CN113620789A - 一种手性α-氟代烷氧基醇及其制备方法 - Google Patents

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CN113620789A CN202110914165.XA CN202110914165A CN113620789A CN 113620789 A CN113620789 A CN 113620789A CN 202110914165 A CN202110914165 A CN 202110914165A CN 113620789 A CN113620789 A CN 113620789A
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周海峰
赵蓉蓉
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刘祈星
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    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07C41/01—Preparation of ethers
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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Abstract

本发明涉及一种手性α‑氟代烷氧基醇（式I）及其制备方法。本发明所涉及的制备方法为一锅法不对称串联反应，包括步骤1）：α‑溴代苯乙酮（式II）为原料，氟代烷基醇（式III）既是溶剂又是反应原料，添加1当量的磷酸钾为碱，50℃反应2小时，反应生成中间体（式IV）；步骤2）：直接往反应体系中加入手性二胺金属络合物做催化剂，甲酸和三乙胺做氢源，在氮气保护下，经不对称转移氢化得到手性α‑氟代烷氧基醇（式I）。该方法具有反应条件简单、温和，步骤经济性、原子经济性等绿色合成优点，而且底物适应范围广，对映选择性高，合成扥手性α‑氟代烷氧基醇在医药中间体以及和精细化工原料方面具有广阔的应用前景。

Description

一种手性α-氟代烷氧基醇及其制备方法
技术领域
本发明属于绿色催化不对称合成技术领域，具体涉及一种手性α-氟代烷氧基醇及其不对称串联合成方法。
背景技术
手性α-氟代烷氧基醇是一种重要的医药中间体和化工原料，在药物化学里，含有这类官能团的化合物常常能够在增强药效的同时降低副反应。发明人从α-溴代芳基乙酮出发，氟代烷基醇既做原料又做溶剂经不对称串联反应直接合成手性α-氟代烷氧基醇，反应条件简单、温和，底物适应范围广，对映选择性高等优点。
发明内容
一种手性α-氟代烷氧基醇及其制备方法，以α-溴代苯乙酮和氟代烷基醇为原料，采用“两步一锅法”策略，不需分离纯化中间体，直接合成手性α-氟代烷氧基醇；步骤1)：α-溴代苯乙酮(式II)和CxFyOH(式III)经亲核取代反应制备中间体IV；步骤2)：中间体IV的不对称转移氢化制备手性α-氟代烷氧基醇I。
Figure BDA0003204812760000011
其中，R是烷基、烷基氧基、三氟甲基、芳基、卤素中的任意一种。
CxFyOH中，x为2-6，y为2-8，x、y均为整数。
CxFyOH选自C2H3F2OH、C2H2F3OH、C3HF6OH、C4H3F6OH、C4H2F7OH、C5H3F8OH中的任意一种。
上面给出的化合物的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：
烷基：指直链或支链烷基；
芳基：指苯基，取代苯基；
卤素：指氟、氯、溴、碘；
所述步骤1)：亲核取代反应的溶剂为氟代烷基醇溶液，CxFyOH溶液，x为2-6，y为2-8，x、y均为整数。
CxFyOH包括C2H3F2OH、C2H2F3OH、C3HF6OH、C4H3F6OH、C4H2F7OH、C5H3F8OH中的任意一种。
所述步骤1)亲核取代反应的碱为碳酸铯，碳酸钾，磷酸钾等，进一步优选为：磷酸钾。
所述步骤1)：亲核取代反应温度为25-60℃，优选的反应温度为50℃，反应时间为2-3小时；
所述步骤2)：不对称转移氢化反应所用催化剂为(R,R)-或(S,S)-N-单磺酰-二芳基手性乙二胺与过渡金属钌或铑或者铱的配合物；其结构通式如式V所示，
Figure BDA0003204812760000021
所述结构通式V中，M为Ru或Rh或Ir；
Ar为苯基或对甲氧基、甲基取代的苯基、萘基；
R为-CH3、-CF3、-C6H5、4-CH3C6H4、4-CF3C6H4、4-(t-Bu)-C6H4-、3,4-(CH3)2-C6H3-、2,4,6-(CH3)3-C6H2-、2,6-Cl2-C6H3-、2,4,6-(i-Pr)3-C6H2-、C6F5-、或萘基；
R为H、CH3或i-Pr；
L为苯、1,4-二甲基苯、1-甲基-4-异丙基苯、1,3,5-三甲基苯、1,2,3,4,5-五甲基苯、1,2,3,4,5,6-六甲基苯或五甲基环戊二烯；
X为Cl-、[OTf]-、[PF6]-、[BF4]-、[SbF6]-或手性磷酸阴离子；
所述步骤2)：不对称转移氢化反应所用催化剂，进一步优选，代表性催化剂结构如下中的任意一种：
Figure BDA0003204812760000031
所述步骤2)：不对称转移氢化，氢源为甲酸:三乙胺，优选为：体积比1.1:1，5当量。
所述步骤2)：不对称转移氢化，反应温度为35-60℃，进一步优选为：50℃。
本发明涉及一种手性α-氟代烷氧基醇(式I)及其制备方法。本发明所涉及的制备方法为一锅法不对称串联反应，包括步骤1)：α-溴代苯乙酮(式II)为原料，CxFyOH(式III)既做溶剂又是反应原料，添加1当量的磷酸钾为碱，50℃反应2小时，反应生成中间体(式IV)；步骤2)：直接往反应体系中加入1mol％的手性二胺金属钌络合物做催化剂，5当量的甲酸：三乙胺(1.1:1)做氢源，在氮气保护下50℃反应6小时，经不对称转移氢化得到手性α-氟代烷氧基醇(式I)。“两步一锅法”，不需要分离纯化中间体，操作简便，该方法具有反应条件简单、温和，步骤经济性、原子经济性等绿色合成优点，而且底物适应范围广，对映选择性高，在合成手性α-氟代烷氧基醇医药中间体以及和精细化工原料方面具有广阔的应用前景。
具体实施方式
下面结合具体实施例，对本发明作进一步说明，但本发明并不限于以下实施例。
本发明中所用手性催化剂通用备方法，以催化剂5i合成为例：0.05mmol(S,S)-N-(4-三氟甲基)苯磺酰二苯基手性乙二胺，0.025mmol[Ru(cymene)]2Cl2溶解在0.5ml二氯甲烷中，加入0.05mmol三乙胺，室温下反应30分钟，水洗，水相用1ml二氯甲烷萃取3次，合并后浓缩至干得到催化剂5i，直接用于催化反应。
催化剂5a、5b、5c、5d、5e、5f、5g、5h采用与5i相同的工艺条件。
Figure BDA0003204812760000041
实施例1：(S)-1-苯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙烷-1-醇不对称合成
Figure BDA0003204812760000042
将0.25mmol的2-溴代苯乙酮加入到试管中，依次加入磷酸三钾0.25mmol,三氟乙醇溶液1ml，N2下，50℃反应2h，向反应液中直接加入1.25mmol的甲酸：三乙胺(1.1:1，摩尔比)，再加入0.0l mmol催化剂(S,S-5e)，氮气置换3次，50℃反应6h，结束后用水洗，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，分离产率：47％(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，ee值为92％。HPLC分离条件：手性柱OD-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝98:2(体积比)，流速：1.0ml/min，波长：220nm，温度，25℃，t1＝20.728min(minor),t2＝24.766min(major).；1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ＝7.41-7.32(m,5H),4.94(dt,J1＝2.4HZ,J2＝8.8HZ,1H),4.00-3.88(m,2H),3.81(dd,J1＝3.2HZ,J2＝10HZ,1H),3.67(t,J＝8.8HZ,1H)；13C NMR(100MHZ,CDCl3):δ＝139.52,128.56,128.18,126.17,124.00(q,J＝278HZ,1C),76.75,72.93,69.27(q,J＝34HZ,1C)；HRMS(ESI)m/zcalcd for C10H11F3O2[M+Na]+＝243.0610,found＝243.0609.
以实施例1的工艺步骤为例，进行了分步的工艺条件的优化，具体如下：
对1-苯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酮条件筛选，对碱、氢源、催化剂的种类、反应时间、温度以及催化剂用量进行优化。即不加催化剂以中间体酮为底物进行不对称转移氢化的相关工艺步骤。
1)1-苯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙酮的合成a
Figure BDA0003204812760000051
Figure BDA0003204812760000052
从表1中发现用K3PO4做碱，CF3CH2OH做溶剂，50℃下，N2保护，反应2小时有较好的产率。
进一步筛选第二步反应的手性催化剂和氢源a：
Figure BDA0003204812760000053
Figure BDA0003204812760000054
Figure BDA0003204812760000061
a Reaction conditions:Step1:2-Bromoacetophenone(1a；0.25mmol),1mL ofCF3CH2OH,50℃,2h,under N2 atmosphere.Step2:1mol％catalyst,[H]source(5eq.),50℃,under N2,6h,isolated yield；b 0.1mol％of(S,S)-5e.
实施例2：(S)-1-苯基-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙烷-1-醇不对称合成
Figure BDA0003204812760000062
将0.25mmol的2-溴代苯乙酮加入到试管中，依次加入磷酸三钾0.25mmol，三氟乙醇溶液1ml，N2下，50℃反应2h，向反应液中直接加入5当量的甲酸：三乙胺(1.1:1，摩尔比)，再加入0.0l mmol催化剂(S,S-5e)，氮气置换3次，50℃反应6h，结束后用水洗，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，分离产率：90％(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，ee值为98％。HPLC分离条件：手性柱OD-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝98:2(体积比)，流速：1.0ml/min，波长：220nm，温度，25℃，t1＝20.728min(minor),t2＝24.766min(major).；1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ＝7.41-7.32(m,5H),4.94(dt,J1＝2.4HZ,J2＝8.8HZ,1H),4.00-3.88(m,2H),3.81(dd,J1＝3.2HZ,J2＝10HZ,1H),3.67(t,J＝8.8HZ,1H)；13C NMR(100MHZ,CDCl3):δ＝139.52,128.56,128.18,126.17,124.00(q,J＝278HZ,1C),76.75,72.93,69.27(q,J＝34HZ,1C)；HRMS(ESI)m/z calcd for C10H11F3O2[M+Na]+＝243.0610,found＝243.0609。
实施例3：(S)-1-(对甲苯基)-2-(2,2,2-三氟氧基)乙烷-1-醇的不对称合成
Figure BDA0003204812760000063
将0.25mmol的2-溴代对甲基苯乙酮加入到试管中，依次加入磷酸三钾0.25mmol，三氟乙醇溶液1ml，N2下，50℃反应2h，向反应液中直接加入1.25mmol的甲酸：三乙胺(1.1:1，摩尔比)，再加入0.0l mmol催化剂(S,S-5e)，氮气置换3次，50℃反应6h，结束后用水洗，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，分离产率：87％(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，ee值为94％。HPLC分离条件：手性柱AD-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝95:5(体积比)，流速：1.0ml/min，波长：220nm，温度，25℃，t1＝10.594min(minor),t2＝12.571min(major)；1HNMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.31(d,J＝8Hz,2H),7.22(d,J＝7.6Hz,2H),4.93(dd,J1＝3.2Hz,J2＝5.6Hz,1H),4.01-3.89(m,2H),3.78(dd,J1＝2.8Hz,J2＝10Hz,1H),3.68(t,J＝8.4Hz,1H),2.40(s,3H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝137.92,136.68,129.24,126.15,123.95(q,J＝278Hz,1C),78.02,72.79,67.76(q,J＝33Hz,1C),HRMS(ESI)m/z calcd for C11H13F3O2[M+Na]+＝257.0765,found＝257.0770。
实施例4：(S)-1-(2-甲氧基苯基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙烷-1-醇的不对称合成
Figure BDA0003204812760000071
将0.25mmol的2-溴-1-(2-甲氧基苯基)乙烷-1-酮加入到试管中，依次加入磷酸三钾0.25mmol，C2H2F3OH醇溶液1ml，N2下，50℃反应2h，向反应液中直接加入1.25mmol的甲酸：三乙胺(1.1:1，摩尔比)，再加入0.0l mmol催化剂(S,S-5e)，氮气置换3次，50℃反应6h，结束后用水洗，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，分离产率：83％(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，ee值为88％。HPLC分离条件：手性柱AD-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝95:5(体积比)，流速：1.0ml/min，波长：220nm，温度，25℃，t1＝15.691min(minor),t2＝18.832min(major)；1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ＝7.51(dd,J1＝2HZ,J2＝7.8HZ,1H),7.34-7.30(m,1H),7.18-7.13(m,2H),7.02(t,J＝7.2HZ,1H),6.91(dd,J1＝0.8HZ,J2＝8.0HZ,1H),5.29(dd,J1＝3.2HZ,J2＝6.4HZ,1H),3.99-3.86(m,3H),3.85(s,3H),3.66(dd,J1＝8.0HZ,J2＝10.0HZ,1H),3.66(t,J＝8.8HZ,1H)；13C NMR(100MHZ,CDCl3):δ＝13C NMR(101MHZ,CDCl3)δ156.22,128.86,128.01,127.05,124.14(q,J＝278HZ,1C),120.80,110.29,76.62,68.56(q,J＝34HZ,1C),68.43,55.16；；HRMS(ESI)m/z calcd for C11H13F3O3[M+Na]+＝273.0714,found＝273.0722。
实施例5：(S)--2-(2,2,2-三氟乙氧基)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-醇的不对称合成
Figure BDA0003204812760000072
将0.25mmol 2-溴-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮的加入到试管中，依次加入磷酸三钾0.25mmol，三氟乙醇溶液1ml，N2下，50℃反应2h，向反应液中直接加入1.25mmol的甲酸：三乙胺(1.1:1，摩尔比)，再加入0.0l mmol催化剂(S,S-5e)，氮气置换3次，50℃反应6h，结束后用水洗，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，分离产率：60％(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，ee值为94％。HPLC分离条件：手性柱OD-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比)，流速：1.0ml/min，波长：220nm，温度，25℃,t1＝9.146min(minor),t2＝10.447min(major)；1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ＝7.66(d,J＝8HZ,2H),7.54(d,J＝8HZ,2H),5.02(dd,J1＝3.2HZ,J2＝8.4HZ,1H),4.03-3.91(m,2H),3.84(dd,J1＝3.2HZ,J2＝10HZ,1H),3.67(t,J＝8.4HZ,1H)；13C NMR(100MHZ,CDCl3):δ＝143.43,130.83,130.51,130.19,125.49,125.46,123.79(q,J＝278HZ,1C),123.51(q,J＝276HZ,1C),77.59,72.32,69.14(q,J＝34.1HZ,1C)。
实施例6：(S)-1-(萘-2-基)-2-(2,2,2-三氟乙氧基)乙烷-1-醇的不对称合成
Figure BDA0003204812760000081
将0.25mmol的加入到试管中，依次加入磷酸三钾0.25mmol，C2H2F3OH醇溶液1ml，N2下，50℃反应2h，向反应液中直接加入1.25mmol的甲酸：三乙胺(1.1:1，摩尔比)，再加入0.0l mmol催化剂(S,S-5e)，氮气置换3次，50℃反应6h，结束后用水洗，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，分离产率：60％(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，ee值为92％。HPLC分离条件：手性柱IA-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比)，流速：1.0ml/min，波长：220nm，温度，25℃,t1＝10.693min(minor),t2＝11.762；1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ＝7.88(q,J＝3.6HZ,4H),7.55-7.49(m,3H),5.12(dd,J1＝3.2HZ,J2＝8.8HZ,1H),4.03-3.89(m,3H),3.77(t,J＝8.8HZ,1H)；13C NMR(100MHZ,CDCl3):δ＝136.99,133.28,133.23,128.36,128.04,127.76,126.34,126.18,125.33,124.01,123.54(q,J＝278HZ,1C),77.93,77.42,77.10,76.79,73.07,68.83(q,J＝34HZ,1C).HRMS(ESI)m/z calcd for C14H13F3O2[M+Na]+＝293.0765,found＝293.0768。
实施例7：(S)-1-([1,1'-联苯]-4-基)-2-溴乙烷-1-酮的不对称合成
Figure BDA0003204812760000082
将0.25mmol的1-([1,1'-联苯]-4-基)-2-溴乙烷-1-酮加入到试管中，依次加入磷酸三钾0.25mmol，三氟乙醇1ml，N2下,50℃反应2h，向反应液中直接加入1.25mmol的甲酸：三乙胺(1.1:1)，再加入0.0l mmol催化剂(S,S-5e)，氮气置换3次，50℃反应6h，结束后用水洗，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，分离产率：87％(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，ee值为94％。HPLC分离条件：手性柱OD-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比)，流速：1.0ml/min，波长：220nm，温度，25℃，t1＝11.632min(minor),t2＝13.707min(major)；1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ＝7.66-7.64(m,4H),7.52-7.48(m,4H),7.44-7.39(m,1H),5.03(dd,J1＝3.2HZ,J2＝8.4HZ,1H),4.08-3.92(m,2H),3.88(dd,J1＝3.2HZ,J2＝10HZ,1H),3.75(t,J＝9.2HZ,1H)；13C NMR(100MHZ,CDCl3):δ＝141.15,140.71,138.57,128.87,127.48,127.32,127.15,126.68,123.95(q,J＝278HZ,1C),77.96,72.75,69.01(q,J＝34HZ,1C).HRMS(ESI)m/z calcd for C16H15F3O2[M+Na]+＝319.0922,found＝319.0920。
实施例8：(S)-2-((1,1,1,3,3-六氟丙烷-2-基)氧基)-1-苯基乙烷-1-醇
Figure BDA0003204812760000091
将0.25mmol的2-溴苯乙酮加入到试管中，依次加入磷酸三钾0.25mmol，六氟异丙醇1ml，N2下，50℃反应2h，向反应液中直接加入1.25mmol的甲酸：三乙胺(1.1:1)，再加入0.0l mmol催化剂(S,S-5e)，氮气置换3次，50℃反应6h，结束后用水洗，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，分离产率：88％(石油醚：乙酸乙酯＝5:1)，ee值为96％。HPLC分离条件：手性柱OD-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝90:10(体积比)，流速：1.0ml/min，波长：220nm，温度，25℃，t1＝9.138min(minor),t2＝11.174min(major)；1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ＝7.43-7.37(m,5H),5.04(dt,J1＝2.8HZ,J2＝8.8HZ,1H),4.35(dt,J1＝6HZ,J2＝18HZ,1H),4.03(dd,J1＝2.8HZ,J2＝10.4HZ,1H),3.89(t,J＝8.8HZ,1H),2.75(d,J＝2.8HZ,1H)；13C NMR(100MHZ,CDCl3):δ＝138.80,128.70,128.48,126.17,122.80,120.02,79.73,76.34(dt,J1＝32HZ,J2＝97HZ),73.26.HRMS(ESI)m/z calcd for C11H10F6O2[M+Na]+＝289.0663,found＝289.0669。
实施例9：(S)-2-(2,2,3,3,4,4-七氟丁氧基)-1-苯基乙烷-1-醇
Figure BDA0003204812760000092
将0.25mmol的2-溴代苯乙酮加入到试管中，依次加入磷酸三钾0.25mmol,七氟丁醇1ml，N2下，50℃反应2h，向反应液中直接加入1.25mmol的甲酸：三乙胺(1.1:1)，再加入0.0l mmol催化剂(S,S-5e)，氮气置换3次，50℃反应6h，结束后用水洗，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，分离产率90％(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，ee值为98％。HPLC分离条件：手性柱OD-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝95:5(体积比)，流速：1.0ml/min，波长：220nm，温度，25℃，t1＝13.938min(minor),t2＝16.079min(major)；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.40-7.33(m,5H),4.95(dt,J1＝2.8Hz,J2＝8.8Hz,1H),4.15-3.98(m,2H),3.81(dd,J1＝3.2Hz,J2＝13.2Hz,1H),3.67(t,J＝9.2Hz,1H)；13C NMR(100MHz,CDCl3):δ＝139.37,128.57,128.21,126.16,119.09,114.81,108.61,78.33,72.94,68.16(t,J＝25Hz)；HRMS(ESI)m/zcalcd for C12H11F7O2[M+Na]+＝321.0726,found＝321.0731。
实施例10：(S)-2-(2,2,3,4,4-六氟丁氧基)-1-苯基乙烷-1-醇
Figure BDA0003204812760000101
将0.25mmol的2-溴代苯乙酮加入到试管中，依次加入磷酸三钾0.25mmol,六氟丁醇1ml，N2下，50℃反应2h，向反应液中直接加入1.25mmol的甲酸：三乙胺(1.1:1)，再加入0.0l mmol催化剂(S,S-5e)，氮气置换3次，50℃反应6h，结束后用水洗，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，分离产率87％(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，ee值为97％。HPLC分离条件：手性柱OD-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝95:5(体积比)，流速：1.0ml/min，波长：220nm，温度，25℃，t1＝18.909min(minor),t2＝21.458min(major)；1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ＝7.40-7.32(m,5H),5.08-4.88(m,2H),4.02-3.64(m,4H),2.57(s,1H)；13C NMR(100MHZ,CDCl3):δ＝139.62,128.61,1128.29,126.11,77.78,77.65,72.91,69.31,68.97,68.71；HPLC(Chiralcel OD-H,n-hexane/i-PrOH＝95/5(v/v),220nm,1.0mL/min,25℃),HRMS(ESI)m/zcalcd for C12H12F6O2[M+Na]+＝325.0639,found＝325.0642。
实施例11：(S)-2-(2,2-二氟乙氧基)-1-苯基乙烷-1-醇
Figure BDA0003204812760000102
将0.25mmol的2-溴代苯乙酮加入到试管中，依次加入磷酸三钾0.25mmol,二氟乙醇溶液1ml，N2下,50℃反应2h，向反应液中直接加入1.25mmol的甲酸：三乙胺(1.1:1),再加入0.0l mmol催化剂(S,S-5e)，氮气置换3次，50℃反应6h，结束后用水洗，水相用乙酸乙酯萃取3次，合并有机相浓缩至干，分离产率90％(石油醚：乙酸乙酯＝10:1)，ee值为96％。HPLC分离条件：手性柱AD-H柱，流动相：正己烷/异丙醇＝98:2(体积比)，流速：1.0ml/min，波长：220nm，温度，25℃，t1＝28.760min(minor),t2＝34.347min(major)；1H NMR(400MHZ,CDCl3):δ＝7.40-7.31(m,5H),6.07-5.77(m,1H),4.93(dt,J1＝2.4HZ,J2＝8.8HZ,1H),3.81-3.70(m,3H),3.61(t,J＝8.8HZ,1H),2.86(s,1H)；13C NMR(100MHZ,CDCl3):δ＝139.70,128.53,128.11,126.17,116.68,114.28,111.88,77.61,72.85,70.51(t,J＝27HZ,1C)；HPLC(ChiralcelAD-H,n-hexane/i-PrOH＝98/2(v/v),220 nm,1.0 mL/min,25℃),HRMS(ESI)m/z calcd forC10H12F2O2[M+Na]+＝225.0703,found＝225.0713。

Claims (9)

1.一种手性α-氟代烷氧基醇的制备方法，其特征在于，制备方法如下：步骤(1)：往α-溴代苯乙酮II中加入碱、CxFyOH、III进行亲核取代反应制备中间体IV；
步骤(2)中间体IV中加入氢源及不对称转移氢化反应催化剂进行不对称转移氢化反应制备手性α-氟代烷氧基醇I，反应式如下：
Figure FDA0003204812750000011
其中，R是烷基、烷基氧基、三氟甲基、芳基、卤素中的任意一种；
CxFyOH中，x为2-6，y为2-8，x、y均为整数；
上面给出的化合物的定义中，所用术语不论单独使用还是用在复合词中，代表如下取代基：
烷基：指直链或支链烷基；
芳基：指苯基，取代苯基；
卤素：指氟、氯、溴、碘。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)亲核取代反应的溶剂为：CxFyOH溶液，x为2-6，y为2-8，x、y均为整数。
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，CxFyOH包括C2H3F2OH、C2H2F3OH、C3HF6OH、C4H3F6OH、C4H2F7OH、C5H3F8OH中的任意一种。
4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)亲核取代反应的碱为磷酸钾、碳酸铯、或碳酸钾。
5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)不对称转移氢化反应催化剂为：单磺酰手性二胺与金属钌、铑、铱的配合物。
6.根据权利要求5所述的不对称转移氢化反应催化剂，其特征在于，所述手性催化剂为(R,R)或(S,S)手性乙二胺与过渡金属钌或铑或者铱的络合物，其结构通式如式V所示，
Figure FDA0003204812750000012
所述结构通式V中，M为Ru或Rh或Ir；
Ar为苯基或对甲氧基、甲基取代的苯基、萘基；
R为-CH3、-CF3、-C6H5、4-CH3C6H4、4-CF3C6H4、4-(t-Bu)-C6H4-、3,4-(CH3)2-C6H3-、2,4,6-(CH3)3-C6H2-、2,6-Cl2-C6H3-、2,4,6-(i-Pr)3-C6H2-、C6F5、或萘基；
R为H、CH3、i-Pr；
L为苯、1,4-二甲基苯、1-甲基-4-异丙基苯、1,3,5-三甲基苯、1,2,3,4,5-五甲基苯、1,2,3,4,5,6-六甲基苯或五甲基环戊二烯；
X为Cl-、[OTf]-、[PF6]-、[BF4]-、[SbF6]-或手性磷酸阴离子。
7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)不对称转移氢化反应的氢源为：甲酸钠、甲酸/三乙胺的混合物。
8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，反应温度为25-60℃。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，反应温度为50℃。
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