉碱、百里香醌、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、Amorfrutin A(V)、2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸单甲基醚(VII)、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羟基-4-甲氧基-5-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)、腰果二酚二烯(XII)、腰果三烯(XIII)、腰果果实提取物、乳香酸、鼠尾草酸、熊果酸、娑罗果提取物、香叶木素、色胺酮、薯蓣皂苷配基、姜黄素及其衍生物、Glycyrrhiza foetida和白柳皮提取物。
24.增强羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)效力的方法，其包括向含羟基酪醇和/或橄榄苦苷(I)的组合物中添加有效量的一种或若干种下述组分，所述组分选自藁本内酯、橄榄苦苷苷元(II)、酪醇、来自Magnolia officinalis皮的提取物、厚朴酚、和朴酚、染料木黄酮、白藜芦醇、EGCG、甲基磺酰甲烷、SAMe、胶原水解产物、胶原、抗坏血酸磷酸盐、番茄红素、叶黄素、玉米黄素、β-隐黄素、钩果草、乳蛋白浓缩物、溶解的角蛋白、芹菜籽提取物、十六烷基化的脂肪酸、肉碱、百里香醌、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(III)、Amorfrutin B(IV)、Amorfrutin A(V)、2-羟基-4-甲氧基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VI)、大麻萜酚酸单甲基醚(VII)、2-羟基-4-甲氧基-3-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-戊基-苯甲酸(VIII)、3-甲氧基-2-(3-甲基-2-丁烯基)-5-(2-苯乙基)-苯酚(IX)、式(X)的化合物和2-羟基-4-甲氧基-5-(2-羟基-3-甲基-3-丁烯基)-6-(2-苯乙基)-苯甲酸(XI)、腰果二酚二烯(XII)、腰果三烯(XIII)、腰果果实提取物、乳香酸、鼠尾草酸、熊果酸、娑罗果提取物、香叶木素、色胺酮、薯蓣皂苷配基、姜黄素及其衍生物、Glycyrrhiza foetida和白柳皮提取物。
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