JP2020512322A - 回復されたアントラージュ効果を有する組成物の迅速な制御された送達 - Google Patents
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Abstract
回復されたアントラージュ効果を有する即効性経口製剤が記載される。製剤は、回復されたアントラージュ効果を提供するための植物由来分子の有益な組み合わせ及び1種以上の担体を含む。担体としては、N−アシル化脂肪族アミノ酸、吸収促進剤及び/又は様々な他の有益な担体を挙げることができる。即効性経口製剤は、投与便益を創出することができる。
Description
本出願は、2017年3月23日に出願された62/475,763号の優先権を主張するものであり、その全体は、まるで本明細書に完全に記載されているかのように、参照により本明細書に組み込まれる。
本開示は、回復されたアントラージュ効果(entourage effect)を有する植物由来組成物の即効性経口製剤を提供する。植物由来組成物は、回復されたアントラージュ効果を提供するための有益な植物由来分子の組み合わせを含む。製剤は、植物由来組成物の迅速な制御された送達を可能にする1種以上の担体を含む。担体としては、N−アシル化脂肪族アミノ酸、吸収促進剤及び/又は様々な他の有益な担体を挙げることができる。
歴史的に、植物の世界は人間及び動物の病気の治療のため、また良好な健康状態を維持する際の予防薬及び栄養補助剤として使用される医薬剤の最も重要な起源であった。しかし、少なくともこの150年の間、西洋医学は合成の化学薬品が優勢であった。
しかし、今や、特定の場合において、植物及び植物抽出物が合成の化学薬品より好ましいことが次第に認識されて来ている。単一の植物が多くの薬学的に活性なフィトケミカル(phytochemicals)を保有することができ、複数のフィトケミカルを含有する抽出物は、様々な生理学的過程でそれらの活性を発揮することができる。この生理学的効果の多様性及び組み合わせは、単一創出合成分子の使用によって容易に再現されない。いくつかの場合において、生理学的に活性なフィトケミカルは、他の生理学的に活性なフィトケミカルと組み合わせて存在するとき、促進された活性を有する。植物全体の抽出物の使用によって生じ得る利益は、生薬の分野において主な教義の1つである。
組み合わせたフィトケミカルの利益の一例は、ブドウの果皮、果汁及び種からの抽出物の抗酸化力における相乗効果である。プールした抽出物は、個別の抽出物より大きな抗酸化力を有する(Epps et al.,J Food Res.2013.2(6):33−47)。
フィトケミカルの有益な組み合わせの別の例は、多発性硬化症を治療するための2つの大麻由来分子の使用に関する。Sativex(登録商標)(GW Pharma,Wilshire,United Kingdom)は、デルタ−9−テトラヒドロカンナビノール(Δ9−THC又はTHC)及びカンナビジオール(CBD)という2つの大麻由来分子の1:1比のものであり、多発性硬化症に関連する痙縮及び神経障害を治療するためにいくつかの国において承認されている(Syed et al.,Drug 2014.74(5):563−78)。Sativex(登録商標)におけるTHCとCBDの組み合わせは、THC又はCBDの単独より好ましく、それは、THCが神経障害性疼痛に対して極めて有効であり、CBDが、頻脈、中毒及び鎮静のようなTHCの可能性のある副作用に拮抗し、同時に鎮痛剤としても寄与するからである(Russo,Med Hypotheses.2006;66(2):234−46)。
示されているように、THC及びCBDは、カンナビノイドの2つの例である。カンナビノイドは、カンナビノイド受容体と相互作用し、カンナビノイド受容体を活性化する多様な部類の化合物である。3つの部類のカンナビノイドがあり、1)エンドカンナビノイドはヒト及び他の動物により身体中に自然に産生される、2)フィトカンナビノイドは植物により産生される、並びに3)合成カンナビノイドは化学的に生成される。合成カンナビノイドは、天然に見出されるカンナビノイドと同一であり得る、又は天然に存在しない化合物であり得る。
エンドカンナビノイドは、内在性カンナビノイド及びカンナビノイド受容体を含むエンドカンナビノイド系の一部である。カンナビノイド受容体(例えばCB1及びCB2)は、脳細胞及び免疫細胞が挙げられる様々な細胞型に発現される。エンドカンナビノイドの例はアナンダミドであり、空腹、動機及び快楽の感覚の調節する、カンナビノイド受容体と相互作用する脂肪酸神経伝達物質である。
フィトカンナビノイドは、様々な種類の植物により産生されるが、最も周知のカンナビノイド産生植物は大麻である。大麻植物は60を超えるカンナビノイドを産生し、そのうちの多くのものは、THC及びCBDのように、既知の治療可能性を有する。微量のTHCのみを含有する大麻は、精神活性がなく、ヘンプ(hemp)と呼ばれる。カンナビス種には、カンナビス・サティバ(Cannabis sativa)、カンナビス・インディカ(Cannabis indica)、カンナビス・ルデラリス(Cannabis ruderalis)及び様々なインディカ/サティバ交配の雑種が挙げられる。実際に、カンナビス・サティバとカンナビス・インディカの雑種交配は一般的である。
カンナビノイドを産生する大麻以外の植物には、エキナセア・プルプレア(Echinacea purpurea)、エキナセア・アングスティフォリア(Echinacea angustifolia)、アクメラ・オレラセア(Acmella oleracea)、ヘリクリサム・ウンブラクリゲルム(Helichrysum umbraculigerum)及びラズラ・マルギナタ(Radula marginata)が挙げられる。エキナセアから単離されたカンナビノイドは、ドデカ−2E,4E,8Z,10E/Z−テトラエン酸イソブチルアミドのシス/トランス異性体などの親油性アルカミド(アルキルアミド)を含む。
大麻は、中毒(De Vries,et al.,Psychopharmacology(Berl).2003 Jul;168(1−2):164−9);ADHD(O’Connell and Che,Harm Reduction Journal.2007;4:16);アルコール依存症(Basavarajappa & Hungund,Alcohol.2005 Jan−Feb;40(1):15−24);アルツハイマー病(Eubanks et al.,Mol Pharm.2006 Nov−Dec;3(6):773−7);筋萎縮性側索硬化症(ALS)(Raman et al.,Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord.2004 Mar;5(1):33−9);不安(The British Journal of Psychiatry Feb 2001,178(2)107−115);喘息(Tashkin et al.,American Review of Respiratory Disease,1975;112,377);自己免疫疾患(Lyman et al.,J Neuroimmunol.1989 Jun;23(1):73−81);細菌感染症(Nissen et al.,Fitoterapia.2010 Jul;81(5):413−9);骨量減少(Bab et al.,Ann Med.2009;41(8):560−7);脳損傷/脳卒中(Shohami et al.,Br J Pharmacol.2011 Aug;163(7):1402−10);がん(Guindon & Hohmann,Br J Pharmacol.2011 Aug;163(7):1447−63);心臓病(Walsh et al.,Br J Pharmacol.2010 Jul;160(5):1234−42);ハンチントン病(Lastres−Becker et al.,J Neurochem.2003 Mar;84(5):1097−109);炎症(AAPS J.2009 Mar;11(1):109−119);パーキンソン病(Sieradzan et al.,Neurology.2001 Dec 11;57(11):2108−11);及び乾癬(Trends Pharmacol Sci.2009 Aug;30(8):411−420)の治療を含む多くの医学的使用を有することができる。
大麻植物に対する文書に記載された追加の使用には、後天性甲状腺機能低下症、急性胃炎、広場恐怖症、強直、関節炎、アスペルガー症候群、アテローム性動脈硬化、自閉症、双極性障害、血液疾患、悪液質、手根管症候群、脳性まひ、頸部椎間板疾患、頸腕症候群、慢性疲労症候群、慢性痛、群発性頭痛、結膜炎、クローン病、嚢胞性線維症、鬱病、皮膚炎、糖尿病、ジストニア、摂食障害、湿疹、てんかん、発熱、線維筋痛、インフルエンザ、真菌感染症、消化器疾患、緑内障、神経膠腫、グレーブス病、肝炎、ヘルペス、高血圧、無気力、失禁、乳児死亡、炎症性腸疾患(IBD)、不眠症、肝線維症、狂牛病、更年期、片頭痛、乗り物酔い、MRSA、筋ジストロフィー、爪・膝蓋骨症候群、神経炎症、ニコチン中毒、肥満、強迫性障害(OCD)、膵炎、パニック障害、歯周病、幻肢痛、ツタウルシアレルギー(poison ivy allergy)、月経前症候群(PMS)、近位型筋強直性ミオパチー、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、レイノー病、下肢静止不能症候群、統合失調症、強皮症、敗血性ショック、帯状疱疹、鎌状赤血球病、発作、睡眠時無呼吸、睡眠障害、ストレス、吃音、顎関節障害(TMJ)、緊張性頭痛、耳鳴り、トゥレット症候群、外傷性記憶、消耗症候群、及び離脱の治療がある。
大麻に存在する多くのフィトケミカルが植物の医学的及び/又は生理学的利益に寄与すると考えられるが、THC及びCBDが最も広範囲に研究されている。
THCは、大麻の主な精神活性成分である。THCは、中枢性交感神経様作用活性を含めて、中枢神経系(CNS)に対して複合効果を示す。疼痛治療におけるTHCの効果は、Pharm.J.1997.259,104及びPharm.Sci.1997.3,546に記載されている。経口THCは、体重減少及び疼痛のようなAIDS症候群の治療にも有効である(J.Pain.Symptom Manage.1995.10,89−97)。更に、THCは制吐特性を有し、がん化学療法に関連する嘔気及び嘔吐の制御に使用される。THCは、気分、認知、記憶及び知覚にも効果を及ぼす。これらの効果は、用量関連性があると考えられる。
CBDは、広範囲の医学的及び/又は生理学的使用がある別のカンナビノイドである。CBDは、制吐薬、神経保護薬、抗炎症薬(Grotenhermen,et al.,Int.2012.109(29−30))、抗不安薬、抗精神病薬及び抗関節炎薬(Burstein,Bioorgan Med Chem.2015.23,1377−1385)である。THCと異なり、CBDは精神活性効果を示さない。
THC及びCBDの生理学的効果は、追加のカンナビノイド、テルペン及びフラボノイドのような他の大麻由来分子の存在によって影響を受ける。テルペンは、特有の強力な芳香をしばしば有し、かつ所望の効果を有することができる植物由来分子である。例えば、テルペンリナロールは、ラベンダーの芳香特性及び緩和特性に関与している。フラボノイドは、植物に偏在している部類の分子であり、いくつかは、これらの抗酸化特性のために栄養補助剤として消費される。特定のテルペン及びフラボノイドは、カンナビノイド受容体と相互作用することができ、これが大麻の効果に寄与する1つの原因であると考えられる。他の大麻由来分子と組み合わせたTHC及び/又はCBDの消費は、THC及び/又はCBDの所望の効果を促進することができ、大麻由来分子の組み合わせ作用はアントラージュ効果と呼ぶことができる。アントラージュ効果は、疼痛、炎症、抑うつ、不安、耽溺(addition)、てんかん、がん及び感染に関してTHC及びCBDのようなカンナビノイドの治療可能性を強めることがある(Russo,E.2011.British Journal of Pharmacology.163(7):1344−1364)。アントラージュ効果は不快のようなTHCの副作用に拮抗することもある、及び/又は大麻により誘発される多幸感を強めることがある。
アントラージュ効果は、また、異なる大麻株(cannabis strain)の特有の効果において大きな役割を果たす。アントラージュ効果は、特定の大麻株により誘発される鎮静、元気付け、集中力の向上、緩和及び/又は他の効果に寄与することができる。
喫煙は、大麻消費の最も一般的な経路である。大麻が喫煙のために加熱されると、カンナビノイド分子は脱カルボキシル化されて、生理学的に活性な形態の分子を創出する(例えば、テトラヒドロカンナビバリン酸又はTHCAがTHCになる)。しかし、喫煙は、健康にとって有害であり、肺及び気道を刺激する可能性があり、そのため多くの大麻使用者にとって選択肢ではない。
大麻は経口によってもしばしば消費されるが、この消費経路は、効果のゆっくりとした発現をもたらす。大麻の喫煙はほぼ即時の効果をもたらし得るが、経口投与は、0.5〜1時間の作用発現を提供し、2〜4時間のピーク効果を提供する。精神活性効果の作用持続時間は4〜6時間であり得るが、食欲刺激効果は、投与後に24時間以上にわたって持続することがある。ゆっくりとした発現に加えて、カンナビノイドの不十分なバイオアベイラビリティーは、大麻の経口消費における別の潜在的な欠点である。しかし、初回通過肝代謝と低い水溶性の組み合わせ効果によって、わずかに10〜20%の投与用量が体循環に到達する。したがって、大麻の経口消費は、カンナビノイドの低いバイオアベイラビリティー及びゆっくりとした作用発現によって特徴付けられる。
喫煙された大麻は、喫煙過程においてインサイチューで熱脱カルボキシル化を受ける。しかし経口消費用の大麻は、摂取される前に脱カルボキシル化されなければならない。これは一般に加熱によって達成される。残念なことに、この大麻の熱処理は、テルペン及びフラボノイドのような熱不安定分子の損失をしばしばもたらす。加えて、経口により消費される合成カンナビノイドは、大麻全体に存在する多くのフィトケミカルを含有しない。したがって、経口消費された大麻製品及び/又はカンナビノイドは、アントラージュ効果に寄与するフィトケミカルを典型的に欠いている。
Epps et al.,J Food Res.2013.2(6):33−47
Syed et al.,Drug 2014.74(5):563−78
Russo,Med Hypotheses.2006;66(2):234−46
De Vries,et al.,Psychopharmacology(Berl).2003 Jul;168(1−2):164−9
O’Connell and Che,Harm Reduction Journal.2007;4:16
Basavarajappa & Hungund,Alcohol.2005 Jan−Feb;40(1):15−24
Eubanks et al.,Mol Pharm.2006 Nov−Dec;3(6):773−7
Raman et al.,Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord.2004 Mar;5(1):33−9
The British Journal of Psychiatry Feb 2001,178(2)107−115
Tashkin et al.,American Review of Respiratory Disease,1975;112,377
Lyman et al.,J Neuroimmunol.1989 Jun;23(1):73−81
Nissen et al.,Fitoterapia.2010 Jul;81(5):413−9
Bab et al.,Ann Med.2009;41(8):560−7
Shohami et al.,Br J Pharmacol.2011 Aug;163(7):1402−10
Guindon & Hohmann,Br J Pharmacol.2011 Aug;163(7):1447−63
Walsh et al.,Br J Pharmacol.2010 Jul;160(5):1234−42
Lastres−Becker et al.,J Neurochem.2003 Mar;84(5):1097−109
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Sieradzan et al.,Neurology.2001 Dec 11;57(11):2108−11
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Russo,E.2011.British Journal of Pharmacology.163(7):1344−1364
(開示の要旨)
本開示は、回復されたアントラージュ効果を有する植物由来組成物の即効性経口製剤を提供する。製剤は、N−アシル化脂肪族アミノ酸のような吸収促進担体を含めることによって、組成物の即効性送達を提供する。アントラージュ効果は、1種以上の主要なカンナビノイドと共に、追加のカンナビノイド、テルペン、フラボノイド及び/又は他のアントラージュ回復分子を含めることによって、大麻由来分子の経口製剤において回復される。1種以上の主要なカンナビノイド(THC及び/又はCBDのような)をアントラージュ回復分子と組み合わせることによって、大麻の特定の生理学的効果を回復及び/又は促進することができ、吸収促進担体の存在は、組成物の迅速な制御された送達を提供する。
本開示は、回復されたアントラージュ効果を有する植物由来組成物の即効性経口製剤を提供する。製剤は、N−アシル化脂肪族アミノ酸のような吸収促進担体を含めることによって、組成物の即効性送達を提供する。アントラージュ効果は、1種以上の主要なカンナビノイドと共に、追加のカンナビノイド、テルペン、フラボノイド及び/又は他のアントラージュ回復分子を含めることによって、大麻由来分子の経口製剤において回復される。1種以上の主要なカンナビノイド(THC及び/又はCBDのような)をアントラージュ回復分子と組み合わせることによって、大麻の特定の生理学的効果を回復及び/又は促進することができ、吸収促進担体の存在は、組成物の迅速な制御された送達を提供する。
特定の実施形態において、担体としては、N−アシル化脂肪族アミノ酸、吸収促進剤並びに/又は界面活性剤、洗剤、アゾン、ピロリドン、グリコール及び胆汁塩のような様々な他の有益な担体が挙げられる。特定の実施形態において、N−アシル化脂肪族アミノ酸は、直鎖、分岐鎖、環状、二環式又は芳香族であってもよく、例えば、1〜50個の炭素原子を含む。
特定の実施形態において、1種以上の主要なカンナビノイドは、大麻の主要な生理学的効果を発揮するカンナビノイドである。特定の実施形態において、1種以上の主要なカンナビノイドには、THC及び/若しくはCBD、又はこれらの誘導体及び/若しくは類似体が挙げられる。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子には、追加のカンナビノイドが挙げられる。特定の実施形態において、追加のカンナビノイドには、Δ8−テトラヒドロカンナビノール(Δ8−THC)、Δ11−テトラヒドロカンナビノール(Δ11−THC)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビクロメン(CBC)、カンナビノール(CBN)、カンナビノジオール(CBDL)、カンナビシクロール(CBL)、カンナビバリン(CBV)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、カンナビジバリン(CBDV)、カンナビクロメバリン(CBCV)、カンナビゲロバリン(CBGV)、カンナビゲロールモノメチルエーテル(CBGM)、カンナビネロール酸、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビノールプロピル変異体(CBNV)、カンナビトリオール(CBO)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)及び/又はテトラヒドロカンナビバリン酸(THCVA)を挙げることができる。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子には1種以上のテルペンを挙げることができる。1種以上のテルペンには、β−ミルセン、α−ピネン、β−ピネン、リナロール、d−リモネン、β−カリオフィレン、カリオフィレンオキシド、ネロリドール、フィトール、オシメン、テルピノレン、テルピネン、フムレン、カレン、ビサボロール、バレンセン、エレメン、ファルネセン、メントール、ゲラニオール、グアイオール、カンフェン、カンフル、ユーカリプトール、プレゴン、サビネン及び/又はフェランドレンを挙げることができる。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子には1種以上のフラボノイドを挙げることができる。1種以上のフラボノイドには、カンナフラビンA、カンナフラビンB、カンナフラビンC、ビテキシン、イソビテキシン、アピゲニン、ケンフェロール、ケルセチン、ルテオリン、桂皮アルデヒド及び/又はオリエンチンを挙げることができる。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子は、大麻由来の芳香及び香味付与揮発性化合物を追加として含むことができる。芳香及び香味を付与する大麻由来分子には、2−ヘプタノン、ヘプタン酸メチル、サリチル酸メチル、アントラニル酸メチル及びヘキサナールが挙げられる。
回復されたアントラージュ効果を有する即効性経口製剤は、様々な状態に様々な投与便益を創出することができる。例示的な投与便益としては、増大した吸収、増大したバイオアベイラビリティー、より速い作用の発現、より高いピーク濃度、より速いピーク濃度までの時間、増大した主観的効果、増大した客観的効果、改良された味及び/又は改良された口当たりが挙げられる。
本開示は、回復されたアントラージュ効果を有する植物由来組成物の即効性経口製剤を提供する。製剤は、N−アシル化脂肪族アミノ酸のような吸収促進担体を含めることによって、組成物の即効性送達を提供する。アントラージュ効果は、1つ以上の主要なカンナビノイドと共に、追加のカンナビノイド、テルペン、フラボノイド及び/又は他のアントラージュ回復分子を含めることによって、大麻由来分子の経口製剤において回復される。1種以上の主要なカンナビノイド(THC及び/又はCBDのような)をアントラージュ回復分子と組み合わせることによって、特定の大麻株の生理学的効果を回復することができる。
特定の実施形態において、担体には、N−アシル化脂肪族アミノ酸、吸収促進剤、並びに/又は界面活性剤、洗剤、アゾン、ピロリドン、グリコール及び胆汁塩のような様々な他の有益な担体が挙げられる。特定の実施形態において、N−アシル化脂肪族アミノ酸は、例えば1〜50個の炭素分子を含む、直鎖、分岐鎖、環状、二環式又は芳香族のものであり得る。
特定の実施形態において、1種以上の主要なカンナビノイドには、大麻の主な生理学的効果を発揮するカンナビノイドが挙げられる。特定の実施形態において、主要なカンナビノイドには、THC及び/若しくはCBD、及び/又はこれらの誘導体及び/若しくは類似体が挙げられる。
特定の実施形態において、即効性経口製剤は、1種以上のアントラージュ回復分子を含む。1種以上のアントラージュ回復分子には、追加のカンナビノイド、テルペン、フラボノイド、並びに/又は芳香及び香味付与揮発性物質を挙げることができる。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子には、1種以上の追加のカンナビノイドが挙げられる。特定の実施形態において、1種以上の追加のカンナビノイドには、Δ8−テトラヒドロカンナビノール(Δ8−THC)、Δ11−テトラヒドロカンナビノール(Δ11−THC)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビクロメン(CBC)、カンナビノール(CBN)、カンナビノジオール(CBDL)、カンナビシクロール(CBL)、カンナビバリン(CBV)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、カンナビジバリン(CBDV)、カンナビクロメバリン(CBCV)、カンナビゲロバリン(CBGV)、カンナビゲロールモノメチルエーテル(CBGM)、カンナビネロール酸、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビノールプロピル変異体(CBNV)、カンナビトリオール(CBO)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)、及び/又はテトラヒドロカンナビバリン酸(THCVA)を挙げることができる。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子には1つ以上のテルペンを挙げることができる。1つ以上のテルペンには、β−ミルセン、α−ピネン、β−ピネン、リナロール、d−リモネン、β−カリオフィレン、カリオフィレンオキシド、ネロリドール、フィトール、オシメン、テルピノレン、テルピネン、フムレン、カレン、ビサボロール、バレンセン、エレメン、ファルネセン、メントール、ゲラニオール、グアイオール、カンフェン、カンフル、ユーカリプトール、プレゴン、サビネン及び/又はフェランドレンを挙げることができる。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子には1種以上のフラボノイドを挙げることができる。1種以上のフラボノイドには、カンナフラビンA、カンナフラビンB、カンナフラビンC、ビテキシン、イソビテキシン、アピゲニン、ケンフェロール、ケルセチン、ルテオリン、桂皮アルデヒド及び/又はオリエンチンを挙げることができる。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子には、芳香及び香味を付与する1種以上の大麻由来揮発性化合物を挙げることができる。芳香及び香味を付与する1種以上の大麻由来分子には、2−ヘプタノン、ヘプタン酸メチル、サリチル酸メチル、アントラニル酸メチル及び/又はヘキサナールを挙げることができる。
回復されたアントラージュ効果を有する即効性経口製剤は、様々な状態に様々な投与便益を創出することができる。代表的な投与便益には、増大した吸収、増大したバイオアベイラビリティー、作用のより速い発現、より高いピーク濃度、より速いピーク濃度までの時間、増大した主観的効果、増大した客観的効果、改良された味及び/又は改良された口当たりが挙げられる。
以下のセクションは、i)即効性送達を提供する担体、ii)主要なカンナビノイド、iii)アントラージュ効果を回復する分子、iv)大麻由来分子を得ること、v)大麻由来分子を組み合わせることによってアントラージュ効果を回復すること、vi)即効性送達を提供する担体により組成物を製剤化すること、及びvii)回復されたアントラージュ効果を有する即効性製剤を送達して生理学的効果を提供する方法について詳細に記載する。
即効性送達を提供する担体。本明細書に開示されている実施形態は、組成物内の成分の即効性送達を提供する1つ以上の担体を含む。即効性送達とは、担体を欠いている同等の組成物の作用発現と比較して、より速い組成物の作用発現を意味する。
特定の実施形態において、本明細書に開示されている担体は、増大した吸収、増大したバイオアベイラビリティー、作用のより速い発現、より高いピーク濃度、より速いピーク濃度までの時間、増大した主観的効果、増大した客観的効果、改良された味、及び改良された口当たりから選択される投与便益を生み出す。増大した吸収、増大したバイオアベイラビリティー、作用のより速い発現、より高いピーク濃度、より速いピーク濃度までの時間に関連する投与便益は不利な状態をより迅速に軽減することができる(例えば、疼痛の軽減)。「口当たり」とは、経口剤形を摂取する(例えば、噛む又は飲み込む)際に人が感じる快さの味に関連しない様相を意味する。口当たりの態様には、製剤の硬さ及びもろさ、製剤が噛み応えがあるか、ザラザラするか、油っぽいか、クリーム状か、水っぽいか、粘つくか、容易に溶解するか、渋いか、発泡性か、などであるかどうか、並びに製剤の大きさ、形状及び形態(錠剤、粉末、ゲル、等)が挙げられる。特定の実施形態において、投与便益は用量依存性の投与便益である。用量依存性の投与便益は、担体が、用量の範囲内又は関連する(活性成分に関連する)用量の範囲内であるときに現れる投与便益を意味し得る。特定の実施形態において、用量依存性の投与便益は、担体が、活性成分の用量の1〜100倍又は1〜20倍の用量であるときに現れる。
特定の実施形態において、担体には、修飾アミノ酸、界面活性剤、洗剤、アゾン、ピロリドン、グリコール及び胆汁塩の1つ以上が挙げられる。
アミノ酸は少なくとも1個の遊離アミン基を有するあらゆるカルボン酸であり、天然、非天然及び合成のアミノ酸を含む。ポリアミノ酸は、ペプチド、又は、結合することができる他の基により形成された結合、例えばエステル、無水物、若しくは無水物結合により結合された2個以上のアミノ酸である。ペプチドはペプチド結合により連結された2個以上のアミノ酸である。ペプチドは長さが2個のアミノ酸をもつジペプチドから数百のアミノ酸をもつポリペプチドまで変化することができる。Chambers Biological Dictionary,editor:Walker,Cambridge,England:Chambers Cambridge,1989,215頁参照。ジ−ペプチド、トリ−ペプチド、テトラ−ペプチド、及びペンタ−ペプチドも使用することができる。
修飾アミノ酸担体には、アシル化脂肪酸アミノ酸(FA−aa)又はこれらの塩が挙げられ、アシル化脂肪酸アミノ酸は、アミノ酸又はこのエステルをアシル化又はスルホン化により修飾することによって典型的に調製される。アシル化脂肪酸アミノ酸には、N−アシル化FA−aa又はアルファアミノ基が脂肪酸でアシル化されたアミノ酸が含まれる。
特定の実施形態において、N−アシル化脂肪族アミノ酸は吸収促進剤として作用し、これにより投与便益を生み出す。吸収促進剤とは胃腸での吸収を促進する化合物を意味する。吸収促進剤は、吸収促進剤を含まない製剤と比較して、胃腸管内での薬物の溶解性を改良するか又は膜透過を増進することにより薬物吸収を改良することができる。吸収促進剤の追加の例には、界面活性剤、洗剤、アゾン、ピロリドン、グリコール又は胆汁塩がある。
特定の実施形態において、N−アシル化脂肪族アミノ酸はバイオアベイラビリティー促進剤として作用する。バイオアベイラビリティーとは、対象により実際に吸収され血流に到達する活性成分の画分をいう。特定の実施形態において、バイオアベイラビリティー促進剤は、バイオアベイラビリティー促進剤を含まない製剤と比較して、血流中の活性成分の画分を増加させるか又は血流中の活性成分をより早い時期に検出させることになる。
特定の実施形態において、吸収促進剤及び/又はバイオアベイラビリティー促進剤により生み出される投与便益には、吸収促進剤及び/又はバイオアベイラビリティー促進剤を含まないことを除いてあらゆる面で同様であるものに基づく対照の製剤と比較して、より速い作用の発現、より高いピーク濃度、より速いピーク濃度までの時間、増大した主観的効果、及び/又は増大した客観的効果が含まれる。
吸収促進剤及び/又はバイオアベイラビリティー促進剤(例えば、及び特定の実施形態において、N−アシル化脂肪族アミノ酸)を利用する実施形態は、様々な生理学的状態に対処するように設計された多くの経口製剤が遅延した作用の発現及び低いバイオアベイラビリティーを特徴とするので、有益である可能性がある。これらの実施形態は、現在利用可能な経口剤形により摂取される大麻由来分子の製剤と比較して、より速い吸収及びより高いバイオアベイラビリティーを可能にすることができる。
遅延した作用の発現は迅速な効果を必要とする適応(例えば疼痛及び片頭痛)において困難な課題となり;低いバイオアベイラビリティーは別の投与形態(例えば煙を吸う、蒸気を吸う)で必要とされるよりもかなり高い用量の摂取を患者に要求する。本明細書に開示されている特定の実施形態は改良されたバイオアベイラビリティー及び効果の発現までのより短い時間を有する経口製剤を提供する。
前述のように、特定の実施形態において、N−アシル化脂肪族アミノ酸は主観的効果促進剤として作用する。主観的効果の促進とは、対象により認識される症状の軽減のような目立った生理学的変化を意味する。特定の実施形態において、主観的効果促進剤は、主観的効果促進剤を含まない製剤と比較して、症状の軽減のような所望の生理学的効果の大きさを増大する又は所望の生理学的効果をより迅速に誘発する。
特定の実施形態において、N−アシル化脂肪族アミノ酸は客観的効果促進剤として作用する。客観的効果の促進とは、結果の定量的及び/又は定常的な測定により決定される生理学的効果を意味することができる。例えば、客観的効果の促進とは、医師により投与されたとき、血液若しくは唾液アッセイ又は健康の試験によって検出される栄養不足のような臨床的尺度の軽減を意味することができる。特定の実施形態において、客観的効果促進剤は、客観的効果促進剤を含まない製剤と比較して、客観的な臨床的尺度の軽減を増大するか又は軽減をより迅速にもたらす。
代表的なN−アシル化脂肪族アミノ酸塩としてはナトリウムN−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレート(SNAC)がある。SNACの他の名称としてナトリウム−N−サリチロイル−8−アミノカプリレート、一ナトリウム8−(N−サリチロイルアミノ)オクタノエート、N−(サリチロイル)−8−アミノオクタン酸一ナトリウム塩、一ナトリウムN−{8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ}オクタノエート、又はナトリウム8−[(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]オクタノエートがある。SNACは次の構造を有する:
SNACの他の形態は、次式のものを含む:
N−アシル化FA−aaのような代表的な修飾アミノ酸は化合物I〜XXXVとして提供される(図2−1〜図2−4参照)。これらの化合物の塩及びその他のN−アシル化FA−aaも担体として使用することができる。
これらの化合物の多くは本開示に基づいて、アミノ酸から、当業者の技量の範囲内の方法によって容易に製造することができる。例えば、化合物I〜VIIはアミノ酪酸から誘導される。化合物VIII〜X及びXXXI〜XXIIVはアミノカプロン酸から誘導される。化合物XI〜XXVI及びXXXVはアミノカプリル酸から誘導される。例えば、上記修飾アミノ酸化合物は、単一のアミノ酸を、アミノ酸中に存在する遊離のアミノ部分と反応してアミドを形成する適当な修飾剤と反応させることによって製造することができる。当業者には知られているように望まれない副反応を避けるために保護基を使用し得る。
アミノ酸を金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウム又はカリウムのアルカリ性水溶液に溶解し、5℃〜70℃の間、好ましくは10℃〜40℃の間の範囲の温度に1時間〜4時間の間の範囲、好ましくは2.5時間の期間加熱することができる。アミノ酸のNH2基の当量当たり使用するアルカリの量は一般にNH21当量当たり1.25〜3ミリモルの間、好ましくは1.5〜2.25ミリモルの間の範囲である。溶液のpHは一般に8〜13の間の範囲、好ましくは10〜12の間の範囲である。
その後、撹拌しながらアミノ酸溶液に適当なアミノ酸修飾剤を加える。混合物の温度を一般に5℃〜70℃の間、好ましくは10℃〜40℃の間の範囲の温度に1〜4時間の間の範囲の期間維持する。アミノ酸の量に対して使用するアミノ酸修飾剤の量はアミノ酸中の遊離のNH2全体のモルに基づく。一般に、アミノ酸修飾剤はアミノ酸中の全NH2基の1モル当量当たり0.5〜2.5モル当量の間、好ましくは0.75〜1.25当量の間の範囲の量で使用する。
混合物のpHを適切な酸、例えば濃塩酸で、pHが2〜3の間に達するまで調節することによって反応をクエンチする。混合物は室温で静置すると分離して透明な上層及び白色又はオフホワイトの沈殿を形成する。上層を捨て、ろ過又はデカンテーションによって下層から修飾アミノ酸を集める。次いで粗製修飾アミノ酸を9〜13の間、好ましくは11〜13の間の範囲のpHの水に溶解する。不溶性の物質をろ過により除き、ろ液を真空中で乾燥する。修飾アミノ酸の収率は一般に30〜60%の間の範囲であり、通常45%である。
所望であれば、例えばアミノ酸化合物のベンジル、メチル、又はエチルエステルのようなアミノ酸エステルを使用して修飾アミノ酸を製造してもよい。ジメチルホルムアミド、ピリジン、又はテトラヒドロフランのような適切な有機溶媒に溶解させたアミノ酸エステルを適当なアミノ酸修飾剤と5℃〜70℃の間の範囲の、好ましくは25℃の温度で7〜24時間の間の範囲の期間反応させることができる。アミノ酸エステルに対して使用するアミノ酸修飾剤の量はアミノ酸について上に記載したのと同じである。この反応は、例えばトリエチルアミン又はジイソプロピルエチルアミンのような塩基を用いて、又は用いないで行うことができる。
その後、反応溶媒を負圧下で除去し、修飾アミノ酸エステルを適切なアルカリ性溶液、例えば1N水酸化ナトリウムで、50℃〜80℃の間の範囲、好ましくは70℃の温度で、エステル基を加水分解し、遊離のカルボキシル基を有する修飾アミノ酸を形成するのに充分な時間の期間加水分解することによってエステル官能性を除去する。次いで加水分解混合物を室温に冷却し、例えば25%塩酸水溶液で2〜2.5の間の範囲のpHに酸性化する。修飾アミノ酸は溶液から沈殿し、ろ過又はデカンテーションのような慣用の手段によって回収される。ベンジルエステルは有機溶媒中で遷移金属触媒を用いて水素化することにより除去することができる。
修飾アミノ酸は再結晶又は固体カラム支持体上での分別によって精製し得る。適切な再結晶溶媒系はアセトニトリル、メタノール及びテトラヒドロフランを含む。分別は、アルミナのような適切な固体カラム支持体上でメタノール/n−プロパノール混合物を移動相として用いて;逆相カラム支持体でトリフルオロ酢酸/アセトニトリル混合物を移動相として用いて;そしてイオン交換クロマトグラフィーで水を移動相として用いて行うことができる。アニオン交換クロマトグラフィーを実施するとき、好ましくは0〜500mMの塩化ナトリウム勾配を使用する。
特定の実施形態において、式
R1はC3〜C24アルキレン、C2〜C20アルケニレン、C2〜C20アルキニレン、シクロアルキレン、又はアリーレンのような芳香族であり;
R2は水素、C1〜C4アルキル、又はC2〜C4アルケニルであり;及び
R3はC1〜C7アルキル、C3〜C10シクロアルキル、アリール、チエニル、ピロロ、又はピリジルであり、及び
R3は任意に1個以上のC1〜C5アルキル基、C2〜C4アルケニル基、F、Cl、OH、OR1、SO2、COOH、COOR1又は、SO3Hにより置換されている)
を有する修飾アミノ酸は、水中で、塩基の存在下、式
特定の実施形態において、修飾アミノ酸はまた、そのアルファアミノ基が脂肪酸でアシル化されたアミノ酸も含み、これは一般式A−Xにより表すことができ、式中Aはアルファ−アミノ酸残基であり、Xはアシル化によりAのアルファ−アミノ基に結合された脂肪酸である。アミノ酸にはカチオン性及び非カチオン性のアミノ酸が含まれる。特定の実施形態において、用語「非カチオン性アミノ酸」とは、非極性の疎水性アミノ酸、極性の非荷電アミノ酸、及び極性の酸性アミノ酸からなる群から選択されるアミノ酸を意味する。特定の実施形態において、本明細書で使用される用語「非カチオン性アミノ酸」とは、アラニン(Ala)、バリン(Val)、ロイシン(Leu)、イソロイシン(Ile)、フェニルアラニン(Phe)、トリプトファン(Trp)、メチオニン(Met)、プロリン(Pro)、サルコシン、グリシン(Gly)、セリン(Ser)、スレオニン(Thr)、システイン(Cys)、チロシン(Tyr)、アスパラギン(Asn)、及びグルタミン(Gln)、アスパラギン酸(Asp)、及びグルタミン酸(Glu)からなる群から選択されるアミノ酸を意味する。
特定の実施形態において、アシル化FA−aaは非極性の疎水性アミノ酸のアルファアミノ酸残基を含む。特定の実施形態において、アシル化FA−aaは一般式A−Xで表され、式中Aは非極性の疎水性アミノ酸のアミノ酸残基であり、Xはアシル化によりAのアルファ−アミノ基に結合された脂肪酸である。特定の実施形態において、本明細書で使用される用語「非極性の疎水性アミノ酸」とは当業者により使用されるアミノ酸のカテゴリー分類を意味する。特定の実施形態において、用語「非極性の疎水性アミノ酸」は、Ala、Val、Leu、Ile、Phe、Trp、Met、Pro及びサルコシンからなる群から選択されるアミノ酸を意味する。
特定の実施形態において、アシル化FA−aaは極性の非荷電アミノ酸のアミノ酸残基を含む。特定の実施形態において、アシル化FA−aaは一般式A−Xで表され、式中Aは極性の非荷電アミノ酸のアミノ酸残基であり、Xはアシル化によりAのアルファ−アミノ基に結合された脂肪酸である。特定の実施形態において、本明細書で使用される用語「極性の非荷電アミノ酸」とは当業者により使用されるアミノ酸のカテゴリー分類を意味する。特定の実施形態において、用語「極性の非荷電アミノ酸」は、Gly、Ser、Thr、Cys、Tyr、Asn及びGlnからなる群から選択されるアミノ酸を意味する。
特定の実施形態において、アシル化FA−aaは極性の酸性アミノ酸のアミノ酸残基を含む。特定の実施形態において、アシル化FA−aaは一般式A−Xで表され、式中Aは極性の酸性アミノ酸のアミノ酸残基であり、Xはアシル化によりAのアルファ−アミノ基に結合された脂肪酸である。特定の実施形態において、本明細書で使用される用語「極性の酸性アミノ酸」は当業者により使用されるアミノ酸のカテゴリー分類を意味する。特定の実施形態において、用語「極性の酸性アミノ酸」とはAsp及びGluからなる群から選択されるアミノ酸を意味する。
特定の実施形態において、アシル化FA−aaのアミノ酸残基は遺伝コードによりコードされていないアミノ酸のアミノ酸残基を含む。アシル化によるアミノ酸の修飾は、アミノ酸の遊離のアルファ−アミノ基と反応することが当技術分野で既知のアシル化剤を用いて容易に行うことができる。
特定の実施形態において、本発明でアルファ−アミノ酸又はアルファ−アミノ酸残基は他に述べない限りL−形態である。
特定の実施形態において、アミノ酸残基は遊離酸形態及び/又はそのナトリウム(Na+)塩のようなその塩である。
アシル化FA−aaの代表的な実施形態は一般的なFa−aaの式Iで表すことができる。
FA−aaは5〜19個の炭素原子からなる置換又は非置換のアルキル基を含む脂肪酸でアシル化することができる。特定の実施形態において、アルキル基は5〜17個の炭素原子からなる。特定の実施形態において、アルキル基は5〜15個の炭素原子からなる。特定の実施形態においてアルキル基は5〜13個の炭素原子からなる。特定の実施形態においてアルキル基は6個の炭素原子からなる。
特定の実施形態において、アシル化FA−aaは腸内pH値で、特にpH6.5〜7.0の範囲のようなpH5.5〜8.0の範囲で可溶性である。特定の実施形態において、アシル化FA−aaはpH9.0未満で可溶性である。
特定の実施形態において、アシル化FA−aaは少なくとも5mg/mLの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化FA−aaは少なくとも10mg/mLの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化FA−aaは少なくとも20mg/mLの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化FA−aaは少なくとも30mg/mLの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化FA−aaは少なくとも40mg/mLの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化FA−aaは少なくとも50mg/mLの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化FA−aaは少なくとも60mg/mLの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化FA−aaは少なくとも70mg/mLの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化FA−aaは少なくとも80mg/mLの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化FA−aaは少なくとも90mg/mLの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化FA−aaは少なくとも100mg/mLの溶解度を有する。特定の実施形態において、アシル化FA−aaの溶解度は、37℃でFA−aaのpKaの上下1単位のpH値の水溶液中で決定される。特定の実施形態において、アシル化FA−aaの溶解度は37℃でpH8の水溶液中で決定される。特定の実施形態において、アシル化FA−aaの溶解度は、37℃でFA−aaのpIの上下1単位のpH値の水溶液中で決定される。特定の実施形態において、アシル化FA−aaの溶解度は37℃でFA−aaのpIの上下1単位のpH値の水溶液中で決定され、ここで前記FA−aaは反対の荷電をもつ2個以上のイオン化可能な基を有する。特定の実施形態において、FA−aaの溶解度は水性の50mMリン酸ナトリウム緩衝液、pH8.0中37℃で決定される。
特定の実施形態において、アシル化FA−aaは式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、及び(r)からなる群から選択される[式中、R1は5〜19個の炭素原子を含むアルキル基であり、R2はH(すなわち水素)又はCH3(すなわちメチル基)であり、R3はHである]か、又はその塩若しくは遊離酸形態である。式(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)、(k)、(l)、(m)、(n)、(o)、(p)、(q)、及び(r)は図3−1及び図3−2に示されている。
特定の実施形態において、アシル化FA−aaは、ナトリウムN−ドデカノイルアラニネート、N−ドデカノイル−L−アラニン、ナトリウムN−ドデカノイルイソロイシネート、N−ドデカノイル−L−イソロイシン、ナトリウムN−ドデカノイルロイシネート、N−ドデカノイル−L−ロイシン、ナトリウムN−ドデカノイルメチオニネート、N−ドデカノイル−L−メチオニン、ナトリウムN−ドデカノイルフェニルアラニネート、N−ドデカノイル−L−フェニルアラニン、ナトリウムN−ドデカノイルプロリネート、N−ドデカノイル−L−プロリン、ナトリウムN−ドデカノイルトリプトファネート、N−ドデカノイル−L−トリプトファン、ナトリウムN−ドデカノイルバリネート、N−ドデカノイル−L−バリン、ナトリウムN−ドデカノイルサルコシネート、N−ドデカノイル−L−サルコシン、ナトリウムN−オレオイルサルコシネート、ナトリウムN−デシルロイシン、ナトリウムN−デカノイルアラニネート、N−デカノイル−L−アラニン、ナトリウムN−デカノイルロイシネート、N−デカノイル−L−ロイシン、ナトリウムN−デカノイルフェニルアラニネート、N−デカノイル−L−フェニルアラニン、ナトリウムN−デカノイルバリネート、N−デカノイル−L−バリン、ナトリウムN−デカノイルイソロイシネート、N−デカノイル−L−イソロイシン、ナトリウムN−デカノイルメチオニネート、N−デカノイル−L−メチオニン、ナトリウムN−デカノイルプロリネート、N−デカノイル−L−プロリン、ナトリウムN−デカノイルスレオニネート、N−デカノイル−L−スレオニン、ナトリウムN−デカノイルトリプトファネート、N−デカノイル−L−トリプトファン、ナトリウムN−デカノイルサルコシネート、N−デカノイル−L−サルコシン、N−ドデカノイルアスパラギネート、N−ドデカノイル−L−アスパラギン、ナトリウムN−ドデカノイルアスパラギン酸、N−ドデカノイル−L−アスパラギン酸、ナトリウムN−ドデカノイルシステイネート、N−ドデカノイル−L−システイン、ナトリウムN−ドデカノイルグルタミネート、N−ドデカノイル−L−グルタミン、ナトリウムN−ドデカノイルグリシネート、N−ドデカノイル−L−グリシン、ナトリウムN−ドデカノイルセリネート、N−ドデカノイル−L−セリン、ナトリウムN−ドデカノイルスレオニネート、N−ドデカノイル−L−スレオニン、ナトリウムN−ドデカノイルチロシネート、N−ドデカノイル−L−チロシン、ナトリウムN−デカノイルアスパラギネート、N−デカノイル−L−アスパラギン、ナトリウムN−デカノイルアスパラギン酸、N−デカノイル−L−アスパラギン酸、ナトリウムN−デカノイルシステイネート、N−デカノイル−L−システイン、ナトリウムN−デカノイルグルタミネート、N−デカノイル−L−グルタミン、ナトリウムN−デカノイルグリシネート、N−デカノイル−L−グリシン、ナトリウムN−デカノイルセリネート、N−デカノイル−L−セリン、ナトリウムN−デカノイルチロシネート、N−デカノイル−L−チロシン、ナトリウムN−ドデカノイルアスパラギネート、ナトリウムN−ドデカノイルグルタミン酸、N−ドデカノイル−L−グルタミン酸、ナトリウムN−デカノイルグルタミン酸、N−デカノイル−L−グルタミン酸、Amisoft HS−11 P(ナトリウムステアロイルグルタメート)、Amisoft MS−11(ナトリウムミリストイルグルタメート)、Amisoft LS−11(ナトリウムドデカノイルグルタメート)、Amisoft CS−11(ナトリウムココイルグルタメート)、ナトリウムN−ココイルグルタメート、Amisoft HS−11 P、Amisoft HS−11 P(ナトリウムN−ステアロイルグルタメート)、(ナトリウムN−ミリストイルグルタメート))、(ナトリウムN−ドデカノイルグルタメート)、及びAmisoft HS−11 Pの1種以上から選択することができる。
次のアシル化FA−aaは市販されている。
特定の実施形態において、用語「脂肪酸N−アシル化アミノ酸」、「脂肪酸アシル化アミノ酸」、又は「アシル化アミノ酸」は本明細書では同義で使用されており、そのアルファ−アミノ基が脂肪酸でアシル化されているアミノ酸を意味する。
主要なカンナビノイド。即効性経口製剤は、1種以上の主要なカンナビノイドも含む。特定の実施形態において、主要なカンナビノイドは、大麻の主要な所望の生理学的効果を発揮するカンナビノイドである。大麻の主要な所望の生理学的効果を発揮するカンナビノイドの例には、Δ9−テトラヒドロカンナビノール(THC)及びカンナビジオール(CBD)が挙げられる。主要なカンナビノイドには、大麻の主要な所望の生理学的効果を発揮するカンナビノイドの誘導体及び/又は類似体を挙げることもできる。
用語「誘導体」は、化学反応によって類似した化合物又は前駆体化合物から得られる化合物を意味する。用語「類似体」(また、「構造類似体」又は「化学類似体」)は、別の化合物に構造的に類似しているが、原子、官能基及び/又は下位構造のような特定の成分に関して異なっている化合物を意味する。THCの類似体の例には、ナビロン、アジュレミン酸及び(−)HU−210が挙げられる。CBD類似体の例は、abn−CBDである。
特定の実施形態において、主要なカンナビノイドにはTHCが挙げられる。THCは、多くの大麻株において優勢に存在しているカンナビノイドであり、乾燥重量の大麻花にしばしば10〜20%存在する。大麻中のTHC含有量は、微量(<1%)〜30%超に変化し得る。多くのTHC優勢大麻株は、微量のCBD(<1%)のみを含有する。THCが優勢でCBDの低い大麻株の例は、Sour Diesel(22%のTHC及び0.1%のCBD)である。THC(>1%)を含有する大麻及び/又は大麻抽出物は、THCの生理学的及び/又は医学的な利益を提供するのに有用であり得る。THCの代表的な構造は図4−1〜図4−2に示されている。
特定の実施形態において、主要なカンナビノイドにはCBDが挙げられる。Charlotte’s Web(商標)(Stanley Brothers Social Enterprises,LLC,Colorado Springs,CO)のような特定の大麻株において、CBDは、優勢なカンナビノイドである。Charlotte’s Web(商標)は、乾燥重量の大麻花で測定して、平均して20%のCBD及び微量のTHC(0.3%)を含有する。CBDが優勢(>1%)でTHCが低い(<1%)大麻株は、医学的及び栄養学的な利益のために使用することができ、特定の状況において望ましいことがあり、それは、これらがTHCの精神活性効果を欠いているからである。大麻中のCBD含有量は、微量(<1%)〜20%超の範囲であり得る。CBDの代表的な構造は図4に示されている。
特定の実施形態において、即効性経口製剤は、THCとCBDの組み合わせを含む。THC及びCBD(各々1%超)を含有する大麻株の例には、Harlequin(5%のTHC及び12%のCBD)、並びにCBD Mango Haze(14%のTHC及び16%のCBD)が挙げられる。THC及びCBDの健康利益は、2つの分子が一緒に提供されると促進され得る。例えば、THCとCBDの組み合わせは、2つのカンナビノイドの特定の鎮痛特性及び抗不安特性を最適化すると考えられる。更に、CBDは、THCの負の副作用を低減又は排除することができる。大麻株におけるTHC:CBDの比は、>100:1のTHC:CBD〜<0.01:1のTHC:CBDの範囲であり得る。
特定の実施形態において、主要なカンナビノイドにはナビロンが挙げられる。ナビロンは、抗不安特性及び制吐特性のために使用される合成のTHC類似体であり、また、多発性硬化(MS)、末梢神経障害及び脊椎損傷のような様々な病因の疼痛の治療に有用である(Lancet,1995,345,579,Pharm.J.259,104,1997;Baker & Pryce,Expert Opin Investig Drugs.2003 Apr;12(4):561−7)。ナビロンは、1日当たり1〜2mgの用量で6mgまで一般的に投与される。ナビロンの代表的な構造は図4に示されている。
アントラージュ効果を回復する分子。特定の実施形態において、即効性経口製剤は、1種以上のアントラージュ回復分子を含む。アントラージュ回復分子は、THC及び/又はCBDを有する組成物で提供されると、THC及び/又はCBD単独の効果と比較して、特定の所望の効果を回復又は促進する分子を意味することができる。特定の実施形態において、1種以上のアントラージュ回復分子には、追加のカンナビノイド、テルペン、フラボノイド、並びに/又は芳香及び香味付与揮発性物質を挙げることができる。
追加のカンナビノイド。特定の実施形態において、アントラージュ回復分子には、追加のカンナビノイドが(主要なカンナビノイドのTHC及び/又はCBDに加えて)挙げられる。大麻は、60を超える異なるカンナビノイドを産生する(Brenneisen,Marijuana and the Cannabinoids,Ch.2,2007,Humana Press)。カンナビノイドは、大麻のトリコーム(trichome)分泌腺により作製され、トリコーム分泌腺は、雌株の花に高く集中している。カンナビノイドは、茎及び葉を含む大麻植物の他の部分にも見ることができる。
THC及びCBD以外のカンナビノイドは、大麻の様々な生理学的効果に寄与する。例えば、カンナビゲロール(CBG)は、THC誘発妄想性障害に拮抗し、抗炎症薬、抗菌薬及び抗不安薬である。カンナビクロメン(CBC)は抗炎症薬及び鎮痛薬である。カンナビノール(CBN)は、THCの分解により産生され、鎮痛薬、抗不安薬であり、軽度の精神活性効果を有する。テトラヒドロカンナビバリン(THCV)は、THCと対照的に、食欲抑制剤である。
カンナビノイド含有量は、植物の株、樹齢、成長条件及び保存条件によって広く変わり得る。大麻株は、非THC、非CBDカンナビノイド含有量が変わる。例えば、株Purple Kushは、0.02%のCBN;0.4%のCBG;0.1%のTHCV;0.05%のCBC;及び0.1%のCBLを含有するが、株Durban Poisonは、0.1%のCBN;1%のCBG;1%のTHCV;0.05%のCBC;及び1.2%のCBLを含有する(Steep Hill Labs,Inc.により報告された平均)。大麻株におけるカンナビノイド含有量の変動は、各々の株に特有のアントラージュ効果に寄与する。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子には、Δ8−テトラヒドロカンナビノール(Δ8−THC)、Δ11−テトラヒドロカンナビノール(Δ11−THC)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビクロメン(CBC)、カンナビノール(CBN)、カンナビノジオール(CBDL)、カンナビシクロール(CBL)、カンナビバリン(CBV)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、カンナビジバリン(CBDV)、カンナビクロメバリン(CBCV)、カンナビゲロバリン(CBGV)、カンナビゲロールモノメチルエーテル(CBGM)、カンナビネロール酸、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビノールプロピル変異体(CBNV)、カンナビトリオール(CBO)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)及びテトラヒドロカンナビバリン酸(THCVA)のうちの1つ以上が挙げられる。
テルペン。特定の実施形態において、アントラージュ回復分子にはテルペンが挙げられる。テルペンは、テルペン若しくはテルペノイド、又はこれらの誘導体及び/若しくは類似体を意味することができる。テルペンは、1つ以上のイソプレン(C5H8)単位を含む有機分子の大きな部類である。追加の官能基を含むテルペン分子も、テルペノイドとして知られている。テルペンのイソプレン単位は、一緒に連結して直鎖分子又は環を形成することができる。テルペンは、存在する多数のイソプレン亜単位により分類され得る。例えば、ヘミテルペンは1つのイソプレン亜単位を含有し、モノテルペンは2つのイソプレン亜単位を含有し、セスキテルペンは3つのイソプレン亜単位を含有し、ジテルペンは4つのイソプレン亜単位を含有する。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子には、1種以上の大麻由来テルペンが挙げられる。100を超えるテルペンが大麻植物において確認されている(Rothschild et al.,Bot J Linn Soc.2005.147(4):387−397及びBrenneisen“Forensic Science and Medicine:Marijuana and the Cannabinoids”Chapter 2,ed.M ElSohly,Humana Press New York,NY,2007)。カンナビノイドと同様に、テルペンは大麻のトリコーム分泌腺により産生され、トリコーム分泌腺は大麻花に集中している。しかし、テルペンは、茎及び葉のような大麻植物の他の部分にも見ることができる。大麻由来テルペンの例には、β−ミルセン、α−ピネン、β−ピネン、リナロール、d−リモネン、β−カリオフィレン、カリオフィレンオキシド、ネロリドール、フィトール、オシメン、テルピノレン、テルピネン、フムレン、カレン、ビサボロール、バレンセン、エレメン、ファルネセン、メントール、ゲラニオール、グアイオール、カンフェン、カンフル、ユーカリプトール、プレゴン及びフェランドレンが挙げられる。特定の実施形態において、1種以上のテルペンには、アロアロマデンドレン、(Z)−α−シス−ベルガモテン、(Z)−α−トランス−ベルガモテン、β−ビサボロール、エピ−α−ビサボロール、β−ビサボレン、ボルネオール(カンホール)、シス−γ−ビサボレン、ボルネオール酢酸エステル(borneol acetate)(酢酸ボルニル)、α−カジネン、シス−カルベオール、α−フムレン(α−カリオフィレン)、γ−カジネン、Δ−3−カレン、カリオフィレンオキシド、1,8−シネオール、シトラルA、シトラルB、α−コパエン(アグライエン)、γ−クルクメン、p−シメン、β−エレメン、γ−エレメン、ユーカリプトール、α−オイデスモール、β−オイデスモール、γ−オイデスモール、オイゲノール、シス−β−ファルネセン(O−β−ファルネセン)、トランス−α−ファルネセン、トランス−β−ファルネセン、トランス−γ−ビサボレン、フェンコン、フェンコール(ノルボルナノール、β−フェンコール)、α−グアイエン、イプスジエノール、レメノール、d−リモネン、リナリルアルコール(β−リノロール)、α−ロンギピネン、メントール、γ−ムウロレン、トランス−ネロリドール、ネロール、β−オシメン(シス−オシメン)、α−フェランドレン、2−ピネン、サビネン、シス−サビネン水和物(シス−ツヤノール)、β−セリネン、α−セリネン、γ−テルピネン、イソテルピン、テルピネオール(a−テルピネオール)、テルピネオール−4−オール、α−テルピネン(テルピネン)、α−ツジェン(オリガネン)、ビリジフロレン(レデン)及び/又はα−イランゲが挙げられる。
特定の実施形態において、テルペンにはリナロールが挙げられる。リナロールは、とりわけ、大麻、ラベンダー、ゲッケイジュ、柑橘類果実及びミントを含む多くの植物に天然に生じるモノテルペンである。リナロールは、リカレオール及びコリアンドロールとして既知の2つの異性体として天然に存在する。複数の研究が、リナロールの抗炎症効果(Peana et al. Phytomedicine 2002.9(8):721−6)、鎮痛効果(Peana et al.,Eur J Pharmacol 2003 460(1):37−41)及び抗不安効果(Linck et al.,Phytomedicine 2002.17(8−9):679−83;Souto−Major et al.,Pharmacol Biochem Behav 2011.100(2):259−63)を実証している。リナロールは、食品添加物として一般に使用され、米国食品医薬品局(FDA)により一般に安全と認められる(Generally Recognized as Safe)。
特定の実施形態において、テルペンにはネロリドールが挙げられる。ネロリドールは、鎮静特性を有する大麻由来テルペンである(Binet et al.,Ann Pharm Fr 1972.30:611−616)。したがって、ネロリドールは特定の大麻株の鎮静効果に寄与する。
特定の実施形態において、テルペンにはピネンが挙げられる。ピネンは、α−ピネン及びβ−ピネンという2つの異性体として存在するモノテルペンである。ピネンは、マツに似た香気を有し、マツの木及び大麻に天然に生じる。ピネンは、抗炎症効果(Gil et al.,Pharmazie 1989.44(4):284−7)、抗微生物特性(Nissen et al.,Fitoterapia 2010.81(5):413−19)を有し、低濃度で気管支拡張薬である(Falk et al.,Scand J Work Environ Health 1990.16:372−378)。ピネンは、記憶を改善することもでき(Perry,et al,Journal of Pharmacy and Pharmacology 2000.52(7):895−902)、したがって、THCによって誘発され得る短期記憶障害に拮抗すると考えられる。
特定の実施形態において、テルペンには、カリオフィレン(又はβ−カリオフィレン)が挙げられる。β−カリオフィレンは、ローズマリー、ホップ、大麻、クローブ、コショウ、ラベンダー、ヒメウイキョウ、メボウキ及びニッケイに天然に生じるセスキテルペンである。β−カリオフィレン(Β−caryophyllene)は、抗炎症効果(Gertsch et al.,PNAS.2008.105(26):9099104)、抗鎮痛効果(Katsuyama et al.,European Journal of Pain.2013.17(5):664−675)、神経保護効果(Guimaraes−Santos,J Evid Based Complementary Altern Med.2012.1−9)、抗不安効果及び抗うつ効果(Bahi et al.,Physiology & Behavior.2014.135:119−124)を有する。カリオフィレンは、免疫細胞に存在するカンナビノイド受容体CB2への直接的なアゴニストであり、大麻の抗炎症特性を促進することができる。
特定の実施形態において、テルペンにはリモネンが挙げられる。リモネンは、柑橘類の木、シトロネラソウ、バーベナの木及び大麻に天然に生じるモノテルペンである。リモネンは、柑橘類のような芳香を付与する、柑橘類果実の主要成分である。リモネンは、抗炎症効果(Piccinelli et al.Life Sci.2016 S0024−3205(16):30669−5)及び抗うつ効果(Komori et al.,1995)を有する。リモネンは、食品添加物として一般に使用され、米国FDAにより一般に安全と認められる。
特定の実施形態において、テルペンにはβ−ミルセンが挙げられる。β−ミルセンは、ホップ、パセリ、タイム、ベイリーフ、マンゴー、レモングラス及び大麻に一般的に見られるモノテルペンである。β−ミルセンは、鎮痛効果(Paula−Freire et al.,Planta Med.2016;82(3):211−6)、抗炎症効果(Lorenzetti et al.,J of Ethnopharmacology.1991.34(1):43−48)、抗微生物効果(Yoshihiro et al.,Natural Medicines.2004.58(1),10−14)及び鎮静効果(Rao et al.,J Pharm Pharmacol.1990.42(12):877−878)を有する。大麻のインディカ株は、高いβ−ミルセン(>0.5%)が特徴であり、β−ミルセンは、インディカ又はインディカ優勢株の鎮静「カウチロック(couch−lock)」誘発効果に寄与する。
フラボノイド。特定の実施形態において、アントラージュ回復分子にはフラボノイドが挙げられる。フラボノイドは、2つのフェニル環及び1つの複素環を含む15炭素骨格を各々含有する植物及び真菌に見られる、二次代謝産物の部類である。フラボノイドは、i)バイオフラボノイド又はフラボノイド、ii)イソフラボノイド及びiii)ネオフラボノイドの3群に分類され得る。大麻植物に天然に生じるフラボノイドには、カンナフラビンA、カンナフラビンB、カンナフラビンC、ビテキシン、イソビテキシン、アピゲニン、ケンフェロール、ケルセチン、ルテオリン、桂皮アルデヒド及びオリエンチンが挙げられる。特定のフラボノイドの代表的構造については図5−1及び図5−2を参照すること。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子には、カンナフラビンA、カンナフラビンB及び/又はカンナフラビンCが挙げられる。カンナフラビンは、大麻植物独自のフラボノイドである。カンナフラビンA及びカンナフラビンBは、両方とも抗炎症活性を有する(Barrett et al.,Experientia 1986.15;42(4):452−3)。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子にはアピゲニンが挙げられる。アピゲニンは、大麻、パセリ、セロリ及びカミツレのような多くの植物に天然に生じるフラボノイドである。アピゲニンは、オピオイド受容体アゴニストであり、がん細胞の死滅を特異的に誘発すること、抗不安活性(Salgueiro et al.,Pharmacol Biochem Behav 1997.58,887−891)及び神経発生の刺激を含む、多くの有益な健康効果を有する。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子にはケンフェロールが挙げられる。ケンフェロールは、リンゴ、ブドウ、トマト、ジャガイモ、タマネギ、ブロッコリー、カボチャ、キュウリ及び液果を含む、多くの植物由来食物に一般的に見られるフラボノイドである。ケンフェロールの摂取には、広範囲の肯定的な健康効果がある。例えば、ケンフェロールは、抗酸化、抗炎症、抗微生物、抗がん、心保護、神経保護、抗糖尿病、抗骨粗しょう症、抗不安、鎮痛及び抗アレルギー特性を有する(Calderon−Montano et al.,Mini Rev Med Chem.2011.11(4):298−344)。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子にはケルセチンが挙げられる。ケルセチンは、大麻、インゲンマメ、ケーパー、コリアンダー、タマネギ、ケール、プラム、クランベリー及びサツマイモを含む多くの植物に見られるフラボノイドである。ケルセチンは、抗酸化及び抗がん効果を有することがある(Alam et al.,Environ Sci Pollut Res Int 2016)。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子にはオリエンチンが挙げられる。オリエンチンは、大麻、トケイソウ、アサイーヤシ、オオムギ及びキビにおいて見ることができるフラボノイドである。オリエンチンの医学的特性には、抗酸化、老化防止、抗微生物、抗炎症、血管拡張、放射線保護、神経保護、抗うつ、抗脂肪生成及び抗侵害受容効果が挙げられる(Lam et al.,Adv Pharmacol Sci.2016.2016:4104595)。
他の大麻由来分子。特定の実施形態において、アントラージュ回復分子には、他の大麻由来分子が挙げられる。テルペン及びフラボノイドに加えて、特定の揮発性化合物は特有の芳香及び香味プロファイルを大麻に付与する。大麻に存在する芳香及び香味付与揮発性物質の例は、Rice & Koziel.PLoS One.2015.10(12):e0144160に列挙されている。大麻の芳香及び香味に寄与する特定の大麻由来分子には、2−ヘプタノン、ヘプタン酸メチル、サリチル酸メチル、アントラニル酸メチル及びヘキサナールが挙げられる。これらの分子は揮発性化合物であり、これらが、揮発する高い傾向を有することを意味する。したがって、大麻の芳香及び香味付与揮発性化合物は、ヒトが消費するために大麻抽出物を生成する際にしばしば失われる。2−ヘプタノン、ヘプタン酸メチル、サリチル酸メチル、アントラニル酸メチル及びヘキサナールの分子、並びに他の揮発性大麻由来化合物は、米国FDAが認証した食品添加物である。特定の実施形態において、低濃度(1%以下)のこれらの揮発性物質を使用して、本明細書に記載されている経口製剤に特定の芳香及び香味を付与することができる。
大麻由来分子の取得。特定の実施形態において、回復されたアントラージュ効果を有する即効性経口製剤は、1種以上の主要カンナビノイド(THC及び/又はCBD)、並びに1種以上のアントラージュ回復分子を含む。経口消費のためにTHC及び/又はCBDを抽出及び脱カルボキシル化すると、アントラージュ回復分子の損失をもたらす可能性がある。したがって、THC及び/又はCBDを有する組成物に、大麻由来分子を補充して、アントラージュ効果を回復することができる。
主要なカンナビノイド。特定の実施形態において、脱カルボキシル化大麻抽出物が、主要なカンナビノイドを提供するために製剤に含まれる。THC及び/又はCBDを含有する脱カルボキシル化大麻抽出物は、BioCBD+、Active CBD oil、RSHO(商標)(Medical Marijuana,Inc.,Poway,CA)及びEthos Innovates(商標)(One LED Corp,Bainbridge Island,WA)を含む供給先から商業的に入手することができる。市販のTHC大麻抽出物には、Zoots(商標)(Natural Extractions, LLC,University Place,WA)、Dixie Elixirs、Marijuana Drops(Marijuana Market)及びEthos Innovatesが挙げられる。
特定の実施形態において、主要なカンナビノイドは、非脱カルボキシル化大麻抽出物(THC及び/又はCBDの代わりにTHCA及び/又はCBDAを含有する)として購入することができ、製剤化の際に脱カルボキシル化され得る。大麻株の相対的なカンナビノイド含有量は、抽出(例えば、CO2又はBHO抽出)の際に典型的に保存される。単一株起源の抽出物は、株の主要及び追加のカンナビノイドの天然のレパートリーを提供することによって、特定の株のアントラージュ効果を模倣するために有用であり得る。非脱カルボキシル化大麻抽出物は、Sour Diesel、Super Lemon Haze、Pure Kush、Charlotte’s Web(商標)及びDurban Poisonのような多種多様な大麻株で一般的に利用可能である。
特定の実施形態において、非脱カルボキシル化大麻抽出物中にもたらされるカンナビノイドは、経口送達のために組成物を製剤化する前に脱カルボキシル化される。大麻抽出物中のカンナビノイドの脱カルボキシル化は、大麻抽出物を沸騰水浴で90分間加熱することによって実施され得る。特定の実施形態において、カンナビノイドの脱カルボキシル化は、アントラージュ回復分子と混合する前に実施され、それは、特定のアントラージュ回復分子が熱により破壊され得るからである。
アントラージュ回復分子。特定の実施形態において、アントラージュ回復分子は、市販の供給先から得ることができる。リナロール、β−ミルセン、α−ピネン、β−ピネン、カリオフィレン、ケルセチン及びアピゲニンのような多くのテルペン及びフラボノイドは、様々な供給先から市販されている。食品グレードのテルペン及びフラボノイドを提供する会社の例には、Sigma Aldrich、True Terpenes及びNHR Organic Oilsが挙げられる。芳香及び香味付与揮発性物質を提供する会社の例には、Sigma Aldrich、Eastman Chemical Company、Foodchem International Corporation及びAurochemicalsが挙げられる。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子は合成的に生成される。
特定の実施形態において、カンナビノイドは合成的に生成され得る。カンナビノイドの合成生成の技術に例は、米国特許出願第2016/0355853号;特開2016−509842号;Petrzilka et al.,Helv Chim Acta.1967.50(2):719−723;Kobayashi et al.,Org Lett.2006.8(13):2699−2702;及びMechoulam & Gaoni,J Am Chem Soc.1965.87(14):3273−3275において見ることができる。
特定の実施形態において、テルペンは合成的に生成され得る。テルペンの合成生成の技術の例は、米国特許出願第2004/0161819号及び国際公開第2006/134523号において見ることができる。特定の実施形態において、生物を遺伝子的に変更して、特定のテルペンを過剰発現させることができ、テルペンを生物から単離することができる。遺伝子修飾生物からテルペンを得る技術の例は、国際公開第2006/1111924号及び米国特許出願第2010/0297722号において見ることができる。
特定の実施形態において、フラボノイドは合成的に生成され得る。フラボノイドを合成する代表的な技術は、Mamoalosi & Van Heerden,Molecules.2013.18:4739−4765及びWagner & Farkas,The Flavonoids.Chapter:Synthesis of Flavonoids.1975.127−213.Springerにおいて見ることができる。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子は植物性物質から誘導される。植物性物質は、植物から生成された物質であり、植物全体又は植物の部分(例えば、樹皮、木質部、葉、茎、根、花、果実、種子若しくはこれらの一部)、並びに/或いはそれらの出液又は抽出物が挙げられる。特定の実施形態において、組成物は、植物性生成物を含むことができる。植物性生成物には、植物材料、藻、肉眼で見える真菌及び/又はこれらの組み合わせを挙げることができる。特定の実施形態において、組成物は様々な種類の植物性物質の混合物を含む。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子は、出発植物生成物の微粉砕、煎出、圧搾及び抽出により調製され得る。用語「抽出物」は、関連する植物において見られる活性成分のいくつか又は全てを含有する、多くの種類の調製物の全てを含むことができる。抽出物は、水、脂肪溶媒(オリーブ油のような)及びアルコール性溶媒(例えば、70%エタノール)を含む様々な異なる抽出溶媒を使用する冷浸技術によって生成され得る。冷浸技術は、葉及び花のような植物の柔らかい部分に、又は植物の所望の成分が熱不安定である場合(例えば、テルペン)、若しくは低沸点を有する場合(例えば、揮発性物質)に典型的に適用される。あるいは、前述の溶媒を使用して、温浸技術により所望の植物の抽出物を生成することができ、ここで、前記溶媒は高温に加熱され、前記温度の正確な値は選択される溶媒の性質によって決まり、抽出過程の全体にわたってその温度に維持される。温浸技術は、樹皮、木質の枝及び太い根のような植物の堅く、耐久性のある部分により一般的に適用される。いくつかの場合において、連続抽出を、1種を超える溶媒及び異なる温度で実施することができる。植物抽出物を濃縮形態で使用してもよい。あるいは、抽出物を意図される使用に適するように希釈してもよい。
植物抽出物を生成する追加の手順(温浸、冷浸及び他の技術を含む)は、“Medicinal plants:a field guide to the medicinal plants of the Land of Israel(in Hebrew),author:N.Krispil,Har Gilo,Israel,1986”及び“Making plant medicine,author:R.Cech,pub.by Horizon Herbs,2000”を含む出版物に記載されている。
特定の実施形態において、追加のカンナビノイド(非THC、非CBDカンナビノイド)を、THC及び/又はCBD含有大麻抽出物の中に提供することができる。大麻抽出物(例えば、CO2又はBHO抽出物)はカンナビノイドが豊富であり、抽出に使用される大麻株のカンナビノイド含有量を保存することができる。カンナビノイド豊富大麻抽出物は、様々な供給元から市販されている。
特定の実施形態において、テルペン、フラボノイド、並びに/又は芳香及び香味付与揮発性物質を植物から抽出することができる。植物からテルペンを抽出する代表的な技術は、Breitmaier,Terpenes:Flavors,Fragrance,Pharmaca,Pheromones.Ch.10.2006.John Wiley & Sons、国際公開第2013/174854号及び中国特許第101439074号において見つけることができる。フラボノイド豊富植物抽出物を得る代表的な技術は、Victorio et al.,Ecl.Quinn.2009.34(1):29−24において見つけることができる。芳香及び香味付与揮発性化合物を抽出する技術には、冷圧及びエタノール抽出が挙げられる。
特定の実施形態において、アントラージュ回復分子は、大麻以外の植物の抽出物から得られる。特定の実施形態において、アントラージュ回復分子は、所望の分子を生成する任意の植物から得られる。例えば、ビテキシンは、サンザシ及びトケイソウなどの植物においても見られる大麻由来フラボノイドであり、したがって、ビテキシンはサンザシ又はトケイソウ抽出物から得ることができる。
大麻由来分子の組み合わせによるアントラージュ効果の回復。示されたように、特定の実施形態において、回復されたアントラージュ効果を有する組成物は、1種以上の主要なカンナビノイド(THC及び/又はCBDのような)を1種以上のアントラージュ回復分子と組み合わせることによって創出される。
特定の実施形態において、組成物中における各々の大麻由来分子の相対的な量は、特定の大麻株のアントラージュ効果を模倣するように選択され得る。大麻株を試験して、株の主要なカンナビノイド及びアントラージュ分子を定量化することができる。大麻試料に存在する様々な大麻由来分子の量は、質量分析、ガスクロマトグラフィー又は高速液体クロマトグラフィーのような実験分析技術により決定することができる。大麻株の化学プロファイリングは、Steep Hill Labs,Inc.、The Werc Shop、SC Labs及びAnalytical 360のような商業的な試験所により日常的に実施される。商業的な大麻プロファイリング検査所により定量化されたテルペンの例には、リモネン、β−ミルセン、カリオフィレン、α−ピネン、β−ピネン、ビサボロール、フムレ、リナロール及びテルピノレンが挙げられる。商業的な大麻試験所により分析されたカンナビノイドには、THC、CBD、CBV、THCA、THCV、CBN、CBDA、CBL及びCBGが挙げられる。
特定の実施形態において、主要なカンナビノイド及びアントラージュ分子は、分析試験により測定して、特定の大麻株における比を模倣する比で組み合わされる。例えば、組成物は株Sour Dieselのアントラージュ効果を模倣するように創出することができ、このカンナビノイド及びテルペンの分析は公開されている(Strain Fingerprint(登録商標),Steep Hill Labs,Inc.,Oakland CA)。Sour Dieselは、平均して20%のTHC、0.2%のCBD、0.5%のCBG、0.3%のCBL、0.3%のβ−ミルセン、0.3%のリモネン及び0.25%のカリオフィレンを含有することができる。したがって、回復されたSour Dieselのアントラージュ効果を有する組成物は、100mgのTHC、1mgのCBD、2.5mgのCBG、1.5mgのCBL、1.5mgのβ−ミルセン、1.5mgのリモネン及び1.25mgのカリオフィレンを組み合わせて創出することができ、これは株におけるこれらの成分の各々の関連する濃度を模倣し、1種以上のアントラージュ回復分子を欠いている以外は同様の組成物と比較して、回復されたアントラージュ効果をもたらす。公開されているカンナビノイド及びテルペン分析を有する他の大麻株には、Super Lemon Haze、Agent Orange、Berry While、Blue Dream、Cherry Pie、Durban Poison、Grape Ape及びPurple Kushが挙げられる。
特定の実施形態において、組成物中における主要なカンナビノイド(例えば、THC及び/又はCBD)の総濃度は、1ug/ml若しくはug/mg、10ug/ml若しくはug/mg、50ug/ml若しくはug/mg、100ug/ml若しくはug/mg、200ug/ml若しくはug/mg、300ug/ml若しくはug/mg、400ug/ml若しくはug/mg、500ug/ml若しくはug/mg、600ug/ml若しくはug/mg、700ug/ml若しくはug/mg、800ug/ml若しくはug/mg、900ug/ml若しくはug/mg、又は950mg/ml若しくはmg/mgであり得る。
特定の実施形態において、組成物中における主要なカンナビノイドと各々のアントラージュ回復分子との比は、1000:1、500:1、200:1、100:1、50:1、20:0、10:1、1:1、0.2:1又は0.1:1であり得る。例えば、5mgのCBD及び5mgのTHC(合計10mgの主要なカンナビノイド)と1mgのβ−ミルセンとを有する製剤は、主要なカンナビノイド:β−ミルセンの10:1の比を有する。特定の実施形態において、主要なカンナビノイドと任意のアントラージュ回復分子との比は、任意の大麻株における比に基づいて選択され得る。
即効性送達を提供する担体による組成物の製剤化。特定の実施形態は、即効性経口製剤として調製されるアントラージュ効果回復組成物を含む。代表的な経口製剤には、カプセル、被覆錠剤、食用、エリキシル、エマルション、ゲル、ジェルカップ、顆粒、ガム、ジュース、液剤、油、ペースト、ペレット、丸薬、粉末、速溶性錠剤、サシェ、半固体、スプレー、溶液、懸濁、シロップ、錠剤、チンキ、等が挙げられる。
経口投与用の液体製剤は、例えば、チンキ、溶液、シロップ若しくは懸濁液の形態をとることができ、又は使用前の水も若しくは他の適切な賦形剤による再構成用の乾燥生成物として存在してもよい。
代表的な製剤化方法。懸濁製剤。特定の実施形態において、回復されたアントラージュ効果を有する組成物と1種以上のN−アシル化脂肪族アミノ酸を、水、水性/有機溶媒混合物又は有機溶媒混合物中で組み合わせる。得られたブレンドを撹拌して懸濁にすることができる。
溶液製剤。特定の実施形態において、回復されたアントラージュ効果を有する組成物と1種以上のN−アシル化脂肪族アミノ酸を水性/有機溶媒混合物中で混合する。得られたブレンドを1時間激しく撹拌する。溶解が不完全であれば、界面活性剤を加えることができ、撹拌を続けて最終の製剤を調製することができる。
ジェルカップ製剤。特定の実施形態において、懸濁製剤又は溶液製剤をジェルカップに充填して1gまでの組成物を含ませることができる。ジェルカップは腸溶コーティングで処理することも、又はコーティングなしで使用することもできる。
錠剤/カプセル製剤。溶液製剤及び/又は懸濁製剤を蒸発、凍結乾燥、又は噴霧乾燥により乾燥させることができる。得られた乾燥製品を打錠添加剤と混合し、錠剤又はカプレットに圧縮して1gまでの組成物を含ませることができる。あるいは、乾燥製品をカプセルに充填することができる。
特定の実施形態において、即効性経口製剤はチンキを含む。チンキは、抽出物、又はアルコール若しくはアルコールと水の溶液に溶解された薬物である。特定の実施形態において、チンキは、担体及び回復されたアントラージュ効果を有する組成物を、20%〜99%のエタノール水溶液又は100%エタノールと混合することによって作製することができる。
特定の実施形態において、即効性経口製剤は食用品を含む。食用品とは、食料又は飲料として消費することができるあらゆる製品を意味する。場合によって、食用品は製剤の煎じ出しにより食材にされてもよい。使用に適した食用可能な食料の例には、キャンディー、キャンディーバー、パン、ブラウニー、ケーキ、チーズ、チョコレート、ココア、クッキー、グミ、ロリポップ、ミント、ペーストリー、ピーナッツバター、ポップコーン、プロテインバー、餅、ヨーグルト、等がある。厳密にいえば食用ではないが、ガムも使用することができる。食用飲料の例としては、アルコール、ビール、ジュース、フレーバーミルク、フレーバーウォーター、リカー、ミルク、ポンチ、ミルクセーキ、ソーダ、茶、及び水がある。特定の実施形態において、食用品は、食用品を作成するのに使用される成分と製剤とを組み合わせることで作成される。
特定の実施形態において、主要なカンナビノイド、アントラージュ回復分子及び担体を別々に食品に添加することができる。特定の実施形態において、バター又は油を大麻植物(例えば、花、茎及び/又は葉)の大麻抽出物又は成分と共に加熱して(3〜4時間にわたって煮立てて)、カンナビノイドを脱カルボキシル化することができ、カンナビノイド注入油又は脂肪を食用品の成分として使用することができる。食品グレード脂肪及び油の例には、バター、及びヤシ油、ブドウ種油、オリーブ油、パーム油、パパイア種子油、ピーナッツ油、ゴマ油、発芽コムギ油、コムギ麦芽油又はこれらの任意の組み合わせのような植物由来油が挙げられる。特定の実施形態において、組成物の熱感受性成分(例えば、テルペン)を、脱カルボキシル化した後又は煮沸した後に(例えば、注入により)添加することができる。
特定の実施形態は嚥下可能な製剤を含む。嚥下可能な製剤は、口中に入れたとき容易には溶けず、噛むことなく又は不快感なく丸ごと飲み込むことができるものである。米国特許第5,215,754号及び同第4,374,082号は嚥下可能な製剤を製造する方法を記載している。特定の実施形態において、嚥下可能な製剤は、鋭い端を含有しない形状及び滑らかで均一かつ実質的に泡のない外側コーティングを有し得る。
嚥下可能な製剤を製造するためには、慣用のコンパウンディング技術に従って、各々の成分を適切な担体と共に密な混和物として組み合わせるとよい。嚥下可能な製剤の特定の実施形態において、組成物の表面をポリマー性のフィルムでコートしてもよい。かかるフィルムコーティングはいくつかの有益な効果を有する。まず第1に、口の内面への組成物の接着が低減することにより、その対象の組成物を飲み込む能力を増大させる。第2に、フィルムはある種の成分の不快な味を隠す補助となり得る。第3に、フィルムコーティングは組成物を大気中の分解から保護することができる。嚥下可能な製剤を製造する際に使用できるポリマー性フィルムとしては、ビニルポリマー、例えばポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール及びアセテート、セルロース誘導体、例えばメチル及びエチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース及びヒドロキシルプロピルメチルセルロース、アクリレート及びメタクリレート、コポリマー、例えばビニル−マレイン酸及びスチレン−マレイン酸タイプ、及び天然のガム並びに樹脂、例えばゼイン、ゼラチン、シェラック及びアカシアがある。
特定の実施形態において、経口製剤は咀嚼可能な製剤を含み得る。咀嚼可能な製剤は、快い味及び口当たりを有し、比較的に軟らかく、噛んだ後迅速により小さい破片に壊れ溶解し始めて、結果として実質的に溶液として飲み込まれるようになるものである。
米国特許第6,495,177号は、改良された口当たりを有する咀嚼可能な製剤を製造する方法を記載している。米国特許第5,965,162号は、殊に噛んだとき、口内で迅速に崩壊する食べられるユニットを製造するためのキット及び方法を記載している。
咀嚼可能な製剤を創出するためには、上に記載した属性を達成するようにある種の成分を含ませるべきである。例えば、咀嚼可能な製剤は、心地よい香味及び口当たりを生み出し、口内での相対的な軟らかさ及び溶解性を促進する成分を含むべきである。以下の考察はこれらの特性を達成する役に立ち得る成分を記載する。
糖類、例えば白砂糖、コーンシロップ、ソルビトール(溶液)、マルチトール(シロップ)、オリゴ糖、イソマルトオリゴ糖、スクロース、フルクトース、ラクトース、グルコース、ライカシン(lycasin)、キシリトール、ラクチトール、エリスリトール、マンニトール、イソマルトース、デキストロース、ポリデキストロース、デキストリン、圧縮性セルロース、圧縮性蜂蜜、圧縮性糖蜜及びこれらの混合物を加えて口当たり及び食味を改良してもよい。フォンダン又はガム、例えばゼラチン、寒天、アラビアガム、グアーガム、及びカラギーナンを加えて製剤の噛み応えを改良してもよい。使用できる脂肪質材料としては、植物油(例えば、ヤシ油、パーム硬化油、トウモロコシ胚芽硬化油、ヒマシ硬化油、綿実油、オリーブ油、ピーナッツ油、パームオレイン油、及びパームステアリン油)、動物油(例えば、融点が30°〜42℃の範囲である精製油及び精製ラード)、カカオ脂、マーガリン、バター、及びショートニングがある。
アルキルポリシロキサン(様々な分子量範囲及び様々な異なる置換パターンで市販されているポリマー)も、咀嚼可能な製剤の食感、口当たり、又は両方を高めるために使用することができる。「食感を高める」とは、アルキルポリシロキサンが、その咀嚼可能な製剤の堅さ、もろさ、及び噛み応えの1以上を、アルキルポリシロキサンを欠く同じ製剤と比べて改良することを意味する。「口当たりを高める」とは、アルキルポリシロキサンが、口内で液化されたときに咀嚼可能な製剤のザラザラする食感を、アルキルポリシロキサンを欠く同じ製剤と比べて低減することを意味する。
アルキルポリシロキサンは、一般に、ケイ素及び酸素を含有するポリマー骨格を含み、1個以上のアルキル基が骨格のケイ素原子からぶら下がっている。それらはその等級に応じて、更にシリカゲルを含むことができる。アルキルポリシロキサンは一般に粘稠な油である。嚥下可能な、咀嚼可能な又は溶解可能な製剤に使用することができる代表的なアルキルポリシロキサンにはモノアルキル又はジアルキルポリシロキサンがあり、ここでアルキル基は任意にフェニル基により置換されていてもよいC1−C6−アルキル基から各々独立して選択される。使用できる特定のアルキルポリシロキサンはジメチルポリシロキサン(一般にシメチコンといわれる)である。より具体的には、シメチコンGSと指称される粒状のシメチコン製剤を使用できる。シメチコンGSは30%のシメチコンUSPを含有する製剤である。シメチコンUSPは90.5重量%以上の(CH3)3−Si{OSi(CH3)2}CH3を4.0%〜7.0重量%のSiO2と混和して含有する。
咀嚼可能な製剤で出現する可能性があるべたつきを予防し、また摂取の際の活性成分のエマルション又は懸濁液への変換を促進するために、製剤は更に乳化剤、例えばグリセリン脂肪酸エステル、モノステアリン酸ソルビタン、スクロース脂肪酸エステル、レシチン及びこれらの混合物を含んでいてもよい。特定の実施形態において、かかる乳化剤の1種以上は投与される製剤の重量で0.01%〜5.0%の量で存在し得る。特定の実施形態において、乳化剤のレベルがそれより低いか又はそれより高いと、乳化が起こらないか、又はワックス値が上昇する。
特定の実施形態において、経口製剤は、1種以上の担体(既に記載されている)及び1種以上の賦形剤を含む。明確にするために、担体は投与便益を示すように貢献する。賦形剤は必ずしも必要ではないが投与便益に貢献することができる。
賦形剤はAldrich Chemical Co.,FMC Corp,Bayer,BASF,Alexi Fres,Witco,Mallinckrodt,Rhodia,ISPなどのような会社から市販されている。
代表的な賦形剤の種類としては、結合剤、緩衝剤、キレート剤、コーティング剤、着色剤、錯体形成剤、希釈剤(すなわち、充填剤)、崩壊剤、乳化剤、香味料、流動促進剤、潤滑剤、保存料、放出剤、界面活性剤、安定剤、可溶化剤、甘味料、増粘剤、湿潤剤、及び賦形剤(vehicle)がある。
結合剤は、造粒の際に粉末粒子の接着を起こすために使用される物質である。代表的な結合剤には、アカシア、圧縮性糖(compressible sugar)、ゼラチン、スクロース及びその誘導体、マルトデキストリン、セルロースポリマー、例えばエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及びメチルセルロース、アクリルポリマー、例えば不溶性アクリレートアンモニオメタクリレートコポリマー、ポリアクリレート又はポリメタクリルコポリマー、ポビドン、コポビドン、ポリビニルアルコール、アルギン酸、アルギン酸ナトリウム、デンプン、アルファ化デンプン、グアーガム、並びにポリエチレングリコールがある。
着色剤は、製剤に色を付けるために製剤に含ませることができる。代表的な着色剤には、ブドウ皮エキス、ビートレッドパウダー、ベータカロテン、アナトー、カルミン、ウコン、及びパプリカがある。追加の着色剤として、FD&C Red No.3、FD&C Red No.20、FD&C Yellow No.6、FD&C Blue No.2、D&C Green No.5、FD&C Orange No.5、D&C Red No.8、カラメル、及び酸化第二鉄がある。
希釈剤は製剤の造粒を増進することができる。代表的な希釈剤として、微晶質セルロース、スクロース、リン酸二カルシウム、デンプン、ラクトース及び炭素原子13個未満のポリオール、例えばマンニトール、キシリトール、ソルビトール、マルチトール並びに薬学的に許容されるアミノ酸、例えばグリシンがある。
崩壊剤も、溶解を容易にするために製剤に含ませることができる。崩壊剤(Disentegrant)は、透過促進及びウィッキング剤を含み、経口製剤の内部並びに外部から溶解を促進する水又は唾液を経口製剤中に引き込むことができる。使用できるかかる崩壊剤、透過促進及び/又はウィッキング剤には、デンプン、例えばトウモロコシデンプン、ジャガイモデンプン、そのアルファ化及び加工デンプン、セルロース作用剤(cellulosic agent)、例えばAc−di−sol、モンモリロナイト粘土、架橋PVP、甘味料、ベントナイト、微晶質セルロース、クロスカルメロースナトリウム、アルギン酸塩、デンプングリコール酸ナトリウム、ガム、例えば寒天、グアー、ローカストビーン、カラヤ、ペクチン、アラビア、キサンタン及びトラガカント、水性溶媒に対して高い親和性をもつシリカ、例えばコロイドシリカ、沈降シリカ、マルトデキストリン、β−シクロデキストリン、ポリマー、例えばカーボポール、並びにセルロース作用剤、例えばヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース及びヒドロキシプロピルメチルセルロースがある。経口製剤の溶解は、使用する比較的小さい粒径の成分を含ませることにより容易にすることができる。
代表的な分散又は懸濁剤としては、アカシア、アルギン酸塩、デキストラン、トラガカント(fragacanth)、ゼラチン、水素添加食用脂、メチルセルロース、ポリビニルピロリドン、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、ソルビトールシロップ、及び合成の天然ガムがある。
代表的な乳化剤としてはアカシア及びレシチンがある。
フレーバー剤(Flavorant)は、心地よい香味そしてしばしば香気を経口製剤に付与するために使用される天然又は人工の化合物である。代表的なフレーバー剤には、天然及び合成の香味油、香味芳香剤、植物、葉、花、及び果実の抽出物並びにこれらの組合せがある。かかるフレーバー剤としてアニス油、桂皮油、バニラ、バニリン、ココア、チョコレート、ナチュラルチョコレート香味、メントール、ブドウ、ペパーミント油、ウィンターグリーン油、丁子油、ベイ油、アニス油、ユーカリ、タイム油、ニオイヒバ油、ナツメグ油、セージ油、苦扁桃油、カッシア油;かんきつ油、例えばレモン、オレンジ、ライム及びグレープフルーツ油;並びに果実精、例えばリンゴ、セイヨウナシ、桃、ベリー、ワインドベリー、ナツメヤシ、ブルーベリー、キーウィ、イチゴ、ラズベリー、サクランボ、プラム、パイナップル、及びアンズがある。特定の実施形態において、使用できるフレーバー剤には天然のベリー抽出物及び天然の混合ベリー香味、並びにクエン及びリンゴ酸がある。
流動促進剤は製造中の粉末ブレンドの流れを改良し、製剤重量変化を最小にする。代表的な流動促進剤には、二酸化ケイ素、コロイド状又はヒュームドシリカ、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸、トウモロコシデンプン、及びタルクがある。
潤滑剤は、製剤の圧縮中の摩擦を低減する、製剤に使用される物質である。代表的な潤滑剤にはステアリン酸、ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸亜鉛、タルク、鉱油及び植物油、安息香酸、ポリ(エチレングリコール)、ベヘン酸グリセリル、フマル酸ステアリル、及びラウリル硫酸ナトリウムがある。
代表的な保存料としては、p−ヒドロキシ安息香酸メチル、p−ヒドロキシ安息香酸プロピル、及びソルビン酸がある。
代表的な甘味料としては、アスパルテーム、デキストロース、フルクトース、異性化糖、マルトデキストリン、グリチルリチン酸一アンモニウム、ネオヘスペリジンジヒドロカルコン、アセスルファムカリウム、サッカリンナトリウム、ステビア、スクラロース、及びスクロースがある。
上記に加えて、飲み込める、咀嚼可能な及び/又は溶解可能な製剤又は本明細書に記載されているあらゆる他の経口製剤を製造する際、記載されている目的と適合する限り、あらゆる適当な充填剤及び添加剤を利用してもよい。
追加の情報はWADE & WALLER,HANDBOOK OF PHARMACEUTICAL EXCIPIENTS(2nd ed.1994)及びRemington’s Pharmaceutical Sciences,18th Ed.Mack Printing Company,1990に見ることができる。
特定の実施形態において、回復されたアントラージュ効果を有する組成物は、経口製剤の少なくとも0.1%w/v若しくはw/w;経口製剤の少なくとも1%w/v若しくはw/w;経口製剤の少なくとも10%w/v若しくはw/w;経口製剤の少なくとも20%w/v若しくはw/w;経口製剤の少なくとも30%w/v若しくはw/w;経口製剤の少なくとも40%w/v若しくはw/w;経口製剤の少なくとも50%w/v若しくはw/w;経口製剤の少なくと60%w/v若しくはw/w;経口製剤の少なくとも70%w/v若しくはw/w;経口製剤の少なくとも80%w/v若しくはw/w;経口製剤の少なくとも90%w/v若しくはw/w;又は経口製剤の少なくとも95%w/v若しくはw/wの濃度で製剤に存在することができる。
特定の実施形態において、10gの組成物を150mlの水に対して使用できる。これにより、1〜99%(w/w)の間、2〜80%(w/w)の間、及び5〜50%(w/w)の間の製剤の有効組成物濃度が得られる。
製剤はU.S.F.D.A.及び/又は他の関連のある外国の規制機関により要求される無菌状態、発熱性、一般的安全性、及び純度の標準規格を満たすように製造することができる。
経口製剤は個別に、任意の大きさの1以上のパッケージ、缶、バイアル、ブリスターパック、又は瓶に複合ユニットとして包むか又は包装することができる。用量は治療上有効な量を提供するような大きさとする。
特定の実施形態では低い溶解性又は非常に低い溶解性を有する1種以上の植物由来分子(例えば、カンナビノイド)を利用する。特定の実施形態において、低い溶解性は、0.2mg/ml未満の水若しくは水溶液に対する溶解度又は0.1mg/ml未満の水若しくは水溶液に対する溶解度を意味することができる。特定の実施形態では本質的に水不溶性である植物由来分子を利用する。特定の実施形態において、水に対する溶解性は、米国薬局方(USP 32)により溶質1部の溶解に必要な水の量に従って、低い〜不溶性;低い溶解性:溶質1部の溶解に必要な水100〜1000部;非常に低い溶解性:必要な水1000〜10000部;本質的に水不溶性:必要な水10000部超として定義される。しかし、塩基性のpHで、SNAC及び他の修飾アミノ酸並びに本明細書に記載されているFA−aaは水可溶性である。したがって、本明細書に記載されている投与便益は当然に予測することは可能ではなく、予想外のものである。
回復されたアントラージュ効果を有する即効性製剤を送達して生理学的効果を提供する方法。本明細書に開示されている製剤は対象(ヒト、獣医学的動物(イヌ、ネコ、爬虫類、鳥類、等)、家畜(ウマ、ウシ、ヤギ、ブタ、ニワトリ、等)、及び研究動物(サル、ラット、マウス、魚、等))を治療するのに使用することができる。対象を治療することは治療上有効な量を提供することを含む。有効な量には、予防的処置、治療的処置及び/又は有効な量が挙げられる。
「有効な量」は、対象において所望の生理学的変化を起こすのに必要な製剤の量である。有効な量はしばしば娯楽又は試験目的で投与される。本明細書に開示されている試験有効量は、動物モデルにおいて疼痛知覚(神経障害性疼痛、急性疼痛、内蔵疼痛)を低減することができ、動物モデルにおいて食欲を刺激することができ、動物モデルにおいて発作(例えば、てんかん性発作)を低減することができ、動物モデルにおいて骨量減少を逆転することができ、動物モデルにおいて片頭痛を軽減する(頭蓋血管を収縮させる)ことができ、動物モデルにおいて中毒を治療することができ、動物モデルにおいて不安を低減することができ、及び/又は動物モデルにおいて喘息の症状を低減することができる。娯楽有効量を使用して、医学的又は栄養学的価値を提供することが意図されない所望の生理学的変化を誘発することができる。
「予防的処置」は、病気若しくは栄養不足の兆候若しくは症状を示していないか又は病気若しくは栄養不足の初期兆候若しくは症状のみを示す対象に、病気若しくは栄養不足を更に発症するリスクを小さくし、抑制し、若しくは減少させる目的で投与されるように投与される処置を含む。したがって、予防的処置は病気又は栄養不足の発症に対する予防処置として機能する。
予防的処置の一例として、本明細書に開示されている製剤は、片頭痛を発症するリスクがある対象に投与することができる。片頭痛の有効な予防的処置は、対象が感じる1月当たりの片頭痛の数が少なくとも10%又は特定の実施形態において25%低下したときに現れる。
予防的処置の別の例として、本明細書に開示されている製剤は、てんかん性発作を有するリスクがある対象に投与することができる。てんかん性発作の有効な予防的処置は、1月当たりの発作の数が少なくとも10%又は特定の実施形態において25%低下したときに現れる。
予防的処置のもう1つ別の例として、本明細書に開示されている製剤は、神経障害性疼痛を患うリスクのある対象に投与することができる。神経障害性疼痛の有効な予防的処置は、神経障害性疼痛の出現が、標準の主観的又は客観的疼痛評価により測定して少なくとも10%、又は特定の実施形態において25%低下したときに現れる。
予防的処置の別の例として、本明細書に開示されている製剤は、突出痛を発症するリスクがある対象に投与することができる。突出痛の有効な予防的処置は、突出痛の発生が標準の主観的又は客観的疼痛評価により10%、特定の実施形態において25%低下したときに現れる。
予防的処置のもう1つ別の例として、本明細書に開示されている製剤は、化学療法により誘発される悪心及び嘔吐(CINV)を発症するリスクのある対象に投与することができる。CINVの有効な予防的処置は、CINVが標準の主観的又は客観的なCINV評価により測定して10%、特定の実施形態において25%低下するときに現れる。
栄養不足の予防的処置の一例として、本明細書に開示されている製剤は、ビタミンC不足によるくる病を、食事に含まれる鉄の不足による貧血を、及び/又はカルシウム不足による骨量減少を発症するリスクのある対象に投与することができる。これらの状態の有効な予防的処置は、これらの状態が本明細書に開示されている経口製剤による栄養補給に起因して回避されたか又は遅延したときに現れる。
「治療的処置」は、病気又は栄養不足を有する対象に投与される処置を含み、病気又は栄養不足を治癒又は病気又は栄養不足の重症度を低減する目的で対象に投与される。
治療的処置の一例として、本明細書に開示されている製剤は、片頭痛を有する対象に投与することができる。片頭痛の有効な治療的処置は、頭痛の重症度が、標準の主観的又は客観的な頭痛評価により測定して、完全に低減若しくは軽減し、及び/又は頭痛がより迅速に消散したときに現れる。
治療的処置の別の例は、CINVを感じている対象への本明細書に開示されている製剤の投与を含む。CINVの治療的処置は、標準の主観的又は客観的なCINV評価により測定して、嘔吐が低減したかやんだ(又はより迅速にやんだ)か又は悪心が軽減したときに現れる。
治療的処置のもう1つ別の例は、骨粗しょう症を有する対象への開示されている製剤の投与を含む。骨粗しょう症の有効な治療的処置は、骨密度が10%、特定の実施形態においては25%増大したときに現れる。
治療的処置のもう1つ別の例は、不安を有する対象への本明細書に開示されている製剤の投与を含む。不安の有効な治療的処置は標準の主観的又は客観的な不安評価により測定して不安の重症度が完全に及び/又はより迅速に低減又は軽減したときに現れる。
治療的処置の別の例は多発性硬化症を有する対象への本明細書に開示されている製剤の投与を含む。多発性硬化症の有効な治療的処置は、標準の歩行試験におけるスコアが10%、特定の実施形態においては25%改良したときに現れる。
栄養不足の治療的処置の一例として、本明細書に開示されている製剤は、ビタミンC不足によるくる病、食事に含まれる鉄不足による貧血、及び/又はカルシウム不足による骨量減少を有する対象に投与することができる。これらの状態の有効な治療的処置はこれらの状態が本明細書に開示されている製剤による栄養補給に起因して低減又は消散したときに現れる。
治療的処置は、投与に対する研究成分の存否に基づく有効な量とは区別することができる。しかし、当業者には理解されるように、ヒトの臨床試験では有効な量、予防的処置及び治療的処置が重なり合う可能性がある。
投与のために、治療上有効な量(本明細書では用量ともいう)は最初にインビトロアッセイ及び/又は動物モデル試験の結果に基づいて評価することができる。かかる情報は目的とする対象における有用な用量をより的確に決定するために使用することができる。
特定の対象に投与される実際の投薬量は、対象、医師、獣医、研究者が、対象の標的、体重、状態、以前又は同時に起こる治療的介入、及び/又は特発性疾患を含めて物理的、生理学的及び心理学的要因のようなパラメーターを考慮して決定することができる。
有用な用量は0.1〜5μg/kg又は0.5〜1μg/kgの範囲であることができる。別の非制限的な実施例において、用量は1μg/kg、5μg/kg、10μg/kg、15μg/kg、20μg/kg、25μg/kg、30μg/kg、35μg/kg、40μg/kg、45μg/kg、50μg/kg、55μg/kg、60μg/kg、65μg/kg、70μg/kg、75μg/kg、80μg/kg、85μg/kg、90μg/kg、95μg/kg、100μg/kg、150μg/kg、200μg/kg、250μg/kg、350μg/kg、400μg/kg、450μg/kg、500μg/kg、550μg/kg、600μg/kg、650μg/kg、700μg/kg、750μg/kg、800μg/kg、850μg/kg、900μg/kg、950μg/kg、1000μg/kg、0.1〜5mg/kg又は0.5〜1mg/kgを含むことができる。別の非制限的な実施例において、用量は、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg、150mg/kg、200mg/kg、250mg/kg、350mg/kg、400mg/kg、450mg/kg、500mg/kg、550mg/kg、600mg/kg、650mg/kg、700mg/kg、750mg/kg、800mg/kg、850mg/kg、900mg/kg、950mg/kg、1000mg/kg以上を含むことができる。
特定の実施形態において、有用な用量は、対象の体重当たりの重量で活性成分(例えば、主要なカンナビノイド又はアントラージュ回復分子)を含む。特定の実施形態において、有用な用量は、0.1mg/kg〜100mg/kg又は0.5mg/kg〜50mg/kgの範囲であり得る。特定の実施形態において、有用な用量は、対象の体重当たり0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg以上の活性成分を含む。
特定の実施形態において、有用な用量は、対象の体重当たりの重量で担体(例えば、SNAC)を含む。特定の実施形態において、有用な用量は、0.1mg/kg〜100mg/kg又は0.5mg/kg〜50mg/kgの範囲であり得る。特定の実施形態において、有用な用量は、対象の体重当たり0.5mg/kg、1mg/kg、5mg/kg、10mg/kg、15mg/kg、20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg、45mg/kg、50mg/kg、55mg/kg、60mg/kg、65mg/kg、70mg/kg、75mg/kg、80mg/kg、85mg/kg、90mg/kg、95mg/kg、100mg/kg以上の担体を含む。
特定の実施形態において、総投薬容量は、0.25mL〜30mL又は0.5mL〜20mLの範囲であり得る。特定の実施形態において、総投薬容量は、0.1mL、0.2mL、0.3mL、0.4mL、0.5mL、0.6mL、0.7mL、0.8mL、0.9mL、1mL、2mL、3mL、4mL、5mL、6mL、7mL、8mL、9mL、10mL、11mL、12mL、13mL、14mL、15mL、16mL、17mL、18mL、19mL、20mL、21mL、22mL、23mL、24mL、25mL、26mL、27mL、28mL、29mL、30mL以上を含むことができる。
投薬濃度は、投薬容量当たりの活性成分の重量(例えば、mg薬学的活性成分(API)/mL)と表すことができる。特定の実施形態において、投薬濃度は、1mg/mL〜100mg/mL又は5mg/mL〜50mg/mLの範囲であり得る。特定の実施形態において、投薬濃度は、1mg/mL、2mg/mL、3mg/mL、4mg/mL、5mg/mL、6mg/mL、7mg/mL、8mg/mL、9mg/mL、10mg/mL、11mg/mL、12mg/mL、13mg/mL、14mg/mL、15mg/mL、16mg/mL、17mg/mL、18mg/mL、19mg/mL、20mg/mL、21mg/mL、22mg/mL、23mg/mL、24mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL、80mg/mL、85mg/mL、90mg/mL、95mg/mL、100mg/mL以上を含むことができる。
投薬濃度は、投薬容量当たりの担体(例えば、SNAC)の重量(例えば、mg SNAC/mL)と表すことができる。特定の実施形態において、投薬濃度は、1mg/mL〜500mg/mL又は50mg/mL〜300mg/mLの範囲であり得る。特定の実施形態において、投薬濃度は、1mg/mL、5mg/mL、10mg/mL、15mg/mL、20mg/mL、25mg/mL、30mg/mL、35mg/mL、40mg/mL、45mg/mL、50mg/mL、55mg/mL、60mg/mL、65mg/mL、70mg/mL、75mg/mL、80mg/mL、85mg/mL、90mg/mL、95mg/mL、100mg/mL、125mg/mL、150mg/mL、175mg/mL、200mg/mL、225mg/mL、250mg/mL、275mg/mL、300mg/mL、325mg/mL、350mg/mL、375mg/mL、400mg/mL、425mg/mL、450mg/mL、475mg/mL、500mg/mL以上を含むことができる。
特定の実施形態において、担体と活性成分との比(w/w)は、1:1〜100:1又は1:1〜20:1の範囲であり得る。特定の実施形態において、比は、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1、12:1、13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、100:1以上を含むことができる。特定の実施形態において、比は10:1であり得る。
特定の実施形態において、担体と主要なカンナビノイドとの比(w/w)は、1:1〜100:1又は1:1〜20:1の範囲であり得る。特定の実施形態において、比には、1:1、2:1、3:1、4:1、5:1、6:1、7:1、8:1、9:1、10:1、11:1,12:1,13:1、14:1、15:1、16:1、17:1、18:1、19:1、20:1、25:1、30:1、35:1、40:1、45:1、50:1、55:1、60:1、65:1、70:1、75:1、80:1、85:1、90:1、95:1、100:1、又はそれ以上を挙げることができる。特定の実施形態において、比は10:1であり得る。特定の実施形態において、担体と主要なカンナビノイドとの1:1〜100:1の間の比(w/w)は、投与便益を提供することができる。特定の実施形態において、担体と主要なカンナビノイドとの1:1〜20:1の間の比(w/w)は、投与便益を提供することができる。
特定の実施形態において、主要なカンナビノイドとアントラージュ回復分子との比は、1000:1〜0.1:1の範囲であり得る。特定の実施形態において、主要なカンナビノイドとアントラージュ回復分子との比は、1000:1、500:1、200:1、100:1、50:1、20:0、10:1、1:1、0.2:1又は0.1:1であり得る。
治療上有効な量は、治療計画の過程において(例えば、1時間毎、2時間毎、3時間毎、4時間毎、6時間毎、9時間毎、12時間毎、18時間毎、毎日、2日毎、3日毎、4日毎、5日毎、6日毎、毎週、2週毎、3週毎、又は毎月一回)単一又は複数の用量を投与することによって達成することができる。
1種以上の製剤を、同時に若しくは10分、1時間、3時間、10時間、15時間、24時間、若しくは48時間の時間窓内のような選択された時間窓内で、又は補完する製剤が臨床的に関連のある治療濃度域内にあるとき投与することができる。
以下の代表的な実施形態及び実施例は本開示の特定の実施形態を示すために含まれる。当業者であれば本開示に照らして認識されるように、本開示の思想及び範囲から逸脱することなく、本明細書に開示されている特定の実施形態に多くの変更を加えることができ、それでも類似又は同様な結果を得ることができる。
代表的な実施形態:
1.(i)1種以上のTHC、CBD及び/又はこれらの類似体、
(ii)1種以上のアントラージュ回復分子、並びに
(iii)担体
を含み、THC、CBD及び/又はこれらの類似体、並びに1種以上のアントラージュ回復分子が、大麻株内のそれらの天然の比を模倣する比で提供される、即効性経口製剤。
1.(i)1種以上のTHC、CBD及び/又はこれらの類似体、
(ii)1種以上のアントラージュ回復分子、並びに
(iii)担体
を含み、THC、CBD及び/又はこれらの類似体、並びに1種以上のアントラージュ回復分子が、大麻株内のそれらの天然の比を模倣する比で提供される、即効性経口製剤。
2.THC及びCBDを含む、実施形態1の即効性経口製剤。
3.THC:CBDの比が0.01〜100:1であり得る、実施形態2の即効性経口製剤。
4.アントラージュ回復分子が、追加のカンナビノイド、テルペン、フラボノイド、並びに芳香及び香味付与揮発性物質のうちの1つ以上から選択される、実施形態1〜3のいずれかの即効性経口製剤。
5.追加のカンナビノイドが、Δ8−テトラヒドロカンナビノール(Δ8−THC)、Δ11−テトラヒドロカンナビノール(Δ11−THC)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビクロメン(CBC)、カンナビノール(CBN)、カンナビノジオール(CBDL)、カンナビシクロール(CBL)、カンナビバリン(CBV)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、カンナビジバリン(CBDV)、カンナビクロメバリン(CBCV)、カンナビゲロバリン(CBGV)、カンナビゲロールモノメチルエーテル(CBGM)、カンナビネロール酸、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビノールプロピル変異体(CBNV)、カンナビトリオール(CBO)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)及びテトラヒドロカンナビバリン酸(THCVA)のうちの1つ以上から選択される、実施形態4の即効性経口製剤。
6.テルペンが、β−ミルセン、α−ピネン、β−ピネン、リナロール、d−リモネン、β−カリオフィレン、カリオフィレンオキシド、ネロリドール、フィトール、オシメン、テルピノレン、テルピネン、フムレン、カレン、ビサボロール、バレンセン、エレメン、ファルネセン、メントール、ゲラニオール、グアイオール、カンフェン、カンフル、ユーカリプトール、プレゴン、サビネン及びフェランドレンのうちの1つ以上から選択される、実施形態4又は5のいずれかの即効性経口製剤。
7.フラボノイドが、カンナフラビンA、カンナフラビンB、カンナフラビンC、ビテキシン、イソビテキシン、アピゲニン、ケンフェロール、ケルセチン、ルテオリン、桂皮アルデヒド及びオリエンチンのうちの1つ以上から選択される、実施形態4〜6のいずれかの即効性経口製剤。
8.芳香及び香味付与分子が、2−ヘプタノン、ヘプタン酸メチル、サリチル酸メチル、アントラニル酸メチル及びヘキサナールのうちの1つ以上から選択される、実施形態4〜7のいずれかの即効性経口製剤。
9.1種以上のアントラージュ回復分子が、アントラージュ回復分子:THC及び/又はCBDの0.1〜100:1の比で製剤にそれぞれ存在する、実施形態1〜8のいずれかの即効性経口製剤。
10.担体が、N−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩を含む、実施形態1〜9のいずれかの即効性経口製剤。
11.N−アシル化脂肪族アミノ酸が、化合物I〜XXXV(図2)又は化合物a〜r(図3)のうちの1つ以上を含む、実施形態10の即効性経口製剤。
12.N−アシル化脂肪族アミノ酸が、一ナトリウム−N−サリチロイル−8−アミノカプリレート、二ナトリウム−N−サリチロイル−8−アミノカプリレート及びN−(サリチロイル)−8−アミノカプリル酸から選択される、実施形態10の即効性経口製剤。
13.N−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩が、
14.XがHである、実施形態13の即効性製剤。
15.Xがナトリウム又はカリウムなどの一価のカチオンである、実施形態13の即効性製剤。
16.Xがカルシウム又はマグネシウムなどの金属カチオンである、実施形態13の即効性製剤。
17.Xがアンモニウム又はテトラメチルアンモニウムなどの有機のカチオンである、実施形態13の即効性製剤。
18.ZがHである、実施形態13〜17のいずれかの即効性製剤。
19.Zがナトリウムなどの一価のカチオンである、実施形態13〜17のいずれかの即効性製剤。
20.Zがカルシウム又はマグネシウムなどの二価のカチオンである、実施形態13〜17のいずれかの即効性製剤。
21.XがHであり、ZがHである、実施形態13の即効性製剤。
22.XがHであり、Zがナトリウムである、実施形態13の即効性製剤。
23.Xがナトリウムであり、Zがナトリウムである、実施形態13の即効性製剤。
24.界面活性剤、洗剤、アゾン、ピロリドン、グリコール又は胆汁塩を更に含む、実施形態1〜23のいずれかの即効性製剤。
25.回復されたアントラージュ効果を有する組成物が、1種以上の植物抽出物を含む、実施形態1〜24のいずれかの即効性製剤。
26.嚥下可能な又は咀嚼可能な、実施形態1〜25のいずれかの経口製剤。
27.経口製剤が液体又は固体である、実施形態1〜26のいずれかの即効性経口製剤。
28.経口製剤が溶液、懸濁液、ゲル、ジュース、油、ペースト、エマルション、チンキ又はスプレーである、実施形態1〜27のいずれかの即効性経口製剤。
29.経口製剤が錠剤、カプセル、食用品、丸薬、ジェルカップ、顆粒、ガム又はサシェである、実施形態1〜28のいずれかの即効性経口製剤。
30.製剤が香味付けられている、実施形態1〜29のいずれかの即効性経口製剤。
31.有効な量の製剤を含む、実施形態1〜30のいずれかの即効性経口製剤。
32.有効な量が、治療量、予防量、研究有効量又は娯楽有効量である、実施形態31の即効性経口製剤。
33.有効な量が0.1mg〜100mgのTHCを含む、実施形態31又は32の即効性経口製剤。
34.有効な量が0.1mg〜100mgのCBDを含む、実施形態30〜33のいずれかの即効性経口製剤。
35.N−アシル化脂肪族アミノ酸が100〜200mgの用量におけるものである、実施形態10〜34のいずれかの即効性経口製剤。
36.N−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩が、100mg/mL〜300mg/mLの投薬濃度におけるものである、実施形態10〜35のいずれかの即効性経口製剤。
37.N−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩が、250mg/mLの投薬濃度におけるものである、実施形態10〜36のいずれかの即効性経口製剤。
38.N−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩が、1つ以上のカンナビノイドの用量の1〜100倍の用量におけるものである、実施形態10〜37のいずれかの即効性経口製剤。
39.実施形態1〜38のいずれかの製剤と、i)ビタミン若しくはミネラル又はii)ビタミン及びミネラルとを含む、栄養補助剤。
40.ビタミンが、ビタミンA、ビタミンB1、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE、又はビタミンKを含む、実施形態39の栄養補助剤。
41.ミネラルが、カルシウム、クロム、ヨウ素、鉄、マグネシウム、セレン又は亜鉛を含む、実施形態39又は40の栄養補助剤。
42.(i)THC及び/若しくはCBD、並びに/又はこれらの類似体と、(ii)1種以上のアントラージュ回復分子とを含む組成物を調製する方法であって、吸収促進剤を組成物に添加することを含み、組成物が、吸収促進剤を含まない同等の組成物より速い作用の発現を有する、方法。
43.吸収促進剤がN−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩である、実施形態42の方法。
44.N−アシル化脂肪族アミノ酸が、化合物I〜XXXV(図2)又は化合物a〜r(図3)のうちの1つ以上を含む、実施形態43の方法。
45.N−アシル化脂肪族アミノ酸が、一ナトリウム−N−サリチロイル−8−アミノカプリレート、二ナトリウム−N−サリチロイル−8−アミノカプリレート及びN−(サリチロイル)−8−アミノカプリル酸から選択される、実施形態43の方法。
46.N−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩が、
47.XがHである、実施形態46の方法。
48.Xが、ナトリウム又はカリウムのような一価のカチオンである、実施形態46の方法。
49.Xが、カルシウム又はマグネシウムのような二価の金属カチオンである、実施形態46の方法。
50.Xが、アンモニウム又はテトラメチルアンモニウムのような有機のカチオンである、実施形態46の方法。
51.ZがHである、実施形態46〜50のいずれかの方法。
52.Zが、ナトリウム又はカリウムのような一価のカチオンである、実施形態46〜50のいずれかの方法。
53.Zが、カルシウム又はマグネシウムのような二価のカチオンである、実施形態46〜50のいずれかの方法。
54.XがHであり、ZがHである、実施形態46の方法。
55.XがHであり、Zがナトリウムである、実施形態46の方法。
56.Xがナトリウムであり、Zがナトリウムである、実施形態46の方法。
57.治療上有効な量の実施形態1〜38のいずれかの製剤を対象に投与することによりそれを必要とする対象を治療することを含む、それを必要とする対象を治療する方法。
58.治療上有効な量が、有効な量、予防的処置及び/又は治療的処置を提供する、実施形態57の方法。
59.N−アシル化脂肪族アミノ酸が投与便益を提供する、実施形態57又は58の方法。
60.投与便益が用量依存性の投与便益である、実施形態59のいずれかの方法。
61.用量依存性の投与便益が100〜200mgの用量におけるものである、実施形態60の方法。
62.用量依存性の投与便益が100mg/mL〜300mg/mLのN−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩の投薬濃度におけるものである、実施形態60の方法。
63.用量依存性の投与便益が1〜500mg/mLのN−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩の投薬濃度におけるものである、実施形態60の方法。
64.用量依存性の投与便益が250mg/mLのN−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩の投薬濃度におけるものである、実施形態63の方法。
65.N−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩の用量依存性の投与便益が、1種以上の合成カンナビノイドの用量の1〜100倍の用量におけるものである、実施形態60〜64のいずれかの方法。
66.ヒト対象において病気又は疾患の1以上の症状を低減又は除去する方法であって、前記方法が治療上有効な量の実施形態1〜38のいずれかの製剤を対象に送達することにより病気又は疾患の1以上の症状を低減又は除去することを含み、前記病気又は疾患が後天性甲状腺機能低下症、急性胃炎、依存症、ADHD、広場恐怖症、AIDS、AIDS関連食欲不振、アルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、強直、不安、関節炎、アスペルガー症候群、喘息、アテローム性動脈硬化、自閉症、自己免疫疾患、細菌感染症、双極性障害、骨量減少、血液疾患、脳損傷/脳卒中、悪液質、がん、手根管症候群、脳性まひ、頸部椎間板疾患、頸腕症候群、慢性疲労症候群、慢性痛、群発性頭痛、結膜炎、クローン病、嚢胞性線維症、鬱病、皮膚炎、糖尿病、ジストニア、摂食障害、湿疹、てんかん、発熱、線維筋痛、インフルエンザ、真菌感染症、消化器疾患、緑内障、神経膠腫、グレーブス病、心臓病 肝炎、ヘルペス、ハンチントン病、高血圧、無気力、失禁、乳児死亡、炎症、炎症性腸疾患(IBD)、不眠症、肝線維症、狂牛病、更年期、代謝異常、片頭痛、乗り物酔い、MRSA、多発性硬化症(MS)、筋ジストロフィー、粘膜病変、爪・膝蓋骨症候群、がん化学療法に伴う悪心及び嘔吐、神経炎症、ニコチン中毒、肥満、強迫性障害(OCD)、骨粗しょう症、骨減少症、疼痛、膵炎、パニック障害、パーキンソン病、歯周病、末梢神経障害、幻肢痛、ツタウルシアレルギー、月経前症候群(PMS)、近位型筋強直性ミオパチー、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、乾癬、レイノー病、下肢静止不能症候群、統合失調症、強皮症、敗血性ショック、帯状疱疹)、鎌状赤血球病、発作、睡眠時無呼吸、睡眠障害、脊髄損傷、ストレス、吃音、顎関節障害(TMJ)、緊張性頭痛、耳鳴り、トゥレット症候群、外傷性記憶、消耗症候群、又は離脱症候群である、方法。
[実施例1] 改善されたバイオアベイラビリティー及び短縮された効果発現までの時間を提供する経口カンナビノイド剤形。
大麻療法により利益を受ける可能性のある豊富な医学的状態を考慮すると、改善されたバイオアベイラビリティーを経口フォーマットで提供する即効性製品への満たされていない大きな需要が存在する。現在の経口大麻製品は、食用品を含み、低いバイオアベイラビリティー及び作用発現するまでの長い時間が課題である伝統的な医薬剤形である。本開示は、現在利用可能な全ての経口大麻製品の短所に対処して、改善された効果発現までの時間及び改善されたバイオアベイラビリティーを提供する。
経口投与した大麻/SNAC組成物の作用の発現及び持続時間。この試験は、大麻の即効性の経口形態を可能にする際のSNACの有用性を評価するために設計された。
参加者の選択。6人の試験参加者を採用して、大麻組成物を摂取させ、大麻に誘発される多幸感及び/又は不快の発現、持続時間、及び強度を記録した。試験参加者は、2つの別々の試験、すなわち、1)水性エタノールに溶解した液体大麻抽出物を含む対照物質の使用、及び2)水性エタノールに溶解した液体大麻抽出物、及びSNACを含む試験物質の使用に参加した。
製剤。選択された大麻濃縮物は市販されており、エタノール溶液として参加者に与えた。濃縮物は用量当たり8mgのTHCを含有する。これは、高い割合のTHCを含有しており、使用者が報告した「多幸感」に対して目立った作用を示すので選択された。水性エタノールは大麻抽出物及びSNACを効果的に溶解するので溶媒として使用した。
方法。対照実験では、各参加者は大麻濃縮物を15ml(大さじ一杯)の水性エタノールと混合し、すぐにその混合物を飲み込んだ。
試験実験では、各参加者は水性エタノール及び200mgのSNACの予め混合した溶液と大麻濃縮物を混合し、溶解した混合物をすぐに飲み込んだ。
対照実験及び試験実験で、各参加者は投薬の時間、多幸感及び/又は不快の発現の時間、及び大麻用量の投与後5時間の間15分間隔で多幸感及び/又は不快の観察されたレベルを記録した。多幸感及び不快は1〜10の範囲の尺度値を用いて報告された。表1に、各尺度値に対する多幸感及び不快レベルの説明を示す。
結果。以下に示されている結果は全部で6人の参加者で得られた平均の尺度値である(図6A及び6Bにも示されている)。
発現:6人の参加者全員が大麻/SNAC製剤(試験)の摂取後5分以内に多幸感を報告し、発現の時間は2〜5分の間の範囲であった。対照的に、大麻のみの製剤(対照)の摂取後参加者により報告された多幸感の最初の時点は摂取後15分であり、発現の時間は15分〜1時間15分の間の範囲であった(個々の参加者の結果については図7A〜7F参照)。摂取後15分までで平均の報告された多幸感尺度値は大麻/SNAC製剤(試験)の場合3.8であった。対照的に、大麻のみの製剤(対照)の摂取後15分で、平均の報告された多幸感尺度値は0.17であった(各時点での平均については図6A及び6B参照)。
強度:大麻/SNAC製剤(試験)の摂取後平均のピーク多幸感尺度値は4.7であり、これは摂取後30分であった。対照的に、大麻のみの製剤(対照)の摂取後最高の平均多幸感尺度値は2.2であり、これは2時間15分の時点であった(図6A及び6B参照)。したがって、大麻/SNAC製剤の摂取はより高いピーク強度の多幸感に至り、これは大麻のみの製剤を摂取したときより平均1時間45分速く起こった。観察された不快の強度は試験及び対照の両方で最小限度であり、ピークの平均尺度値は両方の実験で0.83であった。
持続時間:結果は、吸収促進剤の添加が大麻の作用の持続時間を短縮しないことを示している。
要約すると、SNACのような吸収促進剤を大麻の経口投薬製剤に加えると、作用のより速い発現及び大麻のピーク活性レベルで作用のより高い強度を示す。なお、吸収促進剤は大麻の作用の持続時間に影響を及ぼさない。
[実施例2] 経口投与された低いSNAC用量の大麻/SNAC組成物の作用の発現及び持続時間。この試験は、大麻の即効性の経口形態を可能にする際の低い用量でのSNACの有用性を評価するために設計された。
参加者の選択。3人の試験参加者を採用し、大麻組成物を摂取させ、大麻により誘発される多幸感及び/又は不快の発現、持続時間、及び強度を記録した。試験参加者は2つの別々の試験、すなわち1)水性エタノールに溶解した液体大麻抽出物を含む対照物質の使用、及び2)水性エタノールに溶解した液体大麻抽出物及びSNACを含む試験物質の使用に参加した。
製剤。選択された大麻濃縮物は市販されており、エタノール溶液として参加者に与えた。濃縮物は用量当たり8mgのTHCを含有する。これは、高い割合のTHCを含有しており、使用者により報告される「多幸感」に対して目立った作用を示すので選択された。水性エタノールは大麻抽出物及びSNACを効果的に溶解するので溶媒として使用された。
方法。対照実験では、各参加者は大麻濃縮物を15ml(大さじ一杯)の水性エタノールと混合し、その混合物をすぐに飲み込んだ。
試験実験では、各参加者は水性エタノール及び100mgのSNACの予め混合した溶液と大麻濃縮物を混合し、溶解した混合物をすぐに飲み込んだ。
対照実験及び試験実験の両方で、各参加者は用量投与の時間、多幸感及び/又は不快の発現の時間、及び大麻用量の投与後5時間の間15分間隔で多幸感及び/又は不快の観察されたレベルを記録した。多幸感及び不快は1〜10の範囲の尺度値を用いて報告された。表1に、各尺度値に対する多幸感及び不快のレベルを記載した。
結果。結果は、実施例1のデータと合わせて全ての参加者に対して図8に示されている。
発現:3人の参加者全員が大麻/SNAC製剤(試験)を摂取して5分以内に多幸感を報告し、発現の時間は2〜5分の間の範囲であった。対照的に、大麻のみの製剤(対照)の摂取後参加者により報告された多幸感の最初の時点は摂取後15分であり、発現の時間は15分〜1時間15分の間の範囲であった。摂取後15分まで、平均の報告された多幸感尺度値は大麻/SNAC製剤(試験)の場合3.0であった。対照的に、大麻のみの製剤(対照)の摂取の15分後、平均の報告された多幸感尺度値は0.25であった。
強度:大麻/SNAC製剤(試験)の摂取後平均のピーク多幸感尺度値は3.4であり、これは摂取後30分で起こった。対照的に、大麻のみの製剤(対照)の摂取後最高の平均多幸感尺度値は2.2であり、これは2時間15分の時点であった。SNAC用量が200mgであった実施例1と比較して、実施例2の参加者はたった100mgのSNACを実施例1で使用したのと同じ量の大麻と組み合わせて摂取した。この低下した量のSNACの結果大麻作用が低下し、観察された大麻作用(多幸感)とSNAC用量との間の明らかな用量反応関係を示している。実施例1と同じく、大麻/SNAC製剤の摂取は多幸感のより高いピーク強度を示し、これは大麻のみの製剤を摂取したときより平均1時間45分速く起こった。
持続時間:結果は、吸収促進剤の添加が大麻の作用の持続時間を短縮しないことを示している。
要約すると、SNACのような吸収促進剤を大麻の経口投薬製剤に加えると、作用のより速い発現及び大麻のピーク活性レベルでの作用のより高い強度を示す。なお、吸収促進剤は大麻の作用の持続時間に影響しない。変化する量のSNACは観察される大麻の作用(多幸感)とSNAC用量との間の明らかな用量反応関係を生じる。
[実施例3] 吸入対経口群反応(図9)。対象が報告した多幸感として測定された吸入及び経口大麻の薬物力学反応の比較。経口及び吸入群は、両方とも類似したピーク効果までの時間(15〜30分間)を報告した。これは、経口大麻がピーク効果までの時間が伝統的に非常にゆっくりであること(4時間まで)を特徴とするので、非常に驚くべきことである。
[実施例4] 大麻/SNAC経口ラット薬物動態(PK)試験のまとめ。この試験は、ラットへの単回強制経口投与後の、賦形剤のSNACを有する及び有さない、1:1比(重量に基づいた)で56%のTHC/CBDを含有する大麻抽出物の薬物動態プロファイルを特徴付けるために設計された。この試験において、大麻とSNACの2つの用量及び大麻とSNACの2つの比を試験した。実験の設計を下記の表4に表す。
方法。1日目に動物に投薬し、薬物動態評価のために一連の血液試料を投与後の4時間にわたって収集した。動物を、最後の血液試料の収集後に安楽死させた。
結果。25mgの抽出物/kg及び250mgのSNAC/kg(群3)、25mgの抽出物/kg及び500mgのSNAC/kg(群4)又は50mgの抽出物/kg及び500mgのSNAC/kg(群5)による、吸収促進賦形剤(SNAC)と組み合わせた1:1比のTHC/CBDを含有する大麻抽出物の単回経口投与の後、平均最大濃度Cmaxは、CBDでは31.7〜159.3ng/mLの範囲であり、THCでは111.5〜546.17ng/mLの範囲であった。平均最大血漿中濃度に到達するまでの時間(Tmax)は、CBDでは投薬後の0.25〜1時間の範囲であり、THCにおいて、低及び中投薬群では投薬後の1時間で到達し、高投薬群では投薬後の2時間で到達した。AUC0−Tlastは、CBDでは13.17〜382.14hr*ng/mLの範囲であり、THCでは170.64〜1256.49hr*ng/mLの範囲であった。
試験した投薬範囲において、THCのCmax及びAUC0−TlastはCBDより高かった。SNACを有する及び有さない同じ大麻抽出物(THC/CBD)用量(25mg/kgのカンアビノイドの総用量、12.5mg/kgのTHC/12.5mg/kgのCBD)を投与すると、THCでは、大麻単独より1.4倍のCmaxの増加が、250又は500mg/kgのいずれかのSNAC用量において観察された。AUCは、大麻単独の群と比較して、250mg/kgのSNAC群では1.1倍大きかったが、500mg/kgのSNAC群では低かった。CBDでは、大麻単独より2.9倍及び2.8倍のCmaxの増加が、250又は500mg/kgのいずれかのSNAC用量において観察された。AUCは、大麻単独と比較して、両方の群において低かった。500mg/kgのSNAC及び50mg/kgの大麻抽出物(25mg/kgのTHC/25mg/kgのCBD)に対して、大麻及びSNACの両方の用量を2倍に増加することは、CBDのCmaxに14.2倍の増加をもたらし、THCのCmaxに6.9倍の増加をもたらした。CBD及びTHCのAUC0−Tlastは、それぞれ22.1倍及び6.3倍増加した(図10及び図11)。試験した投薬範囲において、THCのCmax及びAUC0−TlastはCBDより高かった。SNAC(250mg/kg又は500mg/kg)の存在下で同じ大麻抽出物(THC/CBD)用量を投与すると、THCとCBDの両方のCmaxは、大麻単独群より、それぞれ1.4倍及び2.8倍増加した。AUC0−Tlastは同等であった。この観察は、大麻とSNACとの比の10:1がCmaxの増加を促進するが、20:1に比を増加させると、追加的な便益を提供しないことを示唆している。大麻とSNACの両方の用量を2倍に増加すると、大麻単独群より、それぞれ6.9倍及び14.2倍のTHC及びCBDのCmaxの増加をもたらした。THC及びCBDのAUC0−Tlastは、大麻単独群より、それぞれ6.3倍及び22.1倍増加した。これは、経口大麻において観察された近線形用量反応(Information for Health Care Providers−Cannabis and the Cannabinoids;Health Canada February 2013)に基づいて予測された増加よりも大きい。全体として、これらのデータは、強制経口によりラットに投与されたとき、SNACが大麻の吸収を促進することを示唆している。
[実施例5] 経口投与した大麻/NAC組成物の作用の発現及び持続時間。この試験は、大麻の即効性の経口形態を可能にする際のSNACの酸形態であるN−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリル酸(NAC)の有用性を評価するために設計された。
試験参加者。1人の試験参加者を採用して、大麻組成物を摂取させ、大麻に誘発される多幸感及び/又は不快の発現、持続時間及び強度を記録した。試験参加者は、2つの別々の試験、すなわち1)水性エタノールに溶解したハーブ抽出物ブレンド中の大麻濃縮物の油を含む対照物質の使用、及び2)水性エタノールに溶解したハーブ抽出物ブレンド中の大麻濃縮物の油と、NACとを含む試験物質の使用に参加した。
製剤。選択された大麻濃縮物の油はカプセル剤で市販されており、カプセル剤の内容物をエタノール溶液として参加者に与えた。1つのカプセル剤は、9mgのCBD、7.7mgのTHC、ハーブ抽出物ブレンド(コウボク、アシュワガンダ、ゲンゲ)及びステアリン酸(植物油由来)を含有し、カプセル当たりの規定力価は、CBD 9.0mg、THCA 0.0mg及びTHC 7.6mgである。この製剤は、使用者が報告した「多幸感」に対して目立った作用を示すので選択され、試験2が非常に高い用量のカンナビノイドを送達する場合には、CBDの含有量が不快作用を寛解させるはずである。
方法。対照実験では、参加者は大麻濃縮物を15ml(大さじ一杯)の水性エタノールと混合し、すぐにその混合物を飲み込んだ。
試験実験では、参加者は水性エタノール及び100mgのNACの予め混合した5mlの溶液と大麻濃縮物を混合し、すぐにその溶解した混合物を飲み込んだ。
対照実験及び試験実験で、参加者は投薬の時間、多幸感及び/又は不快の発現の時間、並びに大麻用量の投与後5時間の間15分間隔で多幸感及び/又は不快の観察されたレベルを記録した。多幸感及び不快は1〜5の範囲の尺度値を用いて報告された。表5に、各尺度値に対する多幸感及び不快レベルの説明を示す。
結果。以下に示される結果は、対照実験(表6)及び試験実験(表7)における参加者から得られた尺度値である。値は図12にプロットされている。
発現:参加者は、大麻/NAC製剤(試験、表7及び図12)の摂取後6分以内に多幸感を報告した。対照的に、大麻のみの製剤(対照、表6及び図12)の摂取後参加者により報告された多幸感の最初の時点は、摂取後45分であった。摂取後30分までに、参加者は大麻/NAC製剤で強い多幸感(尺度値の4)を報告した。対照的に、大麻のみの製剤の摂取後30分で、参加者は、おそらく心理的なものである軽度の作用(尺度値の1)のみを認めた。
強度:大麻のみ(対照)及び大麻/NAC製剤(試験)の両方の摂取後のピーク多幸感の尺度値は、4であった。しかし、多幸感のピーク強度は、大麻/NAC製剤(試験)では摂取後30分で到達したが、多幸感のピーク強度は、大麻のみの製剤(対照)では摂取後2時間で到達した。したがって、大麻/NAC製剤の摂取は、ピーク強度が大麻のみの製剤を摂取したときより1時間30分速く起こった多幸感をもたらした。観察された不快の強度は試験及び対照の両方で最小限度であったが、参加者は、大麻のみの製剤(対照)でより軽度な不快作用を認めた。
要約すると、SNACの酸形態であるNACは、経口投薬カンナビノイド製剤に含めると、SNACと同じ様に機能する。カンナビノイド/NAC製剤は、カンナビノイドのみの製剤と比較してより速い作用の発現を提供する。
当業者には理解されるように、本明細書に開示されている各々の実施形態はその特定の述べられている要素、ステップ、成分又は構成部分を含む(comprise)、から本質的になる(consist essentially of)、又はからなる(consist of)ことができる。したがって、用語「包含する(include)」又は「包含している(including)」は「含む、からなる、又はから本質的になる」を意味するものと解されたい。本明細書で使用されるとき、移行用語「含む」は包含することを意味するが、これに限定されることはなく、主要量であるとしても、特記されていない要素、ステップ、成分、又は構成部分を含有することも可能である。移行句「からなる」は特記されてない要素、ステップ、成分又は構成部分を排除する。移行句「から本質的になる」は実施形態の範囲を特記されている要素、ステップ、成分又は構成部分及びその実施形態に実質的に影響を及ぼさないものに限定する。本明細書で使用されるように、重大な影響は本明細書に開示されている動物モデルで評価したとき投与便益の統計的に有意な低減を起こすであろう。
他に示さない限り、本明細書及び特許請求の範囲で使用される成分の量、分子量のような特性、反応条件、などを表す全ての数はいかなる場合も用語「約」により修飾されているものと理解されたい。したがって、反対に示されない限り、本明細書及び添付の特許請求の範囲に記載されている数値パラメーターは本発明によって得ることが求められる所望の性質に応じて変化し得る近似値である。少なくとも、そして特許請求の範囲の範囲に対する均等論の適用を制限する意図はなく、各々の数値パラメーターは少なくとも報告されている有効数字の数に照らして、そして通常の丸め方を使用することによって解するべきである。更に明確さが必要な場合、用語「約」は、述べられている数値又は範囲と共に使用されているとき当業者が当然に考える意味を有し、すなわち、述べられている値若しくは範囲よりいくらか大きいか又はいくらか小さい値、述べられている値の±20%;述べられている値の±19%;述べられている値の±18%;述べられている値の±17%;述べられている値の±16%;述べられている値の±15%;述べられている値の±14%;述べられている値の±13%;述べられている値の±12%;述べられている値の±11%;述べられている値の±10%;述べられている値の±9%;述べられている値の±8%;述べられている値の±7%;述べられている値の±6%;述べられている値の±5%;述べられている値の±4%;述べられている値の±3%;述べられている値の±2%;又は述べられている値の±1%の範囲内の値を意味する。
本発明の広い範囲を記載する数値範囲及びパラメーターは近似値であるにもかかわらず、特定の実施例に記載されている数値はできる限り正確に報告されている。しかし、いかなる数値も本来、それぞれの試験測定値に見られる標準偏差から必然的に生じるいくらかの誤差を含有する。
本発明を説明する上で(殊に以下の特許請求の範囲で)使用されている用語「a」、「an」、「the」及び同様な指示語は、本明細書中で他に示されない限り、又は文脈から明らかに矛盾しない限り、単数と複数の両方を含むものと解されたい。本明細書中値の範囲の記述は、単に、その範囲内に入る各々別々の値に個別に言及する代わりの略記法として意図されている。本明細書中で他に示されない限り、各々個々の値は本明細書中で個別に記載されているかのように本明細書に組み込まれる。本明細書に記載されている全ての方法は、本明細書中で他に示されない限り、又は文脈から明らかに矛盾しない限り、任意の適切な順序に実施することができる。本明細書に挙げられているいずれか及び全ての例、又は例となる言葉(例えば、「のような」)の使用は単に本発明の理解をより容易にすることを意図したものであり、特許請求の範囲に記載されている本発明の範囲に限定を課すものではない。本明細書のいかなる言葉も、特許請求の範囲に記載されていないが本発明の実施に必須のいずれかの要素を意味すると解してはならない。
本明細書に開示されている本発明の代わりの要素又は実施形態のグループは限定と考えるべきではない。各グループメンバーは個別に、又はそのグループの他のメンバー若しくは本明細書中に見出される他の要素と任意に組み合わせて参照され要求され得る。あるグループの1以上のメンバーが便宜上及び/又は特許性のためにあるグループに含まれてもよいし、又は省略されてもよいと考えられる。かかる包含又は省略が起こるとき、本明細書は、そのグループを、添付の特許請求の範囲で使用される全てのマーカッシュグループの記載要件を満たすように修飾されているものとして含むと考えられる。
本発明を実施する上で本発明者が知る最良の態様を含めて本発明のいくつかの実施形態が本明細書に記載されている。もちろん、これらの記載されている実施形態に対する変形は以上の説明を読んだ当業者には明らかであろう。本発明者は当業者がかかる変形を適宜使用すると予想しており、また本発明者は本発明が本明細書に具体的に記載されているのとは異なって実施されることを意図している。したがって、本発明は、適用法令により許容されるように添付の特許請求の範囲に記載の対象の全ての改変品及び等価物を包含する。更に、上記要素のあらゆる可能な変化のいかなる組合せも、本明細書中で他に示されない限り、又はその他文脈から明らかに矛盾しない限り、本発明に包含される。
また、本明細書を通じて数多くの特許、刊行物、学術論文その他文書(参考資料)を参照した。これら参考資料は各々参照によりその全体が参照された教示のために個別に本明細書に組み込まれる。
締めくくりに、本明細書に開示されている本発明の実施形態は本発明の原理の例示であると理解されたい。使用し得る他の改変品は本発明の範囲内である。このように、例として、限定ではなく、本発明の別の構成も本明細書の教示に従って利用することができる。したがって、本発明は、上に正に示され記載されているものに限定されない。
本明細書に示されている詳細は例として本発明の好ましい実施形態の説明の目的のみのものであり、本発明の様々な実施形態の原理及び概念的見地の最も有用で容易に理解される説明と考えられるものを示すために挙げるものである。この点、本発明の基礎的理解に必要なものより詳細に本発明の構造細部を示すことを意図したものではなく、図面及び/又は実施例と合わせた記載により、本発明のいくつかの形態が実施の際にいかに具現化され得るかが当業者に明らかにされる。
本開示で使用されている定義及び説明は、次の例で明白かつ一義的に改変されない限り、又はその意義の適用がいずれかの構成を無意味若しくは本質的に無意味にするとき、将来の構成において統制することを意味し、意図している。その用語の構成がそれを無意味又は本質的に無意味にする場合、その定義はWebster’s Dictionary,3rd Edition、又はOxford Dictionary of Biochemistry and Molecular Biology(Ed.Anthony Smith,Oxford University Press,Oxford,2004)のような当業者に知られた辞書に由来するべきである。
Claims (73)
- (i)THC及び/又はCBDを含むカンナビノイド、
(ii)アントラージュ回復分子、並びに
(iii)N−[8−(2−ヒドロキシベンゾイル)アミノ]カプリレート(SNAC)
を含む即効性経口製剤において、
カンナビノイドとアントラージュ回復分子が、1000:1、500:1、200:1、100:1、50:1、20:0、10:1、1:1、0.2:1又は0.1:1の比であり、及び
カンナビノイドとSNACが、1:1〜100:1の間の比である、即効性経口製剤。 - THC及びCBDを含む、請求項1に記載の即効性経口製剤。
- THC:CBDの比が0.01:1〜100:1である、請求項2に記載の即効性経口製剤。
- アントラージュ回復分子が、追加のカンナビノイド、テルペン、フラボノイド、並びに芳香及び香味付与揮発性物質から選択される、請求項1に記載の即効性経口製剤。
- 追加のカンナビノイドが、Δ8−テトラヒドロカンナビノール(Δ8−THC)、Δ11−テトラヒドロカンナビノール(Δ11−THC)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビクロメン(CBC)、カンナビノール(CBN)、カンナビノジオール(CBDL)、カンナビシクロール(CBL)、カンナビバリン(CBV)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、カンナビジバリン(CBDV)、カンナビクロメバリン(CBCV)、カンナビゲロバリン(CBGV)、カンナビゲロールモノメチルエーテル(CBGM)、カンナビネロール酸、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビノールプロピル変異体(CBNV)、カンナビトリオール(CBO)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)及びテトラヒドロカンナビバリン酸(THCVA)から選択される、請求項4に記載の即効性経口製剤。
- テルペンが、β−ミルセン、α−ピネン、β−ピネン、リナロール、d−リモネン、β−カリオフィレン、カリオフィレンオキシド、ネロリドール、フィトール、オシメン、テルピノレン、テルピネン、フムレン、カレン、ビサボロール、バレンセン、エレメン、ファルネセン、メントール、ゲラニオール、グアイオール、カンフェン、カンフル、ユーカリプトール、プレゴン、サビネン及びフェランドレンから選択される、請求項4に記載の即効性経口製剤。
- フラボノイドが、カンナフラビンA、カンナフラビンB、カンナフラビンC、ビテキシン、イソビテキシン、アピゲニン、ケンフェロール、ケルセチン、ルテオリン、桂皮アルデヒド及びオリエンチンから選択される、請求項4に記載の即効性経口製剤。
- 芳香及び香味付与分子が、2−ヘプタノン、ヘプタン酸メチル、サリチル酸メチル、アントラニル酸メチル及びヘキサナールから選択される、請求項4に記載の即効性経口製剤。
- (i)1種以上のTHC、CBD及び/又はこれらの類似体、
(ii)1種以上のアントラージュ回復分子、並びに
(iii)担体
を含む即効性経口製剤において、THC、CBD及び/又はこれらの類似体、並びに1種以上のアントラージュ回復分子が、大麻株内のそれらの天然の比を模倣する比で提供されている、即効性経口製剤。 - THC及びCBDを含む、請求項9に記載の即効性経口製剤。
- THC:CBDの比が0.01〜100:1の間である、請求項10に記載の即効性経口製剤。
- アントラージュ回復分子が、追加のカンナビノイド、テルペン、フラボノイド、並びに芳香及び香味付与揮発性物質のうちの1つ以上から選択される、請求項9に記載の即効性経口製剤。
- 追加のカンナビノイドが、Δ8−テトラヒドロカンナビノール(Δ8−THC)、Δ11−テトラヒドロカンナビノール(Δ11−THC)、カンナビゲロール(CBG)、カンナビクロメン(CBC)、カンナビノール(CBN)、カンナビノジオール(CBDL)、カンナビシクロール(CBL)、カンナビバリン(CBV)、テトラヒドロカンナビバリン(THCV)、カンナビジバリン(CBDV)、カンナビクロメバリン(CBCV)、カンナビゲロバリン(CBGV)、カンナビゲロールモノメチルエーテル(CBGM)、カンナビネロール酸、カンナビジオール酸(CBDA)、カンナビノールプロピル変異体(CBNV)、カンナビトリオール(CBO)、テトラヒドロカンナビノール酸(THCA)及びテトラヒドロカンナビバリン酸(THCVA)のうちの1つ以上から選択される、請求項12に記載の即効性経口製剤。
- テルペンが、β−ミルセン、α−ピネン、β−ピネン、リナロール、d−リモネン、β−カリオフィレン、カリオフィレンオキシド、ネロリドール、フィトール、オシメン、テルピノレン、テルピネン、フムレン、カレン、ビサボロール、バレンセン、エレメン、ファルネセン、メントール、ゲラニオール、グアイオール、カンフェン、カンフル、ユーカリプトール、プレゴン、サビネン及びフェランドレンのうちの1つ以上から選択される、請求項12に記載の即効性経口製剤。
- フラボノイドが、カンナフラビンA、カンナフラビンB、カンナフラビンC、ビテキシン、イソビテキシン、アピゲニン、ケンフェロール、ケルセチン、ルテオリン、桂皮アルデヒド及びオリエンチンのうちの1つ以上から選択される、請求項12に記載の即効性経口製剤。
- 芳香及び香味付与分子が、2−ヘプタノン、ヘプタン酸メチル、サリチル酸メチル、アントラニル酸メチル及びヘキサナールのうちの1つ以上から選択される、請求項12に記載の即効性経口製剤。
- 1種以上のアントラージュ回復分子が、アントラージュ回復分子:THC及び/又はCBDの0.1〜100:1の比で製剤にそれぞれ存在する、請求項9に記載の即効性経口製剤。
- 担体が、N−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩を含む、請求項9に記載の即効性経口製剤。
- N−アシル化脂肪族アミノ酸が、化合物I〜XXXV(図2)又は化合物a〜r(図3)のうちの1つ以上を含む、請求項18に記載の即効性経口製剤。
- N−アシル化脂肪族アミノ酸が、一ナトリウム−N−サリチロイル−8−アミノカプリレート、二ナトリウム−N−サリチロイル−8−アミノカプリレート及びN−(サリチロイル)−8−アミノカプリル酸から選択される、請求項18に記載の即効性経口製剤。
- XがHである、請求項21に記載の即効性経口製剤。
- Xが、ナトリウム又はカリウムを含む一価のカチオンである、請求項21に記載の即効性経口製剤。
- Xが、カルシウム又はマグネシウムを含む二価の金属カチオンである、請求項21に記載の即効性経口製剤。
- Xが、アンモニウム又はテトラメチルアンモニウムを含む有機のカチオンである、請求項21に記載の即効性経口製剤。
- ZがHである、請求項21に記載の即効性経口製剤。
- Zが、ナトリウム又はカリウムを含む一価のカチオンである、請求項21に記載の即効性経口製剤。
- Zが、カルシウム又はマグネシウムを含む二価のカチオンである、請求項21に記載の即効性経口製剤。
- XがHであり、ZがHである、請求項21に記載の即効性経口製剤。
- XがHであり、Zがナトリウムである、請求項21に記載の即効性経口製剤。
- Xがナトリウムであり、Zがナトリウムである、請求項21に記載の即効性経口製剤。
- N−アシル化脂肪族アミノ酸が100〜200mgの用量にある、請求項18に記載の即効性経口製剤。
- N−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩が100mg/mL〜300mg/mLの用量濃度にある、請求項18に記載の即効性経口製剤。
- N−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩が250mg/mLの用量濃度にある、請求項18に記載の即効性経口製剤。
- N−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩が、1種以上のカンナビノイドの用量の1〜100倍の用量におけるものである、請求項18に記載の即効性経口製剤。
- 界面活性剤、洗浄剤、アゾン、ピロリドン、グリコール又は胆汁塩を更に含む、請求項9に記載の即効性経口製剤。
- 1種以上の植物抽出物を含む、請求項9に記載の即効性経口製剤。
- 嚥下可能な又は咀嚼可能な、請求項9に記載の即効性経口製剤。
- 液体又は固体である、請求項9に記載の即効性経口製剤。
- 製剤が溶液、懸濁液、ゲル、ジュース、油、ペースト、エマルション、チンキ又はスプレーである、請求項9に記載の即効性経口製剤。
- 製剤が錠剤、カプセル、食用品、丸薬、ジェルカップ、顆粒、ガム又はサシェである、請求項9に記載の即効性経口製剤。
- 製剤が香味付けられている、請求項9に記載の即効性経口製剤。
- 有効な量の製剤を含む、請求項9に記載の即効性経口製剤。
- 有効な量が、治療量、予防量、研究有効量又は娯楽有効量である、請求項43に記載の即効性経口製剤。
- 有効な量が0.1mg〜100mgのTHCを含む、請求項43に記載の即効性経口製剤。
- 有効な量が0.1mg〜100mgのCBDを含む、請求項43に記載の即効性経口製剤。
- 請求項9に記載の製剤、並びにi)ビタミン若しくはミネラル、又はii)ビタミン及びミネラルを含む、栄養補助剤。
- ビタミンが、ビタミンA、ビタミンB1、ビタミンB6、ビタミンB12、ビタミンC、ビタミンD、ビタミンE又はビタミンKを含む、請求項47に記載の栄養補助剤。
- ミネラルが、カルシウム、クロム、ヨウ素、鉄、マグネシウム、セレン又は亜鉛を含む、請求項47に記載の栄養補助剤。
- (i)THC及び/又はCBDと、(ii)1種以上のアントラージュ回復分子とを含む組成物を調製する方法であって、吸収促進剤を組成物に添加することを含み、組成物が、吸収促進剤を含まない同等の組成物より速い作用の発現を有する、方法。
- 吸収促進剤がN−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩である、請求項50に記載の方法。
- N−アシル化脂肪族アミノ酸が、一ナトリウム−N−サリチロイル−8−アミノカプリレート、二ナトリウム−N−サリチロイル−8−アミノカプリレート及びN−(サリチロイル)−8−アミノカプリル酸から選択される、請求項51に記載の方法。
- XがHである、請求項53に記載の方法。
- Xがナトリウム又はカリウムを含む一価のカチオンである、請求項53に記載の方法。
- Xがカルシウム又はマグネシウムを含む二価の金属カチオンである、請求項53に記載の方法。
- Xがアンモニウム又はテトラメチルアンモニウムを含む有機のカチオンである、請求項53に記載の方法。
- ZがHである、請求項53に記載の方法。
- Zがナトリウム又はカリウムを含む一価のカチオンである、請求項53に記載の方法。
- Zがカルシウム又はマグネシウムを含む二価のカチオンである、請求項53に記載の方法。
- XがHであり、ZがHである、請求項53に記載の方法。
- XがHであり、Zがナトリウムである、請求項53に記載の方法。
- Xがナトリウムであり、Zがナトリウムである、請求項53に記載の方法。
- N−アシル化脂肪族アミノ酸が投与便益を提供する、請求項53に記載の方法。
- 投与便益が用量依存性の投与便益である、請求項53に記載の方法。
- 用量依存性の投与便益が100〜200mgの用量におけるものである、請求項65に記載の方法。
- 用量依存性の投与便益が100mg/mL〜300mg/mLのN−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩の用量濃度におけるものである、請求項65に記載の方法。
- 用量依存性の投与便益が1〜500mg/mLのN−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩の用量濃度におけるものである、請求項65に記載の方法。
- 用量依存性の投与便益が250mg/mLのN−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩の用量濃度におけるものである、請求項68に記載の方法。
- N−アシル化脂肪族アミノ酸又はこの塩の用量依存性の投与便益が、1つ以上の合成カンナビノイドの用量の1〜100倍の用量におけるものである、請求項65に記載の方法。
- 治療上有効な量の請求項9に記載の製剤を対象に投与することにより、それを必要とする対象を治療することを含む、それを必要とする対象を治療する方法。
- 治療上有効な量が、有効な量、予防的処置及び/又は治療的処置を提供する、請求項71に記載の方法。
- ヒト対象において病気又は疾患の1以上の症状を低減又は除去する方法であって、治療上有効な量の請求項9に記載の製剤を対象に送達することにより、病気又は疾患の1以上の症状を低減又は除去することを含み、病気又は疾患が、後天性甲状腺機能低下症、急性胃炎、依存症、ADHD、広場恐怖症、AIDS、AIDS関連食欲不振、アルコール依存症、アルツハイマー病、筋萎縮性側索硬化症(ALS)、強直、不安、関節炎、アスペルガー症候群、喘息、アテローム性動脈硬化、自閉症、自己免疫疾患、細菌感染症、双極性障害、骨量減少、血液疾患、脳損傷/脳卒中、悪液質、がん、手根管症候群、脳性まひ、頸部椎間板疾患、頸腕症候群、慢性疲労症候群、慢性痛、群発性頭痛、結膜炎、クローン病、嚢胞性線維症、鬱病、皮膚炎、糖尿病、ジストニア、摂食障害、湿疹、てんかん、発熱、線維筋痛、インフルエンザ、真菌感染症、消化器疾患、緑内障、神経膠腫、グレーブス病、心臓病 肝炎、ヘルペス、ハンチントン病、高血圧、無気力、失禁、乳児死亡、炎症、炎症性腸疾患(IBD)、不眠症、肝線維症、狂牛病、更年期、代謝異常、片頭痛、乗り物酔い、MRSA、多発性硬化症(MS)、筋ジストロフィー、粘膜病変、爪・膝蓋骨症候群、がん化学療法に伴う悪心及び嘔吐、神経炎症、ニコチン中毒、肥満、強迫性障害(OCD)、骨粗しょう症、骨減少症、疼痛、膵炎、パニック障害、パーキンソン病、歯周病、末梢神経障害、幻肢痛、ツタウルシアレルギー、月経前症候群(PMS)、近位型筋強直性ミオパチー、心的外傷後ストレス障害(PTSD)、乾癬、レイノー病、下肢静止不能症候群、統合失調症、強皮症、敗血性ショック、帯状疱疹)、鎌状赤血球病、発作、睡眠時無呼吸、睡眠障害、脊髄損傷、ストレス、吃音、顎関節障害(TMJ)、緊張性頭痛、耳鳴り、トゥレット症候群、外傷性記憶、消耗症候群、又は離脱症候群である、方法。
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