CN101214342A - 具有抗肿瘤转移作用的重楼总皂苷提取物及其药物制剂 - Google Patents
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Abstract
一种具有抗肿瘤转移作用的重楼总皂苷提取物及其药物制剂。所述的药物制剂由作为活性成分的重楼总皂苷提取物和药用辅料组成,其中重楼总皂苷提取物占药物制剂总量的重量百分比为60%~98%。本发明提供的具有抗肿瘤转移作用的重楼总皂苷提取物及其药物制剂对动物移植性肿瘤细胞的转移具有良好的抑制作用,表现在:(1)对接种的小鼠肺腺癌、人肺癌、人胃癌、人肠癌、人肝癌及其他瘤株的近交系小鼠和裸小鼠转移模型有显著的抗转移作用;(2)对转移相关蛋白有明显影响;(3)对转移相关基因有明显影响,且对主要脏器没有明显毒性。另外,由于该药物制剂的主要活性成分为中药提取物,因而相对化学治疗药物而言具有毒副作用小的优点。
Description
技术领域
本发明属于制药领域,特别是涉及一种具有抗肿瘤转移作用的重楼总皂苷提取物及其药物制剂。
背景技术
恶性肿瘤是严重威胁人类健康的常见病和多发病,据世界卫生组织报告,全球50多亿人口中,每年新诊断的肿瘤患者约为900万人,因肿瘤而死亡者达700万人,占总病死率的近20%,因此抗癌药物的开发已成为本世纪新药研究的重大课题。目前国内外在癌症的药物治疗,特别是分子靶向治疗正在不断改善癌症的治疗效果,但同时应看到,许多化学治疗药物在取得明显疗效的同时,亦可能引起多种近期及远期不良反应。医学界在寻求和使用抗癌药物的同时,发现许多化学抗癌药物在作用于靶细胞时往往累及正常细胞,且临床上用于治疗肿瘤的化学药物大多数品种都有不同程度的致突变遗传毒性,为此治疗肿瘤的同时增加了病人患第二种肿瘤的可能性。因此,从天然的药用植物或动物中发现抗肿瘤药物是当前的主要趋势之一。从有着悠久用药历史的中药中发现抗肿瘤药物更是为世界范围内的药物学家所关注。
转移是恶性肿瘤生物学行为最本质的特征。据统计,60%以上恶性肿瘤患者于初次诊断时已发现有转移。临床肿瘤患者约有80-90%以上死于侵袭和转移。也就是说肿瘤转移最终成为大多数肿瘤患者的死亡原因。因此,在癌症治疗过程中,控制肿瘤侵袭和转移是关键。肿瘤转移是一个十分复杂、动态的连续生物学过程,主要步骤包括:1)原发瘤扩张性生长;2)肿瘤细胞粘附并降解肿瘤细胞周围基底膜;3)侵袭进入淋巴管、毛细血管、小静脉等循环系统;4)存活的瘤细胞到达靶器官,粘附作用在毛细血管着床,穿透血管侵入周围组织;5)在远隔器官内生长,转移灶形成。增殖是造成肿瘤细胞的浸润和转移的原因,粘附是肿瘤转移的启动步骤,高侵袭的肿瘤细胞与基底膜成分的异质性粘附能力增高,同时肿瘤细胞突破基底膜(BM)或细胞外基质(ECM)侵袭周围组织是转移的重要步骤。因此,肿瘤增殖、粘附和侵袭是肿瘤转移的三大关键步骤。目前虽有一些抗肿瘤侵袭和转移的药物在临床上应用,但仍存在治疗效率低、选择性差、毒副反应大、易产生瘤细胞耐药等问题,为此寻找抗肿瘤侵袭和转移药物是当务之急。
中药重楼为百合科重楼属植物滇重楼(Paris polyphylla Smith var.yannanensis)及七叶一枝花(Paris polyphylla Smith var.chinensis(Franch.)Hara)的根茎,具有清热解毒、消肿止痛、凉肝定惊之功效,用于治疗臃肿、咽喉肿痛、毒蛇咬伤、跌打伤痛、凉风抽搐等症,其所含皂苷类为主要活性成分。现代药理学研究表明,重楼的醇提物、水提物在体外对多种肿瘤细胞具有抑制作用,对动物移植性肿瘤S180、S37、EAC、ARS、L759等的生长有明显的抑制作用,但到目前为止尚未发现重楼总皂苷提取物具有抗肿瘤转移作用及在抗肿瘤转移药物中的应用见诸报导。
发明内容
为了解决上述问题,本发明的目的在于提供一种作用明确、毒副作用小的具有抗肿瘤转移作用的重楼总皂苷提取物及其药物制剂。
为了达到上述目的,本发明提供的具有抗肿瘤转移作用的重楼总皂苷提取物是经过按顺序进行的下列步骤制成:
1)将云南产滇重楼的粗粉过5目筛后分别用4倍体积比的70%~85%乙醇浸泡1小时,然后在85℃的温度下加热回流提取3次,每次2小时,合并提取液并浓缩而得到浸膏;
2)将上述浸膏加入到50~100倍体积比的0%~20%乙醇中并分散均匀,离心,沉淀后再溶解,再离心,重复2次,合并上清液;
3)将上述上清液经大孔吸附树脂层析柱,所用干树脂量按照与浸膏重量比例为4∶1~10∶1计算,上柱流速为1~3BV/h,洗脱液弃去;用60%~80%乙醇洗脱,流速为2~5BV/h,收集乙醇洗脱液,减压浓缩真空干燥后即可得到重楼总皂苷提取物。
所述的重楼总皂苷提取物中皂苷总含量为60.6%~63.2%,其中皂苷A(薯蓣皂苷元-3-O-α-L-阿拉伯糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷B(薯蓣皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷C(薯蓣皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷D(偏诺皂苷元-3-O-α-L-阿拉伯糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷E(偏诺皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷F(偏诺皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)的含量合计为11%。
本发明提供的具有抗肿瘤转移作用的重楼总皂苷提取物药物制剂由作为活性成分的重楼总皂苷提取物和药用辅料组成,其中重楼总皂苷提取物占药物制剂总量的重量百分比为60%~98%。
所述的药物制剂包括胶囊剂、注射剂、片剂、颗粒剂、溶液剂或悬浮剂、粉剂及栓剂。
本发明提供的具有抗肿瘤转移作用的重楼总皂苷提取物及其药物制剂对动物移植性肿瘤细胞的转移具有良好的抑制作用,表现在:(1)对接种的小鼠肺腺癌、人肺癌、人胃癌、人肠癌、人肝癌及其他瘤株的近交系小鼠和裸小鼠转移模型有显著的抗转移作用;(2)对转移相关蛋白有明显影响;(3)对转移相关基因有明显影响,且对主要脏器没有明显毒性。另外,由于该药物制剂的主要活性成分为中药提取物,因而相对化学治疗药物而言具有毒副作用小的优点。
具体实施方式
一、重楼总皂苷提取物的制备
将云南产滇重楼500g粗粉过5目筛后分别用4倍体积比的70%和85%乙醇浸泡1小时,然后在85℃的温度下加热回流提取3次,每次2小时,合并提取液并浓缩而得到浸膏;将上述浸膏加入到100倍体积比的20%乙醇中并分散均匀,离心,沉淀后再溶解,再离心,重复2次,合并上清液;将上述上清液经大孔吸附树脂层析柱,所用干树脂量按照与浸膏重量比例为5∶1计算,上柱流速为1~3BV/h,洗脱液弃去;用60%~80%乙醇洗脱,流速为2~5BV/h,收集乙醇洗脱液,减压浓缩真空干燥后即可得到重楼总皂苷提取物47.1g。
此重楼总皂苷提取物中皂苷总含量为60.6%~63.2%,其中皂苷A(薯蓣皂苷元-3-O-α-L-阿拉伯糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷B(薯蓣皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷C(薯蓣皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷D(偏诺皂苷元-3-O-α-L-阿拉伯糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷E(偏诺皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷F(偏诺皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)的含量合计为11%。
二、重楼总皂苷提取物对肺腺癌细胞株体外生长的抑制作用
体外培养小鼠肺腺癌细胞株LA795,加入上述重楼总皂苷提取物,测定总皂苷作用24h后肺腺癌细胞的情况,结果表明,IC50为24.33μg/mL,并有良好的量效关系。
三、重楼总皂苷提取物对移植性肺腺癌T739小鼠的药效作用
取接种小鼠肺腺癌细胞株LA795后第6-8天肿瘤生长良好的荷瘤鼠,拉断颈椎处死小鼠,在无菌条件下剥离肿瘤,选择新鲜无坏死的瘤组织剪碎后置于玻璃研磨器中,加适量生理盐水轻轻研磨而制备成瘤细胞悬液,将该悬液经细胞筛过滤后加生理盐水稀释、计数,并调配成细胞浓度为1×107/mL的细胞悬液,然后在冰浴条件下接种于健康小鼠右前肢腋窝皮下,接种量为每只0.2mL,接种浓度为2×106/mL。接种5天后的小鼠按瘤大小分为四组,并开始给药,每日一次:(1)模型组,生理盐水灌胃,每只0.2ml;(2)环磷酰胺组,按20mg/kg·bw腹腔注射;(3)重楼总皂苷高剂量组:按400mg/kg·bw灌胃;(4)重楼总皂苷低剂量组:按200mg/kg·bw灌胃。
给药前及处死前分别称量小鼠体重。于给药后第15天处死,解剖取其实体瘤、肺、肝、脾、肾,一半保存于10%中性福尔马林中,一半保存于液氮。其中瘤组织及脾脏称重,分别按下列公式计算抑瘤率和脾指数:抑瘤率(%)=[(1-给药组平均瘤质量/对照组平均瘤质量)×100%];脾指数=脾重(mg)/体重(g)。将在福尔马林中保存的肺、肝脏、肾脏和实体瘤组织做石蜡切片,常规HE染色,光学显微镜下观察各组织病理学形态及肺、肝、肾内瘤栓与转移灶情况。
结果表明,重楼总皂苷给药组荷瘤小鼠的瘤重明显小于模型组,并具有剂量效应关系。重楼总皂苷抑瘤率分别可达41.82%和38.53%,实体瘤重与模型组相比具极显著性差异(P<0.01)(见表1)。体重除模型组外其它给药组均有减少,但给药前后体重对比无显著性差异。脾指数与模型组相比无显著性差异(见表2)。
观察肺组织HE染色结果显示,各组除有少许炎性浸润外,无明显异常。各组瘤栓与转移灶情况为,重楼总皂苷组瘤栓极少,只发现散在的小转移灶,其中高剂量组数量少于低剂量组;环磷酰胺组与模型组都有多个较大的瘤栓与转移灶,其中环磷酰胺组数量多于模型组。
观察肝脏组织HE染色结果显示,模型组和重楼总皂苷组肝脏除有少数点状坏死灶外,结构无明显异常;环磷酰胺组肝脏细胞亦有损伤,有点状坏死灶,肝细胞胞浆松化,成颗粒状。各组瘤栓与转移灶情况为,模型组大部分肝脏血管内有瘤栓,瘤栓内瘤细胞许多呈分裂相,并有向肝细胞转移的趋势,肝细胞内散在多个转移灶;环磷酰胺组血管内极少瘤栓,肝脏中亦极少转移灶;重楼总皂苷组血管内瘤栓和肝脏中转移灶都很少,且瘤栓中瘤细胞多有变性,并伴有坏死。以上情况各组高低剂量无明显差异。
观察肾脏组织HE染色结果显示,各组组织结构无明显异常,未发现瘤栓与转移灶。
表1重楼总皂苷对T739小鼠LA795肺腺癌移植性肿瘤抑瘤率的影响
组别 | 剂量(mg/kg/d) | 实体瘤重(g) | 抑瘤率(%) |
模型组环磷酰胺组总皂苷高剂量组总皂苷低剂量组 | -20400200 | 6.2878±0.55512.7607±0.4049**3.6584±0.6546**3.8651±0.1999** | 56.0941.8238.53 |
与模型组比较:**p<0.01
表2重楼总皂苷对LA795肺腺癌移植T739荷瘤小鼠的体重和脾指数的影响
组别 | 剂量(mg/kg/d) | 体重(g) | 脾指数 | |
给药前 | 给药后 | |||
模型组环磷酰胺组总皂苷高剂量组总皂苷低剂量组 | -20400200 | 23.660±1.08924.443±1.25823.783±1.12323.233±1.448 | 23.920±0.97223.600±1.30222.633±0.72122.600±1.243 | 6.8080±1.07875.3214±0.39146.3417±0.71636.6357±0.6685 |
四、重楼总皂苷对粘附分子ICAM-1、血管内皮生长因子VEGF、基质金属蛋白水解酶MMP-2、MMP-9及基质金属蛋白水解酶抑制剂TIMP-2的影响
免疫组化染色(S-P法):采用生物素标记的第一抗体与链酶素抗生物素蛋白连接的过氧化物酶及基质色素混合液来测定细胞和组织中的抗原。
结果显示,重楼总皂苷给药组小鼠的肝、肺、瘤组织染色后,粘附分子ICAM-1、血管内皮生长因子VEGF、基质金属蛋白水解酶MMP-2、MMP-9的阳性表达率和表达强度均低于模型组与环磷腺胺组,基质金属蛋白水解酶抑制剂TIMP-2的阳性表达率和表达强度均高于模型组与环磷腺胺组。
五、重楼总皂苷对粘附分子ICAM-1、基质金属蛋白水解酶MMP-2、MMP-9及基质金属蛋白水解酶抑制剂TIMP-2基因的影响
采用Real-time PCR方法检测重楼总皂苷对小鼠的肝、肺、瘤组织中粘附分子ICAM-1、血管内皮生长因子VEGF、基质金属蛋白水解酶MMP-2、MMP-9及基质金属蛋白水解酶抑制剂TIMP-2基因的影响。引物由上海生工生物工程技术服务有限公司合成。结果显示,重楼总皂苷能够促进基质金属蛋白水解酶抑制剂TIMP-2基因的表达,但抑制粘附分子ICAM-1、血管内皮生长因子VEGF、基质金属蛋白水解酶MMP-2、MMP-9基因的表达。
下面结合具体实施例对本发明提供的具有抗肿瘤转移作用的重楼总皂苷提取物药物制剂进行详细说明。
实施例1
胶囊剂:(以重量百分比计)
重楼总皂苷 66%
玉米淀粉 5%
糊精 10%
微晶纤维素 10%
磷酸一氢钙 3%
微粉硅胶 6%
将上述辅料加入适量的85%乙醇润湿而制成软材,过20目筛制粒,40℃干燥1h,再过20目筛整粒,所得颗粒灌入胶囊,制成成品。
实施例2
注射剂:(以重量百分比计)
重楼总皂苷 98.1%
氯化钠 0.9%
吐温-80 1%
取注射用水煮沸,投入重楼总皂苷,搅匀,煮沸3~7分钟,冷却至室温,滤过,加入氯化钠,脚板,加热到65℃加入吐温-80,搅匀,滤过,0.22μm微孔滤膜过滤,分装,蒸汽灭菌1小时,灌装。
实施例3
片剂:(以重量百分比计)
片芯:
重楼总皂苷 66%
玉米淀粉 14%
糊精 10%
羧甲基淀粉钠 8%
硬脂酸镁 2%
包衣:
优特奇EPO水分散体 增重3%
将上述片芯中各种辅料除硬脂酸镁外混合均匀,加入适量乙醇润湿制成软材,过20目筛制粒,40℃干燥1h,再过20目筛整粒,等量递加法加入硬脂酸镁,混合均匀,压制硬度为60N的片芯。将制得片芯加入包衣锅中,以一定速度喷射优特奇EPO水分散体进行包衣,直至增重达到3%,制得包衣片晾干,得到最终产品。
Claims (4)
1.一种具有抗肿瘤转移作用的重楼总皂苷提取物,其特征在于:所述的抗肿瘤转移作用的重楼总皂苷提取物是经过按顺序进行的下列步骤制成:
1)将云南产滇重楼的粗粉过5目筛后分别用4倍体积比的70%~85%乙醇浸泡1小时,然后在85℃的温度下加热回流提取3次,每次2小时,合并提取液并浓缩而得到浸膏;
2)将上述浸膏加入到50~100倍体积比的0%~20%乙醇中并分散均匀,离心,沉淀后再溶解,再离心,重复2次,合并上清液;
3)将上述上清液经大孔吸附树脂层析柱,所用干树脂量按照与浸膏重量比例为4∶1~10∶1计算,上柱流速为1~3BV/h,洗脱液弃去;用60%~80%乙醇洗脱,流速为2~5BV/h,收集乙醇洗脱液,减压浓缩真空干燥后即可得到重楼总皂苷提取物。
2.根据权利要求1所述的具有抗肿瘤转移作用的重楼总皂苷提取物,其特征在于:所述的重楼总皂苷提取物中皂苷总含量为60.6%~63.2%,其中皂苷A(薯蓣皂苷元-3-O-α-L-阿拉伯糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷B(薯蓣皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷C(薯蓣皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷D(偏诺皂苷元-3-O-α-L-阿拉伯糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷E(偏诺皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)、皂苷F(偏诺皂苷元-3-O-α-L-鼠李糖基(1→4)-α-L-鼠李糖基(1→4)-[α-L-鼠李糖基(1→2)]-β-D-葡萄糖苷)的含量合计为11%。
3.一种如权利要求1所述的具有抗肿瘤转移作用的重楼总皂苷提取物药物制剂,其特征在于:所述的具有抗肿瘤转移作用的重楼总皂苷提取物药物制剂由作为活性成分的重楼总皂苷提取物和药用辅料组成,其中重楼总皂苷提取物占药物制剂总量的重量百分比为60%~98%。
4.根据权利要求3所述的具有抗肿瘤转移作用的重楼总皂苷提取物药物制剂,其特征在于:所述的药物制剂包括胶囊剂、注射剂、片剂、颗粒剂、溶液剂或悬浮剂、粉剂及栓剂。
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