CN106074497A - 丁苯酞及其衍生物在制备治疗帕金森病的药物中的应用 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及 3‑正丁基苯酞(简称丁苯酞)及其衍生物的新用途,更具体而言是涉及该化合物在制备治疗帕金森病的药物中的应用。采用了鱼藤酮立体定向注射制作偏侧帕金森病大鼠模型进行试验,结果表明该丁苯酞及其衍生物能有效地改善帕金森所引起的症状,具有神经保护作用。
Description
技术领域
本发明涉及3-正丁基苯酞(简称丁苯酞)及其衍生物的新用途,更具体而言是涉及该化合物在制备治疗帕金森病的药物中的应用。
背景技术
帕金森病(Parkinson disease, PD)是一种常见的慢性进展性神经系统变性疾病, 其特征性的病理改变为黑质致密部多巴胺(Dopamine, DA)能神经元变性缺失。目前PD病因不明,有关PD 发病机制的学说主要包括氧化应激、线粒体功能障碍、钙超载、兴奋性氨基酸毒性作用、细胞凋亡等。60 岁以上人群患病率超过1%,并随年龄增长而增高。
以左旋多巴为代表的替代治疗是目前PD 的金标准,不但无法阻止疾病的自然进程,而且长期使用后药效渐减,并伴有严重的副作用。因此,延缓PD 变性过程的神经保护治疗成为目前研究和探索的重点,目前较为公认的潜在神经保护剂包括司来吉兰、雷沙吉兰、利鲁唑(Riluzole)、辅酶Q10(CoQ10)和神经营养因子等,但均未得到临床研究的证实。迄今为止,所有的PD 治疗均为对症治疗,无法阻止疾病的进展。寻找一种能减少DA 能神经元丢失,阻断或延缓疾病进程的药物,是目前亟需解决的难题。
概括介绍一下丁苯酞及其衍生物的研究进展。丁苯酞又名芹菜甲素,是从芹菜籽中分离出来的一种有效成分,已作为一种多靶点抗脑缺血药,它还具有改善线粒体功能,抗氧自由基,降低细胞内钙水平以及抑制细胞凋亡等作用。中国专利CN03137457.3 公开了左旋正丁基苯酞的预防和治疗痴呆的用途;中国专利CN200480029409.0 公开了左旋丁基苯酞在制备预防和治疗脑梗塞的药物中的应用;氨丁苯酞对血小板聚集功能的影响(马轶涛,中国药理学通报2000Feb;16(1):72~4)。但是现有技术没有教导丁苯酞及其衍生物可以用于制备治疗帕金森病的药物。
发明内容
本发明一个目的是提供了丁苯酞及其衍生物在制备治疗帕金森病的药物中的应用。其中丁苯酞及其衍生物的剂量占制备出的药物组合物的重量百分含量为0.001%-30%。优选0.01-25%,更优选0.1-15%。
本发明的另一个目的是提供了一种用于治疗帕金森病的药物组合物,其特征在于含有治疗有效量的丁苯酞及其衍生物以及药学可接受的载体。其中丁苯酞及其衍生物的剂量占药物组合物的重量百分含量为0.001%-30%。优选0.01-25%,更优选0.1-15%。
本发明中所指的丁苯酞及其衍生物是指dl-3-n-丁基苯酞、l-3-n-丁基苯酞、氨丁苯酞(GZ-02)、3-(2’-氧代丁基)异苯并呋喃-1(3H)-酮、丙苯酞、戊苯酞、丁烯苯酞、乙苯酞、3-(3’-羟基)丁基苯酞等。
本发明所述的含有治疗有效量的丁苯酞及其衍生物的药物组合物可以口服方法或非肠道方法给药,口服方法给药可以是片剂、胶囊剂;非肠道给药可以是注射剂等。这些制剂均是采用本领域技术人员所熟知的方法进行制备,为了制造片剂、胶囊剂所用的辅料是常规的淀粉、环糊精等,液体制剂包括植物油、PEG 等。
本发明公开的用于治疗帕金森病的药物组合物具有以下较好的技术效果如:能干预鱼藤酮PD 大鼠模型的发病机制并改善其病理和行为学变化,具有神经保护作用。本发明为临床上提供了一种疗效确切的治疗药物,能阻止或延缓帕金森病的进程,同时也是丁苯酞继脑缺血适应症外的又一新的适应症。
具体实施方式
以下用具体实施例来解释本发明,所述实施例不应被看做对本发明的限制,具体保护范围应以权利要求书为准。
实施例1 丁苯酞。
在鱼藤酮 PD 大鼠模型中进行观察:给PD 大鼠腹腔注射丁苯酞,观察丁苯酞对PD大鼠行为学、中脑氧化应激水平和黑质DA 能神经元的影响。
一、实验材料 。
1.药物:丁苯酞,石药集团恩必普药业有限公司提供。
2.试剂:鱼藤酮、阿扑吗啡(APO)为Sigma 公司产品;二甲基亚砜(DMSO)、
酪氨酸羟化酶(TH)单抗、SABC 试剂盒为武汉博士德公司产品;GSH 试剂盒、MDA 试剂盒和SOD 试剂盒为南京建成公司产品。
3.仪器:大鼠脑立体定位仪,深圳瑞沃德公司;微量进样器(5μl),上海第三分析仪器厂;721 分光光度计,上海精密科学仪器有限公司;光学显微镜,NikonYS100。
4.实验动物:雌性SD 大鼠体重200~240g 共50 只,由华中科技大学同济医学院实验动物中心提供。
二、实验方法。
1.偏侧PD 大鼠模型的制备:动物经10%水合氯醛(3ml/kg)腹腔注射麻醉,剪开颅部皮肤,暴露颅骨,头颅水平位固定在立体定位仪上,参照包新民、舒斯云《大鼠脑立体定位图谱》在右侧黑质致密部(SNpc)和右侧中脑腹侧被盖(VTA)各注入3μg 鱼藤酮(溶于0.5μlDMSO)。SNpc 坐标:前囟后5.0mm,中线右侧1.8mm,颅骨平面下7.8mm。VTA 坐标:前囟后5.0mm,中线右侧0.8mm,颅骨平面下7.8mm。于鱼藤酮注射后3 周,按0.5mg/kg 腹腔注射APO诱发旋转,计数在30min 内向左侧旋转的旋次。总旋次在210 次以上的为合格PD 模型,共32 只。
2.动物分组及给药:将合格的PD 模型随机分为4 组,每组8 只:其中1组为模型对照组,另外3 组为丁苯酞治疗组。从第4 周开始,分别予生理盐水2.0ml/kg,丁苯酞20mg/kg、40 mg/kg、80 mg/kg 腹腔注射,每日一次连续14天。
3.旋转行为观察:腹腔注射给药结束后,每组大鼠分别按0.5mg/kg 腹腔注射APO诱发旋转,观察其行为学变化,记录30 min 旋转次数并与给药前进行比较。
4.中脑氧化应激水平测定:旋转行为观察结束后,每组各取4 只大鼠迅速断头取脑,冰盘上分离出两侧中脑组织,吸水纸吸干称重后置于匀浆器内,按10%比例加入4℃生理盐水,冰盘上充分匀浆,低温2000r/min 离心6 分钟,留上清弃沉淀,即得10%组织匀浆液。核酸蛋白分析仪测定组织蛋白含量。参照试剂盒说明书测定GSH、MDA 含量及SOD 活力。
5.TH 免疫组化:旋转行为观察结束后,每组各取4 只大鼠,麻醉后4%多聚甲醛灌注固定,石蜡包埋切片。用TH 单抗行黑质免疫组织化学染色,观察TH 阳性细胞数量。每只大鼠取注射点附近中脑黑质断面5 张切片计数黑质TH阳性细胞数。
6.数据统计学方法:数据统计采用均值±标准差;治疗前后及损毁侧与损毁对侧比较用t 检验;组间差异用单因素方差分析进行检验,两两比较用q检验。
三、实验结果。
(一)旋转行为观察。
1.对照组和各治疗组治疗前旋转行为无明显差异(P>0.05)。
2、2.与治疗前相比,治疗后对照组旋转次数增加,20mg、40mg 组旋转次数减少,但均无统计学意义(P>0.05)。80mg 组治疗后较治疗前旋转次数减少,且有显著差异(P<0.05)。与对照组治疗后相比,80mg 组治疗后旋转次数亦明显减少(P<0.01,表1)。
。
(二)各组大鼠中脑组织GSH、MDA 含量及SOD 活力的比较。
对照组损毁侧与损毁对侧相比,GSH 含量及SOD 活力显著降低、MDA 含量显著增高(p<0.05)。随着丁苯酞剂量的增加,各治疗组损毁侧GSH 含量和SOD活力逐渐增高,MDA含量逐渐降低;且与对照组损毁侧相比,均有显著差异(20mg、40mg 组p <0.05,80mg 组p <0.01,表2)。
。
(三)各组大鼠黑质区域TH 阳性细胞数目比较。
1.对照组损毁侧TH 阳性细胞数较损毁对侧明显减少(p <0.01),细胞纤维亦减少。80mg 组损毁侧TH 阳性细胞数较损毁对侧仍明显减少(p <0.05),但与对照组损毁侧相比明显增多(p <0.05)。20mg、40mg 组损毁侧黑质TH 阳性细胞数较对照组损毁侧无显著增加(p >0.05,表3)。
。
(四)结论。
本研究中,与对照组损毁侧相比,治疗组损毁侧中脑GSH 含量增高、MDA含量降低、SOD 活力增强。GSH 是脑内最重要的抗氧化物质,它与H2O2 反应生成氧化型谷胱甘肽,从而清除氧自由基,GSH 含量的多少是衡量机体抗氧化能力的重要指标。MDA 是细胞膜脂质过氧化反应的产物,而脑组织又富含对自由基损伤易感的多不饱和脂肪酸,故MDA 含量变化间接反应了脑组织受氧自由基攻击的严重程度。SOD 作为体内清除超氧阴离子的特异酶,对机体的氧化与抗氧化平衡起着重要作用,其活力高低间接反应了机体清除氧自由基的能力。本发明中,随着丁苯酞剂量增加,治疗组损毁侧中脑GSH 含量、SOD 活力逐渐增高,MDA 含量逐渐降低,显示出丁苯酞的抗氧自由基作用呈量效关系。
TH 阳性细胞计数是显示药物是否具有DA 能神经元保护作用最重要的病理学指标,而旋转行为的改变则是最重要的行为学指标。本发明中,20mg 和40mg组损毁侧TH 阳性细胞数较对照组损毁侧无明显区别,而80mg 组损毁侧TH性细胞数较对照组损毁侧明显增加。旋转行为方面,与治疗前相比,20mg 和40mg组治疗后旋转次数无明显减少,而80mg 组治疗后旋转次数则明显减少,这与TH 阳性细胞计数的改变有一定的相似性。本实验结果表明丁苯酞能够干预鱼藤酮PD 大鼠模型的发病机制并改善其病理和行为学变化,具有神经保护作用。
实施例2 左旋丁苯酞。
在鱼藤酮PD 大鼠模型中进行观察:给PD 大鼠腹腔注射左旋丁苯酞,观察左旋丁苯酞对PD 大鼠行为学、中脑氧化应激水平和黑质DA 能神经元的影响。
一、试验材料同实施例1。
二、试验方法同实施例1。
三、实验结果。
(一)旋转行为观察。
1.对照组和各治疗组治疗前旋转行为无明显差异(P>0.05)。
2.与治疗前相比,治疗后对照组旋转次数增加,20mg 组旋转次数减少,但无统计学意义(P>0.05)。40mg、80mg 组治疗后较治疗前旋转次数减少,且有显著差异(40mg 组P<0.05,80mg 组P<0.01)。与对照组治疗后相比,80mg 组治疗后旋转次数亦明显减少(P<0.01,表1)。
。
(二)各组大鼠中脑组织GSH、MDA 含量及SOD 活力的比较。
对照组损毁侧与损毁对侧相比,GSH 含量及SOD 活力显著降低、MDA 含量显著增高(p<0.05)。随着丁苯酞剂量的增加,各治疗组损毁侧GSH 含量和SOD
活力逐渐增高,MDA 含量逐渐降低;且与对照组损毁侧相比,均有显著差异(20mg 组p<0.05,40mg 组、80mg 组p <0.01,表2)。
。
(三)各组大鼠黑质区域TH 阳性细胞数目比较。
对照组损毁侧TH 阳性细胞数较损毁对侧明显减少(p <0.01),细胞纤维亦减少。40mg、 80 mg 组损毁侧TH 阳性细胞数较损毁对侧仍明显减少(p<0.05),但与对照组损毁侧相比明显增多(p <0.05)。20mg 组损毁侧黑质TH阳性细胞数较对照组损毁侧无显著增加(p >0.05,表3)。
。
(四)结论。
本研究中,左旋丁苯酞组与对照组损毁侧相比,治疗组损毁侧中脑GSH 含量明显增高、MDA 含量明显降低、SOD 活力明显增强,随着左旋丁苯酞剂量增加,治疗组损毁侧中脑GSH 含量、SOD 活力逐渐增高,MDA 含量逐渐降低,显示出左旋丁苯酞的抗氧自由基作用呈量效关系。
本研究中,20mg 组损毁侧TH 阳性细胞数较对照组损毁侧无明显区别,而40mg、80mg 组损毁侧TH 阳性细胞数较对照组损毁侧明显增加。旋转行为方面,与治疗前相比,20mg 组治疗后旋转次数无明显减少,而40mg、80mg 组治疗后旋转次数则明显减少,这与TH阳性细胞计数的改变有一定的相似性。实验结果表明左旋丁苯酞在40mg/kg 剂量下就能够明显干预鱼藤酮PD大鼠模型的发病机制并改善其病理和行为学变化,具有神经保护作用。
实施例3 丙苯酞。
在鱼藤酮 PD 大鼠模型中进行观察:给PD 大鼠腹腔注射丙苯酞,观察丙苯酞对PD大鼠行为学、中脑氧化应激水平和黑质DA 能神经元的影响。
一、试验材料同实施例1。
二、试验方法同实施例1。
三、实验结果。
(一)旋转行为观察。
1.对照组和各治疗组治疗前旋转行为无明显差异(P>0.05)。
2.与治疗前相比,治疗后对照组旋转次数增加,20mg、40mg 组旋转次数减少,但均无统计学意义(P>0.05)。80mg 组治疗后较治疗前旋转次数减少,且有显著差异(P<0.05)。与对照组治疗后相比,80mg 组治疗后旋转次数亦明显减少(P<0.05,表1)。
。
(二)各组大鼠中脑组织GSH、MDA 含量及SOD 活力的比较。
对照组损毁侧与损毁对侧相比,GSH 含量及SOD 活力显著降低、MDA 含量显著增高(p<0.05)。随着丁苯酞剂量的增加,各治疗组损毁侧GSH 含量和SOD活力逐渐增高,MDA含量逐渐降低;且与对照组损毁侧相比,均有显著差异(20mg、40mg 组p <0.05,80mg 组p <0.01,表2)。
。
(三)各组大鼠黑质区域TH 阳性细胞数目比较。
对照组损毁侧TH 阳性细胞数较损毁对侧明显减少(p <0.01),细胞纤维亦减少。80mg 组损毁侧TH 阳性细胞数较损毁对侧仍明显减少(p <0.05),但与对照组损毁侧相比明显增多(p <0.05)。20 mg、40 mg 组损毁侧黑质TH 阳性细胞数较对照组损毁侧无显著增加(p >0.05,表3)。
。
(四)结论。
本实验结果表明丙苯酞能够干预鱼藤酮PD 大鼠模型的发病机制并改善其病理和行为学变化,具有神经保护作用,但只有在较高剂量作用才明显。
Claims (3)
1.丁苯酞及其衍生物作为制备治疗帕金森病神经保护的药物中的应用。
2.根据权利要求1 所述的应用,其特征在于丁苯酞为左旋丁苯酞、消旋丁苯酞。
3.根据权利要求1 所述的应用,其特征在于丁苯酞衍生物为丙苯酞。
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