CN100402023C - 一种水飞蓟素软胶囊及其制备方法 - Google Patents
一种水飞蓟素软胶囊及其制备方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明提供了一种水飞蓟素软胶囊及其制备方法和用途。该软胶囊由水飞蓟素、填充剂、助溶剂和稳定剂组成。囊材由胶料、增塑剂、水组成。本发明提供的水飞蓟素软胶囊的溶出度和生物利用度显著提高。
Description
技术领域
本发明涉及一种软胶囊及其制备方法，具体地涉及一种水飞蓟素软胶囊及其制备方法。
背景技术
水飞蓟素是从植物药水飞蓟Silybum marianum果实中提取的活性成分，由水飞蓟素制得的制剂在中国统称为益肝灵。其主要成分为水飞蓟宾，另外含有异水飞蓟宾、水飞蓟宁、水飞蓟亭，均为黄酮类化合物。水飞蓟素是一种肝细胞膜稳定剂，有保护及增强肝细胞粘膜之功用，可免除因受有害性物质而使肝机能退化。水飞蓟在欧洲做为保肝药物已有一百多年的历史，现临床用于治疗急、慢性肝炎及迁延性肝炎、肝硬变、脂肪肝、胆囊炎等。
目前上市的水飞蓟素的口服制剂有片剂、胶囊等。由于水飞蓟素为黄酮木脂素类化合物，在水中几乎不溶，水飞蓟素片剂的溶出速率很低，见(《中成药》，1993年第15卷第6期2-4，陈大为、刘立民等)，因此影响了水飞蓟素的治疗效果。近年来，人们将其制成包合物，固体分散体或复合物来提高其溶出速率，如李范珠等利用β-环糊精包合技术，制成水飞蓟素与β-环糊精包合物，见(《时珍国药研究》，1996，7(3)：146)；还有人将水飞蓟素与卵磷脂络合，见(Eur J Drug MetabPharmacokinet，1990，15(4)：333)；这些方法均可显著提高水飞蓟素的溶出度和生物利用度，但上述制备方法复杂，需要大量有机溶剂，且成本高，不利于工业生产。鉴于此本发明提供了一种制备方便、成本低、溶出快，生物利用度高，且均一稳定的软胶囊。
发明内容
本发明提供了一种水飞蓟素软胶囊。
本发明提供了一种水飞蓟素软胶囊的制备方法。
本发明还提供了水飞蓟素软胶囊在制备治疗急、慢性肝炎及迁延性肝炎、肝硬变、脂肪肝、胆囊炎的药物中的用途。
本发明提供的水飞蓟素软胶囊是由药液和囊材组成。其中药液由3～35％水飞蓟素、40～94％填充剂、1～6％助溶剂和2～20％稳定剂组成。药液优选为15.5％水飞蓟素，70％填充剂，4％助溶剂和10.5％稳定剂。填充剂为液体PEG；助溶剂为吐温，稳定剂为甘油和水。填充剂优选为PEG400，助溶剂优选为吐温-80，稳定剂优选为7.5％甘油和3％水。
本发明人经过大量的实验研究发现本发明提供的软胶囊与现有水飞蓟素制剂相比，溶出度高，生物利用度好。
本发明提供的软胶囊，囊材包含胶料、增塑剂和水，重量比为1∶0.2-0.6∶0.7-1.4；胶料可以是明胶、阿拉伯胶或其组合；增塑剂为甘油、山梨醇或其组合。
本发明提供的软胶囊，其中药液制备方法为：将填充剂、助溶剂和稳定剂搅拌混合均匀，加入水飞蓟素，继续加热搅拌，保持在80-100℃，至水飞蓟素完全溶解，再加入处方量的水，搅拌均匀即得药液。软胶囊可采用常规的制备工艺制得。如手工模压法、旋转模压法或滴制法。一般选用压制法如旋转模压法，使用自动旋转压囊机，温度控制在40-50℃之间，制备的每粒软胶囊内容物重量在0.1-0.8g之间，优选重量为0.2-0.5g。每粒软胶囊的单元剂量含水飞蓟素(以水飞蓟宾计)在10.0-154mg之间，优选为38.5mg。
本发明提供的软胶囊溶出速率快，生物利用度高，最高血药浓度Cmax可达44.3μg/ml；而且不含有机溶剂，对人体无毒副作用。
具体实施方式
制备例1：制备软胶囊
称取聚乙二醇400 2800g(70％)，甘油300g(7.5％)和吐温-80 160g(4％)，搅拌混合均匀，加入水飞蓟素620g(15.5％)，继续加热搅拌，保持温度在85-90℃，直至水飞蓟素完全溶解，再加入水120g(3％)，搅拌均匀，即得药液。
称取明胶50份、水50份、甘油20份。将明胶加入水中，让明胶吸水溶胀。将甘油加入煮胶锅中加热至60-80℃，加入溶胀的明胶，熔融，搅拌均匀，即得胶液。
用旋转模压软胶囊机，调整每粒含内容物0.31g，制得水飞蓟素软胶囊。测得每粒水飞蓟素含量以水飞蓟宾计为38.85mg，测得30分钟溶出度98.75％。
制备例2：制备软胶囊
称取聚乙二醇400 2000g(50％)，甘油400g(10％)和吐温-80 200g(5％)，搅拌混合均匀，加入水飞蓟素1200g(30％)，继续加热搅拌，保持温度在95～100℃，直至水飞蓟素完全溶解，再加入水200g(5％)，搅拌均匀，即得药液。
称取明胶50份、水50份、甘油15份。将明胶加入水中，让明胶吸水溶胀。将甘油加入煮胶锅中加热至60-80℃，加入溶胀的明胶，熔融，搅拌均匀，即得胶液。
用旋转模压软胶囊机，调整每粒含内容物0.2g，制得水飞蓟素软胶囊。测得每粒水飞蓟素含量以水飞蓟宾计为42.33mg，测得溶出度30分钟时为96.38％。
制备例3：制备软胶囊
按制备例1的方法，将聚乙二醇400换成聚乙二醇600，吐温-80换成吐温-20，其他条件不变，调整每粒含内容物0.32g，制得水飞蓟素软胶囊。测得每粒水飞蓟素含量以水飞蓟宾计为40.22mg，30分钟溶出度97.62％。
制备例4：制备软胶囊
称取聚乙二醇400 3600g(88％)，甘油160g(4％)和吐温-8080g(2％)，搅拌混合均匀，加入水飞蓟素120g(3％)，继续加热搅拌，保持温度在85-90℃，直至水飞蓟素完全溶解，再加入水120g(3％)，搅拌均匀，即得药液。其他操作同制备例1。
制得软胶囊每粒含内容物0.80g，测得每粒水飞蓟素含量以水飞蓟宾计为16.80mg，测得30分钟溶出度99.10％。
试验例1；水飞蓟素软胶囊与市售益肝灵片溶出度的比较：
国产益肝灵片：批号20040101，威海亚太药业有限公司生产；
进口益肝灵片(利加隆)：批号823105，德国马博士大药厂生产；
水飞蓟素软胶囊(以PEG400为基质)；
水飞蓟素软胶囊(以豆油为基质)
按中国药典2000版溶出度测定方法，取6片(粒)放入溶出仪中，以水飞蓟宾为对照品(中国药品生物制品检定所，0856-200203)，按益肝灵片的国家标准，用UV法测定溶出度，
试验结果见表1：
表1.水飞蓟素不同制剂的溶出数据(标示量％)
| 时间(分钟) | PEG400软胶囊 | 豆油软胶囊 | 国产片剂 | 进口片剂 |
| 5 | 6.57％ | 4.63％ | 6.14％ | 5.21％ |
| 10 | 11.44％ | 3.56％ | 12.95％ | 8.32％ |
| 20 | 95.33％ | 12.81％ | 54.50％ | 22.75％ |
| 30 | 98.75％ | 31.02％ | 69.30％ | 45.56％ |
| 45 | 99.90％ | 46.17％ | 74.32％ | 56.17％ |
| 60 | 101.03％ | 68.28％ | 73.83％ | 72.90％ |
图：水飞蓟素不同制剂的溶出曲线
结果：水飞蓟素软胶囊的溶出度显著高于现在市售的国产益肝灵片和进口益肝灵片。
试验例2.水飞蓟素软胶囊的生物利用度测定
采用高效液相色谱-紫外检测法测定了三组(18只)Wistar大鼠分别灌胃，70mg/kg(以水飞蓟宾计)给予水飞蓟素软胶囊，国产益肝灵片和进口益肝灵片后不同时间血浆中水飞蓟宾的浓度，测定结果如下：
表2.三组大鼠给予水飞蓟素不同制剂后的主要药动学统计(n＝6)
与国产益肝灵片比较，*p＜0.05；**p＜0.01；***p＜0.001。
结果：水飞蓟素的生物利用度明显提高。
Claims (8)
1.一种水飞蓟素软胶囊，由囊材和药液组成，其特征为药液由3～35％水飞蓟素、40～94％液体PEG、1～6％吐温、1～15％甘油和1～5％水组成。
2.根据权利要求1所述的软胶囊，药液由15.5％水飞蓟素、70％液体PEG、4％吐温、7.5％甘油和3％水组成。
3.根据权利要求1或2所述的软胶囊，液体PEG为PEG400或PEG600，吐温为吐温-80。
4.根据权利要求3所述的软胶囊，液体PEG为PEG400。
5.根据权利要求1或2所述的软胶囊，其中药液制备方法为：将液体PEG、吐温和甘油搅拌混合均匀，加入水飞蓟素，继续加热搅拌，保持在80-100℃，至水飞蓟素完全溶解，加入水，搅拌均匀，即得药液。
6.根据权利要求1或2所述的软胶囊，单元剂量以水飞蓟宾计为10-154mg。
7.根据权利要求6所述的软胶囊，单元剂量以水飞蓟宾计为38.5mg。
8.权利要求1-7任一所述的水飞蓟素软胶囊在制备治疗急、慢性肝炎及迁延性肝炎、肝硬变、脂肪肝、胆囊炎的药物中的用途。
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| 药用辅料应用技术. 侯惠民，王浩，张光杰，93，中国医药科技出版社. 2002 * |
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