CN1302775C - 藁本内酯用于防治动脉粥样硬化的用途 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及医药技术领域，是藁本内酯用于制备防治动脉粥样硬化药物或保健食品的用途。藁本内酯是从川芎、当归等伞型科植物中提取的一种挥发油成分。经动物实验，藁本内酯及其二聚体对动脉粥样硬化有防治作用，因而可用于制备防治动脉粥样硬化药物或保健食品。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，是藁本内酯用于制备防治动脉粥样硬化药物或保健食品的用途。
背景技术
动脉粥样硬化(Atherosclerosis，AS)是心脑血管疾病的主要病理基础，导致血管壁形成大小不一的斑块，妨碍相应组织器官的血流供应。AS是一种侵犯全身动脉系统的疾病，导致的各种心脑血管病是重要的致残性和致死性疾病，它严重威胁着人类的健康。因此，广泛寻找预防和治疗药物具有深远的理论和实际意义。
藁本内酯(Ligustilide)是从川芎、当归等伞型科植物的根部提取的一种挥发油成分，其化学结构式如下：
根据有关报道，藁本内酯一直被认为是川芎、当归等传统活血化瘀类中药的主要活性成分之一，其易挥发，能聚合为二聚体。但至今未见藁本内酯对动脉粥样硬化有防治作用的报道。
发明内容
本发明从川芎等植物中提取藁本内酯，经动物实验，证明藁本内酯及其二聚体对动脉粥样硬化有防治作用，因而可用于制备防治动脉粥样硬化的药物或保健食品。
藁本内酯的制备方法通常采用超临界萃取技术，将川芎或当归等植物干燥粉碎后用液态CO2进行萃取并富集。(详见《超临界流体萃取》，化学工业出版社，2002年出版)
一.藁本内酯防治动脉粥样硬化实验
本发明采用动脉粥样硬化大鼠模型，证明藁本内酯对动脉粥样硬化病变有防治作用。方法如下：
雄性Wistar大鼠40只，体重300±10g，购自中科院上海实验动物中心(合格证号：SCXK沪2002-0010)，饲养于清洁级动物房。正常饲料喂养后，随机分成4组，即空白对照组、模型组、藁本内酯低剂量组及藁本内酯高剂量组，每组10只。除空白对照组外，其余各组均先给大鼠腹腔注射维生素D360万单位/kg，再喂食高脂饲料8周。所述高脂饲料配方为，3％胆固醇，0.5％胆酸钠，0.2％丙基硫氧嘧啶，5％白糖，10％猪油，81.3％基础饲料，搅拌均匀后，压制成颗粒，烘干成高脂饲料。空白对照组则先腹腔注射生理盐水，再喂食正常饲料8周。
藁本内酯低剂量组在喂食高脂饲料的同时，每日灌胃给予2.5mg/kg藁本内酯；藁本内酯高剂量组在喂食高脂饲料的同时，每日灌胃给予25mg/kg藁本内酯；空白对照组与模型组则每日灌胃等量生理盐水。各组于8周后处死，取主动脉、心脏进行病理观测。模型组大鼠可观测到全身性的动脉粥样硬化病理改变。说明注射维生素D360万单位/kg后再喂食高脂饲料8周，就可形成动脉粥样硬化。详见专利申请《一种动脉粥样硬化大鼠模型的制备方法》(申请号：200310108363)。然而藁本内酯低剂量组和高剂量组的大鼠，其病理指标明显轻于模型组，有的甚至不发生动脉粥样硬化。详见如下指标：
1.主动脉病变程度观测 沿主动脉瓣至髂动脉分支处取出主动脉，纵向剪开，在10％福尔马林溶液中固定，大体观察，结合油红O染色。
通过大体观察，参照《药理学实验方法学》(人民卫生出版社，2002出版)，病变分级如下：
0级：内膜表面光滑，无斑块，评0分；
0.5级：内膜有轻度奶油色变化，但无凸出于表面的斑块，评0.5分；
1级：有明显的奶油色斑块，面积小于3mm2，评1分；
2级：斑块面积大于3mm2，评2分；
3级：斑块融合成片，大部分斑块面积大于3mm2，评3分；
4级：斑块几乎覆盖整个动脉内膜，评4分。
2.冠状动脉病理观测 心脏在冠状沟下方和距心尖0.5cm处横断，取其间组织块，石蜡包埋，连续切片，作HE染色。另外，每组取3只大鼠在心脏相同部位作冰冻切片，进行油红O染色。
参照《药理学实验方法学》(人民卫生出版社，2002出版)，每只动物观察10个动脉断面，冠状动脉病变程度分级采用以下标准分级：
0级：动脉内膜无脂质浸润，评0分；
0.5级：内膜有轻度脂质浸润，评0.5分；
1级：内膜斑块占血管腔面积的1/4，评1分；
2级：内膜斑块占血管腔面积的1/2，评2分；
3级：内膜斑块占血管腔面积的1/2以上，评3分；
4级：斑块几乎堵塞整个管腔，评4分。
实验结果
1.主动脉形态观察 经油红O大体染色后，空白对照组未出现阳性。模型组大鼠主动脉出现大量斑块，病变评分达2.5±1.4，斑块区域主要分布于主动脉弓、腹主动脉及髂动脉分叉处。经石蜡包埋切片后，HE染色光镜下观察，空白对照组血管细胞排列整齐而完整；模型组病变部位内膜明显增厚，血管内皮细胞排列不完整，平滑肌细胞在内膜增生显著，与大量堆积的泡沫细胞形成动脉粥样硬化斑块，呈典型的动脉粥样硬化病变。藁本内酯的低、高剂量组均可显著降低主动脉的斑块面积，病变评分分别为1.5±1.1和0.45±0.50，其中高剂量组有5只未检测到动脉粥样硬化病变。结果见表1。
表1藁本内酯对大鼠主动脉粥样硬化病变影响结果评分(x±s)
| 组别 | 动物数(只) | 病变评分(分) |
| 空白对照组模型组低剂量藁本内酯组高剂量藁本内酯组 | 10101010 | 02.5±1.41.3±0.67*0.45±0.50** |
与模型组比较*P＜0.05，**P＜0.01
由表1可见，藁本内酯能够显著降低主动脉粥样硬化病变程度。
2.心脏病理观察 空白对照组大鼠心脏冠状动脉经油红O染色后未发现阳性区域。模型组大鼠出现典型的冠状血管AS病变，病变程度评分为1.9±0.8。病变区主要为内膜增厚，管腔严重狭窄；内皮和平滑肌层细胞排列紊乱，平滑肌增生明显。经冰冻切片、油红O染色后，AS病变区血管壁染色阳性，血管内膜堆积大量泡沫细胞。高剂量的藁本内酯可显著减轻大鼠冠状动脉病变程度，病变评分为0.95±0.50。结果见表2。
表2藁本内酯对大鼠冠状动脉粥样硬化病变影响结果评分(x±s)
| 组别 | 动物数(只) | 病变评分(分) |
| 空白对照组模型组低剂量藁本内酯组高剂量藁本内酯组 | 10101010 | 01.9±0.81.05±0.720.95±0.50* |
与模型组比较*P＜0.05
由表2可见，藁本内酯能够显著降低冠状动脉粥样硬化病变程度。因此，藁本内酯可用于制备防治动脉粥样硬化的药物或保健食品。
二、实施例一 制备藁本内酯
从中药川芎中提取藁本内酯的提取方法：(参见《超临界流体萃取》，化学工业出版社，2002年出版)
1.原料：将干燥的中药川芎粉碎成20目粗粉17.5kg，分两锅进料，投入萃取釜(杭州华黎泵业有限公司出品)中。
2.萃取流程为：CO2钢瓶-冷却系统-萃取釜-解析釜1-解析釜2-储罐-循环。
3.条件：萃取釜压力29MPa，温度35℃；解析釜1压力7～8MPa，温度40℃；解析釜2压力6～7MPa，温度40℃；流速165~180kg/小时。提取3小时，共提两锅，第1锅进料10kg，第2锅进料7.5kg，从解析釜1收集到具有强烈川芎香气的油状物900ml。
4.分离富集：将该油状物分次上硅胶柱，按常规以环己烷∶丙酮进行梯度洗脱，收集含有藁本内酯的部分，减压浓缩即得藁本内酯。
三、实施例二 制备藁本内酯软胶囊剂
1.配方与配比
藁本内酯 20g
蜂蜡 10g
叔丁基对羟基茴香醚(BHA) 0.10g
大豆油 加至500g
共压制成1000粒
囊壳配方
明胶 200g
甘油 60g
水 305.2g
2.制备工艺
①取蜂蜡，加大豆油250g，80℃水浴下熔融混匀，冷却至室温(25℃)。
②加入叔丁基对羟基茴香醚，充分混匀。
③加入藁本内酯，再加大豆油至500g，充分混匀，待用。
④取明胶，加入适量的水使明胶吸水膨胀。另将甘油及余下的水置煮胶锅中加热至70-80℃，混合均匀，加入膨胀的明胶，搅拌，熔融，保温1小时，真空抽气以除去气泡，以洁净白布过滤，混匀，保温待用。
⑤将已制好的明胶甘油液和囊心药液装入自动旋转轧囊机中，胶带温度控制在40-50℃，囊心药液温度控制在25℃，压制出每粒含500mg药液的软胶囊，在30-32℃、相对湿度28％条件下烘干24小时即可。
四、实施例三 制备藁本内酯复方制剂
将藁本内酯和普罗布考(Probucol)组方，制成复方药：
1.配方与配比
藁本内酯 20g
普罗布考 250g
淀粉 400g
糊精 100g
硬脂酸镁 6g
乙醇 适量
共压制成1000片
2.制备方法
①将藁本内酯、普罗布考、淀粉、糊精混匀，加乙醇适量制软材。
②过20目筛。
③60℃烘干2小时。
④加硬脂酸镁，18目筛整粒，混匀。
⑤压片，每片0.77g。
Claims (1)
1.藁本内酯在制备防治动脉粥样硬化药物或保健食品中的应用。
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