CZ287657B6 - Glykosidy silybininu a způsob jejich výroby - Google Patents
Glykosidy silybininu a způsob jejich výroby Download PDFInfo
- Publication number
- CZ287657B6 CZ287657B6 CZ19961718A CZ171896A CZ287657B6 CZ 287657 B6 CZ287657 B6 CZ 287657B6 CZ 19961718 A CZ19961718 A CZ 19961718A CZ 171896 A CZ171896 A CZ 171896A CZ 287657 B6 CZ287657 B6 CZ 287657B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- silybinin
- glycosides
- silybin
- peracetylated
- glycoside
- Prior art date
Links
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 title claims abstract description 21
- -1 Silybinin glycosides Chemical class 0.000 title claims abstract description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 4
- SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N silibinin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2[C@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-HKTJVKLFSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 150000002402 hexoses Chemical class 0.000 claims abstract description 5
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 claims abstract description 3
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 230000002443 hepatoprotective effect Effects 0.000 claims description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 11
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 4
- 125000000625 hexosyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N NSC 227190 Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960004245 silymarin Drugs 0.000 description 7
- 235000017700 silymarin Nutrition 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N Isosilybin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC(=CC=C3O2)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 FDQAOULAVFHKBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 5
- VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N Silybin Natural products COc1cc(ccc1O)C2OC3C=C(C=CC3OC2CO)C4Oc5cc(O)cc(O)c5C(=O)C4O VLGROHBNWZUINI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 description 5
- 229940043175 silybin Drugs 0.000 description 5
- 235000014899 silybin Nutrition 0.000 description 5
- 235000010841 Silybum marianum Nutrition 0.000 description 4
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000003855 L-lactate dehydrogenase Human genes 0.000 description 3
- 108700023483 L-lactate dehydrogenases Proteins 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000272459 Silybum marianum Species 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N (+)-Galactose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-SVZMEOIVSA-N 0.000 description 2
- SEBFKMXJBCUCAI-WAABAYLZSA-N (2r,3r)-3,5,7-trihydroxy-2-[(2s,3s)-3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3-dihydrochromen-4-one Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@@H](OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1 SEBFKMXJBCUCAI-WAABAYLZSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAEMHHAVNYDWEO-CVEVMTCXSA-N [1-[(4e,9e,12e)-hexadeca-4,9,12-trienoyl]oxy-3-[(6e,10e,12e)-hexadeca-6,10,12-trienoyl]oxypropan-2-yl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate;(2r,3r)-3,5,7-trihydroxy-2-[3-(4-hydroxy-3-methoxyphenyl)-2-(hydroxymethyl)-2,3-dihydro-1,4-benzodioxin-6-yl]-2,3- Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(OC3=CC=C(C=C3O2)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)CO)=C1.CCC\C=C\C\C=C\CCC\C=C\CCC(=O)OCC(OP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCC\C=C\CC\C=C\C=C\CCC XAEMHHAVNYDWEO-CVEVMTCXSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 2
- 210000003494 hepatocyte Anatomy 0.000 description 2
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 2
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 2
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 2
- 231100000572 poisoning Toxicity 0.000 description 2
- 230000000607 poisoning effect Effects 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 2
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 2
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 2
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 2
- ZBQKPDHUDKSCRS-UHFFFAOYSA-N $l^{1}-oxidanyl acetate Chemical group CC(=O)O[O] ZBQKPDHUDKSCRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010009208 Cirrhosis alcoholic Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- 208000004930 Fatty Liver Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N Isosilychristin Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C3C=C(C4C(C3=O)(O)OCC42)C2C(C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000678 Mycotoxin Toxicity 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000320380 Silybum Species 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000010002 alcoholic liver cirrhosis Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000006555 catalytic reaction Methods 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 229940097362 cyclodextrins Drugs 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 150000008195 galaktosides Chemical class 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- QMYTXCUSWCFXLY-UHFFFAOYSA-N methanol;triethylazanium;hydroxide Chemical compound [OH-].OC.CC[NH+](CC)CC QMYTXCUSWCFXLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002636 mycotoxin Substances 0.000 description 1
- LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N nitromethane Chemical compound C[N+]([O-])=O LYGJENNIWJXYER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 239000003880 polar aprotic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229950004304 silidianin Drugs 0.000 description 1
- BMLIIPOXVWESJG-UHFFFAOYSA-N silychristin A Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C2C(C3=C(C(=CC(=C3)C3C(C(=O)C4=C(O)C=C(O)C=C4O3)O)O)O2)CO)=C1 BMLIIPOXVWESJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N silydianin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC([C@H]2[C@H]3C=C([C@@H]4[C@@](C3=O)(O)OC[C@@H]42)[C@@H]2[C@H](C(=O)C3=C(O)C=C(O)C=C3O2)O)=C1 CYGIJEJDYJOUAN-JSGXPVSSSA-N 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003944 tolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
Abstract
Glykosidy silybininu obecného vzorce I, kde R znamená molekulu hexózy, vázanou .beta.-glykosidickou vazbou, a obecná konfigurace na atomech uhlíku C.sub.18.n. a C.sub.19.n. znamená, že se jedná o směs diastereomerů tak, jako je tomu u přírodního silybininu. Připraví se tak, že se nechá reagovat silybinin s peracetylovanou hexózou v přítomnosti Lewisových kyselin a vzniklý peracetylovaný glykosid silybininu se potom deacetyluje.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká glykosidů silybininu obecného vzorce I,
O), kde R znamená molekulu hexózy, vázanou β-glykosidickou vazbou, a obecná konfigurace na atomech uhlíku C18 a C19 znamená, že se jedná o směs diastereomerů, tak jako je tomu u přírodního silybininu, způsobu jejich výroby a použití jako aktivních komponent hepatoprotektivních přípravků.
Dosavadní stav techniky
Látky obecného vzorce I jsou nové a nebyly dosud nikde popsány. Jsou odvozeny od přírodního flavonolignanu silybininu, který je směsí dvou diastereoizomerů - silybininu A a silybininu B, jejichž absolutní konfigurace na uhlících C)S a C)9 není známá, relativní konfigurace na těchto atomech uhlíku je vždy trans.
Silybinin je hlavní obsahová látka ostropestřce mariánského (Silybum marianum). Spolu se svými izomery sumárního vzorce C25H12O10 silidianinem, silychristinem a izosilybininem je součástí komplexu silymarinu, který se používá k léčbě jatemího poškození a jako hepatoprotektivum (např. Legalon, Flavobion aj.). Chemie, farmakologie, jakož i terapeutické využití silymarinu a jeho komponent je důkladně popsáno v literatuře (Morazzoni P., Bombardeli E.: Silybum marianum (Carduus marianus). Fitoterapia, 1995, 3—42) a odkazech v této práci uvedených.
Účinnost silymarinu je omezena jeho nízkou biologickou dostupností, která souvisí s nízkou rozpustností silymarinu ve vodě. Nízká biologická dostupnost silymarinu je ještě nižší přechodem od směsného silymarinu k chemickému individuu, například silybininu, který je jeho hlavní součástí. Přitom přechod od standardizovaného extraktu k chemickému individuu je žádoucí a odpovídá současnému trendu ve farmakoterapii. Tento problém se snaží vyřešit pracovníci firmy Madaus AG, Koln, SRN, přípravou bishemisukcinátu silybininu (DE 34 42 639), který však není příliš stabilní a proto se využívá pouze pro přípravu injekcí v lyofilizované formě. Jiný pokud jak obejít nízkou biologickou dostupnost silybininu je přípravou komplexu s fosfatidylcholinem (Malandrino S., Pifferi G.: IdB 1016. Drugs of the Future, 15, 226 (1990), který pod názvem Silipide (EP 209 038) je v současné době klinicky zkoušen. Další patent (EP 422 497) zlepšuje biologickou dostupnost silybininu přípravou komplexu s cyklodextriny.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu jsou glykosidy silybininu obecného vzorce I, jakož i způsob jejich přípravy a využití.
-1 CZ 287657 B6
Způsob podle vynálezu řeší nízkou biologickou dostupnost silybininu přípravou jeho glykosidů obecného vzorce I. Vzhledem k tomu, že přírodní silybinin je směsí diastereoizomemích látek silybininu A a silybininu B, jsou i látky podle vynálezu směsi diastereoizomerů. Konkrétně byly 5 připraveny silybinin 21-(3-glykopyranosid, který je směsí silybininu A-21-(3-D-glukopyranosidu a silybininu B-21-|3-D-glukopyranosidu, a silybininu 21-|3-D-galaktopyranosid, který je směsí silybininu A-21-|3-D-galaktopyranosidu a silybininu B-21-|3-D-galaktopyranosidu, jejichž absolutní konfigurace na atomech uhlíku 18 a 19 však není známá.
ío Obě připravené látky mají podstatně vyšší rozpustnost ve vodě oproti silybininu:
silybinin 430 mg/1, β-D-galaktropyranosi silybininu 1700 mg/1, β-D-glukopyranosid silybininu 13 000 mg/1.
Glykosidy silybininu podle vynálezu lze ve vysokém výtěžku připravit reakcí silybininu s 1,1 až 1,5 ekvivalenty peracetylované hexózy za katalýzy Lewisovými kyselinami.
Jako rozpouštědlo je možno použít středně polární nebo polární aprotická rozpouštědla, jako 20 dichlormethan, dimethylformamid, dimethylsufoxid, acetonitril, nitromethan, tetrahydrofúran nebo jejich směsi. Po ukončení reakce, která se provádí s výhodou při teplotách -20 až +60 °C se vzniklý peracetylový derivát deacetyluje s výhodou směsí triethylamin-methanol-voda a je možné ho přečistit s výhodou sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Nově připravené glykosidy podle vynálezu mají lepší hepatoprotektivní účinek nežli výchozí silybinin při stejné nebo nižší toxicitě. Příklad účinků je uveden v tabulce.
Tabulka
Protektivní účinky silybinin glukosidu, silybinin galaktosidu a silybininu proti intoxikaci izolovaných potkaních hepatocytů chloridem uhličitým (CC14) a /erc.-butylhydroperoxidem (tBH), určené na základě aktivity laktátdehydrogenázy (LDH).
| LDH (nkat/10b buněk) | ||||
| CC14 | Rel. zvýšení účinku [%] | t-BH | Rel. zvýšení účinku [%] | |
| Kontrola | 38,8 ±3,2 | - | 35,2 ± 1,6 | - |
| Toxin | 145,5 ±4,4 | - | 132,4 ± 4,9 | - |
| Silybinin | 131,7 ± 4,5a | 100 | 117,9 ± 5,Γ | 100 |
| Silybin β-glukosid | 116,5 ± 5,6b | 113 | 108,2 ± 4,lb | 109 |
| Silybin β-galaktosid | 112,4±7,2b | 117 | 105,3 ± 6,2b | 112 |
Koncentrace toxinů - CC14 10 mmol/1, t-BH 0,8 mmol/1 ap < 0,05, bp <0,01; hodnoty jsou průměrem z pěti měření + st. odchylka, nkat - znamená jednotku katalytické aktivity (nanokataly).
Zvýšený účinek lze připsat buď lepší biologické dostupnosti nebo vyšší vazebné afinitě k receptorovým glykoproteinům hepatocytů. Připravené glykosidy jsou využitelné jako aktivní komponenty v hepatoprotektivních přípravcích s indikací pro léčbu alkoholické cirhózy, chronické hepatitidy, dietních steatóz jater a dalších.
-2CZ 287657 B6
Příklady provedení vynálezu
Příklad ekvivalent silybininu a 1,3 ekvivalent peracetylovaného cukru (D-glukóza, D-galaktóza) se přelije nejméně 10 násobným váhovým množstvím toluenu a tento se destiluje, až neodchází zakalený destilát. Zbytek toluenu se odpaří na rotační odparce. Tato operace je klíčová pro odstranění vlhkosti, vázané (pravděpodobně krystalově) v silybininu. Pak se přidá směs dichlormethanu a acetonitrilu s výhodou v poměru 1:1 a zahřeje se pod zpět, chladičem, až se vše rozpustí. Směs se ochladí na teplotu cca 20 °C a přidají se za míchání 3 ekvivalenty BF3.etherátu. Po 15 až 20 min, kdy reakce proběhne téměř kvantitativně, se zastaví vlitím do ledové vody, vytřepe se 3x chloroformem nebo dichlormethanem a spojené organické fáze se dále vytřepou nasyceným roztokem hydrouhličitanu sodného, vodou a vysuší s výhodou, např. síranem sodným, a organická rozpouštědla se odpaří.
Reakční směs (peracetylované glykosidy silymarinu) se deacetylují s výhodou směsí triethylamin : voda : methanol = 1 : 1 : 8, (24 hod., 24 °C). Deacetylační směs se po proběhlé reakci beze zbytku odpaří a výsledné glykosidy je možno ještě dále přečistit chromatografií. Dle HPLC se výtěžky monoglykosidu pohybují mezi 85 až 95 % na vnesený silybin a nevznikají téměř žádné vedlejší produkty.
Struktura připravených glykosidů silybininu byla potvrzena pomocí nukleární magnetické rezonance (’H a 13C NMR) a dále pomocí hmotové spektrometrie (FAB MS, El MS). Fyzikální hodnoty připraveného glykosidů uvádějí tabulky 1 až 3.
Tato metoda je rychlá, bezpečná, poskytuje čisté produkty v dobrém výtěžku a používá levné reaktanty. Je vhodná i pro průmyslovou výrobu.
Průmyslová využitelnost
Glykosidy silybinu podle vynálezu se uplatní ve farmacii zejména jako hepatoprotektiva, při léčení poškození jater různé etiologie, intoxikací průmyslovými jedy, otravami mykotoxinu a při léčbě popálenin.
Tabulka 1 *H NMR Data (399,95 MHz, 25 °C, CD3OD), chemické posuny [ppm], multiplicita, coupling konstanty [Hz] (kurzívou)
| Atom | Silybin-P-glukosid | Silybin-p-galaktosid |
| 2 | 4,996 d 11,5 | 4,994 d 11,4 |
| 3 | 4,525 d 11,5 | 4,482 d 11,4 |
| 6 | 5,908 d 2,1 | 5,819 d 2,1 |
| 8 | 5,941 d 2,1 | 5,848 d 2,1 |
| 10 | 4,290 ddd 7,8; 4,7; 2,6 | 4,225 m |
| 11 | 5,066 d 7,8 | 5,156 d 8,0 |
-3CZ 287657 B6 • Tabulka 1 - pokračování
| Atom | Silybin-P-glukosid | Silybin—β—galaktosid |
| 13 | 7,120 d 2,0 | 7,141 d 2,0 |
| 15 | 7,060 dd 8,3; 2,0 | 7,060 dd 8,3; 2,0 |
| 16 | 6,991 d 8,3 | 6,958 d 8,3 |
| 18 | 7,071 d 2,0 | 7,117 d 2,0 |
| 21 | 6,848 d 8,1 | 6,856 d 8,2 |
| 22 | 6,968 dd 8,1; 2,0 | 6,994 dd 8,2; 2,0 |
| 23u | 3,908 dd 11,7; 4,7 | 3,897 dd n.d.c |
| 23d | 3,506 dd 11,7; 2,6 | 3,716 dd n.d. |
| 19-OMe | 3,889 s | 3,889 s |
Tabulka 2 ’H NMR (viz tabulka 1) Chemické posuny [ppm], coupling konstanty [Hz] (kurzívou) cukerných zbytků glykosidů silybinu
| látka | Η-Γ | H-2' | H-3' | H-4' | H-5' | H-6'u | H-6'd |
| Silybin-P-glukosid | 4,311 d 7,7 | 3,245 dd 9,1; 7,7 | 3,300 dd 9,1; 8,6 | 3,362 dd 8,6; 8,5 | 3,260 m | 3,662 dd 11,9; 5,6 | 3,858 dd 11,9; 2,3 |
| Silybin-P-galaktosid | 4,144 d 7,7 | 3,613 dd 9,8; 7,7 | 3,477 dd 9,8; 3,3 | 3,838 dd 3,3; 1,0 | 3,415 dt 1,0; 6,5 | 3,719 d 6,5 | 3,719 d 6,5 |
Tabulka 3 13C NMR data (CD3OD): chemické posuny [ppm]
| Atom | Silybin-p-glukosid | Silybin-p-galaktosid |
| 2 | 84,91 | 84,85 |
| 3 | 73,96 | 73,86 |
| 4 | 198,47 | 197,27 |
| 4a | 102,04 | 101,05 |
| 5 | 164,66 | 164,56 |
| 6 | 97,77 | 97,86 |
| 7 | 169,31 | 165,65 |
| 8 | 96,72 | 97,86 |
| 8a | 165,61 | 165,60 |
| 10 | 79,15 | 79,22 |
| 11 | 78,28 | 77,50 |
| 12a | 145,33 | 145,40 |
| 13 | 117,99 | 117,82 |
| 14 | 131,99 | 132,07 |
| 15 | 122,39 | 122,53 |
| 16 | 118,14 | 117,05 |
| 16a | 145,43 | 145,61 |
-4CZ 287657 B6 i
Tabulka 3 - pokračování
| Atom | Silybin-p-glukosid | Silybin-p-galaktosid |
| 23 | 69,49 | 69,58 |
| 17 | 129,63 | 129,81 |
| 18 | 112,64 | 112,84 |
| 19 | 149,38 | 149,40 |
| 20 | 148,56 | 148,51 |
| 21 | 116,50 | 116,62 |
| 22 | 122,11 | 121,91 |
| 19-OMe | 56,85 | 57,00 |
| Γ | 104,95 | 105,83 |
| 2' | 75,52 | 72,85 |
| 3' | 77,70 | 75,22 |
| 4' | 71,95 | 70,57 |
| 5’ | 78,31 | 76,91 |
| 6' | 63,06 | 62,67 |
Claims (5)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Glykosidy silybininu obecného vzorce IO), kde R znamená molekulu hexózy, vázanou β-glykosidickou vazbou.
- 2. Glykosid silybininu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je silybinin 21—β—D— glukopyranosid.
- 3. Glykosid silybininu obecného vzorce I podle nároku 1, kterým je silybinin 21-p-Dgalaktopyranosid.
- 4. Glykosidy silybininu podle nároků 1 až 3 k použití jako hepatoprotektivní přípravky.
- 5. Způsob přípravy glykosidů silybininu obecného vzorce I podle nároku 1, vyznačující se tím, že se nechá reagovat silybinin s peracetylovanou hexózou v přítomnosti Lewisových kyselin a vzniklý peracetylovaný glykosid silybininu se potom deacetyluje.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19961718A CZ287657B6 (cs) | 1996-06-12 | 1996-06-12 | Glykosidy silybininu a způsob jejich výroby |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ19961718A CZ287657B6 (cs) | 1996-06-12 | 1996-06-12 | Glykosidy silybininu a způsob jejich výroby |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ171896A3 CZ171896A3 (en) | 1997-12-17 |
| CZ287657B6 true CZ287657B6 (cs) | 2001-01-17 |
Family
ID=5463715
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ19961718A CZ287657B6 (cs) | 1996-06-12 | 1996-06-12 | Glykosidy silybininu a způsob jejich výroby |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CZ (1) | CZ287657B6 (cs) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7384919B2 (en) | 2001-08-30 | 2008-06-10 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Increased solubility flavanolignan preparations |
| US8426459B2 (en) | 2008-06-26 | 2013-04-23 | Agra Group, A.S. | Composition of flavanolignan and amino acid with improved water solubility |
-
1996
- 1996-06-12 CZ CZ19961718A patent/CZ287657B6/cs not_active IP Right Cessation
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7384919B2 (en) | 2001-08-30 | 2008-06-10 | Ivax Pharmaceuticals S.R.O. | Increased solubility flavanolignan preparations |
| US8426459B2 (en) | 2008-06-26 | 2013-04-23 | Agra Group, A.S. | Composition of flavanolignan and amino acid with improved water solubility |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ171896A3 (en) | 1997-12-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Křen et al. | Glycosylation of silybin | |
| Olszewska et al. | Flavonoids from the flowers of Prunus spinosa L | |
| KR880002461B1 (ko) | 몰폴리닐 다우노루비신 및 독소루비신 유도체 및 이의 제조방법 | |
| HK1199263A1 (en) | Sulfated oligosaccharide derivatives | |
| Okuyama et al. | Structures of linear furano-and simple-coumarin glycosides of Bai-Hua Qian-Hu1 | |
| JP2009528299A (ja) | グルコシターゼ阻害剤およびその合成方法 | |
| Leuck et al. | Synthesis of active principles from the leaves of Moringa oleifera using S-pent-4-enyl thioglycosides | |
| Meng et al. | Synthesis and anti-inflammatory activity of N-phthalimidomethyl 2, 3-dideoxy-and 2, 3-unsaturated glycosides | |
| Nagao et al. | Studies on the Constituents of Aster tataricus L. f. I.: Structures of Shionosides a and B: Monoterpene Glycosides Isolated from the Root | |
| Ikeuchi et al. | Synthesis and antitumor activities of novel 5-deazaflavin-sialic acid conjugate molecules | |
| Hasegawa et al. | Synthesis of cerebroside, lactosyl ceramide, and ganglioside GM3 analogs containing β-thioglycosidically linked ceramide | |
| Hori et al. | Conformational analysis of hydroxymethyl group of D-mannose derivatives using (6S)-and (6R)-(6-2H1)-D-mannose | |
| CZ287657B6 (cs) | Glykosidy silybininu a způsob jejich výroby | |
| CN104151379B (zh) | 一种Kinsenoside及GoodyerosideA类似物的制备与用途 | |
| JP4693093B2 (ja) | 抗癌剤 | |
| EP0089678B1 (en) | Novel 2-beta-d-ribofuranosylselenazole-4-carboxamide compounds and methods for their production | |
| Chao et al. | Synthesis of the glycoalkaloids of Selaginella doederleinii and structure revision of one of them | |
| Svirčev et al. | Conformationally restricted goniofufurone mimics with halogen, azido or benzoyloxy groups at the C-7 position: Design, synthesis and antiproliferative activity | |
| WO2019135257A1 (en) | Artemisinic acid glycoconjugate compounds, process for preparation and use thereof | |
| CN113321696A (zh) | 一种强心苷的制备方法及其在制备抗肿瘤药物中的应用 | |
| Bozó et al. | Synthesis of 4-cyanophenyl 2-azido-2-deoxy-and 3-azido-3-deoxy-1, 5-dithio-β-d-xylopyranosides | |
| CA2631127A1 (en) | Biologically active compounds | |
| US6245902B1 (en) | C-glycoside analogs and methods for their preparation and use | |
| Benito et al. | Synthesis of 6, 7-dideoxy-7-isothiocyanatoheptoses: stable fully unprotected monosaccharide isothiocyanates | |
| Li et al. | Total synthesis and cytotoxicity evaluation of the spirostanol saponin gitonin |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20100612 |