CN105050591B - 用于刺激骨生长的组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及组合物的用于维持骨和/或软骨健康或者预防、缓解和/或治疗骨和/或软骨病症的应用。

Description

用于刺激骨生长的组合物
本发明的技术领域
本发明涉及组合物在维持骨和/或软骨健康或者预防、缓解和/或治疗骨和/或软骨病症中的应用。
发明背景
骨量在整个生命期间都在发展，并且受到遗传、机械和激素机制的调节。骨矿物质获取发生在儿童期间且在20岁左右达到骨量峰值。在此期间，骨形成超过骨吸收。在生命后期且特别是在绝经前后或在老年人群中，骨量和骨质量由于具有过度骨吸收的较高的骨转换而受损，导致骨量、微结构、结构和强度逐步损失。
为了维持骨，重要的是恢复骨形成与骨吸收之间的平衡。这种骨重建过程在牵涉骨形成细胞(成骨细胞)与骨吸收细胞(破骨细胞)之间的紧密相互作用的骨细胞水平上进行调节。
在健康成年人男性或动物中，成骨细胞和破骨细胞的联合作用使得能够随时间推移维持骨量，同时确保通过骨的吸收和从头合成来重建骨组织。
在健康成年人中，破骨细胞和成骨细胞的形成速率使得在骨形成与骨吸收之间取得平衡。然而，在骨质疏松个体中，产生了骨重建过程的失衡，这在骨丢失以比骨形成速率更快的速率进行时达到高峰。尽管大多数个体在他们变老时存在一定程度的这种失衡，但是这种失衡在骨质疏松个体中严重得多并且在较年轻时发生。
因此，在男性和其它哺乳动物中，很多种病症涉及骨吸收和骨形成的异常代谢，导致代谢或骨重建失衡。
此外，在男性和动物中，存在很多种以需要增加骨形成为特征的病症。例如，在骨折情况中，必须刺激骨生长以加速骨的完全修复。这种需求也存在于牙周疾病、骨的转移性疾病、溶骨性疾病和需要结缔组织修复的病症，例如用于愈合或再生软骨缺损或创伤。在原发性和继发性甲状旁腺功能亢进中以及在糖尿病相关性骨质疏松症和糖皮质激素相关性骨质疏松症的情况中也需要刺激骨生长。
尽管当今存在大量用于刺激骨形成和/或抑制骨吸收的活性化合物，但是仍然持续地需要新的活性化合物，特别是因为现有治疗的成功有限。
另一种关节病症是骨关节炎(osteoarthrtis)，它是老年群体的首要致残原因。目前，不存在用于骨关节炎的治愈手段，并且疗法仅仅是旨在改善症状的缓解疗法。
发明概述
申请人已经令人惊奇地证明：维生素D与羟基酪醇和/或齐墩果苷(为来源于橄榄树的多酚)的组合能够协同发挥作用以刺激骨形成和/或软骨合成代谢。通过刺激成骨细胞分化和活动和胶原蛋白合成，该组合能够刺激骨形成和软骨合成代谢。维生素D与齐墩果苷或羟基酪醇中一者或两者的组合的添加导致刺激成骨细胞，使得其在强度上增强和在时间上向前(即，引起刺激比各组分自身引起的刺激早)。在本申请的上下文中，添加维生素D的作用被称为“增强”多酚对骨形成和/或软骨合成代谢的作用。
因此，在第一方面，本发明涉及用于增强一种或多种多酚对骨形成和/或软骨合成代谢的作用的包含维生素D的组合物。
在另一方面，本发明涉及包含维生素D和一种或多种多酚的组合物，其用于增强所述多酚对骨形成和/或软骨合成代谢的刺激。
在另一方面，本发明涉及本发明的用于应用的组合物，其包含维生素D和一种或多种多酚，每日施用至少1次，持续至少2个月、优选至少3个月的时间期。
在另一方面，本发明涉及包含维生素D和一种或多种多酚的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及治疗、缓解和/或预防骨和/或软骨病症的方法，该方法包括给需要其的个体施用有效量的维生素D与一种或多种多酚的组合。
附图简述
在所有附图中，1,25(OH)2D3＝10-9M 1,25二羟基维生素D3；OLP＝1μM齐墩果苷；HTy＝1μM羟基酪醇；C+＝优化培养基用作阳性对照；C-＝最小培养基用作阴性对照。
数据表示为平均值±SEM(重复3次)。统计学：克-瓦二氏(Kruskal Wallis)检验，然后是曼-怀二氏(Mann Whitney)U检验(双尾)，*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001，对比于阴性对照(C-)。
图1显示了响应于1,25(OH)2D3OLP和HTy组合的刺激的培养9天后的成骨细胞的胶原蛋白合成，通过相对于每毫克总蛋白质而言的所产生的胶原蛋白的微克数测定。
图2显示了响应于1,25(OH)2D3、OLP和HTy组合的培养9天后的碱性磷酸酶(ALP)活性，由微摩尔ALP/毫克蛋白质/小时表示。
图3显示了在5、9、12或15天处理后在1,25(OH)2D3的存在下培养的成骨细胞的碱性磷酸酶(ALP)活性。
图4A显示了在5、9、12或15天处理后在齐墩果苷的存在下培养的成骨细胞的碱性磷酸酶(ALP)活性。
图4B显示了在5、9、12或15天处理后在1,25(OH)2D3和齐墩果苷的存在下培养的成骨细胞的碱性磷酸酶(ALP)活性。
图5A显示了在5、9、12或15天处理后在羟基酪醇的存在下培养的成骨细胞的碱性磷酸酶(ALP)活性。
图5B显示了在5、9、12或15天处理后在1,25(OH)2D3和羟基酪醇的存在下培养的成骨细胞的碱性磷酸酶(ALP)活性。
图6A显示了在5、9、12或15天处理后在齐墩果苷和羟基酪醇的存在下培养的成骨细胞的碱性磷酸酶(ALP)活性。
图6B显示了在5、9、12或15天处理后在1,25(OH)2D3、齐墩果苷和羟基酪醇的存在下培养的成骨细胞的碱性磷酸酶(ALP)活性。
发明详述
定义
在更详细地讨论本发明之前，首先定义如下术语和规定：
在本发明的上下文中，提及的百分比是重量/重量百分比，另有指示除外。
“X和/或Y”中所用的术语“和/或”应解释为“X”或“Y”或“X和Y”。
本文所用的数值范围意欲包括该范围内的每一个数值和数值子集，无论是否特别公开。而且，这些数值范围应当被视为给涉及该范围中的任意数值或数值子集的权利要求提供了支持。例如，公开1-10应被视为支持1-8、3-7、4-9、3.6-4.6、3.5-9.9的范围，以此类推。
本发明对单数特征或限定的称谓应当包括相应的复数特征或限定，反之亦然，除非所述称谓的上下文有相反的具体说明或清楚暗指。
除非另有定义，否则本文所用的全部技术和科学术语具有与本领域技术人员通常理解相同的含义。
用于应用的包含维生素D的组合物
之前已经证明多酚对炎症和骨代谢具有有益作用。
发明人已经出人意料地证明：维生素D与一种或多种多酚如HT和OLP中的一种或多种的组合增强这些多酚对骨形成和/或软骨合成代谢的刺激作用(参见实施例2及其讨论和图2)。
"刺激骨形成和/或软骨合成代谢"指维生素D、齐墩果苷和羟基酪醇的组合刺激成骨细胞活性且由此促进骨和/或软骨的蛋白质网络合成的能力。这导致矿物质、特别是钙沉积在这些蛋白质网络中，即刺激骨矿化(也称作骨形成)和刺激软骨合成代谢。
“增强多酚的刺激作用”指一种或多种多酚的刺激作用在强度上增强和在时间上向前(即，引起刺激比没有维生素D存在的情况早)。
因此，在第一方面，本发明涉及用于增强一种或多种多酚对骨形成和/或软骨合成代谢的作用的包含维生素D的组合物。多酚可以例如是齐墩果苷和羟基酪醇中的一种或多种。
维生素D可以以任意适宜的形式存在。维生素D的各种有用形式是可获得的，包括例如胆钙化醇(D3)、麦角骨化醇(D2)及它们的生物活性代谢物和前体如1-α-羟基维生素D、25-羟基维生素D、1,25-二羟基维生素D等。
在本发明的该方面的一个实施方案中，维生素D可以与一种或多种多酚的提供同时提供或依次提供。维生素D可以与一种或多种多酚在同一组合物中提供，或者可以在单独组合物中提供，例如在套件药盒或一系列相互作用产品中提供。如果所述维生素D和所述一种或多种多酚存在于一种或多种单独组合物中，则它们可以在施用前进行混合或者可以同时或依次施用。
维生素D的增强作用在与单一多酚的组合中、例如在与齐墩果苷或羟基酪醇的组合中已经是清楚的。
当指定将维生素D与齐墩果苷和羟基酪醇二者组合时，这种增强作用甚至进一步增加。
在另一方面，本发明涉及维生素D在制备用于增强一种或多种多酚对骨形成和/或软骨合成代谢的作用的组合物或药剂中的应用。
用于应用的组合物
在另一方面，本发明涉及包含维生素D和一种或多种多酚的组合物，其用于增强所述多酚对骨形成和/或软骨合成代谢的刺激。
多酚可以例如是橄榄多酚，例如选自齐墩果苷、女贞甙(ligstroside)、羟基酪醇和或酪醇的多酚。在优选的实施方案中，橄榄多酚包含齐墩果苷和羟基酪醇中的一种或多种，甚至更优选多酚包含齐墩果苷和羟基酪醇。
本发明的组合物可以例如包含800-1200IU/单份量的量的维生素D。所述一种或多种多酚可以各自以0.01mg至约1g、优选0.1mg至1g、甚至更优选1mg至约1g/单份量的量存在。
当然，实现治疗作用所需的本发明的组合物的有效量将随特定的组合物、施用途经、接受者的年龄和状况以及待治疗的具体病症或疾病而不同。
作为示例，补充有维生素D、羟基酪醇和齐墩果苷的组合的RTD(即饮产品)将含有0.01mg至500mg的各活性成分/单份量。
在一个实施方案中，本发明的组合物包含例如800-1200IU维生素D，例如800-1100、800-1000、850-1000、850-950、900-950，例如约900或约950IU。在另外的实施方案中，本发明的组合物除维生素D外还包含0.01mg-1g的量的齐墩果苷，例如其量为0.01mg-500mg、例如0.1mg-500mg、0.5mg-500mg、1mg-500mg、10mg-500mg、20mg-500mg、50mg-500mg、100mg-500mg、250mg-500mg、300mg-500mg、350mg-500mg、400mg-500mg；或例如400mg-1g、例如500mg-1g、550mg-1g、600mg-1g、650mg-1g、750mg-1g、800mg-1g、900mg-1g；或例如550mg-950mg、例如600mg-900mg、700mg-800mg。实施方案还可以包含羟基酪醇，其量为例如0.01mg-1g，例如0.01mg-500mg、例如0.1mg-500mg、0.5mg-500mg、1mg-500mg、10mg-500mg、20mg-500mg、50mg-500mg、100mg-500mg、250mg-500mg、300mg-500mg、350mg-500mg、400mg-500mg；或例如400mg-1g、例如500mg-1g、550mg-1g、600mg-1g、650mg-1g、750mg-1g、800mg-1g、900mg-1g；或例如550mg-950mg，例如600mg-900mg、700mg-800mg。
在优选的实施方案中，本发明的组合物包含800-1200IU维生素D、0.01mg-1g齐墩果苷和0.01mg-1g羟基酪醇。
营养组合物
本发明的用于应用的组合物可以是营养组合物或药物组合物，并且可以用于人或兽医学应用。
在一个实施方案中，本发明的用于应用的组合物是营养组合物。
根据本发明，"营养组合物"指含有维生素D和一种或多种多酚的组合并且构成不具有药剂特征的膳食组合物的组合物，其中所述一种或多种多酚例如是一种或多种橄榄多酚，例如齐墩果苷、女贞甙(ligstroside)、羟基酪醇和或酪醇中的一种或多种，优选齐墩果苷和/或羟基酪醇。
营养组合物被理解为包括任意数目的任选的另外成分，包括常规的食品添加剂(合成或天然的)，例如一种或多种酸化剂、另外的增稠剂、缓冲剂或用于pH调节的试剂、鳌合剂、着色剂、乳化剂、赋形剂、矫味剂、矿物质、渗透剂、可药用载体、防腐剂、稳定剂、糖、甜味剂、质构剂(texturizers)和/或维生素。任选的成分可以以任意适宜的量添加。本发明的营养产品或组合物可以是完全营养物来源或者可以是不完全营养物来源。
本文所用的“完全营养物”包括含有足够类型和水平的常量营养素(蛋白质、脂肪和碳水化合物)和微量营养素以足以成为施用了它的动物的唯一营养来源的营养产品和组合物。患者可以从这类完全营养组合物接受他们的营养需要的100％。
本文所用的“不完全营养物”包括不含有足够水平的常量营养素(蛋白质、脂肪和碳水化合物)或微量营养素以足以成为施用了它的动物的唯一营养来源的营养产品和组合物。部分或不完全营养组合物可用作营养补充剂。
本发明的营养组合物可以是药用食品。药用食品是一种专门类型的营养组合物，它被设计成给一些病症提供膳食处置。药用食品满足1983年《罕见病药物法》(Orphan DrugAct)第5章[360ee](b)(2)(D)列出和规定的确定标准。
成分
本发明的组合物可以包含一种或多种另外的生物活性分子，例如抗氧化剂、抗炎化合物、脂肪酸、益生元纤维、益生菌、葡糖胺、硫酸软骨素、矿物质、痕量元素和/或维生素。
可以包含在本发明的营养组合物中的矿物质和痕量元素的实例包括矿物质元素和痕量元素如钙、镁、钠、钾、磷、铜、锌、铁、硒、铬和钼(molybdanum)。
在优选的实施方案中，本发明的组合物包含矿物质钙。钙可以是例如有机和/或无机的生理学上可接受的化合物中的一种或多种，例如钙无机盐(氯化钙、磷酸钙、硫酸钙、氧化钙、氢氧化钙和/或碳酸钙)、钙有机盐(例如柠檬酸钙、马来酸钙或其混合物)和/或包含钙的有机组分(例如脱脂奶粉或酪蛋白酸钙)中的一种或多种。
在优选的实施方案中，本发明的组合物包含矿物质镁。镁可以是例如有机和/或无机的生理学上可接受的化合物中的一种或多种，例如镁无机盐(氯化镁、磷酸镁、硫酸镁、氧化镁、氢氧化镁和/或碳酸镁)、镁有机盐(例如柠檬酸镁、马来酸镁或其混合物)和/或包含镁的有机组分中的一种或多种。
因此，本发明的组合物的一个优选实施方案包含矿物质钙和/或镁。
一种或多种抗氧化剂也可以存在于营养组合物中。抗氧化剂的非限制性实例包括虾青素、类胡萝卜素、辅酶Q10(“CoQ10”)、类黄酮、谷胱甘肽、枸杞(Goji)(薄叶西方雪果(wolfberry))、橙皮苷、乳枸杞(lactowolfberry)、木酚素、叶黄素、番茄红素、多酚、硒、维生素A、维生素C、维生素E、玉米黄质或其组合。
在一个实施方案中，营养组合物包含一种或多种益生元。益生元的非限制性实例包括阿拉伯胶、α葡聚糖、阿拉伯半乳聚糖、β-葡聚糖、右旋糖酐、低聚果糖、岩藻糖基乳糖、低聚半乳糖、半乳甘露聚糖、低聚龙胆糖、低聚葡萄糖(glucooligosaccharides)、瓜尔胶、菊粉、低聚异麦芽糖(isomaltooligosaccharides)、内酯四糖(lactoneotetraose)、低聚乳果糖(lactosucrose)、乳果糖、果聚糖、麦芽糖糊精、乳寡糖、部分水解的瓜尔胶、果胶低聚糖(pecticoligosaccharides)、抗性淀粉、回生淀粉(retrogradedstarch)、唾液酸低聚糖(sialooligosaccharides)、唾液酰乳糖、大豆低聚糖(soyoligosaccharides)、糖醇、低聚木糖、它们的水解物或其组合。
营养组合物可以包括一种或多种益生菌。益生菌的非限制性实例包括气球菌属(Aerococcus)、曲霉菌属(Aspergillus)、拟杆菌属(Bacteroides)、双歧杆菌属(Bifidobacterium)、念珠菌属(Candida)、梭菌属(Clostridium)、德巴利酵母属(Debaromyces)、肠球菌属(Enterococcus)、梭杆菌属(Fusobacterium)、乳杆菌属(Lactobacillus)、乳球菌属(Lactococcus)、明串珠菌属(Leuconostoc)、蜜蜂球菌属(Melissococcus)、微球菌属(Micrococcus)、毛霉属(Mucor)、酒球菌属(Oenococcus)、片球菌属(Pediococcus)、青霉属(Penicillium)、消化链球菌属(Peptostrepococcus)、毕赤酵母属(Pichia)、丙酸杆菌属(Propionibacterium)、Pseudocatenulatum、根霉属(Rhizopus)、酵母属(Saccharomyces)、葡萄球菌属(Staphylococcus)、链球菌属(Streptococcus)、球拟酵母属(Torulopsis)、魏斯氏菌属(Weissella)、非复制微生物或其组合。
营养组合物可以包括纤维或不同类型纤维的掺合物。纤维掺合物可以包含可溶性和不溶性纤维的混合物。可溶性纤维可以包括例如低聚果糖、阿拉伯胶、菊粉、琼脂、藻酸盐、角豆(carob bean)、卡拉胶、阿拉伯胶、瓜尔胶、刺梧桐树胶、果胶或黄原胶等，这些可溶性纤维是水解或非水解的形式。不溶性纤维可以包括例如豌豆外部纤维。
本发明的营养组合物还可以包含一种或多种另外的维生素，选自维生素A、维生素E、维生素K、维生素C、叶酸、硫胺、核黄素、维生素B6、维生素B12、烟酸、生物素和泛酸。
在一个实施方案中，营养组合物包括蛋白质源。蛋白质源可以是膳食蛋白质，包括但不限于动物蛋白(例如乳蛋白质、肉蛋白质或卵蛋白)、植物蛋白(例如大豆蛋白、小卖蛋白、大米蛋白和豌豆蛋白)或其组合。在一个实施方案中，蛋白质选自乳清、鸡肉、玉米、酪蛋白酸盐、小麦、亚麻、大豆、角豆荚、豌豆或其组合。
在一个实施方案中，营养组合物包括碳水化合物源。任意适宜的碳水化合物均可用于本发明的营养组合物，包括但不限于淀粉、蔗糖、乳糖、葡萄糖、果糖、固体玉米糖浆、麦芽糖糊精、改性淀粉、直链淀粉、木薯淀粉、玉米淀粉、木糖醇、山梨醇或其组合。
在一个实施方案中，营养组合物包括脂肪源。脂肪源可以包括任意适宜的脂肪或脂肪混合物。例如，脂肪源可以包括但不限于植物脂肪(例如橄榄油、玉米油、葵花油、高油酸葵花油、菜籽油、卡诺拉油、榛子油、大豆油、棕榈油、椰子油、黑醋栗种子油、琉璃苣油、卵磷脂等)、动物脂肪(例如乳脂)或其组合。脂肪源还可以是上述列出的脂肪的精制度较低的形式(例如对于多酚含量而言的橄榄油)。
此外，本发明的营养组合物还可以包含天然或人造矫味剂，例如水果香精如香蕉、橙子、桃子、波萝或覆盆子或其它植物香精如香草、可可、咖啡等。
本发明的营养组合物可以包含适于每日口服施用的量的维生素D以及齐墩果苷(oleoeuropein)和羟基酪醇中的一种或多种，包括0.01mg-500mg的各成分。
本发明的营养组合物中包含的钙的量适合于每日施用，由所述组合物提供，包括100mg-1000mg、优选200mg-700mg、非常优选300mg-600mg的钙。
营养组合物形式
本公开文本的适宜的营养组合物包括例如婴儿配方产品、溶液、即食组合物(例如即饮组合物或速溶饮料)、液体食品、软饮料、果汁、运动饮料、乳饮料、奶昔、酸乳饮料、汤等。在另一个实施方案中，营养组合物可以以浓缩物、粉末或颗粒(例如泡腾颗粒)形式进行制造和销售，用水或其它液体如乳或果汁稀释它们，得到即食组合物(例如即饮组合物或速溶饮料)。
另外的营养组合物形式包括乳制品、焙烤产品、乳制品、甜点、甜食产品、谷物棒、早餐谷物。乳制品的实例包括乳和乳饮料、酸乳和其它发酵乳(cultured milk)产品、冰淇淋和干酪。焙烤产品的实例包括面包、饼干和蛋糕。配方产品的实例包括完全营养配方产品。
在一个实施方案中，本发明的用于应用的组合物还可以以设计成动物食品、特别是用于狗或猫的食品的各种形式得到，无论是湿形式、半湿形式或干形式，特别是饼干形式。
施用途径
本公开文本的营养组合物可以通过适于施用于人、特别是适于施用于胃肠道任意部分的任意方式进行施用。肠施用、口服施用和经管或导管施用均被本公开文本所涵盖。还可以通过选自口服、直肠、舌下、唇下、颊服、局部等的方式施用营养组合物。
如果营养组合物被配制成口服施用，则该组合物可以是液体口服营养补充剂(例如不完全喂养)或完全喂养(feeding)。按照这种方式，营养组合物可以以任意已知的形式施用，包括例如片剂、胶囊剂、液体、可咀嚼物、软凝胶、小药囊、粉末、糖浆剂、液体混悬液、乳剂和溶液剂(在方便剂量形式中)。在软胶囊中，优选将活性成分溶于或混悬于适宜的液体如脂肪油、石蜡油或液体聚乙二醇中。任选地，可以加入稳定剂。
本公开文本的营养组合物可以是不完全或完全营养物来源。营养组合物可以通过口服施用或管饲来施用。如果营养组合物被配制成口服施用，则该组合物可以是液体口服营养补充剂或喂养(feeding)。该营养组合物还可以用于短期或长期管饲。
用于应用的组合物——病症和目标组
发明人已经证明：本发明的组合物导致成骨细胞刺激增加，表明骨形成和/或软骨合成代谢增加。
在一个实施方案中，本发明的应用是用于通过增强骨形成和/或软骨合成代谢的刺激来阻止、缓解和/或预防与骨形成与骨吸收之间的关系失衡相关的和/或与软骨转换相关的病症。
本发明的用于应用的组合物可以用于维持施用了它的个体的骨和/或软骨状态，例如通过施用本发明的组合物。
本发明的组合物可用于例如在处于生长期的年轻个体中刺激骨形成和软骨合成代谢，以增加在成年期开始时获得的骨密度和增加在成年期开始时的最大骨量(骨量峰值)。
该组合物还可用于在成年人中刺激骨形成和/或软骨合成代谢以增加最大骨量。因此，该组合物可用于例如在女性如绝经前期女性中、在健康成年人中和/或在健康老年成人如处于骨关节炎前期的健康成年人和/或健康老年成人中或者在已经诊断为患有骨和/或软骨病症如骨关节炎、骨质疏松症和/或骨折事件的成年人中刺激骨形成和/或软骨合成代谢。
在其它实施方案中，本发明的组合物可用于例如预防随老龄化发生的骨丢失。
在其它实施方案中，本发明的组合物可以用于在老龄化期间维持或改善关节功能、包括骨和软骨功能。
在一些实施方案中，本发明的组合物可用于改善骨强度。
在另一个实施方案中，本发明的用于应用的组合物涉及用于治疗骨形成和/或软骨合成代谢中的病症，例如骨质疏松症、佩吉特病、在接近假体处观察到的骨丢失或骨质溶解、转移性骨疾病、甲状腺功能亢进、归因于癌症的高血钙、多发性骨髓瘤、牙周疾病、骨关节炎、由骨折或骨折愈合造成的骨缺损。
在优选的实施方案中，本发明涉及本发明的用于应用的组合物，其中所述病症是骨质疏松症和/或骨关节炎。
在另一个实施方案中，本发明的用于应用的组合物涉及用于治疗由骨折造成的骨缺损。
本发明的用于应用的组合物可以导致在骨折愈合期间改善骨形成和/或再生和/或软骨合成代谢。其可用于降低骨质疏松症的风险和改善骨折后的恢复。
本发明的组合物可以有助于预防骨丢失，特别是与哺乳动物年龄相关的骨丢失或与长期住院相关的骨丢失。
此外，其可以有助于构建哺乳动物的软骨和预防宠物和人的骨关节炎，导致个体(例如宠物和/或人)具有更好的活动或运动性。
因此，特别地，本发明的组合物可以用于改善个体的活动和/或运动性，例如通过治疗、缓解或预防骨关节炎和/或通过改善骨强度来进行。
本发明的一个具体实施方案涉及用于改善个体的活动和/或运动性的组合物，例如通过治疗、缓解或预防老年或老龄化个体的骨关节炎和/或通过改善其骨强度来进行。
在另外的实施方案中，本发明的用于应用的组合物可以用于哺乳动物，例如人或宠物。宠物的实例包括猫、狗和马。
尽管本发明可用于多个不同的年龄组，但是在优选的实施方案中本发明的用于应用的组合物的目标在于老龄化群体，特别是老年患者。
制备本发明的营养组合物的方法
在另一方面，本发明涉及制备本发明的营养组合物的方法，该方法包括下列步骤：
-提供营养组合物；和
-向该营养组合物中加入一种或多种维生素D和一种或多种多酚，使得所制备的营养组合物包含维生素D和一种或多种多酚的组合。
在本发明的该方面的实施方案中，所述多酚可以是例如橄榄多酚，例如选自齐墩果苷、女贞甙(ligstroside)、羟基酪醇和或酪醇中的一种或多种，优选齐墩果苷和羟基酪醇中的一种或多种，甚至更优选齐墩果苷和羟基酪醇两者。
药物组合物
在另一方面，本发明涉及包含维生素D和一种或多种多酚的药物组合物，所述的一种或多种多酚例如是橄榄多酚，例如选自齐墩果苷、女贞甙(ligstroside)、羟基酪醇和或酪醇中的一种或多种，优选齐墩果苷和/或羟基酪醇。药物可以是人用组合物。或者，其可以是兽用组合物，例如适于狗、猫或马、特别是纯血马。
药物指其中物质在医学上被用于身体上或身体内以预防、诊断、缓解、治疗或治愈人或动物的疾病的不是营养组合物的组合物。
在一个优选的实施方案中，本发明的药物组合物包含维生素D和齐墩果苷和/或羟基酪醇。
本发明还涉及如上所述的本发明的药物作为本发明的组合物的应用的用途。
本发明的药物组合物包含维生素D和一种或多种多酚与至少一种赋形剂的组合，所述赋形剂选自可药用赋形剂。用于制备本发明的药物组合物的方法可以容易地由本领域专业技术人员从例如手册Remington'sPharmaceutical Sciences,Mid.Publishing Co,Easton,Pa.,USA中找到。生理学上可接受的赋形剂、媒介物和佐剂也可以在书名为"Handbook of Pharmaceutical Excipients,第2版,美国药学协会,1994的手册中找到。为了配制本发明的药物组合物，本领域专业技术人员能够有利地参考最新版的欧洲药典(European Pharmacopoeia)或美国药典(Pharmacopoeia of the United States ofAmerica)(USP)。本领域专业技术人员特别能够有利地参考第4版"2002"的欧洲药典或还可以参考USP 25-NF 20版的美国药典(U.S.Pharmacopoeia)。
有利地，药物组合物如上述定义的那些适于口服、胃肠外或静脉内施用。当本发明的药物组合物包含至少一种药学上或生理学上可接受的赋形剂时，其特别是适于通过口服途经施用组合物的赋形剂或适于通过胃肠外途经施用组合物的赋形剂。
本发明的包含维生素D和一种或多种多酚的药物组合物可以以不同的固体或液体形式得到。对于口服施用，优选片剂、胶囊剂或明胶胶囊剂形式的固体药物组合物。
在液体形式中，优选水性或非水性混悬液形式或还有油包水型或水包油型乳剂形式的药物组合物。固体药物形式可以包含至少一种稀释剂、一种矫味剂、一种增溶剂、一种润滑剂、一种助悬剂、一种粘合剂、一种崩解剂和一种包囊剂作为媒介物、佐剂或赋形剂。这类化合物例如有碳酸镁、硬脂酸镁、滑石粉、乳糖、果胶、糊精、淀粉、明胶、纤维质材料、可可脂等。液体形式的组合物还可以包含水(可能作为与丙二醇或聚乙二醇的混合物)和还可能包含着色剂、矫味剂、稳定剂和增稠剂。
治疗方法
本发明还涉及治疗、缓解和/或预防与骨和/或软骨代谢失衡相关的病症、特别是与骨量丢失和/或软骨丢失相关的病症的方法，所述方法包括给需要其的个体患者施用有效量的本发明的组合物。例如，该方法包括施用有效量的维生素D与一种或多种多酚的组合。
本文所用的“有效量”是在个体中预防缺陷、治疗疾病或医学病症或更通常是减轻疾病的症状、管理疾病进展或给个体提供营养学、生理学或医学益处的量。
当然，实现治疗作用所需的本发明的组合物的有效量将随特定的组合物、施用途经、接受者的年龄和状况以及待治疗的具体病症或疾病而不同。
本发明还提供了增加骨形成和/或软骨合成代谢、增加骨生长期间的骨矿物质密度和优化骨量峰值、治疗或预防骨关节炎和/或在骨折愈合期间刺激骨形成和/或软骨合成代谢的方法，该方法包括给个体施用有效量的本发明的组合物。
在一个实施方案中，本发明涉及用于治疗、缓解和/或预防与骨代谢失衡相关的病症、特别是与骨量丢失相关的病症的方法，所述方法包括给需要其的个体施用治疗有效量的维生素D和一种或多种多酚或者包含维生素D和一种或多种多酚的药物组合物的步骤。
在一个实施方案中，本发明的治疗方法涉及治疗、缓解和/或预防骨关节炎。
本发明的治疗方法可用于哺乳动物如人或宠物如狗、猫和/或马。
在一些实施方案中，意欲在治疗方法中施用的本发明的组合物可以是一种或多种本发明的营养组合物和/或本发明的药物组合物。
剂量方案
本发明涉及如下令人惊奇的发现：维生素D与一种或多种多酚如羟基酪醇和/或齐墩果苷的组合增强了所述多酚的骨形成和/或软骨合成代谢作用。
该组合既可以增加多酚的效应，又可以引起和较早地引起来自成骨细胞的响应。因此，与用于常规治疗如骨关节炎的长期治疗时间相反，本发明的组合物可用于较短持续时间的治疗。
因此，本发明还涉及本发明的应用，其中本发明的组合物每日施用至少1次，持续至少1个月、例如至少2个月、优选至少3个月的时间期。
在其它实施方案中，本发明涉及本发明的应用，其中组合物每日施用至少1次，持续至少1个月。
应当注意，本发明的各方面之一的上下文中所述的实施方案和特征也适用于本发明的其它方面。
本申请中引述的所有专利和非专利文献整体引入本文作为参考。
现在在如下非限制性实施例中进一步详细描述本发明。
实施例
实施例1——成骨细胞的胶原蛋白合成
通过如Declercq等人在2004年所述的酶消化从新生Wistar大鼠的颅盖中分离原代成骨细胞。在所有实验期间，将细胞在5％CO2和37℃的条件下维持在含有10％热灭活胎牛血清和1％青霉素/链霉素的α-最小必需培养基中。将细胞以3500个细胞/孔的密度接种在Coll-1-包被的96-孔培养板上或以3×104个细胞/孔的密度接种在24-孔培养板上，在α-MEM中培养2天以达到汇合。然后使细胞暴露于不同条件：最小培养基(C-)、包含50μg/ml抗坏血酸、5mMβ-磷酸甘油的最小培养基(C+；优化培养基)和补充有1μM齐墩果苷(OLP)或/和1μM羟基酪醇(HTy)或/和10-9M 1,25二羟基维生素D3(1,25(OH)2D3)的最小培养基。将OLP和HTy溶于二甲亚砜(DMSO)，将1,25(OH)2D3溶于乙醇。DMSO和乙醇在培养基中的终浓度各自为0.1％。每2天改变培养基。
9天后，使用来自Biocolor的Sircol测定法测定细胞胶原蛋白含量。这种Sircol胶原蛋白测定法是定量结合染料方法，设计该方法是为了分析体外培养期间从哺乳动物组织和细胞提取的胶原蛋白。染料试剂特异性地结合哺乳动物胶原蛋白中发现的[Gly-X-Y]n螺旋结构(I-V型)。
图1显示了响应于1,25(OH)2D3OLP和HTy组合的刺激的培养9天后的成骨细胞的胶原蛋白合成，通过相对于每毫克总蛋白质而言的所产生的胶原蛋白的微克数测定。
1,25(OH)2D3＝10-9M 1,25二羟基维生素D3；OLP＝1μM齐墩果苷；HTy＝1μM羟基酪醇；C+＝优化培养基用作阳性对照。
数据表示为平均值±SEM(重复3次)。统计学：克-瓦二氏(Kruskal Wallis)检验，然后是曼-怀二氏(Mann Whitney)U检验(双尾)，*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001，对比于阴性对照(C-)。
如图1所示，1,25(OH)2D3、OLP和HTy的组合的添加在培养9天后显著刺激了成骨细胞的细胞胶原蛋白合成。
实施例2——成骨细胞的碱性磷酸酶活性
通过如Declercq等人在2004年所述的酶消化从新生Wistar大鼠的颅盖中分离原代成骨细胞。在所有实验期间，将细胞在5％CO2和37℃的条件下维持在含有10％热灭活胎牛血清和1％青霉素/链霉素的α-最小必需培养基中。将细胞以3500个细胞/孔的密度接种在Coll-1-包被的96-孔培养板上或以3×104个细胞/孔的密度接种在24-孔培养板上，在α-MEM中培养2天以达到汇合。然后使细胞暴露于不同条件：最小培养基(C-)、包含50μg/ml抗坏血酸、5mMβ-磷酸甘油的最小培养基(C+；优化培养基)和补充有1μM齐墩果苷(OLP)或/和1μM羟基酪醇(HTy)或/和10-9M 1,25二羟基维生素D3(1,25(OH)2D3)的最小培养基。将OLP和HTy溶于二甲亚砜(DMSO)，将1,25(OH)2D3溶于乙醇。DMSO和乙醇在培养基中的终浓度各自为0.1％。每2天改变培养基。
在处置第0、5、9、12和15天时以动态方式测定碱性磷酸酶(ALP)的酶活性。用PBS将成骨细胞冲洗2次，然后在干冰上冷冻。然后通过冷冻-融化循环裂解细胞并且匀化入200μl1M二乙醇胺和0.24mM氯化镁缓冲液pH 9.8(ALP缓冲液)中。将细胞裂解物(10μl)加入到200μl 6mg/ml磷酸对硝基苯酯(p-NPP)在ALP缓冲液中的溶液中。使用VarioSklan Flash微量培养板读板器在405nm和30℃测定吸光度，每2分30秒测定1次，持续30分钟。ALP活性表示为微摩尔p-NPP/小时/毫克蛋白质。根据Bradford的方法，使用Quick Start BioRad蛋白质测定法进行了蛋白质测定。
图2显示了响应于1,25(OH)2D3、OLP和HTy组合的培养9天后的碱性磷酸酶(ALP)活性，由微摩尔ALP/毫克蛋白质/小时表示。
C-＝最小培养基用作阴性对照；1,25(OH)2D3＝10-9M 1,25二羟基维生素D3；OLP＝1μM齐墩果苷；HTy＝1μM羟基酪醇；C+＝优化培养基用作阳性对照。
数据表示为平均值±SEM。统计学：克-瓦二氏(Kruskal Wallis)检验，然后是曼-怀二氏(Mann Whitney)U检验(双尾)，*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001，对比于阴性对照(C-)。
图2进一步证明：1,25(OH)2D3、OLP和HTy的组合的添加在培养9天后显著刺激了成骨细胞的细胞胶原蛋白合成。
图3-6显示了在时程模型中在单独或组合的1,25(OH)2D3、齐墩果苷(OLP)、羟基酪醇(Hyt)的存在下培养的成骨细胞的碱性磷酸酶(ALP)活性。
C-＝最小培养基用作阴性对照；1,25(OH)2D3＝10-9M 1,25二羟基维生素D3；OLP＝1μM齐墩果苷；HTy＝1μM羟基酪醇；C+＝优化培养基作为阳性对照。
数据表示为平均值±SEM。统计学：克-瓦二氏(Kruskal Wallis)检验，然后是曼-怀二氏(Mann Whitney)U检验(双尾)，*p<0.05；**p<0.01；***p<0.001，对比于阴性对照(C-)。
结论
正如可以从图3所示的数据看出的那样，添加维生素D3自身确实在第15天诱导了小的、但是具有统计学显著性的AP活性增加，指示成骨细胞活性和骨形成和/或软骨合成代谢。按照相同方式，添加HT自身或OLP自身在第15天也引起了小的增加，与维生素D3的作用相当(参见各附图)。
组合HT和OLP二者确实也增加了成骨细胞活性(同样在第15天观察)，但是不像将维生素D与HT或OLP组合所增加的那样多。与对照具有统计学显著性差异的唯一的点仍然是第12天和第15天。在第5天和第9天的较早的测量与阴性对照相比没有统计学差异。
因此，所提供的数据解释说明了添加维生素D的两种作用。首先，维生素D连同HT和OLP中的一种或两种的添加增加了成骨细胞响应。这在与例如第15天的水平的比较中观察到。
其次，维生素D连同HT和OLP中的一种或两种的添加早于对照引起了成骨细胞活性。结论如下：维生素D的添加导致了更早的响应和更强的响应。得出如下结论：维生素D的添加增强了OLP和/或HT引起的骨形成和/或软骨合成代谢响应。

Claims (28)

1.维生素D在制备用于增强齐墩果苷对软骨合成代谢的作用的组合物中的应用。
2.权利要求1的应用，其中该组合物包含一种或多种另外的生物活性分子。
3.权利要求2的应用，其中所述另外的生物活性分子选自抗氧化剂、抗炎化合物、脂肪酸、益生元纤维、益生菌、葡糖胺、硫酸软骨素、矿物质和/或维生素。
4.权利要求2的应用，其中所述另外的生物活性分子选自痕量元素。
5.权利要求2的应用，其中该组合物包含矿物质钙和/或镁。
6.权利要求1-5任一项的应用，其中所述应用靶向于老龄化群体。
7.权利要求1-5任一项的应用，其中所述应用靶向于老年患者。
8.权利要求1-5任一项的应用，其中所述应用是通过增强软骨合成代谢的刺激而用于治疗、缓解和/或预防与软骨转化相关的病症。
9.权利要求1-5任一项的应用，其中所述应用用于维持和/或改善运动性。
10.权利要求8的应用，其中所述病症选自骨关节炎。
11.权利要求1-5任一项的应用，其中所述组合物是营养组合物。
12.权利要求1-5任一项的应用，其中所述组合物每日施用至少一次，持续至少2个月的时间期。
13.权利要求1-5任一项的应用，其中所述组合物每日施用至少一次，持续至少3个月的时间期。
14.包含800-1200IU量的维生素D和0.01mg-1g齐墩果苷的组合物，其中所述组合物用于增强所述齐墩果苷对软骨合成代谢的刺激的应用。
15.权利要求14的组合物，其中该组合物包含一种或多种另外的生物活性分子。
16.权利要求15的组合物，其中所述另外的生物活性分子选自抗氧化剂、抗炎化合物、脂肪酸、益生元纤维、益生菌、葡糖胺、硫酸软骨素、矿物质和/或维生素。
17.权利要求15的组合物，其中所述另外的生物活性分子选自痕量元素。
18.权利要求15的组合物，其中该组合物包含矿物质钙和/或镁。
19.权利要求14-18任一项的组合物，其中所述应用靶向于老龄化群体。
20.权利要求14-18任一项的组合物，其中所述应用靶向于老年患者。
21.权利要求14-18任一项的组合物，其中所述应用是通过增强软骨合成代谢的刺激而用于治疗、缓解和/或预防与软骨转化相关的病症。
22.权利要求14-18任一项的组合物，其中所述应用用于维持和/或改善运动性。
23.权利要求21的组合物，其中所述病症选自骨关节炎。
24.权利要求14-18任一项的组合物，其中所述组合物是营养组合物。
25.权利要求14-18任一项的组合物，其中所述组合物每日施用至少一次，持续至少2个月的时间期。
26.权利要求14-18任一项的组合物，其中所述组合物每日施用至少一次，持续至少3个月的时间期。
27.药物组合物，包含800-1200IU量的维生素D和0.01mg-1g齐墩果苷。
28.有效量的维生素D与齐墩果苷的组合在制备用于治疗、缓解和/或预防与软骨代谢失衡相关的病症的药物中的用途。
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