JP2008509224A - 炎症状態を治療するためのオリーブ組成物及び方法 - Google Patents
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Abstract
Description
別段の指摘がなければ、本明細書に用いられる用語はすべて、本発明の当業者にとっての意味と同じ意味を有する。記載されている特定の方法論、プロトコル、及び試薬は、変化することがあるので、本発明は、これらに限定されるものではないことを理解されたい。
A.ヒドロキシチロソールに富む組成物
一態様では、本発明は、炎症状態を治療するためのバイオマーカーの血漿、血清、及び/又は唾液のレベルを変更するのに効果的な組成物を提供する。別の一態様では、本発明は、心臓血管疾患の危険を低下させるためのバイオマーカーのレベルを変更するのに有効な組成物を提供する。
オリーブパルプの水性分画から生成されたヒドロキシチロソールに富む組成物は、ポリフェノール類が高レベルである天然の抗酸化剤として記載されている(Quilesら、2002年)。
オレウロペインをヒドロキシチロソールに変換した後、インキュベートした果汁水分を、当技術分野で知られているあらゆる適切な方法により、精製し、又は分留することができる。分留の例示的な方法には、酢酸エチルなどの有機溶剤との分配、ゲルクロマトグラフィー及び高速液体クロマトグラフィー(HPLC)を含むクロマトグラフィー法、又は二酸化炭素などの超臨界の液体での液体抽出が含まれる。他の実施形態では、超臨界の液体は、メタン、エタン、プロパン、ブタン、イソブタン、エテン、プロペン、ヒドロフルオロカーボン、テトラフルオロメタン、クロロジフルオロメタン、一酸化二窒素、六フッ化イオウ、アンモニア、及び塩化メチルから選択される。2つ以上の超臨界の液体を組み合わせて使用できることが理解されよう。
さらに以下に記載するように、一態様では、ヒドロキシチロソールに富む組成物は、ヒト対象における炎症状態を治療する方法に有用であり、その結果、組成物の投与が、血漿、血清、及び/又は唾液の1つ又は複数のバイオマーカーのレベルにおける変化をもたらす。適切なバイオマーカーには、それだけには限定されない、サイトカイン、MMP、C反応性タンパク質、及び/又はホモシステインが含まれる。バイオマーカーのレベルにおける変更は、マーカーに基づいて低下又は上昇であることができることが理解されよう。血漿、血清、及び/又は唾液のレベルの測定は、さらに実施例1に記載した通りに、及び/又は当技術分野では周知の方法によることができる。
関節リウマチ(RA)は、滑膜又は関節を裏打ちする組織が炎症を起こす自己免疫疾患であり、滑膜炎と呼ばれる。時が経つにつれて、この炎症は関節組織を破壊し、身体障害をもたらすことがある(www.webmd.com)。関節リウマチは、最も重症で身体障害性の型の関節炎の1つであると、一般的に考えられている。関節リウマチには、男性よりも女性が罹患することが多い、というのは、関節リウマチの70%は女性に生じ(www.arthritis.org)、40歳と60歳の間に始まることが多い(www.webmd.com)からである。
骨関節炎(OA)は、関節における軟骨の疾患である。骨関節炎は、通常軟骨により分離されている骨が相互にこすれあうまで、軟骨の進行性の破壊をおこす。これは、組織、及び根底をなす骨に損傷をもたらし、これが骨関節炎の苦痛のある関節の症状を引き起こす。
送達の経路には、それだけには限定されない、経口及び非経口の経路(静脈内、皮下、腹腔内、及び筋肉内)を含めた、様々な全身性の経路が含まれる。これらの経路による投与は、組成物を適切な投与量形態に配合することにより実現される。非限定的な例には、丸剤、錠剤、カプセル剤、懸濁剤、シロップ剤、滴剤などが含まれる。このような投与量形態の調製は、当業者には慣例である。好ましい一実施形態では、組成物を経口投与する。
治療組成物の調製
表1のように、有効成分を含むカプセルを、オリーブからの果汁水分から得た組成物で配合した。
血液を採取し、3000rpmで30分間遠心分離して血漿を分離し、血漿を多数のアリコートに取り、−50℃で貯蔵した。血漿サンプルを、製造元により推薦される(例えば、Luminexに対する、MMP及びサイトカインの測定プロトコル)10℃、3000rpmで15分間さらに遠心分離した。血漿サンプルを、微小遠心分離管に分取し、アッセイするまで−80℃で貯蔵した。サンプルは、測定するアリコートに分配して、サンプルの正確な測定を妨げることがある凍結解凍の複数のサイクルを避け、したがって測定に用いるサンプルの解凍は1回だけであった。
多分析物プロファイリングキット(Multianalyte profiling kits)(R&D Systems、Minneapolis MN and Biosource International、カリフォルニア州、Camerillo)をLuminex 100分析器と組み合わせて用いて、MMP(MMP−1、MMP−2、MMP−3、MMP−9、及びMMP−13)並びにサイトカイン(IL−1β、IL−6、IL−8、IL−17、TNF−α、及びGM−CSF)の血漿レベルを測定した。手短に述べると、この技術は、カラーコードしたビーズ上にプレコーティングした、分析物に特異的な抗体を用いる。これらの微粒子を、スタンダード及びサンプルを含むウェルに加えた。インキュベート期間及び数回の洗浄の後、分析物に特異的なビオチン化した抗体をウェルに加えた。微粒子を再度洗浄し、その後ストレプトアビジン−フィコエリトリン複合体を加えた。微粒子を洗浄し、バッファーに再懸濁し、Luminex 100分析器で分析した。分析器は2つのレーザーを使用している。第1のレーザーは、どの分析物を測定するかを決定し、第2のレーザーは蛍光シグナルの強度を決定するが、これは微粒子に結合している分析物の量に直接比例する。
メタロプロテアーゼの組織阻害剤−1(TIMP−1)の血漿レベルを、標準のサンドイッチELISAアッセイ(R&D Systems)を用いて、製造元の示すプロトコルを用いて測定した。このアッセイは、天然のTIMP−1も、リコンビナントのTIMP−1も認識する。最小検出可能投与量は、80pg/mlであり、アッセイ間アッセイ及びアッセイ内アッセイのCVは、両方とも<10%であった。
血漿中のヒアルロナン(HA)を、比色法のシグナルがサンプル中のHAの濃度に逆比例する競合的ELISAアッセイ(Echelon Biosciences Inc.、ユタ州、Salt Lake City)を用いて測定した。アッセイは、完全なHA及びHAフラグメントを認識する。アッセイ間アッセイの変動係数は<15%であった。最小検出可能投与量は、提供されなかった。
血漿中の軟骨オリゴマーマトリックスタンパク質(COMP)を、2つのモノクローナル抗体がCOMP分子上の2つの抗原決定基に対して向けられているELISAキット(AnaMar Medical、スウェーデン、Uppsala)を用いて測定した。アッセイは、完全なCOMPもCOMPフラグメントも認識する。最小検出限界は<0.1U/Lであり、アッセイ内アッセイ及びアッセイ間アッセイのCVは、両方とも10%未満であった。
C反応性タンパク質の血漿中レベルを、高感度ELISAアッセイ(MP Biochemical、ニューヨーク州、Orangeburg)を用いて測定した。サンプルをすべて1:500に希釈することにより、製造元のプロトコルを調節した。アッセイの検出可能な範囲は、約0.01mg/mlから100mg/mlである。アッセイ内アッセイ及びアッセイ間アッセイのCVは、両方とも、それぞれ<15%及び<10%であった。
血漿サンプル中のII−2受容体拮抗物質のレベルを、標準のサンドイッチELISAキット(R&D Systems)を用いて検出した。以下のプロトコルは、製造元が示したものであった。アッセイの最小検出可能投与量は<10pg/mlである。アッセイ間アッセイのCVは<10%であった。
日常的な薬剤療法が安定している活動性のRA又はOAと診断された55〜75歳の患者100名が、二重盲式の無作為化したコントロール試験に参加した。以下にさらに記載する、疾患活動性、疼痛、炎症、血液マーカー、サイトカイン、及び他のタンパク質の測定を、ベースライン時(時間0)、試験開始後1週目(V2)、2週目(V3)、4週目(V4)、及び8週目(V5)に、患者で測定した。
圧痛のある腫脹した関節の数、疾患活動性の患者の評点、疾患活動性の医師の評点を含めた、疾患に関連する炎症の程度を評価するようにデザインされた標準の質問票を、医師が施した。生活の質の変化を、健康評価質問票(HAQ)により測定し、結果を以下の表4に示した。OA患者及びRA患者に対する別々の結果を、それぞれ表5及び6に示す。気分の変化の程度は、気分プロフィール検査(POMS)質問票により評価した。障害スコアを、時間の関数としてプロットし、結果を図2に表した。最初は、全対象とも、異常に高い障害スコア(約7)であり、これは怒り及び緊張の測定値である。障害スコアは、3回目の訪問(2週目)までに定常状態レベルに落ち着いた(約−2から0)。
MMP、サイトカイン、TIMP、ヒアルロナン、COMP、CRP、及びIL2Rを含むバイオマーカーを、血漿のアリコートから測定し、結果を以下の表7に示した。OA及びRAの患者におけるCRPの血漿レベルを、それぞれ表8及び9に表す。OA及びRAの患者におけるホモシステインの血漿レベルを、それぞれ表10及び11に表す。
血液中の脂質(全脂質、トリグリセリド、HDL、LDL、及び総コレステロール/HDL)、沈降速度、血中グルコース、ホモシステイン、ヘモグロビン(HGB)、ヘマトクリット(HCT)、及び赤血球沈降速度(ESR)を、採血24時間以内に、Sonora Qwest Laboratoriesにより分析し、OA及びRAの患者の結果をそれぞれ表12及び表13に表した。
二重エネルギーX線吸収測定法(DEXA)を用いて、体脂肪パーセント及び体脂肪分布を含む身体組成を測定した。骨密度も測定したが、この短期間では骨密度における変化は予想されなかった。全骨密度はg/cm2で、また表14に見られるように年齢にマッチさせた標準のパーセント値として報告した。
日周期性の唾液中コルチゾールを、8つの時間点で、遠心分離管の内側の小型のコットンスワブからなる、唾液サンプリング装置であるSalivettes(Sarstedt Inc.、ドイツ、Rommelsdorf)で測定した。サンプリング時間は、患者の覚醒時間と同時にした。1回目のサンプルは、覚醒時即座に採取し、次の45分にわたり15分間隔で3サンプルを採取した。最後の4サンプルは、やはり覚醒と同時にして3時間間隔で採取した。対象は、擦過及び血管漏出を避けるために、最初の4サンプルの間は歯を磨かず、又は何も経口摂取をせず、また、残りのサンプリング期間に対して30分以内の摂食は控えた。患者は、サンプリングの日は運動、又は力を尽くすことはしなかった(Edwardsら、2001年)。サンプルが検査室に返却されたら、Salivettesを、4℃、3000rpmで、30分間遠心分離し、唾液サンプルを微小遠心管に移し、分析時まで−80℃で貯蔵した。唾液のコルチゾールを、市販のキット(ICN Pharmaceuticals、カリフォルニア州、Costa Mesa)から、コーティングチューブRIAを用いて分析した。結果を図4に示す。
唾液中コルチゾールのサンプルを、2つの時間点:a)第1回の(即ち、ベースライン時の)訪問後であるが、プラセボ又はサプリメントのいずれかの治療を開始する前、及びb)最終の訪問の1から2週間前、サプリメント又はプラセボのいずれかを1〜2カ月継続後に対象から回収した。表15に略述したように、唾液サンプルを、各サンプリング日の9つの時間点で回収した。
Claims (26)
- ヒドロキシチロソールに富む組成物を対象に投与するステップと、
対象のホモシステインレベルの低下により、対象における改善をモニターするステップと、
少なくとも7.5%のホモシステインレベルにおける低下をもたらすのに十分な量及び期間で前記投与を継続するステップと
を含む、ヒト対象における炎症状態を治療する方法。 - 前記ヒドロキシチロソールに富む組成物の、ヒドロキシチロソール対オレウロペインの重量比が約10:1と約100:1の間である、請求項1に記載の方法。
- 前記投与するステップが、1日約5.4から10.8mgの間の全ポリフェノールを送達するのに有効な投与量の経口投与を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記投与するステップが、1日約2.5から5mgの間のヒドロキシチロソールを送達するのに有効な投与量の経口投与を含む、請求項2に記載の方法。
- 前記モニターするステップが、対象の血漿又は唾液のホモシステインレベルをモニターすることを含む、請求項1に記載の方法。
- 前記投与するステップを、治療前のレベルに対して少なくとも約12.5%のホモシステインの低下を達成するまで継続する、請求項1に記載の方法。
- 前記投与するステップを、治療前のレベルに対して少なくとも約15%のホモシステインの低下を達成するまで継続する、関節リウマチの治療に使用するための、請求項1に記載の方法。
- 前記投与するステップを、治療前のレベルに対して少なくとも約20%のホモシステインの低下を達成するまで継続する、関節リウマチの治療に使用するための、請求項7に記載の方法。
- 前記投与するステップを、治療前のレベルに対して少なくとも約20%のホモシステインの低下を達成するまで継続する、血管疾患の炎症状態の治療に使用するための、請求項1に記載の方法。
- 血漿ホモシステインレベルをホモシステインの正常範囲内に低下させるのに有効な量及び期間で、ヒドロキシチロソールに富む組成物を対象に投与するステップ
を含む、ホモシステインレベルの上昇に関連する炎症疾患の危険のある対象におけるホモシステインの血漿レベルを低下させるための方法。 - 前記ヒドロキシチロソールに富む組成物の、ヒドロキシチロソール対オレウロペインの重量比が約10:1と約100:1の間である、請求項10に記載の方法。
- 前記投与するステップが、1日約2.5から5mgの間のヒドロキシチロソールを送達するのに有効な投与量の経口投与を含む、請求項11に記載の方法。
- 前記投与するステップを、治療前のレベルに対して少なくとも約7.5%のホモシステインの低下を達成するまで継続する、請求項10に記載の方法。
- 患者の血漿ホモシステインをホモシステインの正常範囲内に低下させるのに有効な投与量及び期間で、ヒドロキシチロソールに富む組成物を対象に投与するステップ
を含む、血漿ホモシステインレベルの上昇を有する患者における心臓血管疾患の危険を低下させるための方法。 - 前記ヒドロキシチロソールに富む組成物の、ヒドロキシチロソール対オレウロペインの重量比が約10:1と約100:1の間である、請求項14に記載の方法。
- 前記投与するステップが、1日約2.5から5mgの間のヒドロキシチロソールを送達するのに有効な投与量の経口投与を含む、請求項14に記載の方法。
- 前記投与するステップを、治療前のレベルに対して少なくとも約7.5%のホモシステインの低下を達成するまで継続する、請求項14に記載の方法。
- 患者のC反応性タンパク質(CRP)レベルを正常範囲内に低下させるのに有効な投与量及び期間で、ヒドロキシチロソールに富む組成物を対象に投与するステップ
を含む、血漿CRPレベルの上昇を有する対象における心臓血管疾患の危険を低下させるための方法。 - ヒドロキシチロソールに富む組成物を、反応性の対象における血漿ホモシステインレベルを実質的に低下させるのに有効な投与量及び期間で投与するステップと、
対象のホモシステインレベルをモニターするステップと、
対象のホモシステインレベルが正常範囲内に低下した場合に、対象を反応性の対象として同定するステップと
を含む、炎症状態に関連する血漿ホモシステインレベルの上昇を有するヒト対象の集団から、ヒドロキシチロソールに富む組成物を経口投与することにより治療に最も大きな反応を示すであろう反応性の対象を同定する方法。 - 前記モニターするステップが、対象の血漿又は唾液のホモシステインレベルをモニターすることを含む、請求項19に記載の方法。
- ヒドロキシチロソールに富む組成物を対象に投与するステップと、
対象のC反応性タンパク質(CRP)レベルの低下により、対象における改善をモニターするステップと、
少なくとも50%のCRPレベルの低下をもたらすのに十分な量及び期間で前記投与するステップを継続するステップと
を含む、ヒト対象における炎症状態を治療する方法。 - 前記ヒドロキシチロソールに富む組成物の、ヒドロキシチロソール対オレウロペインの重量比が約10:1と約100:1の間である、請求項21に記載の方法。
- 前記投与するステップが、1日約5.4から10.8mgの間の全ポリフェノールを送達するのに有効な投与量の経口投与を含む、請求項22に記載の方法。
- 前記投与するステップが、1日約2.5から5mgの間のヒドロキシチロソールを送達するのに有効な投与量の経口投与を含む、請求項22に記載の方法。
- CRPレベルの前記低下が治療前のレベルに対して少なくとも約75%である、請求項22に記載の方法。
- 前記炎症状態が関節リウマチである、請求項22に記載の方法。
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