JPH01199958A

JPH01199958A - 新規なフタリド誘導体およびその製造方法

Info

Publication number: JPH01199958A
Application number: JP18222887A
Authority: JP
Inventors: Yoshimitsu Ogawa; 義光小川; Masao Chin; 政雄陳; Kunio Hosaka; 穂坂　邦男; Kiyoshi Kubota; 久保田　潔
Original assignee: Tsumura and Co
Current assignee: Tsumura and Co
Priority date: 1987-07-23
Filing date: 1987-07-23
Publication date: 1989-08-11

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】本発明は、プロスタグランジンＦ２α阻害作用を有し、
医薬品として有用な新規なフタリド誘導体に関するもの
である。

セリ科の植物センキュウ（Ｃｎｉｄｉｕｍ　ｏｆｆｉｃ
ｉｎａｌｅＭＡＫＩＮＯ）の根茎である川ｔ４　（Ｃｎ
ｉｄｉｉ　Ｒｈｉｚｏｍａ）は、中枢抑制作用、筋弛緩
作用、抗血栓作用等が知られており、漢方薬である温経
湯、温清飲、葛根湯加用荀辛夷等に配剤されている漢薬
である。

本発明者等は、この用荀に含まれる成分の一つであるフ
タリドに着目し、鋭意研究を重ねた結果、プロスタグラ
ンジンＦ２α阻害作用を有するフタリド誘導体の合成に
成功し、本発明を完成するに至った。

すなわち本発明は、式Ｉ（式中、Ｒ２は水素原子またはメトキシ基を示し、ｎｖ
ｈ’ｎ−ブチル２にのときＲ１゛は水素原子を示し、Ｒ
ｔが水系原子のときＲｔ’はｎ−ブチル基を示す。

ただし、Ｒ１およびＲｔが水素原子であり、Ｒ１゛がｎ
−ブチル基である場合を除く。）で表される化合物（以下、式■の化合物という）、およ
びその製造方法である。

式■の化合物は、式■ （式中、ＲＩは水素原子またはメトキシ基を示し、Ｒ３
はｎ−ブチル基を示す。）で表される化合物を不斉還元試薬によって、還元するこ
とにより得ることができる。

原料となる式■の化合物は、市販の無水フタル酸または
無水３−メトキシフタル酸に有機溶媒中、アルキルカド
ミウム試薬を反応させることにより、２−バレリル安息
香酸、３−メトキシ−２−バレリル安息香酸とし、さら
にカルボキシル基をメチル化することにより得ることが
できる。使用す、る有機溶媒の具体例としては、無水ジ
エチルエーテル、無水テトラヒドロフラン、１．２−ジ
メトキシエタンジエチレングリコールジメチルエーテル
等のエーテル類が挙げられる。また、アルキルカドミウ
ム試薬は、ｎ−ブチルクロリド、ｎ−ブチルプロミド、
ｎ−ブチルヨーシト等のハロゲン化アルキルに金属マグ
ネシウムを反応させて得たグリニヤール試薬と塩化カド
ミウムを反応させることにより得ることができる。反応
温度は室温から使用する溶媒の沸点程度まで加熱するこ
とが好ましい。

カルボキシル基をメチル化する場合は、アセトン、ジオ
キサン等の有機溶媒中、塩基の存在下、ヨウ化メチル、
ジメチル硫酸等のメチル化剤を作用させることにより達
成できる。使用する塩基の具体例としては水酸化ナトリ
ウム、水酸化カリウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム
等が挙げられ、反応温度は、室温から使用する溶媒の沸
点程度まで加熱することが好ましい。

以下に、式■の化合物の製造の具体例を示す。

具体例！マグネシウム３．０８９を容器に入れてアルゴン置換し
た後、室温でｎ−ブチルプロミド１８．２７の無水エー
テル（１５０ａＱ）溶液を滴下し、グリニヤール試薬を
調製した。この溶液に水冷下、無水塩化カドミウム１３
．１５９を少量ずつ加えた後、４５分間加熱還流した。

次いで、この溶液を室温にもどし無水エーテル３５０−
を加えた後、水冷下無水フタル酸１０．０９を少量ずつ
加えて室温で３０分間撹拌し、さらに５時間加熱還流し
た。この反応液に水冷下１０％塩酸を加え、エーテルで
抽出（４００ＩＩＩｉｘ２）、エーテル層を１０％水酸
化ナトリウムで抽出（１００ａＱ）、水冷下５％塩酸で
酸性とした後、さらにエーテルで抽出（４００ＲＱ。

×２）、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減
圧除去して、無色油状物質の２−バレリル安息香酸１０
．８８ｇを得た（収率７８％）。

次に、この２−バレリル安息香酸８．５４ｇにジオキサ
ン３０−および２５％水酸化ナトリウム水溶液７．３歳
を加えて溶解させた後、ジメチル硫酸４．３２７を滴下
して室温で１０分間撹拌し、さらに３０分間加熱還流し
た。この反応液に水を加え、エーテルで抽出（３００，
ｄｘ２）、５％水酸化ナトリウム水溶液および水で洗浄
、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧除去して黄色油
状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル　２３０−４００メツシユ、約３００
ｇ；径　６　、５　ａｍ、長さ　２０ｃｍ；酢酸エチル
：ｎ−ヘキサン＝　１　：４　；０．２　ｋｇ／ｃｍ’
）に付し、７０７ずつ分取して１０番目から２０番目の
フラクションを合併し、無色油状物質の２−バレリル安
息香酸メチル６．４９ｇを得た（収率７１％）。

赤外線吸収スペクトルシー″ｘｃＩＩ−’：２９５６．
２８７２．＋　７２６．１７００゜１５９６．１５７４
．１４３４．＋２８２゜１２０６、＋１３０．１０９６
．１０７８゜９６８．７６０，７０８プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）：０．９４（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｉ（ｚ）。

１．４０　（２Ｈ，ｔｑ、Ｊ　＝　７．３．７．３　Ｈ
ｚ）。

１．７２　（２１−ｒ、ｔｔ、Ｊ　＝　７．３．７．５
１−（ｚ）。

２．８０　（２１−１，ｔ　、Ｊ　＝　７．５１４ｚ）
。

７．３５　（１１（、ｄｄ、Ｊ　＝　１．５．７．３　
Ｈｚ）。

７．４８（Ｉ　　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　　＝　　１　．５．７．３．
７．３　Ｈｚ）。

７．５６（ｌ　　Ｈ，ｄｄｄ、Ｊ　　＝　　１　．５．７．３．
７．３　Ｈｚ）。

７　．８　　９　　（ｌ　　　Ｉ−１，ｄｄ、Ｊ　　　
＝　　　１　　．５　．７　．３　１１ｚ）マススペク
トル：Ｍ／Ｚ（％）　　　２２０（２，Ｍ’）。

１８９（７）、　　’＋　７８（３７）。

＋６３（ｔｏｏ）、　　　１４６（２４）。

１３５（５）、　　８５（３１）。

上記のようにして得た式■の化合物を不斉還元試薬によ
って還元することにより式Ｉの化合物を得る。不斉還元
試薬としては、光学活性ホスフィン−ロジウム錯体、修
飾ニッケル、修飾水素化アルミニウムリチウム等が挙げ
られるが、さらに具体的に、光学活性ホスフィン−ロジ
ウム錯体としては、［Ｒｈ（（Ｒ，Ｓ　）−Ｂ　Ｐ　Ｐ
　Ｆ　ＯＩ−１）］Ｃ１０、、［Ｒｈ（Ｂｐ　ｐ　Ｍ）
ｃ　ｌ］等が挙げられ、修飾ニッケルとしては光学活性
酒石酸と臭化ナトリウムで修飾したラネーニッケル触媒
、光学活性酒石酸で修飾したニッケルーパラジウム−ケ
イソウ土触媒等が挙げられ、修飾水素化アルミニウムリ
チウムとしては水素化アルミニウムリチウムを（−、）
−Ｎ−メチルエフェドリン、（＋ＩＮ−メヂルエフエド
リン、（Ｓ　）−２−（２，６−キシリジノメチル）ピ
ロリジン、（ｒｔ１２−（２，６−キシリジノメチル）
ピロリジン、Ｓ　　（−）−２，２’−ジヒドロキシ−
１，１′−ビナフチルまたはＲ−（＋）−２，２°−ジ
ヒドロキシ−１，１’−ビナフチル等で部分分解して修
飾した還元剤等が挙げられる。

使用する溶媒としては、エーテル、テトラヒドロフラン
等のエーテル類が挙げられ、反応温度は、−７８°Ｃ以
下に冷却することが適当である。

反応終了後は、フラッシュカラムクロマトグラフィー、
再結晶等の一般的な精製手法により、式■の化合物を得
ることができる。カラムクロマトグラフィーの担体とし
ては、シリカゲル等が挙げられ、溶出溶媒としては、酢
酸エチル、ｎ−ヘキサン、クロロホルムまたはベンゼン
等の有機溶媒を単独で、あるいはそれら２種以上の混合
溶媒を用いることができる。また、再結晶の際の溶媒と
しては、上記と同様の溶媒を用いることができる。

また、式Ｉの化合物は、式■ 水素原子またはメトキシ基を示す。）で表される化合物に塩基の存在下、ｎ−ブチルアルデヒ
ドを作用させ、さらに酸を作用させて、弐■ （Ｒ，、Ｒ３、Ｉｌｔ’は上記と同様の意義を示す）で
表される化合物を得、これを酸化することによっても得
ることができる。

原料となる式■の化合物は、ベンズアルデヒドまたはｍ
−アニスアルデヒドに非水溶性の有機溶媒中、（Ｓ　）
−（＋）−２−（アニリノメチル）ピロリジンまたはＣ
ｎ　）−（−）−２−（アニリノメチル）ピロリジンを
反応させることによって得ることができる。

使用する有機溶媒の具体例としては、脱水反応であるの
で、水が混在すると原料にもどってしまうため非水溶性
の塩化メチレン、ベンゼン、クロロホルム等が挙げられ
る。反応温度は、室温から使用する溶媒の沸点程度まで
加熱するのが好ましい。

反応終了後は、抽出、乾燥、溶媒除去、再結晶等の通常
用いられる一般的な精製手法により式■の化合物を得る
。

以下に、式■の化合物の製造の具体例を示す。

具体例２ｍ−アニスアルデヒド２．０ｇ、（Ｓ　）−Ｃ＋　）−
（アニリノメチル）ピロリジン２．５９９および無水ベ
ンゼン２０Ｗ１１を混合してアルゴン置換した後、連続
的脱水を伴いながら３時間加熱還流した。この反応液の
溶媒を減圧除去し、エーテルから再結晶して、無色針状
晶の（−）−３−（３−メトキシフェニル）−２−フェ
ニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−３１１−ピロロ
［１，２−ｃ］イミダゾール３．９！Ｍを得た（収率９
１％）。

比旋光度：　　［α］ｏ　−９，８１”（ｃ　＝　０．
７　、ＣＨＣｌ、３）赤外線吸収スペクトルν’４２”
ｘＣｌｌ−’：３０３２．２９６４，２９４０，２８８
０゜２８２０．１６０２，１５０４，１４８２゜１４５
４．１３６８，１３５６．１３１２゜１２７８．１２３
２，１１８６，１１３６゜１１０８．１０４２，９９４
，９４２゜８８８．７７８，７５２，６８８プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）：１．７０−２．２０（４夏（、ｍ）。

２．７８（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝１８，９Ｈｚ）。

３．２１　（Ｉ　Ｉ−ｒ　、ｄｄ、Ｊ　＝　９．９　Ｌ
Ｉｚ）。

３　．３　　３　　（Ｉ　　　Ｈ、ｍ）。

３．７２　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ、Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ）。

３．７６（３Ｈ，ｓ）、　　３．８９（１１−１，ｍ）
。

５．２８　（ｌ　Ｈ，ｓ　）。

６．４５　（２Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝　８　Ｈｚ）。

６．６５　（Ｉ　Ｈ、ｄｄ、Ｊ　＝　７．７　Ｈｚ）。

６．７８　（ｌ　Ｈ、ｄｄ、Ｊ　＝　２．８　Ｈｚ）。

６．８８　（ｌ　Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝　２　Ｈｚ）。

６．９１　（Ｉ　Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝　８　Ｈｚ）。

７．１２　（Ｉ　Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝　７　Ｈｚ）。

７　、１８　（ｄｄ、Ｊ　＝　８．８　ｌ−１ｚ）マス
スペクトル：Ｍ　／　Ｚ　（％’）　　　２９４（３７，Ｍ”）。

２２５（９）、　　　１　８　９（ｌ　　Ｑ　Ｑ）。

１６０（１１）、　　　１３４（＋７）。

上記のようにして得た弐■の化合物を有機溶媒中、塩基
の存在下、ｎ−バレルアルデヒドを作用させる。使用す
る有機溶媒としては、無水テトラヒドロフラン、ジエヂ
ルエーテル、１．２−ジメトキシエタン、ジエチレング
リコールジメチルエーテル等のエーテル類が挙げられ、
塩基の具体例としては、ｎ−ブチルリチウム、５ｅｃ−
ブチルリチウム、ｔｅｒｔ−ブチルリチウム等が挙げら
れる。さらに、これに酸を作用させて式■の化合物とす
る。酸の具体例としては希塩酸、希硝酸、希硫酸等の鉱
酸が挙げられ、反応温度は、−！００℃〜室温程度が適
当である。反応終了後は、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィー、再結晶等の一般的な精製手法により、式■の
化合物を得ることができる。カラムクロマトグラフィー
の担体としては、シリカゲル等が挙げられ、溶出溶媒と
しては、酢酸エチル、ｎ−ヘキサン、クロロホルムまた
はベンゼン等の有機溶媒を単独で、あるいはそれら２種
以上の混合溶媒を用いることができる。また、再結晶の
際の溶媒としては、上記と同様の溶媒を用いることによ
って式■の化合物を得る。

次に、この式■の化合物を酸化する。使用する酸化剤の
具体例としては、酸化銀、ピリジウムクロロクロメート
等が挙げられ、使用する溶媒の具体例としては水、メタ
ノール、エタノール、塩化メチレン等が挙げられる。反
応温度としては室温程度が好ましい。反応終了後は、フ
ラッシュカラムクロマトグラフィー、再結晶等の一般的
な精製手法により、式１の化合物を得ることができる。

カラムクロマトグラフィーの担体としては、シリカゲル
等が挙げられ、溶出溶媒としては、酢酸エチル、ｎ−ヘ
キサン、クロロホルムまたはベンゼン等の有機溶媒を単
独で、あるいはそれら２種以上の混合溶媒を用いること
ができる。また、再結晶の際の溶媒としては、上記と同
様の溶媒を用いることによって式Ｉの化合物を得る。

以下に式■の化合物の製造の実施例を示す。

実施例！水素化リチウムアルミニウム７５句をアルゴン置換し、
無水エーテル３ｄを加え１０分間撹拌した後、室温で（
−）−Ｎ−メチルエフェドリン３６８１９の無水エーテ
ル（６ｄ）溶液を加え３０分間撹拌し、次いでＮ−エチ
ルアニリン０．５２−の無水エーテル（４ｄ）溶液を加
えて１時間撹拌した。この溶液に一８０℃で具体例１で
得た２−バレリル安息香酸メヂル２３４　ｍ９の無水エ
ーテル（５ｄ）溶液を滴下した後、−８０℃で３時間撹
拌した。この反応液に一８０℃で１０％塩酸を加えた後
、酢酸エチルで抽出（５０ｄｘ２）、飽和食塩水で洗浄
、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧除去して茶色油
状物質を得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフ
ィー（シリカゲル　２３０−４００メツシユ、約７５９
：径　３．５ｃｍ、長さ　１５ｃｍ；クロ０ポルム：０
．２に９／ｃｍりに付し、３０歳ずつ分取して９番目か
ら１３番目のフラクションを合併し、無色油状物質の（
ｒ（）−（＋　）−３−プチルフタリド１３０　ｍｇを
得た（収率６２％）。

比旋光度：　［α］Ｄ＋３４．３°（ｃ　＝　１　、５
　、ＣｌＩＣ１３）赤外線吸収スペクトルν”＋’：’
ｘ　ＣＭ　−”２９５６．２９３２．２８６４，１７６
４゜１６１４．１４６８．１３４６，１２８４゜１２１
２．１１１４，１Ｏｆｌｉ２．１０１４゜９８／１，９
１８，７４２，６９４プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣ１３）：０．９　　１（ＩＨ，ｔ、Ｊ＝７．１Ｈｚ）。

１．２０−２．１３（６ｔｌ、ｍ）。

５．４８（Ｉ　１１．ｄｄ、Ｊ　＝４．２，７．８Ｈｚ
）。

７．４４　（１＋−１，ｄｄ、Ｊ　＝　１．０．７．４
　Ｈｚ）。

７．５２　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　７．４．７．６　
Ｈｚ）。

（Ｉ　Ｈ、ｄｄｄ、Ｊ　＝　Ｉ　、０．７．６．７．６
　Ｈｚ）。

７．９３　（ｌ　Ｈｌｄ　、Ｊ−７，６Ｈｚ）マススペ
クトル：Ｍ／Ｚ（％）　＋９０（４３，Ｍ’″）。

１３３（１００）、　　１０５（８９）。

７　７　（’６　９　）実施例２水素化リチウムアルミニウム３９ｍ９をアルゴン置換し
、無水テトラヒドロフラン０．７ｄを加えた後、０℃で
無水エタノールＦ　４　、５　Ｉｉｌを加え３０分間撹
拌した後、５−（−）−２，２°−ジヒドロキシ−１，
１’−ビナフチルａ　ｏ　ｏ　ｍｇの無水テトラヒドロ
フラン（２Ｉｎ１）溶液を加え室温で１時間撹拌した。

この溶液を一８０℃に冷却し、具体例Ｉで得た２−バレ
リル安息香酸メヂル６８ｍｇの無水テトラヒドロフラン
（０，３ｄ）溶液を滴下した後、−８０℃で２．５時間
撹拌した。この反応液に一８０℃で２Ｎ塩酸を加えた後
、エーテルで抽出（５０ｄｘ２）、飽和食塩水で洗浄、
硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧除去して白色固体
を得た。

これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シリカゲ
ル　２３０−４００メツシユ、約７５９：径３　、５　
ｃｍ、長さ　１５ｃｍ；クロロホルム：０．２＆９／ｃ
ｍ”）に付し、３０−ずつ分取して９番目から■３番目
のフラクションを合併し、無色油状物質の（Ｓ　）−（
−）−３−ブチルフタリド１８次９を得た（収率３０％
）。

比旋光度：　　［α］ｏ　　４９．３°（ｃ　＝　０．
４　、ＣＩＩＣＬ）赤外線吸収スペクトルν’：ｍ２’
ｘ　Ｃ７１１−’　：２９５６．２９３２，２８６４，
１７６４゜＋６１４．１４６８．１３４６，１２８４゜
１２１２．１１１４．１０６２，１０１４゜９８４．９
１８，７４２，６９４プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ！＋）：０．９１（Ｉ　Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．１１（ｚ）。

１．２０−２．１３（６Ｈ，ｍ）。

５．４　　８（１１−１，ｄｄ、ｊ＝４．２，７．８Ｈ
ｚ＞。

７．４４　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　１．０．７．４　
Ｈｚ）。

７．５２　（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ　＝　７．４．７．６　
Ｈｚ）。

７．６７（１１（、ｄｄｄ、Ｊ　＝　１．０．７．６．７．６　
Ｈｚ）。

７．９３　（ｌ　Ｉ（、ｄ　、Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ）
マススペクトル：Ｍ／Ｚ（％）　　１９０（４３，Ｍつ。

１３３（１００）、　　　１０５（８９）。

実施例３具体例２で得た（−）−３−（３−メトキシフェニル）
−２−フェニル−１，５，６，７−テトラヒドロ−３１
１−ピロロ［１，２−ｃ］イミダゾール！、０９をアル
ゴン置換し、無水エーテル１０−を加えて溶解させた後
、室温で撹拌下１　、６　Ｍ　ｎ−ブチルリチウム２．
１３７ｄを滴下し４時間撹拌した。この溶液を一１００
℃に冷却した後、ｎ−バレルアルデヒド０．５４−の無
水エーテル（２−）溶液を滴下し、さらに−１００℃で
２．５時間撹拌した。この反応液に−１００℃で飽和塩
化アンモニウム溶液を加え、エーテルで抽出（，１０，
ｄｘｊ）、エーテル層に０℃で２％塩酸３４７ｄを加え
て１時間撹拌した。

次いで、この反応液をエーテルで抽出（１００７ｄ×２
）、水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を減圧除
去して黄色曲状物質を得た。これをフラッシュカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル２３０−４００メツシユ
、約１６０ｇ；径　４．５ｃｍ。

長さ　２０ｃｍ；酢酸エチル：ベンゼン＝　１　：５．
０．２＆９／ｃｍ’）に付し、５０滅ずつ分取して１０
番目から１４番目のフラクションを合併し、無色油状物
質の（−１３−ブチル用−ヒドロキジー４−メトキシ−
２−オキサインダン２５０　’１１９を得た（収率３３
％）。

比旋光度；　　［α］、−３５，５’″（ｃ　＝　０　
、７　、ＣｌＩＣ１３）赤外線吸収スペクトルνＨ４；
　ｃ７１−　’　：３４１６．２９５２，２９２５，２
８６４゜１６０４．１４８６，１４６２，１４４０゜＋
３１４．１２６６．１０３２，１００４゜９３Ｇ、７７
２プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ＣＤＣｌ５）：０．８８．　０．９０（３Ｈ，ｔ、Ｊ＝７．３Ｈｚ）。

１．１０−１．５５　（４Ｈｌｍ）。

１．５５−１．８０　（Ｉ　Ｈ，ｍ）。

１．９０−２．１５（Ｌ　Ｈ，ｍ）。

３．５２．　　３．５８（Ｉｆ（、ｄ。

Ｊ　＝　８．３．７．６　Ｈｚ、Ｄ　ｔｏ不添加消失）
。

３．８　２．　　３．８　３（３Ｈ，ｓ）。

５．２２．　　５．４９（Ｌ　　Ｈ、ｄｄ、Ｊ　＝　２．９．７．８　Ｈｚ、ｍ
）。

６．３６．　　６．４１３（Ｉ　　Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　７．６　Ｈｚ、ｍ）。

６．８　２　（Ｉ　　Ｈ，ｄ　、、１　＝　７．８　ｒ
、ＩＺ）。

７．０　０　（Ｉ　　ｔｌ　、ｄ　、Ｊ＝　７．３１（
ｚ）。

７．３　０　（Ｉ　　１−１．ｄｄ、Ｊ　＝　７．３．
７．８　Ｈｚ）マススペクトル：Ｍ／Ｚ（％）　　　２２２（４４，Ｍ’）。

２０５（１０）、　　　２０４（１０）。

＋７５（２６）、　　　＋６６（＋００）。

１６１（３４）、　　　＋３５（５４）。

＋２１（３５）、　　　＋０７（２４）。

９１（２７）、　　　７９（７２）。

７　７（６Ｂ）、　　　６　５（２０）。

次に、硝酸銀４９０■を水１．３７に溶解させた後、水
酸化ナトリウム２３０　ｍｇの水２ｄ−メタノール０．
５歳溶液を室温で加え、さらに（−）−３−ブチル用−
ヒドロキシー４−メトキシ−２−オキサインダン１３７
　ｍｇのメタノール（２，８ｔｄ）溶液を加えて室温で
１時間撹拌した。この反応液をセライ１−濾過し、さら
に少量のメタノールおよび水で洗った後、濾液の溶媒を
減圧除去し、次いで水冷下２Ｎ硫酸３歳を加え、エーテ
ルで抽出（５０，ｄｘ２）、飽和食塩水で洗浄、硫酸マ
グネシウムで乾燥、溶媒を減圧除去して黄色油状物質を
得た。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（シ
リカゲル　２３０−４００メツシユ、約１００９；径３
．５ｃｍ、長さ　２０ｃｍ；クロロホルム二０．２に９
／ｃｍ’）に付し、３ｏＩＩｔｆｌずつ分取して５番目
から１０番目のフラクションを合併し、（、−１４−メ
トキシ−３−ブチルフタリドｌ　０３　ｍｙを得た（収
率７６％）。

比旋光度：　　［ｆｆ］ｏ　　４４．８°（ｃ　＝　２
　、５　、Ｃｌ１Ｃ１ｚ）赤外線吸収スペクトルシー２
’ｘ　Ｑ７／ｌ　−’　：２９４８．２９２０．２Ｂ５
６，１７７０゜１６１２、Ｉ４９２，１４６６、＋４３
６゜１３２０．１２７４．１１６８．１１１４゜＋０９
２，１０４０，１００６，９６６゜９１４．８’Ｉ　Ｏ
，７５４，６５２プロトン核磁気共鳴スペクトル（δｐｐｍ　ｉｎ　ａｃｅｔｏｎｅ−ｄ６）ニー０．８
８（３１−（、ｔｊ＝６．８ｒ［ｚ）。

１．１０−１．４５　（４Ｈ，ｍ）。

１．５７−１．８３（Ｉ　Ｈ，ｍ）。

２．１０−２．３７（Ｉ　Ｈ，ｍ）。

３．９７（３Ｈ，ｓ）。

５．５３（ＩＨ，ｄｄ、Ｊ＝３．Ｉ、７．６Ｈｚ）。

７．３２　（Ｉ　Ｈ，ｄ　、Ｊ　＝　７．８　Ｈｚ）。

７．３８　（Ｌ　Ｈ、ｄ　、Ｊ　＝　７．８１１ｚ）。

７．５６（Ｉ　Ｈ，ｄｄ、Ｊ＝７．８，７．８Ｈｚ）マ
ススペクトル：Ｍ／Ｚ（％）　　２２０（１４，Ｍ’）。

１６３（１００）、　　　１３５（２０）。

１　２　０（２）、　　　１　０　７（２）。

９２（３）、　　　７７（６）本発明の化合物はプロスタグランジンＦ２α阻害作用を
有し、医薬品として有用である。このことについて実験
例を挙げて説明する。

実験例ウィスター系雌性ラットの卵巣を摘出し、その約３週間
後に子宮角を摘出した。各子宮角をマグヌス管につるし
、気泡を通じ２５°Ｃに保ったロック−リンガ−液に浸
して、プロスタグランジンＦ２αの添加による収縮をペ
ンレコーダーで記録した。実施例１および３で得た化合
物は最終濃度が５　ｘ　Ｉ　Ｏ−”９／−となるように
エタノールに溶解し、プロスタグランジンＦ２αを添加
する３〜５分前に添加した。その収縮の結果より実施例
で得た化合物のプロスタグランジンＦ２α阻害率を次式
により算出した。

−Ｂ阻害率　＝　−Ｘ　１００　（％）Ａ：実施例で得た化合物を含まない場合の収縮度Ｂ：実施例で得た化合物添加の場合の収縮度その結果、実施例１および３で得た化合物の阻害率は、
それぞれ２０．４％および２９．７％であり、プロスタ
グランジンＦ２α阻害作用が確認された。

本発明の化合物はそのまま、あるいは慣用の製剤担体と
共に動物および人に投与することができる。投与形態と
しては、特に限定がなく、必要に応じ適宜選択して使用
され、錠剤、カプセル剤、顆粒剤等の経口剤、注射剤、
坐剤等の非経口剤が挙げられる。錠剤、カプセル剤、顆
粒剤等の経口剤は常法に従って製造される。錠剤は本発
明の化合物をゼラチン、でん粉、乳糖、ステアリン酸マ
グネシウム、滑石、アラビアゴム等の製剤学的賦形剤と
混合し賦形することにより製造され、カプセル剤は、本
発明の化合物を不活性の製剤充填剤、もしくは希釈剤と
混合し、硬質ゼラチンカプセル、軟質ゼラチンカプセル
等に充填することにより製造される。シロップ剤、エリ
キシル剤は、本発明の化合物をショ糖等の甘味剤、メチ
ルおよびプロピルパラベン類等の防腐剤、着色剤、調味
剤、芳香剤、補助剤と混合して製造される。

非経口剤は常法に従って製造され、希釈剤として一般に
注射用蒸留水、生理食塩水、デキストロース水溶液、プ
ロピレングリコール等を用い、る、云剤、安定剤を加え
てもよい。また、この非経口剤は安定性の点から、アン
プル等に充填後冷凍し、通常の凍結乾燥技術により水分
を除去し、使用直前に凍結乾燥物・から液剤を再調製す
ることもできる。

その他の非経口剤としては、外用液剤、軟膏等の塗布剤
、直腸内投与のための坐剤等が挙げられ、常法に従って
製造される。

Claims

【特許請求の範囲】

（１）式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿１は水素原子またはメトキシ基を示し、Ｒ
＿２がｎ−ブチル基のときＲ＿２’は水素原子を示し、
Ｒ＿２が水素原子のときＲ＿２’はｎ−ブチル基を示す
。ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２が水素原子であり、Ｒ＿２
’がｎ−ブチル基である場合を除く。）で表されるフタリド誘導体。
（２）式II ▲数式、化学式、表等があります▼II （式中、Ｒ＿１は水素原子またはメトキシ基を示し、Ｒ
＿３はｎ−ブチル基を示す。）で表される化合物を不斉還元試薬によって、還元するこ
とを特徴とする式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿１は水素原子またはメトキシ基を示し、Ｒ
＿２がｎ−ブチル基のときＲ＿２’は水素原子を示し、
Ｒ＿２が水素原子のときＲ＿２’はｎ−ブチル基を示す
。ただし、Ｒ＿１およびＲ＿２が水素原子であり、Ｒ＿２
’がｎ−ブチル基である場合を除く。）で表されるフタリド誘導体の製造方法。
（３）式III ▲数式、化学式、表等があります▼III （Ｒ＿４が▲数式、化学式、表等があります▼のときＲ
＿４’は水素原子を示し、Ｒ＿４が水素原子のときＲ＿
４’は▲数式、化学式、表等があります▼を示し、Ｒ＿
１は水素原子またはメトキシ基を示す。）で表される化合物に塩基の存在下、ｎ−ブチルアルデヒ
ドを作用させ、さらに酸を作用させて、式IV ▲数式、化学式、表等があります▼ （Ｒ＿１、Ｒ＿２およびＲ＿２’は上記と同様の意義を
示す）で表される化合物を得、これを酸化することを特
徴とする式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＿１は水素原子またはメトキシ基を示し、Ｒ
＿２がｎ−ブチル基のときＲ＿２’は水素原子を示し、
Ｒ＿２が水素原子のときＲ＿２’はｎ−ブチル基を示す
。）で表されるフタリド誘導体の製造方法。