CN107441036A - 一种抗癌重楼注射剂的制备工艺 - Google Patents

一种抗癌重楼注射剂的制备工艺 Download PDF

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Abstract

本发明涉及一种抗癌重楼注射剂的制备工艺，其工艺流程主要为：将重楼经过煎煮、沉淀、过滤、调节乙醇含量，加入NaOH调节PH值，再经过稀HCl稀释、加热、冷却、过滤、灌封、灭菌等程序，制备重楼注射剂。本发明的优点是，本抗癌重楼注射剂抑瘤率为54％‑72％，明显高于其口服制剂的抑瘤率43‑49％及现有中药抗癌注射剂的抑瘤率33％‑56％，且对小鼠H22腹水瘤生命延长率为55‑70％，表明有明显的抑瘤及延长动物生存期的作用，同时本抗癌重楼注射剂不会发生溶血反应，无血管刺激性及全身致敏性，所以本抗癌重楼注射剂具有很好的疗效和广阔的市场前景。

Description

一种抗癌重楼注射剂的制备工艺
技术领域
本发明涉及医学制药领域，具体涉及一种抗癌重楼注射剂的制备工艺。
背景技术
癌症是当今世界上死亡率最高的疾病之一。现有的中药抗癌注射剂中销量排在首位的是艾迪注射液，具有清热解毒，消瘀散结的作用。用于原发性肝癌，肺癌，直肠癌，恶性淋巴瘤，妇科恶性肿瘤等，但是目前艾迪注射液的抑瘤率大概为50％，病人需要一种抗癌抑瘤率更高的注射液。
人们对重楼总皂苷及其药理活性进行了深入的研究，关于重楼总皂苷的抗肿瘤作用的文献报道越来越多。中国中药杂志，2008，33(16)：2057-2060公开了滇重楼皂苷对10种肿瘤细胞株的细胞毒谱及构效关系研究；王羽等在中国中药杂志，2007，32(14)∶1425-1428)发表了滇重楼的抗肿瘤活性成分研究；程志祥等对重楼总皂苷作用人肝癌细胞系HepG2的细胞毒性作用及蛋白组学进行了研究；石小枫等观察发现重楼总皂苷水溶液灌胃及腹腔注射均能明显抑制荷瘤小鼠瘤组织的生长，延长肿瘤的倍增时间，核酸同位素前体掺入实验表明，重楼总皂苷能干扰H22瘤细胞形成DNA、RNA，同时还能干扰荷瘤小鼠脾组织DNA、RNA的生物合成。中国专利03135589.7、200610052223.8公开了重楼总皂苷的制备方法，2008100520922也公开了以重楼总皂苷为有效成分的药物制剂及其制备方法。重楼含有黄酮、甾体皂苷、植物甾醇及植物蜕皮激素、氨基酸类等，除上述主要成分外，重楼还含有胡萝卜苷、蚤体甾酮、酚类、生物碱、鞣质、多糖、钙、镁等无机元素及微量元素等，其中甾体皂苷化合物为其主要抗肿瘤作用的有效成分，经体内外实验研究，具有明显的杀伤肿瘤细胞的作用，并对细胞免疫和体液免疫有增强作用，但目前重楼总皂苷作为抗癌辅助药物，用于降低化疗药物的剂量，减小化疗药物的毒副作用的研究较少。本发明主要以提取主要有效部位为主线，进行了重楼注射剂的制备工艺研究。
发明内容
本发明的目的是解决上述问题，提供一种抑瘤率明显高于现有注射液、疗效更好的抗癌重楼注射剂的制备工艺。
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：
一种抗癌重楼注射剂的制备工艺，其工艺流程为：
a)、按照质量体积比，每1000ml制剂中含有200-1250g重楼；
b)、将1000g重楼饮片加入6-12倍的纯化水，浸泡30-60分钟，煎煮提取1-3次，每次30-90分钟，合并2-3次的水煎液，静置18-24小时，过滤；
c)、将步骤b)滤液浓缩至500ml，放至室温，加入乙醇，沉淀处理三次，第一次使含醇量达到50-60％，第二次使含醇量达到60-75％，第三次使含醇量达到75-90％，每次均于4℃冷藏静置24小时，过滤除掉沉淀；第三次醇沉过滤后，加入NaOH溶液调节PH值为8-11，然后4℃冷藏静置24小时，过滤，用稀HCl调节PH值为7，减压回收乙醇，水浴挥发乙醇至无醇味，加注射用水稀释至800ml；
d)、将步骤c)所得药液加热至微沸并保持10-20分钟，放至40-70℃，加入质量浓度为0.1％-0.5％的注射级活性炭，保温搅拌10-20分钟，过滤除掉活性炭，得到滤液，于4℃冷藏静置24小时，过滤，得到滤液，备用；
e)、将步骤d)所得滤液依次经0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，调节PH值为7，过滤，加注射用水稀释至800-5000ml，经灌封、灭菌，再包装。
进一步的，所述重楼注射剂抑瘤效果优于重楼口服制剂抑瘤效果。
本发明的有益效果在于：
本发明所述的抗癌重楼注射剂的制备工艺简便可行，符合工业大生产的要求，适用于原发性肝癌，肺癌，直肠癌，恶性淋巴瘤，妇科恶性肿瘤等多种癌症。本发明所述的抗癌重楼注射剂抑瘤率为54％-72％，明显高于其口服制剂的抑瘤率43-49％及现有中药抗癌注射剂的抑瘤率33％-56％，且对小鼠H22腹水瘤生命延长率为55-70％，表明有明显的抑瘤及延长动物生存期的作用，同时本抗癌重楼注射剂不会发生溶血反应，无血管刺激性及全身致敏性，所以本抗癌重楼注射剂具有很好的疗效和广阔的市场前景。
具体实施方式
一种抗癌重楼制剂的制备工艺，其工艺流程实施例如下：
实施例一：
a)、按照质量体积比，每1000ml制剂中含有1000g重楼；
b)、将1000g重楼饮片加入10倍的纯化水，浸泡30分钟，煎煮提取1-3次，每次60分钟，合并3次水煎液，静置20小时，过滤；
c)、将步骤b)滤液浓缩至500ml，放至室温，加入质量浓度为95％乙醇，沉淀处理三次，第一次使含醇量达到60％，第二次使含醇量达到75％，第三次使含醇量达到90％，每次均于4℃冷藏静置24小时，过滤除掉沉淀；第三次醇沉过滤后，加入NaOH溶液调节PH值为8，然后4℃冷藏静置24小时，过滤，用稀HCl调节PH值为7，减压回收乙醇至100ml，水浴挥发乙醇至无醇味，加注射用水稀释至800ml；水煎液冷藏后可析出沉淀，醇沉可除去树胶、蛋白质等大分子物质；加NaOH溶液，在碱性环境下，鞣质沉淀。
d)、将步骤c)所得药液加热至微沸并保持20分钟，放至70℃，加入质量浓度为0.1％的注射级活性炭，保温搅拌20分钟，过滤除掉活性炭，得到滤液，于4℃冷藏静置24小时，过滤，得到滤液，备用；活性炭可除去色素。
e)、将步骤d)所得滤液依次经0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，调节PH值为7，过滤，加注射用水稀释至2000ml，经灌封、灭菌，再包装，微孔滤膜过滤除去微量微生物。
实施例二：
a)、按照质量体积比，每1000ml制剂中含有1000g重楼；
b)、将1000g重楼饮片加入12倍的纯化水，浸泡45分钟，煎煮提取2次，第一次90分钟，第二次60分钟，合并2次水煎液，静置18小时，过滤；
c)、将步骤b)滤液浓缩至500ml，放至室温，加入乙醇，沉淀处理三次，第一次使含醇量达到60％，第二次使含醇量达到75％，第三次使含醇量达到90％，每次均于4℃冷藏静置24小时，过滤除掉沉淀；第三次醇沉过滤后，加入NaOH溶液调节PH值为8，然后4℃冷藏静置24小时，过滤，用稀HCl调节PH值为7，减压回收乙醇至100ml，水浴挥发乙醇至无醇味，加注射用水稀释至800ml；
d)、将步骤c)所得药液加热至微沸并保持15分钟，放至40℃，加入质量浓度为0.3％的注射级活性炭，保温搅拌10分钟，过滤除掉活性炭，得到滤液，于4℃冷藏静置24小时，过滤，得到滤液，备用；
e)、将步骤d)所得滤液依次经0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，调节PH值为7，过滤，加注射用水稀释至3000ml，经灌封、灭菌，再包装。
实施例三：
a)、按照质量体积比，每1000ml制剂中含有1000g重楼；
b)、将1000g重楼饮片加入6倍的纯化水，浸泡50分钟，煎煮提取3次，第一次60分钟，第二次60分钟，第三次45分钟，合并3次水煎液，静置22小时，过滤；
c)、将步骤b)滤液浓缩至500ml，放至室温，加入乙醇，沉淀处理三次，第一次使含醇量达到50％，第二次使含醇量达到70％，第三次使含醇量达到90％，每次均于4℃冷藏静置24小时，过滤除掉沉淀；第三次醇沉过滤后，加入NaOH溶液调节PH值为9，然后4℃冷藏静置24小时，过滤，用稀HCl调节PH值为7，减压回收乙醇至100ml，水浴挥发乙醇至无醇味，加注射用水稀释至800ml；
d)、将步骤c)所得药液加热至微沸并保持10分钟，放至60℃，加入质量浓度为0.4％的注射级活性炭，保温搅拌10分钟，过滤除掉活性炭，得到滤液，于4℃冷藏静置24小时，过滤，得到滤液，备用；
e)、将步骤d)所得滤液依次经0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，调节PH值为7，过滤，加注射用水稀释至4000ml，经灌封、灭菌，再包装。
实施例四：
a)、按照质量体积比，每1000ml制剂中含有1000g重楼；
b)、将1000g重楼饮片加入8倍的纯化水，浸泡30分钟，煎煮提取3次，第一次70分钟，第二次60分钟，第三次30分钟，合并3次水煎液，静置24小时，过滤；
c)、将步骤b)滤液浓缩至500ml，放至室温，加入乙醇，沉淀处理三次，第一次使含醇量达到55％，第二次使含醇量达到75％，第三次使含醇量达到85％，每次均于4℃冷藏静置24小时，过滤除掉沉淀；第三次醇沉过滤后，加入NaOH溶液调节PH值为10，然后4℃冷藏静置24小时，过滤，用稀HCl调节PH值为7，减压回收乙醇至100ml，水浴挥发乙醇至无醇味，加注射用水稀释至800ml；
d)、将步骤c)所得药液加热至微沸并保持20分钟，放至50℃，加入质量浓度为0.5％的注射级活性炭，保温搅拌10分钟，过滤除掉活性炭，得到滤液，于4℃冷藏静置24小时，过滤，得到滤液，备用；
e)、将步骤d)所得滤液依次经0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，调节PH值为7，过滤，加注射用水稀释至5000ml，经灌封、灭菌，再包装。
实施例五：
a)、按照质量体积比，每1000ml制剂中含有1000g重楼；
b)、将1000g重楼饮片加入6倍的纯化水，浸泡30分钟，煎煮提取2次，第一次90分钟，第二次70分钟，合并2次水煎液，静置20小时，过滤；
c)、将步骤b)滤液浓缩至500ml，放至室温，加入乙醇，沉淀处理三次，第一次使含醇量达到60％，第二次使含醇量达到75％，第三次使含醇量达到80％，每次均于4℃冷藏静置24小时，过滤除掉沉淀；第三次醇沉过滤后，加入NaOH溶液调节PH值为9，然后4℃冷藏静置24小时，过滤，用稀HCl调节PH值为7，减压回收乙醇至100ml，水浴挥发乙醇至无醇味，加注射用水稀释至800ml；
d)、将步骤c)所得药液加热至微沸并保持15分钟，放至70℃，加入质量浓度为0.1％的注射级活性炭，保温搅拌10分钟，过滤除掉活性炭，得到滤液，于4℃冷藏静置24小时，过滤，得到滤液，备用；
e)、将步骤d)所得滤液依次经0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，调节PH值为7，过滤，加注射用水稀释至1000ml，经灌封、灭菌，再包装。
实施例六：
a)、按照质量体积比，每1000ml制剂中含有1000g重楼；
b)、将1000g重楼饮片加入10倍的纯化水，浸泡40分钟，煎煮提取3次，每次60分钟，合并3次水煎液，静置20小时，过滤；
c)、将步骤b)滤液浓缩至500ml，放至室温，加入乙醇，沉淀处理三次，第一次使含醇量达到60％，第二次使含醇量达到75％，第三次使含醇量达到75％，每次均于4℃冷藏静置24小时，过滤除掉沉淀；第三次醇沉过滤后，加入NaOH溶液调节PH值为8，然后4℃冷藏静置24小时，过滤，用稀HCl调节PH值为7，减压回收乙醇至100ml，水浴挥发乙醇至无醇味，加注射用水稀释至800ml；
d)、将步骤c)所得药液加热至微沸并保持15分钟，放至60℃，加入质量浓度为0.1％的注射级活性炭，保温搅拌20分钟，过滤除掉活性炭，得到滤液，于4℃冷藏静置24小时，过滤，得到滤液，备用；
e)、将步骤d)所得滤液依次经0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，调节PH值为7，过滤，加注射用水稀释至800ml，经灌封、灭菌，再包装。
重楼注射剂抑瘤效果实施例：
1)口服和注射两种途径的急性毒性实验
重楼口服制剂LD50＝614.0447±1.7531g/kg
重楼注射剂LD50＝61.2068±1.0488g/kg
2)对实施例一所制备重楼注射剂的体外溶血试验，该注射剂采用0.5、0.4、0.3、0.2、0.1g/ml观察溶血反应，如表1：
表1
表2
实验结果：
如表2，本发明的重楼注射液具有轻微溶血作用，但溶血作用并不十分明显，并未超出5％的溶血率，表明该注射液不会发生急性溶血反应，可以用于注射使用。
3)对实施例一所制备重楼注射剂的血管刺激性研究，光学显微镜下观察，兔耳给药静脉与对照静脉血管均规则完整，血管壁无增厚，内皮细胞排列整齐，无血栓形成，血管周围无明显炎症反应及其他病理变化。重楼注射剂大、小剂量组与对照组均无血管刺激性，该注射剂5g/kg、2.5g/kg对新西兰大白兔无血管刺激性。
4)对口服及注射两种途径的抑瘤实验比较
4.1采用小鼠H22移植瘤模型，分为8组：模型对照组、环磷酰胺组、重楼注射剂大、中、小剂量组(10、5、2.5g/kg)和重楼口服制剂大、中、小剂量组(10、5、2.5g/kg)，连续给药14天，于末次给药次日，称量小鼠体重，处死剥离瘤块，称量瘤重，计算抑瘤率。
4.2试验药物剂量设定
注射用环磷酰胺：30mg/kg,腹腔注射，隔日给药，称取0.009g环磷酰胺粉剂加入无菌生理盐水配制7.5mL进行腹腔注射，每次给药前现配；
重楼注射剂：重楼注射剂的急性毒性试验结果显示，其半数致死量为61g/kg，抗肿瘤药物用量可以为半数致死量的1/6，故选择重楼注射剂的剂量为10、5、2.5g/kg。
4.3实验结果
重楼注射剂与口服制剂对小鼠H22实体瘤生长的平均抑瘤率：见表1、2、3、4。
表1重楼注射剂与口服制剂对小鼠移植性H22实体瘤生长的影响(第一批)
注：与对照组比较*P<0.05，**P<0.01；与口服制剂比较▲P<0.05，▲▲P<0.01下同
表2重楼注射剂与口服制剂对小鼠移植性H22实体瘤生长的影响(第二批)
表3重楼注射剂与口服制剂对小鼠移植性H22实体瘤生长的影响(第三批)
表4重楼注射剂与口服制剂对小鼠移植性H22实体瘤生长的影响(合计)
4.4实验结论
结果表明，两个途径的三个剂量组均能明显减小瘤体重量(P＜0.01)，口服的抑瘤率分别为49.62％、46.13％、43.83％；注射的抑瘤率分别为60.76％、70.84％、54.92％，同剂量注射途径明显高于口服途径。重楼注射剂与口服制剂对小鼠H22实体瘤的生长均具有明显的抑制作用，且两种制剂剂量相当时，重楼注射剂对小鼠H22实体瘤抑制率高于重楼口服制剂。
5)重楼注射剂与艾迪注射液抑瘤实验比较
5.1采用小鼠H22移植瘤模型，分为7组：模型对照组、重楼注射剂大、中、小剂量组(10、5、2.5g/kg)和艾迪注射液大、中、小剂量组(30、15、7.5ml/kg)，各组均为静脉注射给药，连续给药14天，于末次给药次日，称量小鼠体重，处死剥离瘤块，称量瘤重，计算抑瘤率。
5.2试验药物剂量设定
艾迪乳注射液：成人一次50～100mL，一日一次，平均人用剂量为75mL，人体重按60kg计，即1.25mL/kg，按体表面积换算成小鼠剂量约15mL/kg，即为小鼠所用的中剂量，则大剂量为30mL/kg，小剂量为7.5mL/kg，按20mL/kg的给药体积尾静脉给药，每日给药。
重楼注射剂：重楼注射剂的急性毒性试验结果显示，其半数致死量为61g/kg，抗肿瘤药物用量可以为半数致死量的1/6，故选择重楼注射剂的剂量为10、5、2.5g/kg。
5.3实验结果
如表1、2、3、4：
表1重楼注射剂与艾迪注射液对小鼠移植性H22实体瘤生长的影响(第一批)
注：与对照组比较*P<0.05，**P<0.01；与艾迪注射液比较▲P<0.05，▲▲P<0.01下同
表2重楼注射剂与艾迪注射液对小鼠移植性H22实体瘤生长的影响(第二批)
表3重楼注射剂与艾迪注射液对小鼠移植性H22实体瘤生长的影响(第三批)
表4重楼注射剂与艾迪注射液对小鼠移植性H22实体瘤生长的影响(合计)
5.4实验结论
结果表明，艾迪注射液、重楼注射剂三个剂量均能明显减小瘤体重量(P＜0.01)，艾迪注射液的抑瘤率分别为56.73％、42.23％、33.98％；重楼注射剂的抑瘤率分别为62.07％、72.09％、54.16％，动物实验表明，重楼注射剂与艾迪注射液对H22小鼠实体瘤的生长均具有明显的抑制作用，重楼注射剂的平均抑瘤率明显高于艾迪注射液。
6)重楼注射剂对H22腹水瘤小鼠生存时间的影响
6.1建立小鼠H22腹水瘤模型，分为5组：模型对照组、重楼注射剂大、中、小剂量组(10、5、2.5g/kg)，除环磷酰胺组隔日腹腔注射外，其余各组连续静脉注射给药14天，观察并记录小鼠生存时间。
6.2剂量设置及药物配制
注射用环磷酰胺：30mg/kg,肌肉注射，隔日给药，称取0.009g环磷酰胺粉剂加入无菌生理盐水配制7.5ml进行肌肉注射，每次给药前现配。
重楼：本发明对重楼注射剂的急性毒性试验结果显示，重楼注射剂的半数致死量为61g/kg，抗肿瘤药物用量可以为半数致死量的1/6，故选择重楼注射剂的剂量为10、5、2.5g/kg。
6.3实验结果
结果如表1-4：
表1重楼注射剂对H22腹水瘤小鼠生存时间的影响(d,)(第1批)
注：与荷瘤对照组相比:*P＜0.05；**P＜0.01
表2重楼注射剂对H22腹水瘤小鼠生存时间的影响(d,)(第2批)
注：与荷瘤对照组相比:*P＜0.05；**P＜0.01
表3重楼注射剂对H22腹水瘤小鼠生存时间的影响(d,)(第3批)
注：与荷瘤对照组相比:*P＜0.05；**P＜0.01
表4重楼注射剂对H22腹水瘤小鼠生存时间的影响(d,)(合计)
注：与荷瘤对照组相比:*P＜0.05；**P＜0.01
6.4实验结论
由表4可知，环磷酰胺组，重楼注射剂大、中、小剂量组的平均存活时间明显长于模型对照组,环磷酰胺组平均生命延长率43.18％；重楼注射剂大、中、小剂量组平均生命延长率分别65.21％、70.80％、55.42％，与模型对照组比较有显著差异(P﹤0.01～P﹤0.05)，表明重楼注射剂有延长H22腹水瘤小鼠的生存时间的趋势。
本发明所述的抗癌重楼注射剂的制备工艺简便可行，符合工业大生产的要求，适用于原发性肝癌，肺癌，直肠癌，恶性淋巴瘤，妇科恶性肿瘤等多种癌症。本发明所述的抗癌重楼注射剂抑瘤率为54％-72％，明显高于其口服制剂的抑瘤率43-49％及现有中药抗癌注射剂的抑瘤率33％-56％，且对小鼠H22腹水瘤生命延长率为55-70％，表明有明显的抑瘤及延长动物生存期的作用，同时本抗癌重楼注射剂不会发生溶血反应，无血管刺激性及全身致敏性，所以本抗癌重楼注射剂具有很好的疗效和广阔的市场前景。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (2)

1.一种抗癌重楼注射剂的制备工艺，其特征在于，其工艺流程为：
a)、按照质量体积比，每1000ml制剂中含有200-1250g重楼；
b)、将1000g重楼饮片加入6-12倍的纯化水，浸泡30-60分钟，煎煮提取1-3次，每次30-90分钟，合并2-3次的水煎液，静置18-24小时，过滤；
c)、将步骤b)滤液浓缩至500ml，放至室温，加入乙醇，沉淀处理三次，第一次使含醇量达到50-60％，第二次使含醇量达到60-75％，第三次使含醇量达到75-90％，每次均于4℃冷藏静置24小时，过滤除掉沉淀；第三次醇沉过滤后，加入NaOH溶液调节PH值为8-11，然后4℃冷藏静置24小时，过滤，用稀HCl调节PH值为7，减压回收乙醇，水浴挥发乙醇至无醇味，加注射用水稀释至800ml；
d)、将步骤c)所得药液加热至微沸并保持10-20分钟，放至40-70℃，加入质量浓度为0.1％-0.5％的注射级活性炭，保温搅拌10-20分钟，过滤除掉活性炭，得到滤液，于4℃冷藏静置24小时，过滤，得到滤液，备用；
e)、将步骤d)所得滤液依次经0.45μm、0.22μm的微孔滤膜过滤，调节PH值为7，过滤，加注射用水稀释至800-5000ml，经灌封、灭菌，再包装。
2.根据权利要求1所述的一种抗癌重楼注射剂的制备工艺，其特征在于，所述重楼注射剂抑瘤效果优于重楼口服制剂及艾迪注射液的抑瘤效果。
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