CZ2008407A3

CZ2008407A3 - Vodorozpustný prípravek na bázi flavanonol lignanu a zpusob jeho prípravy

Info

Publication number: CZ2008407A3
Application number: CZ20080407A
Authority: CZ
Inventors: Stuchlík@Milan; Kopenec@Jirí
Original assignee: Agra Group, A. S.
Priority date: 2008-06-26
Filing date: 2008-06-26
Publication date: 2009-08-26
Also published as: US8426459B2; US20110207805A1; EP2307405A1; UA103490C2; EA201100091A1; CN102066364A; MX2010014466A; CA2727197A1; AU2009264469A1; CZ300846B6; WO2009155887A1; BRPI0914180A2; JP2011525498A; PL2307405T3; ZA201100265B; EA016903B1; EP2307405B1

Abstract

Rešení se týká vodorozpustného prípravku na bázi flavanonol lignanu obsahujícího flavanonol lignany, napr. izolované z ostroperce mariánského, a bazické aminokyseliny, prípadne další pomocné látky, ve forme smesi a zpusobu prípravy techto prípravku smísením složek a homogenizací. Prípravek podle vynálezu je využitelný zejména ve farmacii, kosmetice, potravinárství, pivovarnictví, lihovarnictví a nápojárství.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká vodorozpustných přípravků na bázi flavanonol lignanů a způsobu přípravy těchto přípravků.

Dosavadní stav techniky

Extrakty z plodů ostropestřce mariánského (Silybum marianum (L.) Gaertn.) jsou známy obsahovými látkami flavanonol-lignanového typu s polyhydroxyfenyl chromanonovým skeletem (G. Hahn et al., Arzneimittel - Forschung Drug Res. 18, 698-704, (1968)). Tyto polyhydroxyfenyl chromanony zahrnují silybin a jeho enantiomery (silybin A, silybin B, isosflybin A, isosilybin B), silydianin a silychristin, které jsou souhrnně označované jako práškový extrakt ostropestřce mariánského, nebo též jako silymarin. Extrakt Silybum marianum, CAS No: [84604-20-6] je prakticky nerozpustný ve vodě, rozpustný je v acetonu, ethylacetátu, methanolu a ethanolu. Kvalitativní požadavky na extrakt jsou definovány např. lékopisnými normami USP/NF nebo Ph Eur.

V praxi je používán také silybin, CAS No. [22888-70-6], s chemickým názvem 3,5,7o trihydroxy-2-[3-(4’-hydroxy- 3’-methoxyphenyl)-2-hydroxymethyl)-l,4-benzodioxan-6-yl]-

4-chromanon, který má sumární vzorec C25H22O10 a molekulovou hmotnost 482,443. Teplota tání komerčně dostupného silybinu je okolo 158 °C u bezvodé substance a okolo 167 °C u monohy drátu.

Všechny zmíněné obsahové látky jsou však velmi málo rozpustné ve vodném prostředí. Rozpustnost silybinu při 25 °C (mg/ml) v rozpouštědlech mísitelných s vodou:

Ethoxy diglykol 350,1 ±10,4

Polyethylenglykol 200 345,9 ± 9,5

Polyethylenglykol 400/Ethanol (1:1) 342,1 ± 7,1

Ethanol 225,2 ±5,2

Propylenglykol 162,4 ±3,6

Voda 0,4 ±0,1

Rozpustnost silybinu při 25 C (mg/ml) v rozpouštědlech nemísitelných s vodou:

Glyceryl monooleát 33,2 ± 2,8

Tokoferol 20,0 ± 1,9

Ricinový olej 7,1 ±1,2

Ethyl! linoleát 2,1 ± 0,8

Kapryl-kaprin triglycerid 0,8 ± 0,5

Rybí olej 0,5 ± 0,2

Rozpustnosti silybinu jsou uváděny podle: Jong Soo Woo, Tae-Seo Kina, Jae-Hyun Park, and

Sang-Cheol Chi: Formulation and Biopharmaceutical Evaluation of Silymarin Using

SMEDDS. Arch Pharm Res Vol 30, No 1,82-89, 2007.

Fenolický charakter flavanonol lignanů je dán substitucí dvěma hydroxylovými skupinami v polohách 5 a 7 na 4-chromanonovém skeletu a jednou hydroxylovou skupinou v poloze 4’ na vedlejší hydroxy-methoxyfenylové skupině. Jejich pK hodnoty disociačních konstant jsou následující:

silybin	pKa.l pí»] = 7,00 ; pKa.2 [25°] ~ 8,77 ; pKa.3 [25·] = 9,57 ;	pKa.l [37®] = 6,86 pKa.2 [37®] = 8,77 pKa.3 [37®] = 9,62
silychristin	pKa.l [25·] = 6,52 ; pKa.2 [25·] = 7,22 ; pKa.3 [25°] - 8,96 ;	pKa. 1 [37®j = 6,62 pKa.2 [37®] = 7,41 pKa.3 [37®j = 8,94
silydianin	pKa. 1 [25·] = 6,64 ; pKa.2 [25·] =7,78 ; pKa.3 p5·] = 9,66 ;	pKa.l [37·] = 7,10 pKa.2 μ?·] = 8,93 pKa.3 [37°j = 10,06

Údaje o pK hodnotách jsou uvedeny podle: Meloun, Milan; Syrový, Tomáš; Bordovská, Sylva; Vrána, Aleš: Reliability and uncertainty in the estimation of ρ.Κ_β by least squares nonlinear regression analysis of multiwavelength spectrophotometric pH titration data. Analytical and Bioanalytical Chemistry, 2007, 387 (3), 941-955.

Všechny výše zmíněné látky vykazují široké spektrum farmakologických aktivit: antioxidační účinek, stabilizaci buněčných membrán, stimulaci biosyntézy proteinů. Tyto účinky jsou základem použití silymarinu a jeho složek, zejména silybinu (směs silybinu A a B i isosilybinu A a B) jako hepatoprotektiva. Silymarin působí proti akutní i chronické intoxikaci jater řadou toxinů, prokazatelně chloridem uhličitým, galaktosaminem, paracetamolem, ethanolem, phalloidinem a α-amanitinem. Proto je silymarin aktivní složkou mnoha přípravků používaných k léčbě a prevenci jatemích onemocnění (LEGALON®, FLAVOBION®, aj.). Více informací o novějších výzkumech silibinu a silymarinu a jeho použití lze najít v souhrnné publikaci Křen V., Walterová D.: Silibin and silymarin- new effects on applications.fizoweíZ Pápers 149 (1),29-41, 2005.

Práškový extrakt ostropestřce mariánského, používaný pro přípravu hepatoprotektivních léčivých přípravků či potravinových doplňků, představuje rafinovaný extrakt se standardizovaným obsahem flavanonol lignanů. Podle USP/NF musí obsahovat 40 80 % sumy flavanonol lignanů, vše hodnoceno metodou kapalinové chromatografie na standard silybinu.

Terapeutického potenciálu obsahových látek ostropestřce mariánského lze, vedle tradičního hepatoprotektivního působení, dle novějších poznatků využít zejména k preventivnímu ovlivňování zdravotního stavu osob ohrožených diabetem a rakovinou tlustého střeva.

Jsou známy experimentální práce 9 hypoglykemických účincích ostropestřce mariánského (Marles R.J., Famsworth N.R.

plants and their active constituents.

Phytomedicine 2 (2),137-189,1995) á pozitivním vlivu flavanonol lignanů při diabetů (Soto C.P. et all. .C.Pharmacology,Toxicology &Endocrinology ,119 (2),125-129,1998).

V novější době je rovněž patentováno použití flavanonol lignanů z ostropestřce mariánského jako adjuvans při chemoterapii tumorů (US Patent 5(714_η473) i jako samotných / f Λ Λ antiproliferativních léčiv (US Patent 5^12(265).

Silymarin je také navrhován jako složka přípravku proti účinkům alkoholu v podobě silymarin methylglukaminu (US patenty 6*913,769 a 6,967,031).

Použití flavanonol lignanů ostropestřce mariánského v léčivých přípravcích, ale i v jiných oblastech aplikace, kdy ovlivňují zejména senzorické vlastnosti výrobků jako je chuť a barva, omezuje jejich nízká rozpustnost jak v hydrofilních, tak v Iipofilních rozpouštědlech.

f I I

Tento nedostatek rozpustnosti se pokoušela řešit řada postupů jako je příprava soli silymarinových složek s N-methylglukaminem (US Patent 3,994,925). Tyto soli s monoamino polyhydroxyalkyl alkoholy snadno hydrolyzují a proto vyžadují stabilizaci větším množstvím polyvinylpyrrolidonu nebo albuminu. Obdobně byl navržen i postup zahrnující rozpuštění silymarinových flavanonol lignanů s polyvinylpyrrolidonem a lyofílizaci tohoto roztoku (US patent 4,081/529)

Estery silybinu s dikarboxylovými kyselinami, např. disodnou solí bis-hemisukcinátu í í silybinu, podle US patentu 5^196,448 jsou určeny k dermatologickému a kosmetickému využití v topických aplikačních formách.

Příprava glykosidů silybinu, které jsou rozpustnější ve vodě než silybin a vykazují podobné účinky jako silymarin, je chráněna CZ patentem 287^57. Průmyslová výroba glykosidů je A technologicky náročná a nákladná.

Komplexní sloučeniny silymarinu nebo silybinu s fosfolipidy popsané v US patentech 4,764(508 a 4,895.839 se připravují rozpuštěním složek (1 mol silymarinu či silybinu a 0,3 až 2,0 mol fosfatidyl cholinu, fosfatidyl šeřinu či fosfatidyl ethanolaminu) v aprotickém rozpouštědle (dioxan Či aceton) a vysrážemm komplexu přídavkem alifatického uhlovodíku či lyofílizaci nebo rozprašovacím sušením. Kromě ekologicky nežádoucího používání organických rozpouštědel, vzniklé komplexní sloučeniny ve styku s vodou vytváří dispersní systémy. Tato skutečnost směruje využitelnost těchto komplexů spíše na topické přípravky.

’r í

Inkluzní komplexy silybinu s cyklodextriny jsou popsány v US patentu 5^98^430. Popsány jsou komplexy silybinu s α-, β- i γ-cyklodextrinem a jejich deriváty v molárním poměru 1 mol silybinu s 1 až 4 mol příslušného cyklodextrinu. Komplexy se připravují rozpuštěním obou komponent ve vodném amoniaku a odstraněním amoniaku buď odpařením nebo neutralizací kyselinou chlorovodíkovou a následným sušením nebo lyofílizaci. K přípravě těchto inkluzních komplexů se používají fyziologicky nevhodná ketonická rozpouštědla jako jsou aceton, cyclohexanon, methylisobutylketon a diethylketon, jejichž reziduátní množství musí být v komplexech monitorována a z nich odstraňována. Vzniklé komplexy mají sice lepší biologickou dostupnost než samotné flavanonol lignany, ale bez výrazněji zvýšené rozpustnosti ve vodě, což dokládá nutnost používat anionaktivní tenzidy v lékových formách.

« * i

Postup zahrnující rozpuštění flavanolignanů ostropestřce mariánského v alkanolovém či ketonovém rozpouštědle a smísení tohoto roztoku s pomocnou látkou ze skupiny tetritolů, pentitolů, hexitolů nebo vinylpyrrolidonových či ethylenoxidových homopolymerů a následné odstranění rozpouštědel (CZ patent 292 832) zabraňuje tvorbě krystalických forem zapříčiňujících malou vodrozpustnost. Pevné lékové formy vyrobené z takto získaných substancí mají lepší disoluční parametry, ale nejsou vodorozpustné v pravém slova smyslu.

Jsou chráněny postupy zvýšení biodostupnosti silymarinu spočívající v přípravě koprecipitátů flavanonol-lignanů s nosiči a detergenty (US patent 5,906,991). Jako vhodné nosiče jsou popsány vodorozpustné sacharidy, deriváty celulosy a polyvinylpyrrolidon, jako detergent jsou používány polysorbáty mastných kyselin. Tyto koprecipitáty vykazují v disolučním testu vyšší rozpustnost než neupravený silymarin a tudíž lze předpokládat i jejich vyšší biodostupnost.

Dosud známé vodorozpustné formy extraktu plodu ostropestřce mariánského, které jsou dosud známy, nejsou zcela vhodné k použití pro potravinářství, například do nápojů jako jsou pivo, nápoje na bázi piva a nealkoholické nápoje, protože některé jejich složky nejsou schváleny k použití v potravinářství.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je vodorozpustný přípravek na bázi flavanonol lignanů, jehož podstata spočívá v tom, že obsahuje

a) flavanonol lignany obecného vzorce I

kde

Rje (I) kde Ri je H, R2 je CH2OH, R3 je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, R4 je H, nebo

Ri je CH2OH, R2 je H, R₃ je H, R4 je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, nebo

Ri je H, R2 je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, R₃ je CH2OH, R4 je H, nebo

Ri je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, R2 je H, R₃ je OH, R4 je H, nebo

Rje och₃

OH

CH₂OH nebo

OCH₃

ch₂oh

nebo

I

nebo jejich směsi

OH /Wčól· a

b) alespoň jednu látku vybranou ze skupiny zahrnující bazické aminokyseliny nebo jejich směsi v molárním poměru a:b = 1:1 až 1:2.

Ve výhodném provedení vynálezu jsou flavanonol lignany obecného vzorce I vybrány ze z skupiny zahrnující iíomery silybinu, silydianin a silychristin, nebo jejich směs sestávající z 20 ΑΛΜΗ.

až 45 % hnu sumy silydianinu a silychristinu, 40 fr# až 65 % hnť sumy silybinu A a silybinu B, 10 $ až 20 % hrir sumy isosilybinu A a isosilybinu B.

S výhodou je bazická aminokyselina vybrána ze skupiny zahrnující L-lysin, racemický lysin, L-arginin, racemický arginin, L-omithin a racemický omithin. L -histidin nebo racemický histidin jsou zejména vhodné k úpravě alkalinity konečné směsi flavanonol lignanů s bazickými aminokyselinami. L-histidin (CAS No. 71-00-1) a L-lysin ( CAS No. 3966512-8) jsou pro člověka esenciální aminokyseliny.

Například směsi silybinu s vybranými bazickými aminokyselinami podle vynálezu v molárních poměrech 1:2 až 1:1 ve výsledné směsi bez pomocných látek představují koncentrace v rozmezí (uvedeny jsou koncentrace silybinu v hmotnostních procentech): Silybin/ L-lysin 59,50 až 74,61%; Silybin / L-arginin 58,07 až 73,47% Silybin / L-omithin 64,62 až 80,59 %; Silybin / L-histidin 60,86 až 75,66 %.

Při rozpouštění směsí podle vynálezu ve vodě je nutno respektovat odlišné rozpustnosti samotných bazických aminokyselin. Ve vodě lze za pokojové teploty snadno připravit tyto aminokyseliny jako 1,0 M roztok L-lysinu (14,62 % v/o), 0,5 M roztok L-argininu (8,71 % v/o) nebo 0,25 M roztok L-histidinu (3,88 % v/o).

-8 L-arginin (CAS No. 74-79-3) je esenciální jen pro děti mající defekt jednoho z enzymů močovinového cyklu, ale není obecně považován za esenciální aminokyselinu, i když je pro organismus nutričně hodnotný. L-omithin (CAS No. 60259-81-6) také není obecně považován za esenciální pro člověka, ale může nahradit v organismu arginin. Tyto aminokyseliny jsou komerčně dostupné ve formě volných bází, jsou dobře rozpustné ve vodě a mají poměrně příjemně nasládlou chuť.

Hodnoty disociačních konstant pK a pí bazických aminokyselin dle vynálezu ve vodných roztocích při 25°C:

Aminokyselina	pKi	pK₂	pK₃	Pí
L-Arginin	2,01	9,04	12,48	10,76
L-Histidin	1,77	6,10	9,18	7,64
L-Lysin	2,18	8,95	10,53	9,47
L-Omitin	1,71	8,69	10,76	9,73

pí = 1/2 (pKj+pKi+i), i = 2 pro výše uvedené aminokyseliny.

Údaje o pK a pí uvedeny podle: CRC Handbook of Chemistry and Physics, 66th ed., CRC Press, Boča Raton, Florida 1985 ; R.M.C. Dawson, D.C. Elliott, W.H. Elliott, K.M. Jones, Data for Biochemical Research 3rd ed., Clarendon Press Oxford 1986.

Směsi flavanonol lignanů s bazickými aminokyselinami podle vynálezu jsou řádově rozpustnější ve vodě než jednotlivé flavanonol lignany. Další výhoda směsi podle vynálezu spočívá v tom, že při jejich používání se nemusí deklarovat jako nové chemické entity. Suchý ostropestřcový extrakt označovaný jako Silymarin obsahuje jisté množství oligomerů svých složek, které s bazickými aminokyselinami nereagují ochotně a mohou působit opalescence roztoku až mírný zákal.

Když se na flavanonol lignany působí silnými alkáliemi jako jsou NaOH nebo KOH, je známo, že dochází k otevření gama-pyronového kruhu za tvorby derivátů hydroxy karboxylových kyselin (Wawzonek S./Heterocyclic Compounds, Vol. 2, page 383-385, Ed. R. Elderfield, J. Wiley, New York 1951). Aminokyseliny ve směsi podle vynálezu působí na flavanonol lignany šetrněji než anorganické alkalie a v pevné fyzikální směsi jsou velmi stabilní.

I Í · «

-9 Dalším význakem vynálezu je, že přípravek podle předloženého vynálezu může navíc obsahovat jednu nebo více pomocných látek. Pomocnými látkami mohou být vodorozpustné pomocné látky nevykazující hygroskopicitu, určené především pro přípravky, které jsou používány v kapalných aplikačních formách, těmi mohou s výhodou být tzv. alkoholické cukry - tetritoly, pentitoly či hexitoly, například treitol, erytritol, arabinitol, xylitol, talitol či mannitol. Dále lze k tomuto účelu použít polyethylenglykoly 4000 až 20 000, s výhodou sprej ově sušený polyethylenglykol 6000. Dále mohou být pomocnými látkami látky ovlivňující fyzikální vlastnosti směsi, jako je například elektrostatický náboj, sypnost nebo objemová hmotnost. Tyto pomocné látky jsou vhodné zejména pro pevné lékové formy. Takovou látkou může být na příklad amorfní oxid křemičitý nebo amorfní magnesium aluminometasilikát A12C>3-MgO.-l,7 S1O2-X H2O.

Směsi flavanonol lignanů s bazickými aminokyselinami lze použít pro přípravu pevných aplikačních forem flavanonol lignanů jako jsou např. tobolky nebo tablety se zvýšenou biologickou dostupností, z nichž se v trávicím traktu za fyziologických podmínek vytvoří adiční sloučeniny podle předloženého vynálezu. S výhodou se takové pevné aplikační formy flavanonol lignanů připravují v acido resistním provedení, potažením tablety nebo tobolky vrstvou odolávající působení žaludeční šťávy po předepsanou dobu.

Předmětem předloženého vynálezu je také způsob přípravy směsi pro přípravky na bázi flavanonol lignanů, jehož podstata spočívá v tom, že se smísí flavanonol lignan obecného vzorce I a látka vybraná ze skupiny zahrnující bazické aminokyseliny v molárních poměrech 1:1 až 1:2. Význakem vynálezu je, že se příprava homogenních směsí M provádí v přítomnosti alespoň jedné pomocné látky.

Seznam vyobrazení

Obr.l znázorňuje struktury složek silymarinu: 1 - silybin A, 2 - silybin B, 3 - isosilybin A, 4 isosilybin B, 5 - silychristin, 6 - isosilychristin, 7 - silydianin, 8 - taxifolin.

Příklady provedení vynálezu

Vynález je dále osvětlen na následujících příkladech, které však jeho rozsah nijak neomezují.

I I

- 10 Příklad 1

Vodorozpustný ostropestřčový extrakt 48 %

Násada:

Silymarin 80 % 1200,00 g

L-arginin 98 % 711,03 g

Polyethylenglykol 6000 88,97 g

Navážka komerčně dostupného 80|% silymarinu se uvede ve styk s bezvodým L-argininem a potom se doplní na hmotnost 2000 g sprejově sušeným polyethylenglykolem 6000 a přesítují se přes síto o délce strany oka 0,25 mm. Po homogenizaci na laboratorním robotu ERWEKA se homogenní produkt rozplní do obalů chránících před světlem a vzdušnou vlhkostí.

Rozpustnost jednotlivých složek flavanonol lignanů ve směsi podle příkladu 1

Rozpouštědlo	Silychristin	Silydianin	Silybin A	Silybin B	Isosylibin	Zmfi/L
Čištěná voda	258,24	214,66	178,41	289,05	112,90	1053,25
Tlumivý roztok pH 4,5 ’	241,57	189,31	127,95	209,62	78,63	847,08

* Tlumivý roztok dle Batese s octanem sodným a kyselinou chlorovodíkovou o iontové síle 0,05 upravené chloridem draselným.

Příklad 2

Vodorozpustná směs 40 % silybinu s L-lysinem ύ

490,00 g 98|%-ního silybinu s velikostí částic menší než 100 μηι se smísí s 370,00 g jemně mletého erythritolu a potom se přidá 340,00 g jemně mletého 97^/o-ního monohydrátu L-lysinu a přesítují se přes síto o délce strany oka 0,25 mm. Po homogenizaci na laboratorním robotu ERWEKA se homogenní produkt v množství 1200 g rozplní do obalů chránících před světlem a vzdušnou vlhkostí.

Příklad 3

Silymarin 110 mg tobolky

Násada: silymarin 80 % L-histidin

16,075 kg

10,345 kg » J i

- 11 Aerosil 200 VV 0,580 kg

Do homogenizátoru Turbulla T 50A s objemem pracovní nádoby 55 litru se vpraví směs sílymarinu a Aerosilu společně přesítovaná přes síto s délkou strany oka 0,25 mm na sítovačce Frewitt SGV a přidá se L-histidin. Násada se míchá po dobu 14 minut při 15 otáčkách za minutu.

Homogenní směs se plní do želatinových tobolek velikost č. 1 v množství 225 mg / tobolku. Obsah sílymarinu v tobolce, vyjádřeného jako silybin, činí nejméně 110 mg.

Příklad 4

Silybin potažené tablety

Složení 1 tablety:

Silybin 98% 120,611 mg

L-arginin 87,101 mg

Polyethylenglykol 6000 41,288 mg

Aerosil 200 VV 1,000 mg

Do homogenizátoru Turbulla T 50A s objemem pracovní nádoby 55 litru se vpraví směs silybinu a Aerosilu společně přesítovaná přes síto s délkou strany oka 0,25 mm na sítovačce Frewitt SGV a přidá se L-arginin a práškový polyethylenglykol 6000. Násada se míchá po dobu 14 minut při 15 otáčkách za minutu.

Homogenní směs se tabletuje na rotační tabletovačce FETTE P 1200 ; hmotnost tabletového jádra je 250 mg.

Vzhled: Kruhové žluté tablety o průměru 9 mm, vypouklé, horní razidlo s půlící rýhou. Tabletová jádra se potahují acidorezistentním potahem na bubnovém zařízení Glatt GMPC II. Množství potahu jsou 4 % z hmotnosti tabletového jádra. Hmotnost potažené tablety je 260 mg,

Parametry potahování	Ohřev jader	Potahování	Sušení	Chlazení
Teplota vstupního vzduchu [°C]	80	65	50	25
Teplota vystupujícího vzduchu [°C]	65	50	40	25
Rychlost bubnu [ot/min,]	3	12	4	2
Objem vzduchu [m³/hod.J	750	1000	1000	750
Tlak na trysce [bar]	0	2	0	0

-12^

Průmyslová využitelnost

Vynález se týká složení a způsobu přípravy pevných směsí obsahujících flavanonol lignany izolované z ostropestřce mariánského a alkalicky reagující aminokyseliny nebo aminoalkoholy, které vykazují podstatně lepší rozpustnost ve vodě oproti čistým flavanonol lignanům. Takové směsi jsou pro své fy Sio logicky prospěšné působení využitelné zejména pro přípravu léčivých přípravků se zlepšenou biologickou dostupností a doplňků stravy, nebo ke standardizaci či fortifikaci obsahu polyfenolických látek a esenciálních aminokyselin přirozeně se vyskytujících v pivu a nápojích na bázi piva. Svou příjemně hořkou chutí a intenzivně žlutou barvou jsou tyto adiční sloučeniny rovněž použitelné jako ionizující látky a přírodní barviva do nealkoholických i alkoholických nápojů.

Vynález je obecně využitelný zejména ve farmacii, kosmetice, potravinářství, pivovarnictví, lihovamictví a nápojářství.

I « t

I · , I 14 4 4»'

I t < · ¹ * p/

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Vodorozpustný přípravek na bázi flavononol lignanů, vyznačený tím, že obsahuje

a) flavanonol lignany obecného vzorce I

H (I) kde

Rje kde R] je H, R₂ je ΟΗ₂ΟΗ, R3 je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, R4 je H, nebo Ri je CH₂OH, R₂ je H, Rj je H, R4 je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, nebo Ri je H, R₂ je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, R3 je CH₂OH, R4 je H, nebo

R] je 4-hydroxy-3-methoxyfenyl, R₂ je H, R3 je OH, R4 je H, nebo nebo t I 1 .4 1 » «

t 1 « lil

OH nebo jejich směsi

OH a

b) alespoň jednu látku vybranou ze skupiny zahrnující bazické aminokyseliny a jejich směsi, v molárním poměru a:b = 1:1 až 1:2.
2. Vodorozpustný přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že flavanonol lignany obecného vzorce I jsou vybrány ze skupiny zahrnující silybin, silydianin a silychristin, nebo jejich směs sestávající z 20 M až 45 % sumy silydianinu a silychristinu, 40 % až 65 % sumy silybinu A a silybinu B, 10 % až 20 % sumy isosilybinu A a isosilybinu B.

I f I
3. Vodorozpustný přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že bazická kyselina je vybrána ze skupiny zahrnující L-histidin, racemický histidin, L-lysin, racemický lysin, L-arginin, racemický arginin, L-omithin a racemický ornithin.
4. Vodorozpustný přípravek podle nároku 1, vyznačený tím, že dále obsahuje jednu nebo více pomocných látek.
5. Vodorozpustný přípravek podle nároku 4, vyznačený tím, že pomocnou látkou je vodorozpustná pomocná látka nevykazující hygroskopicitu, s výhodou látka vybraná ze skupiny zahrnující alkoholické cukry a polyethylenglykoly 4 000 až 20 000.
6. Vodorozpustný přípravek podle nároku 4, vyznačený tím, že pomocnou látkou je látka ovlivňující fyzikální vlastnosti směsi, s výhodou látka vybraná ze skupiny zahrnující amorfní oxid křemičitý nebo amorfní magnesium aluminometasilikát AfoCh-MgO.l,? S1O2-X H2O.
7. Způsob přípravy vodorozpustného přípravku podle nároku 1, vyznačený tím, že se smísí flavanonol lignan obecného vzorce I a látka vybraná ze skupiny zahrnující bazické aminokyseliny v molámích poměrech 1:1 až 1:2 a výsledná směs se homogenizuje.
8. Způsob podle nároku 7, vyznačený tím, že se příprava směsi provádí v přítomnosti alespoň jedné pomocné látky.

'-ŮK t 4 » f < U * I *