CN101184484B - 用于治疗炎性失调的藁本内酯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)化合物作为药剂用于预防、控制和治疗哺乳动物中需要对炎症加以调节的病症的用途，其中，点状线是可选的键；如果R2是羟基的话，那么R1是丁基或丁酰基，但是如果R2是氢的话，R1是丁基；或者R1和R2一起是1-亚丁基，其可选被羟基、甲基或3-(α，β-二甲基丙烯酰氧基)-亚戊基取代；X是选自X1、X2、X3、X4和X5构成的组的残基；其中，如果式(I)中点划线不存在的话，X是X2、X3或X5；如果点划线表示上式(I)中的键的话，X是X1、X4或X5；R3是羟基或丁酰基；并且n是1或2。在另一方面，本发明涉及式(I)化合物作为作为活性成分在制造下述药物/组合物中的用途，所述药物/组合物用于预防、控制和治疗需要对炎症加以调节的病症。上文定义的式(I)化合物还可用于(或用于制造)处理疼痛、发热和损伤，尤其是运动损伤(的组合物)。此外，上文定义的式(I)化合物还可用于(或用于制造)关节软骨的维持和再生(的组合物)。

Description

用于治疗炎性失调的藁本内酯衍生物
本发明涉及式(I)化合物作为药剂用于预防、控制和治疗哺乳动物中需要对炎症加以调节的病症的用途。另一方面，本发明涉及式(I)化合物作为作为活性成分在制造下述药物/组合物中的用途，所述药物/组合物用于预防、控制和治疗需要对炎症加以调节的病症(condition)。
根据本发明，已经发现：某些化合物能调节对炎性介体(例如，类二十烷酸(前列腺素、白细胞三烯)、细胞因子、趋化因子和一氧化氮)的生物合成。因此，此类化合物可用于预防、控制和治疗需要对炎症加以调节的病症。控制炎症的能力对于健康来说是非常重要的。缺乏对炎症的控制、或者过度的和未受控制的炎症会导致大量疾病，其中很多是常见的疾病和病症。
因此，在一个方面，本发明涉及式(I)代表的化合物的用途
Figure S2006800182412D00011
其中，点划线是可选的键；
如果R2是羟基的话，那么R1是丁基或丁酰基，但是如果R2是氢的话，R1是丁基；或者R1和R2一起是1-亚丁基，其可选被羟基、甲基或3-(α，β-二甲基丙烯酰氧基)-亚戊基(pentylidenyl)取代；
X是选自X1、X2、X3、X4和X5构成的组的残基；
Figure S2006800182412D00021
其中，如果式(I)中点划线不存在的话，X是X2、X3或X5；如果点划线表示上式(I)中的键的话，X是X1、X4或X5；
R3是羟基或丁酰基；以及
n是1或2，
所述用途用于治疗和预防炎性失调(inflammatory disorder)。
在另一个方面，本发明涉及上文定义的式I化合物在制造下述药物中的用途，所述药物用于预防、控制和治疗需要对炎症加以调节的病症，特别是治疗和预防炎性失调。
用于本发明的优选的式(I)化合物选自(E)-川芎酽内酯E、川芎酽内酯C、川芎酽内酯B、3-丁基-4，5，6，7-四氢-3，6，7-三羟基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-丁基-1(3H)-异苯并呋喃酮、3-丁基苯酞、3-亚丁基苯酞、川芎醇(chuangxinol)、藁本内酯醇(ligustilidiol)、川芎酽内酯F、3-羟基-川芎酽内酯A、当归酰川芎酽内酯F、川芎酽内酯M、3-羟基-8-氧代-川芎酽内酯A、藁本内酯、6，7-二氢-(6S，7R)-二羟基藁本内酯、3a，4-二氢-3-(3-甲基亚丁基)-1(3H)-异苯并呋喃酮、瑟丹酸内酯(sedanolide)和蛇床酞内酯(cnidilide)构成的组。最优选使用的化合物选自(E)-川芎酽内酯E、川芎酽内酯C、藁本内酯、瑟丹酸内酯和3-亚丁基苯酞构成的组，尤其是藁本内酯。优选实施方式列于下表0中。
表0：根据本发明使用的优选化合物的列表
Figure S2006800182412D00051
Figure S2006800182412D00061
在本发明的一种特别优选的实施方式中，式(I)化合物是藁本内酯。本发明上下文中，术语“藁本内酯”包括Z-藁本内酯和E-藁本内酯以及它们的混合物，尤其是≥90重量％的Z-藁本内酯和≤10重量％的E-藁本内酯的混合物，所述百分比基于混合物的总重。Z-藁本内酯是尤其优选的。
就本发明的用途而言，可通过本领域已知的方法(见，例如BeckJ.J.and Stermitz F.R.，J.Natural Products，Vol.58，No.7，pp.1047-1055，1995)，从多种植物，例如，Angelica glauca、Angelica acutiloba、Angelicasinensis、Angelicae dahuricae、Ligusticum acutilobum、Ligusticumofficinale、Ligusticum sinense、Ligusticum wallichii、cnidium officinale、Ligusticum sinense、Ligusticum wallichii、Cnidium officinale、RhizomaChuanxiong、Pleurospermum hookeri、Trachyspermum roxburghianum、Meum athamanticum、Lomatium torreyi、Scutellaria baicalensis、Opopanaxchironum、Cenolophium denudatum、Coriandrum sativuum、Silaum silaus，分离式(I)化合物。本文所用的化合物还可以是合成来源的。
在本发明的另一种特别优选的实施方式中，藁本内酯以经纯化的植物提取物(例如来自藁本属物种，尤其是L.wallichii)的形式使用，其中包含至少大约50重量-％的藁本内酯以及不超过10重量-％的脂肪酸和甘油三酯，其可由欧洲专利中请No.05 002333.2和PCT申请PCT/EP2006/000648公开的方法获得，上述两份申请的内容通过引用并入本文。
根据PCT专利申请PCT/EP2006/000648公开的发明的一个方面，对含有少于50重量％的藁本内酯以及多于5重量％的脂肪酸和甘油酯的藁本属物种提取物进行精馏。精馏适于在130℃至400℃范围内的温度，以及0.1mbar至25mbar范围内的压力下进行。在一种优选的实施方式中，精馏在200℃至230℃范围内的加热温度以及0.1mbar至3mbar范围内的精馏柱顶压下进行。合适地，该工艺中用作为起始材料的提取物是来自藁本属物种的根(特别是来自L.wallichii的经干燥根)的提取物，这可使用例如二氧化碳通过超临界流体萃取获得。在一种优选的实施方式中，在精馏之前，先在脱气单元中对提取物进行脱气。脱气单元可以是允许通过应用热和减压从提取物除去水的任何蒸发系统。方便地，在10-50mbar，120至180℃范围内的温度下进行脱气。
通过该工艺，得到的馏出物中藁本内酯和其它式(I)化合物(例如川芎酽内酯、3-正丁基苯酞、瑟丹酸内酯、3-亚丁基苯酞)可被富集至超过90％的水平(基于馏出物的重量)。与起始材料相反，该工艺中获得的馏出物气味令人愉悦，并且呈现浅黄色。甘油酯和脂肪酸富集于蒸馏残渣中。
精馏可用所有种类的蒸发器类型来进行，但是优选的设备是具有短驻留时间(优选不超过3分钟)和低压降(pressure drop)的刮膜式薄膜蒸发器(wiped thin film evaporator)。
精馏柱可装备有所有种类的不同柱内填充物，例如塔板(tray)、随机或规整填料(structured packing)，但是优选的填充物是具有低压降和小持液率(liquid hold up)的规整填料。这能防止式(I)化合物在更高温度和更长驻留时间下的降解。
根据上述工艺设置的一种优选精馏柱在柱的精馏部分装备有液体侧线出口。如果得到的经纯化藁本提取物作为液体侧线馏分从精馏柱移出，就会导致更高的苯酞浓度，因为较之苯酞而言的其它轻沸(light boiling)组分可与馏出物的流分离。如果精馏装备有分隔塔(divided wall column)，也可以获得同样的效果。在这种情况下，得到的经纯化藁本提取物也作为侧线馏分从柱移出。
该工艺可以分批进行，但优选以连续模式进行，这是因为苯酞具有热不稳定性。可通过传统技术，将由该工艺获得的经纯化的提取物转化为固体制剂。
公开于PCT申请PCT/EP2006/000648的该工艺的优选实施例被描述于实施例11和12。
式(I)化合物，尤其是藁本内酯和含藁本内酯的植物提取物，可用作为营养药物组合物，即，作为膳食组合物(即食物或饮料)的补充剂，或者作为剂量单位形式的组合物，例如药用组合物，例如片剂或胶囊，其还可包含可药用载体、赋形剂或稀释剂，这包括但不限于润滑剂、着色剂、润湿剂、填充剂、分解质和食用香料。
药用组合物或膳食组合物可以是选自下述组的形式，所述组由强化食物或饲料、饮料、片剂、粒剂、胶囊、糊剂和泡腾剂构成。糊剂可以被装入硬明胶胶囊或软明胶胶囊。
式(I)代表的化合物优选以使得向动物(包括人)施予至少0.005mg/kg体重/天的浓度使用。
优选地，就根据本发明的用途而言，用于动物(包括人)的式(I)化合物(尤其是藁本内酯)的有效剂量在0.01至50mg/kg体重/天的范围内，更优选地，0.1至25mg/kg体重/天的范围内，进一步更优选地，0.1至10mg/kg体重/天的范围内，最优选地，0.1至5mg/kg体重/天的范围内，这都基于纯的式(I)化合物的重量而言。
如上所述，式(I)化合物可用于预防、控制和治疗需要对炎症加以调节的病症。它们还可用作为辅助剂(adjunct)，用于治疗涉及炎症的多种疾病和失调。
需要对炎症加以调节的病症包括急性及慢性疾病，例如关节炎(包括风湿性关节炎)、退行性关节疾病(包括骨关节炎、痛风和强直性脊柱炎)、腱炎、粘液囊炎、骨病(例如骨质疏松症)、皮肤相关病症(例如牛皮癣、湿疹、烧伤和皮炎)、过敏、呼吸失调(例如哮喘、慢性支气管炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、变应性鼻炎和呼吸窘迫综合征)、自身免疫疾病(包括系统性红斑狼疮)、皮肌炎、多肌炎、炎性神经病(Guillain Barré，炎性多发性神经病)、脉管炎、胃肠道炎症(例如炎性肠病、Crohn’s症、胃炎、肠易激综合征和溃疡性结肠炎)、肿瘤疾病(例如癌症、肿瘤生长以及对正常组织的癌性侵入)、具有炎症性质的其它慢性疾病(例如动脉硬化、心脏病、中枢神经系统失调(例如Parkinson’s症)、运动徐缓、肌肉僵硬、多发性硬化、抑郁症、记忆力受损、Alzheimer’s病及其早期症状，例如轻微的认知受损，特别是伴随衰老的记忆力受损)。这些化合物还具有止痛性质，其可用于处理疼痛、发热、损伤(例如运动损伤)。
因此，本发明尤其涉及上文定义的式(I)化合物(在制造)用于预防、控制和治疗需要对炎症加以调节的病症(特别是上文提到的那些病症)(的药物/组合物)中的用途。
本发明的其它目的是：
——用于预防、控制和治疗需要对炎症加以调节的病症的药物组合物或膳食组合物，所述组合物包含有效量的上文定义的式(I)化合物。该组合物优选用于预防、控制和治疗上文定义的病症。
——用于预防、控制和治疗哺乳动物中需要对炎症加以调节的病症，尤其是上文提到的那些病症的方法，所述方法包括向需要此类治疗的哺乳动物施予有效量的上文定义的式(I)化合物。
——上文定义的式(I)化合物作为止痛剂的用途。
——上文定义的式(I)化合物用于(制造用于)处理疼痛、发热和损伤(的组合物)的用途。此类损伤尤其是运动损伤。
——用于在哺乳动物中处理疼痛、发热和损伤(尤其是运动损伤)的方法，所述方法包括向需要此类处理的哺乳动物施予有效量的上文定义的式(I)化合物。
——上文定义的式(I)化合物作为软骨再生剂和软骨维持剂的用途。
——上文定义的式(I)化合物(用于制造)用于关节软骨的维持和再生(的组合物)的用途。
——用于在哺乳动物中再生和/或维持(关节)软骨的方法，所述方法包括向需要此类再生和/或维持的哺乳动物施予有效量的上文定义的式(I)化合物。
最后，式(I)化合物可与本领域技术人员已知用来治疗或预防炎性失调的其它营养药物组合物或治疗药剂组合使用，这通过在施予式(I)化合物之前、同时或之后施予来进行。
下述实施例仅作阐述用，而非对本发明加以限制。
实施例
实施例1：软明胶胶囊
通过传统工序来制备软明胶胶囊，其提供了100mg的藁本内酯/藁本内酯提取物的制剂。
其它成分：甘油、水、明胶、植物油
实施例2硬明胶胶囊
通过传统工序来制备硬明胶胶囊，其提供了200mg的藁本内酯/藁本内酯提取物，
其它成分：
填料：适量的乳糖或纤维素或纤维素衍生物
润滑剂：如果需要的话，硬脂酸镁(0.5％)
实施例3药片
按照传统工序来制备药片，每片药片提供了作为活性成分的50mg藁本内酯以及作为赋形剂的微晶纤维素、二氧化硅(SiO2)、硬脂酸镁、交联羧甲基纤维素钠，总共200mg。
实施例4软饮
可以按照下文所述来制备含有藁本内酯/藁本内酯提取物的软饮：
I.用下述成分制备软饮复合物：
1.1果汁浓缩物和水溶性香料 [g]
橙汁浓缩物60.3°白利糖度(Brix)，5.15％酸度 657.99
柠檬浓缩物43.5°白利糖度，32.7％酸度 95.96
水溶性橙味香料 3.43
水溶性杏味香料 6.71
水 26.46
1.2颜料
β-胡萝卜素10％CWS 0.89
水 67.65
1.3酸和抗氧化剂
抗坏血酸 4.11
无水柠檬酸 0.69
水 43.18
1.4稳定剂
果胶 0.20
安息香酸钠 2.74
水 65.60
1.5油溶性香料
油溶性橙味香料 0.34
蒸馏得到的甜橙油 0.34
1.6活性组分
藁本内酯/藁本内酯提取物，含量为能提供500mg的藁本内酯
果汁浓缩物和水溶性香料在没有空气掺入的条件下混合起来。颜料被溶于去离子水中。抗坏血酸和柠檬酸溶于水中。安息香酸钠溶于水中。搅拌下加入果胶，煮沸令其溶解。冷却所述溶液。油溶性香料和甜橙油预先混合起来。1.6中提到的活性组分被干燥地混合起来，然后优选搅拌添加到果汁浓缩物混合物(1.1)中。
为制备所述的软饮复合物，3.1.1至3.1.6的所有部分都被混合到一起，然后用Turrax再用高压均质机(p1＝200 bar，p2＝50 bar)对其进行均质。
实施例5抑制炎性介体
通过测定对一氧化氮和/或PGE2的合成的抑制，在激活的巨噬细胞中评估化合物的抗炎效果。为了引起体外“炎性应答”，在有或没有梯度量的测试物质的情况下，用脂多糖(LPS)来刺激鼠巨噬细胞RAW264.7。鼠巨噬细胞RAW264.7通过释放出大量前列腺素E2(PGE2)和一氧化氮(NO)来应答于LPS-刺激，这会被抗炎化合物破坏。前列腺素PGE2在炎症过程中发挥关键作用，而一氧化氮是关节炎等病症中的炎症特征。因此，我们评估了化合物对于PGE2和NO产生的作用。
RAW264.7细胞被培养于Dulbecco’s Modified Eagle培养基(DMEM)中，该培养基中补充有10％胎牛血清(FCS)、50单位/ml的青霉素、50μg/ml链霉素、L-谷氨酰胺和非必需氨基酸(NEAA，Life Technologies，No.11140)。使用10至50代之间的RAW细胞。为进行实验，分别以每孔2、1和0.05mio细胞，将细胞接种进6孔、12孔或96孔板，在1或2天的预培养后使用。在处理前18小时，在完全DMEM培养基(含有0.25％FCS)使细胞饥饿。在不含苯酚的DMEM(含有0.25％FCS)中，用LPS(1μg/ml)对细胞进行24小时的刺激。将待测物溶解于DMSO(通常为10mM)中，并与刺激物同时加入培养基。在合适的时候，向细胞培养物中加入DMSO，以调节媒介物浓度，其不超过0.5％。24小时后，在未受刺激的RAW264.7细胞和受到LPS刺激的RAW264.7细胞中，通过Griess反应测量培养物上清液中的亚硝酸盐(nitrite)浓度，以及通过酶免疫试验(EIA)测定分泌的PGE2。同时测试不同浓度的化合物，以获得剂量应答曲线。通过测定导致对PGE2或NO的产生的50％抑制的浓度(其被报道为IC50)来评估潜能(potency)。藁本内酯能有效降低一氧化氮(NO)的产生，IC50为12.2±3.1μM。还在鼠巨噬细胞系RAW 264.7中测量了式(I)化合物对于PGE2产生的作用(表1)。
表1：在受刺激的巨噬细胞中对PGE2形成的抑制
    RAW细胞的PGE2产生IC50(μM)
 藁本内酯     3.2
 N-亚丁基苯酞     3.0
 3-丁基苯酞     3.0
实施例6调节炎性基因的表达水平
在补充有10％FCS、50单位/ml青霉素、50mg/ml链霉素、NEAA和2×10-5Mβ-巯基乙醇的RPMI 1640培养基中培养THP-1细胞——人单核细胞/组织细胞细胞系。用50nM佛波醇肉豆蔻酸乙酸酯对细胞进行3天的处理。处理前，在含有0.25％FCS的培养基中使细胞处于饥饿状态过夜。在不含苯酚的RPMI(含有0.25％FCS)中，用LPS(1μg/ml)刺激细胞4小时。将藁本内酯(25μM)与刺激物同时加入到培养基中。向对照细胞培养物中加入DMSO，以调节媒介物浓度，其不超过0.5％。LPS刺激诱导了大量基因的表达，包括炎性途径中的那些。4小时的刺激后，我们使用定量实时RT-PCR(反转录酶聚合酶链式反应)技术评估了藁本内酯对于炎性基因表达的影响(表2)。
表2：藁本内酯对于THP-1细胞中基因表达的作用
 基因     相对于LPS对照的基因表达(以％表示)
 COX-2     24.1
 TNF-α     50.6
 IL-8     72.4
 MIP-2     52.0
 MIP-3α     67.2
 IL-1α     15.2
 IL-6     52.3
表2的数据显示，藁本内酯下调了炎性应答调节中涉及的大量基因。细胞因子TNF-α、IL-1α、IL-6、IL-8被暗示与急性和慢性炎性疾病以及骨质疏松症相关。
实施例7藁本内酯对于角叉胶诱导的脚爪肿胀的影响
在角叉胶诱导的脚爪肿胀(paw edema)大鼠模型中，对化合物的抗炎性活性进行了体内评估。该模型长久以来被用于评价抑制前列腺素的药剂(例如非甾体抗炎药(NSAIDs))的抗炎性性质。在将角叉胶施予进大鼠脚爪足底表面之后，该模型导致时间依赖性的肿胀形成。
将重量为130至146g的二十只雄性Sprague-Dawley大鼠随机分为两组。它们被置于温度(19.5-24.5℃)和相对湿度(45-65％)受控、并且具有12小时光照/黑暗周期的房间，在实验期间它们可随意获取经过滤的自来水和标准的丸状实验室食品。它们按照每笼5只放置，在任何试验之前都进行5-6天的环境适应期观察。动物在尾部被单独编号。在过夜禁食后，通过经口途径以编号和随机顺序，施予悬浮于1％甲基纤维素(体积为10mL/kg)中的藁本内酯(100mg/kg)或媒介物自身。一小时后，通过脚底注射方式将2％角叉胶悬浮液注射进右脚爪，诱导出炎症。在注射角叉胶后的下述时间点，测量以mL表示的每只大鼠的脚爪体积：0小时、1.5小时、3小时和4.5小时。每只大鼠每个时间点的脚爪肿胀体积被表示为相对于最开始的值得改变。经处理的组中，对于肿胀体积的抗炎性作用被表示为％抑制[(用媒介物处理的组的脚爪肿胀体积平均值-经处理组的脚爪肿胀体积平均值)/用媒介物处理的组的脚爪肿胀体积平均值)x100]。
表3：经口施予后，藁本内酯对于大鼠的角叉胶诱导脚爪肿胀的药理学影响
    脚爪肿胀体积(ml)
    时间(小时)   经媒介物处理的动物   经藁本内酯处理的动物   藁本内酯的％抑制
    1.5   0.24   0.17   29
    3   0.40   0.32   27
    4.5   0.45   0.40   11
脚爪肿胀体积的所有数据都作为每组10只大鼠的平均值以mL表示。
％抑制相对于经媒介物处理的组而言。
较之用媒介物处理的对照组而言，在角叉胶注射后1.5小时、3小时和4.5小时，藁本内酯(100mg/kg)抑制了平均脚爪肿胀体积。
实施例8  藁本内酯对大鼠中高岭土诱导的关节炎的作用
本实验包括重量为103至132g的二十只雄性Sprague Dawley大鼠。它们被置于温度(19.5-24.5℃)和相对湿度(45-65％)受控、并且具有12小时光照/黑暗周期的房间，在实验期间它们可随意获取经过滤的自来水和标准的丸状实验室食品。在从动物机构接收时，它们被按照每笼5只放置，在任何试验之前都进行至少5天的环境适应期观察。动物在尾部被单独编号。通过向大鼠右后脚爪的膝关节注射10％高岭土悬浮液来诱导关节炎。在经媒介物处理的组中，向大鼠右后脚爪膝关节注射的高岭土悬浮液导致步态损伤，这是通过步态分数(从0至3)的增加评价的。动物步态被用于测量自发的疼痛行为。
在高岭土注射后30分钟，通过经口途径以编号和随机顺序，施予悬浮于1％甲基纤维素(体积为10mL/kg)中的藁本内酯(100mg/kg)或媒介物自身。给予药物剂量后的1.5小时至5.5小时期间，每小时进行一次分数行为评估监测。每个时间点都从个体值计算平均步态分数。在给予剂量后1.5、2.5、3.5、4.5和5.5小时，计算较之对照组的平均值而言的对于平均步态分数抑制的百分比。
表4：在大鼠中经高岭土诱导关节炎后，经口给予的藁本内酯对于步态分数发展的影响
       步态分数
  时间(小时)     对照     藁本内酯     藁本内酯的％提高
  1.5     0.4     0.3     25
  2.5     0.7     0.4     43
  3.5     1.2     0.6     50
  4.5     1.9     0.9     53
  5.5     2.1     1.3     38
结果作为每组10只动物的步态分数平均值表示。
较之对照组而言，在关节炎诱导后，藁本内酯导致了步态分数的提高。较之对照组而言，在给予剂量后3.5、4.5和5.5小时，观察到了显著的止痛作用。
实施例9藁本内酯对软骨细胞的作用
以关节相连的组织，即关节，含有软骨细胞。它们的生理退化导致关节组织组分被侵蚀，进而导致例如骨质疏松症。我们评价了藁本内酯对于软骨细胞分解代谢事件的影响。在存在梯度量的测试化合物时，用白细胞介素-1β活化SW 1353软骨肉瘤细胞或正常人软骨细胞(从膝盖获得)4小时。然后从这些细胞中提取RNA，并进行反转录。通过定量实时聚合酶链式反应(RT-PCR)来测定分解代谢事件标记基因的表达，例如，基质金属蛋白酶(MMP)。如表5所示，藁本内酯影响了若干MMP的表达水平，这些MMP是细胞外基质被毁坏的过程中的关键因素。藁本内酯减少了其表达，由此被假想为能防止骨质疏松症中的组织侵蚀。相反，其增加了胶原mRNA水平，这暗示了它对于那些对细胞外基质重构做出贡献的事件是有利的。
表5
基因   相对于经IL-1β活化的软骨细胞而言的基因表达(以％表示)
MMP-1   17
MMP-3   2
MMP-9   33
MMP-13   50
胶原1   115
胶原2   184
实施例10  藁本内酯对于细胞与内皮细胞的粘附的影响
作为内皮细胞功能障碍的后果，可发展出动脉粥样硬化损害。这通过单核细胞与内皮细胞层的粘附改变(即增加)反映出来。我们评估了藁本内酯对于U937(一种单核细胞系)与人脐带内皮细胞(HUVEC)的粘附的影响。在存在或不存在藁本内酯(25或50μmol/L)的情况下，用TNF-α对HUVEC加以20小时的刺激，根据Carluccio et al.(Arterioscler ThrombVasc Biol 2003；23，622-629)，测定U937的粘附。如表6所示，藁本内酯以浓度依赖方式显著地阻碍了粘附。单核细胞与内皮细胞层的粘附受细胞间粘附分子1(ICAM-1)的介导。因此，我们还通过定量RT-PCR，分析了藁本内酯对于HUVEC中ICAM-1 mRNA水平的影响。我们观察到了这些细胞中ICAM-1基因表达的剂量依赖性降低(表7)。这揭示了藁本内酯对于细胞粘附事件的分子作用。通过减少的ICAM表达导致的单核细胞粘附降低重新建立了内皮细胞的内稳态，因此对于防止动脉粥样化的形成有所贡献。
表6：藁本内酯对于单核细胞粘附的影响(20小时的刺激)
    对HUVEC的处理     粘附的细胞的数量     粘附降低％
    TNF-α     99±30     -
    TNF-α+25μM藁本内酯     61±25     39
    TNF-α+50μM藁本内酯     27±21     73
表7：藁本内酯对于细胞间粘附分子1(ICAM-1)mRNA的表达的影响(刺激2小时)
 对HUVEC的处理     相对ICAM-1 mRNA水平(任意单位)     表达降低％
 TNF-α     59±18     -
 TNF-α+25μM藁本内酯     25±6     58
 TNF-α+50μM藁本内酯     16±1     73
实施例11
通过持续真空精馏，将粗制藁本提取物(例如通过用二氧化碳从藁本根部进行超临界萃取获得的，总苯酞浓度为29重量％(8.2重量％的川芎酽内酯、0.5重量％的3-正丁基苯酞、1.2重量％的瑟丹酸内酯、18.3的藁本内酯、0.6重量％的3-亚丁基苯酞))纯化至总苯酞浓度为90重量％(26.4重量％的川芎酽内酯、1.6重量％的3-正丁基苯酞、3.7重量％的瑟丹酸内酯、56.3重量％的藁本内酯、2.0重量％的3-亚丁基苯酞)。
一开始对粗品藁本加以脱气，以将水与粗制提取物分开。在25mbar的减压以及160℃的加热温度下，蒸发了进料样的大约1.0％。残渣包含几乎不含水的粗制藁本提取物。将该材料持续进料至精馏设置(刮膜式薄膜蒸发器，具有0.05m2的加热区域，蒸馏柱具有1m高的规整填料)，以在得到的柱馏出物的物料流中浓缩苯酞(见图1，但液体侧线出口未开启)。在0.5mbar的降低的顶柱压以及230℃的加热温度下，馏出物/进料比为0.33∶1。馏出物的逆流比为大约1。在蒸馏残渣中富含甘油酯和游离脂肪酸。馏出物的流含有上文提及的所有苯酞，总的苯酞浓度为90重量％。最终经纯化的藁本提取物以Gardner评分计为4.7。
实施例12
以下述方式，通过具有液体侧线出口的持续真空精馏，将粗制藁本提取物(例如通过用二氧化碳从藁本根部进行超临界萃取获得的，总苯酞浓度为36重量％(11.4重量％的川芎酽内酯、1.1重量％的3-正丁基苯酞、1.6重量％的瑟丹酸内酯、20.4的藁本内酯、1.3重量％的3-亚丁基苯酞))纯化至总苯酞浓度为94重量％(29.3重量％的川芎酽内酯、3.3重量％的3-正丁基苯酞、3.9重量％的瑟丹酸内酯、53.5重量％的藁本内酯、3.9重量％的3-亚丁基苯酞)。
一开始对粗品藁本加以脱气，以将水与粗制提取物分开。在25 mbar的减压以及160℃的加热温度下，蒸发了进料样的大约1.0％。残渣包含几乎不含水的粗制藁本提取物。将该材料持续进料至精馏设置(刮膜式薄膜蒸发器，具有0.05m2的加热区域，蒸馏柱具有1.5m高的规整填料，液体侧线出口在由下部计柱高1m处)，以在得到的柱馏出物的物料流中浓缩苯酞(见图1，液体侧线出口为打开状态)。
在1mbar的减压以及230℃的加热温度下，进料流被如下分离：36％液体侧线流、62％残渣和2％馏出物。馏出物的逆流比为大约10，侧线流的逆流比为大约1。在蒸馏残渣中富含甘油酯和游离脂肪酸，馏出物中富含轻沸组分。液体侧线流中富含想要的苯酞，其浓度为94％，最终经纯化的藁本提取物以Gardner评分计为4.6。

Claims (5)

1.藁本内酯用于制造用于预防、控制或治疗哺乳动物中关节炎的药剂的用途。
2.如权利要求1所述的用途，其中，所述藁本内酯为经纯化的植物提取物的形式。
3.如权利要求2所述的用途，其中，所述经纯化的植物提取物是来自L.wallichii的提取物。
4.如权利要求1-3中任意一项所述的用途，其中，所述关节炎选自风湿性关节炎，退行性关节疾病，痛风，强直性脊柱炎，腱炎和粘液囊炎。
5.藁本内酯用于制造用于维持和再生关节软骨的药剂的用途。
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