CN1943585A - 灯盏花素前脂质体粉末制剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于医药技术领域,公开了一种灯盏花素前脂质体粉末制剂及其制备方法。本发明先采用薄膜分散法,逆向蒸发法,乙醇注入法,复乳法制备灯盏花素前脂质体混悬液,然后在一定条件下通过喷雾干燥或流化床除去溶剂,通过调整喷雾干燥或流化床的条件来控制干燥粒子粉末的形貌,所获得的灯盏花素前脂质体粉末制剂具有良好的外观和一定的流动性。可以与多种药用载体混合制备成临床可用的片剂、胶囊剂、颗粒剂等各种剂型,用于解决灯盏花素脂质体储存过程中的稳定性问题。
Description
技术领域:
本发明属于医药技术领域,确切地说是含中草药有效部位灯盏花素的脂质体、前脂质体、前脂质体粉末制剂及其制备方法。
背景技术:
灯盏花素,即从菊科飞蓬属植物灯盏细辛中提取的黄酮类有效成分,主要为灯盏花乙素和甲素的混合物,其中灯盏花乙素(为5,6,7,4’-四羟基黄酮-7-O-葡萄糖醛酸苷)含量占95%以上。灯盏花乙素的分子式为C21H18O12,分子量462.35,结构如下:
大量研究证明灯盏花素在治疗心脑血管疾病方面具有独特的疗效。它作为一种新型活血化瘀中药,具有疗效确切、用途广、不良反应少等特点。其主要临床应用如下:①治疗脑梗塞:灯盏花素具有增加脑血流量、降低脑血管阻力、改善脑循环、缓解微动脉痉挛、提高血脑屏障通透性。②治疗冠心病、心绞痛:灯盏花素具有活血化瘀、通络止痛的功效,是治疗心血痹阻所致冠心病有效的理想药物,其效果较丹参为优。③治疗老年痴呆及中风后遗症:治疗老年痴呆,灯盏花素片优于喜得镇;采用灯盏花素片对中风后遗症患者进行治疗的总有效率达87.5%。
灯盏花素疗效确切,但普通注射液和粉针剂稳定性差,注射给药半衰期短,体内消除迅速。近几年来我国对灯盏花素的新剂型进行了广泛的研究,涉及固体分散体、滴丸、分散片、缓控释制剂、脂质体、磷脂复合物等。利用现代药物新剂型与新技术,对灯盏花素制剂进行剂型改进,对提高制剂稳定性具有重要的意义。
前脂质体为解决脂质体溶液状态和高温灭菌的稳定性问题提供了一个行之有效的方法,适于工业化生产。口服给药是比较方便的给药途径,也是近年来研究较多的一个热点。喷干法制备的灯盏花素前脂质体粉末可以口服或者外用,在无菌条件下喷干还可以制备供注射用的前脂质体粉末。前脂质体的制备方法主要有冷冻干燥法、喷雾干燥法、流化床法等。其中喷雾干燥法干燥时间短,成本低,是一种可以工业化生产的方法。
发明内容:
本发明的目的在于提供一种具有良好外观和流动性的灯盏花素前脂质体粉末制剂,用于解决灯盏花素脂质体贮存过程中的稳定性问题。
按照本发明制得的灯盏花素前脂质体粉末可制备成胶囊剂、片剂、颗粒剂等各种药物剂型。
为达到上述目的,本发明提供如下技术方案:
先采用薄膜分散法、逆向蒸发法、乙醇注入法、复乳法制备灯盏花素脂质体混悬液,然后在一定条件下干燥,通过调整干燥的条件来控制干燥粒子粉末的形貌。灯盏花素脂质体处方组成尽可能采用价格低廉的产品,以降低成本。
本发明所述的灯盏花素前体脂质体球形粉末制剂为一组合物,其质量百分组成为:
灯盏花素 0.1~50%
磷脂 2~60%
胆固醇 0~40%
抗氧剂 0~40%
喷干保护剂 0~80%
以上均为质量百分比:
所述的灯盏花素是从菊科飞蓬属植物灯盏细辛中提取分离得到的黄酮类有效成分,主要为灯盏乙素,其含量大于90%以上。其中含有少量的灯盏花甲素。
所述的磷脂为二月桂酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰鞘磷脂、1-硬脂酰一2一棕榈酰磷脂酰胆碱,卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸或二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、鞘髓磷脂、二鲸蜡磷酸酯、硬脂胺中的一种或几种。
所述的喷干保护剂为蔗糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、麦芽糖、甘露糖、葡萄糖、山梨醇。
所述的抗氧剂为丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯、硫二丙酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、二硫代氨基苯甲酸类、抗坏血酸、枸橼酸、苹果酸、山梨醇、甘油、丙二醇、抗坏血酸棕榈酸酯、氢醌、羟基香豆素、维生素E、乙醇胺、磷酸及其盐、亚磷酸及其盐中的一种或几种。
上述灯盏花素前体脂质体粉末制剂的制备包括如下步骤:
1.灯盏花素脂质体混悬液的制备:
按重量比取灯盏花素1份,磷脂1-30份,胆固醇0-10份,抗氧剂0-10份,溶于有机溶剂中,过滤,除去有机溶剂成薄膜,然后加pH=5.0~8.0的磷酸盐缓冲液(pH6-8)或0.9%的生理盐水浸泡,然后高速搅拌或超声波处理或加压挤出,并向其中加10-100份喷干保护剂,高速搅拌或超声波处理的混悬液可进一步用微孔滤膜过滤,即得灯盏花素脂质体混悬液;
或者按重量比取灯盏花素1份,磷脂1-30份,胆固醇0-10份,抗氧剂0-10份,溶于有机溶剂形成溶液,搅拌,将灯盏花素的缓冲盐溶液(PH6-8)滴入上述有机溶剂中,乳化,除去有机溶剂,并向其中加入用同样缓冲液溶解的10-100份喷干保护剂,高速搅拌或超声波处理混悬液可进一步用微孔滤膜过滤,即得灯盏花素脂质体混悬液。
或者按重量比取磷脂1-30份,胆固醇0-10份,抗氧剂0-10份,溶于有机溶剂中,将其注入至已配好的灯盏花素的缓冲盐溶液(PH6-8),搅拌10-40分钟,同时减压除去有机溶剂,之后加入10-100份喷干保护剂搅拌溶解即得灯盏花素脂质体混悬液。
或者按重量比取磷脂1-30份,胆固醇0-10份,抗氧剂0-10份,溶解于有机溶剂,加入一定量的灯盏花素缓冲盐溶液(PH6-8),在一定条件下乳化3-20分钟,再加入溶有10-100份喷干保护剂缓冲盐溶液(PH6-8),再一次在一定条件下乳化,在减压通氮气的条件下,除去有机溶剂,即得灯盏花素脂质体混悬液。
2.灯盏花素脂质体混悬液的干燥:
将灯盏花素脂质体混悬液通过喷雾干燥设备或流化床干燥后所获得的产物即为本发明的灯盏花素前体脂质体制剂。采用上述配比和制备方法所获得的灯盏花素前体脂质体粉末制剂当其再水合时能够重新分散(或重建)成粒度和形态与原混悬液中的脂质体无显著差别的脂质体,而且灯盏花素的包封率较高,喷雾干燥过程不影响灯盏花素的包封率,灯盏花素和脂质体膜材在干燥过程中未发生明显的氧化和水解。其评价方法以及灯盏花素和脂质膜材在喷雾干燥过程中的稳定性评价实验是这样的:
(1)药物的稳定性
精确称取干燥后的灯盏花素,将其配制成与喷干前灯盏花素钠盐一样浓度的溶液,用流动相稀释,进样分析。比较灯盏乙素的含量。经HPLC测定喷干后灯盏乙素的含量为干燥前的100.15%,说明灯盏花素在干燥过程中是稳定的。
(2)磷脂的稳定性
通过测定干燥前后磷脂的过氧化值(Peroxide value)变化来考察磷脂在喷干过程的稳定性。采用丙二醛法测定过氧化值其测定原理及方法如下;
测定原理:根据丙二醛在酸性条件下可与硫代巴比妥酸发生反应,生成的红色产物在532nm处有特异吸收,故测定其吸收值,根据吸收值的变化反应磷脂的氧化程度。
TTH试液的配制:取三氯醋酸(TCA)30g,硫代巴比妥酸(TBA)0.75g,加0.25mol/的盐酸200mL,温热至溶解,冷却后用滤纸过滤。
测定方法:精密量取1.0mL水化后脂质体混悬液,于10mL具塞试管中,加入5mLTTH试剂,混匀。于100℃水中反应30min,冷却至室温,加入4.0mLTTH试液,摇匀,于4000r/min离心5m in,于532nm处,以TTH为空白测吸光度A,即为过氧化值。
表1灯盏花素前脂质体的过氧化值
Inlet temperature | 80℃ | 100℃ | 120℃ | 140℃ |
POV | 0.084 | 0.085 | 0.083 | 0.087 |
干燥前脂质体混悬液的过氧化值为0.085,结果表明,在80℃~140℃范围内,干燥前后脂质体的过氧化值未发生明显变化,说明即使在140℃的进口温度下干燥,磷脂也是较稳定的。
(3)灯盏花素前体脂质体对灯盏花素的包封率
取灯盏花素脂质体混悬液5.0mL至超滤器内,用超滤膜氮气加压超滤,收集续滤液。精密量取该滤液适量,用流动相稀释定容至适当浓度进样分析,计算游离药物含量Wfree,,精密量取灯盏花素脂质体溶液0.1mL,用TritonX-100破坏后,用流动相稀释定容至适当浓度进样分析,计算脂质体中药物总含量Wtot,并计算包封率En(%):
En(%)=(Wtot-Wfree)/Wtot*100%。
其包封率为60%~90%。
(4)灯盏花素前脂质体在贮存过程中的稳定性
将灯盏花素前脂质体球形粉末制剂于4℃干燥的环境中放置3个月,然后检测其水合重建的脂质体的粒度分布。并将喷雾干燥前灯盏花素原脂质体混悬液同样于4℃干燥的环境中放置3个月,然后检测粒度分布,无明显变化。
附图说明:
图1灯盏花素前脂质体球形粉末制剂形貌。
图2干燥前灯盏花素脂质体混悬液的粒度分布。
图3灯盏花素前脂质体水合重建的脂质体粒度分布。
图4灯盏花素前脂质体重新水化后的形态。
从图1可看出,灯盏花素前脂质体粉末有的呈近球形,有的呈不规则型,表面有小黏附。从图2、3显示,灯盏花素前脂质体粉末重新水化,与干燥前比较,粒径无明显变化,99%的粒子小于1μm。由图4可见,灯盏花素前脂质体粉末制剂水合重建的脂质体微粒基本呈球形,未发现明显的粒子团聚现象。用喷雾干燥法制备的灯盏花素前脂质体粉末流动性良好,采用漏斗法测定其休止角为38°。
具体实施方式:
本发明的具体制备方法,由下列实施例举例说明,但本发明的保护范围,不局限于此。
实施例1:
精密称取大豆磷脂2份、抗氧剂2份溶于无水乙醇中,将其注入至已配好的灯盏花素水溶液中,搅拌30分钟,同时减压除去乙醇,之后加入保护剂20份搅拌溶解即得灯盏花素脂质体混悬液。将此混悬液喷干,即得干燥、流动性较好的灯盏花素前脂质体粉末。
实施例2:
将载体(山梨醇、乳糖等)及其他常用辅料粉碎过筛,并与药物粉末按等量递加法混合均匀备用。将磷脂与PVP溶于适量无水乙醇中,用流化床转动切喷的方式喷于上述混合好的粉末上,喷完后再干燥一段时间,取出筛分即得。
实施例3:
将灯盏花素前脂质体过筛,分装,得灯盏花素前脂质体颗粒剂。
实施例4:
将灯盏花素前脂质体过筛,装胶囊,得灯盏花素前脂质体胶囊剂。
实施例5:
将灯盏花素前脂质体过筛,压片,得灯盏花素前脂质体片剂。
Claims (9)
1、一种灯盏花素前脂质体粉末制剂,其特征在于:该制剂各成分质量百分组成为:
灯盏花素 0.1~50%
磷脂 2~60%
胆固醇 0~40%
抗氧剂 0~40%
喷干保护剂 0~80%。
2、如权利要求1所述的灯盏花素前脂质体粉末制剂,其特征在于:所述的灯盏花素是从菊科飞蓬属植物灯盏细辛中提取分离得到的黄酮类有效成分,主要为灯盏乙素,其含量大于90%以上,其中含有少量的灯盏花甲素;所述的磷脂为大豆磷脂、卵磷脂、合成磷脂;喷干保护剂为糖类;抗氧剂为酚类、含硫化合物、有机酸、醇、酯类、胺类、无机盐。
3、如权利要求1所述的灯盏花素前脂质体粉末制剂,其特征在于:所述的磷脂为二月桂酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰胆碱、二棕榈酰磷脂酰胆碱、二硬脂酰磷脂酰胆碱、二油酰磷脂酰胆碱、二豆蔻酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰磷脂酰乙醇胺、二棕榈酰鞘磷脂、1-硬脂酰一2一棕榈酰磷脂酰胆碱,卵磷脂、二棕榈酰磷脂酰甘油、二豆蔻酰磷脂酸、二棕榈酰磷脂酸或二棕榈酰磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、神经鞘磷脂、鞘髓磷脂、二鲸蜡磷酸酯、硬脂胺中的一种或几种;喷干保护剂为蔗糖、乳糖、半乳糖、海藻糖、麦芽糖、甘露糖、葡萄糖或山梨醇中的一种或几种;抗氧剂为丁羟基茴香醚、丁羟基甲苯、硫二丙酸、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、二硫代氨基苯甲酸类、抗坏血酸、枸橼酸、苹果酸、山梨醇、甘油、丙二醇、抗坏血酸棕榈酸酯、氢醌、羟基香豆素、维生素E、乙醇胺、磷酸及其盐、亚磷酸及其盐中的一种或几种。
4、灯盏花素前脂质体粉末制剂的制备方法,其特征在于:按如下步骤制备:
(1)灯盏花素脂质体混悬液的制备;
(2)灯盏花素脂质体混悬液的干燥。
5、如权利要求4所述的灯盏花素前脂质体粉末制剂的制备方法,其特征在于:灯盏花素脂质体混悬液可按如下方法制备:
(1)按重量比取灯盏花素1份,磷脂1-30份,胆固醇0-10份,抗氧剂0-10份,溶于有机溶剂中,过滤,除去有机溶剂成薄膜,然后加入pH=5.0~8.0的磷酸盐缓冲液或0.9%的生理盐水浸泡,然后高速搅拌或超声波处理或加压挤出,并向其中加10-100份喷干保护剂,高速搅拌或超声波处理的混悬液可进一步用微孔滤膜过滤,即得灯盏花素脂质体混悬液;
(2)按重量比取灯盏花素1份,磷脂1-30份,胆固醇0-10份,抗氧剂0-10份,溶于有机溶剂形成溶液,搅拌,将pH6-8的灯盏花素的缓冲盐溶液滴入上述有机溶剂中,乳化,除去有机溶剂,并向其中加入用同样缓冲液溶解的10-100份喷干保护剂,高速搅拌或超声波处理混悬液可进一步用微孔滤膜过滤,即得灯盏花素脂质体混悬液;
(3)按重量比取磷脂1-30份,胆固醇0-10份,抗氧剂0-10份,溶于有机溶剂中,将其注入至已配好的pH6-8的灯盏花素的缓冲盐溶液,搅拌10-40分钟,同时减压除去有机溶剂,之后加入10-100份喷干保护剂搅拌溶解即得灯盏花素脂质体混悬液;
(4)按重量比取磷脂1-30份,胆固醇0-10份,抗氧剂0-10份,溶解于有机溶剂,加入一定量的pH6-8的灯盏花素缓冲盐溶液,在一定条件下乳化3-20分钟,再加入溶有10-100份喷干保护剂pH6-8缓冲盐溶液,再一次在一定条件下乳化,在减压通氮气的条件下,除去有机溶剂,即得灯盏花素脂质体混悬液。
6、如权利要求4所述的灯盏花素前脂质体粉末制剂的制备方法,其特征在于:灯盏花素脂质体混悬液的干燥可通过喷雾干燥或流化床干燥。
7、如权利要求5所述灯盏花素前脂质体粉末制剂的制备方法,其特征在于:灯盏花素脂质体混悬液的制备中,灯盏花素溶于pH6-8的磷酸盐缓冲液时,加入氢氧化钠、磷酸盐、碳酸盐、柠檬酸盐、半胱氨酸、烟酰胺、苯甲酰胺、脲、硫脲、乙二胺、二乙胺、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、三乙胺、葡甲胺和/或三羟甲基氨基甲烷;所述的有机溶剂为乙醇、甲醇、氯仿、乙醚、环己烷、二甲基亚砜、二氯甲烷、石油醚、乙酸乙酯、丙酮、叔丁醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇中的一种或几种。
8.如权利要求5所述灯盏花素前脂质体粉末制剂的制备方法,其特征在于:微孔滤膜孔径为0.05um-45um;有机溶剂为氯仿、甲醇、乙醇及其混合溶液。
9、如权利要求1所述的灯盏花素前脂质体粉末制剂,其特征在于:重新水化后,包封率为60%-90%,粒径为20nm-1μm。
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