JPH08283160A - プロスタグランジン類含有乳剤性組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 褥瘡などの、末梢循環不良に基づく皮膚疾患
一般、なかでも、比較的広い範囲の皮膚に塗布する必要
のある、レイノー症、熱傷、凍傷などに対して適する、
べとつかず、使用感が良好で、かつ経皮吸収性が良好で
あり、更に主薬の安定性に優れたプロスタグランジン類
含有乳剤性組成物を提供する。 【構成】 血小板凝集抑制作用および／または血管拡張
作用を有するプロスタグランジン類と、１０〜３０重量
部の高級パラフィン系炭化水素と、２〜１０重量部の高
級アルコール類と、０．０１〜１．０重量部の脂肪酸エ
ステルと、界面活性剤と、水相成分とを含んで成るプロ
スタグランジン類含有乳剤性組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、プロスタグランジン類
を活性成分として含有してなる経皮吸収性、主薬の安定
性、および使用感に優れた外用製剤、特に乳剤性基剤に
関するものである。

【０００２】

【従来の技術】近年、新しい作用機序の薬として、血小
板凝集抑制作用あるいは血管拡張作用のあるプロスタグ
ランジン類を経皮吸収型製剤として、末梢循環改善作用
に基づく皮膚潰瘍等の治療にに適用しようという試みが
なされている（特開昭６３−９９８６６号公報、特開昭
６３−１３５３３３号公報、特開昭６３−１４６８１２
号公報、特開平１−１４３３４０号公報、特開平３−８
３９２５号公報、特開平３−８３９２６号公報、特開平
４−１６４０３４号公報、特開平４−２４３８２７号公
報、特開平４−２４３８２７号公報、特開平４−３００
８３３号公報、国際公開ＷＯ９３／１５７３９号）。

【０００３】皮膚適用の製剤には半固形剤（軟膏剤、ク
リーム剤）、貼付剤、ローション剤等がある。プロスタ
グランジン類の皮膚適用製剤については対象が局所的な
潰瘍部位の場合、刺激性の小さな油脂性軟膏剤が適して
いるが、軟膏基剤が白色ワセリン等であるため塗布した
後が油っぽく、べとつき感を避けることはできない。一
方、レーノー症、熱傷、凍傷など適用皮膚が比較的広範
囲にわたる場合にはべとつき感のなく衣服への付着もな
いクリーム剤が適している。

【０００４】さて、プロスタグランジン類のクリーム剤
については、例えば上記国際公開ＷＯ９３／１５７３９
号には、プロスタグランジンＩ₂類およびプロスタグラ
ンジンＥ₁類のクリーム剤の処方例が開示されている。
しかしながら、この先行技術においては、薬理活性や安
定性について一切開示されていない。すなわち、この従
来技術には、クリーム剤の構成成分の種類とその配合量
がプロスタグランジン類の薬理活性や主薬安定性にどの
ような影響を及ぼすかについては、なんの記載も示唆も
なされていない。そこで本発明者らがプロスタグランジ
ンＥ₁類を用いてこの処方を追試したところ、上記の先
行技術のクリーム剤では主薬の安定性は十分ではなかっ
た。

【０００５】

【発明が解決しようとする課題】従って、本発明が解決
しようとする課題は、褥瘡などの、末梢循環不良に基づ
く皮膚疾患一般、なかでも、比較的広い範囲の皮膚に塗
布する必要のある、レイノー症、熱傷、凍傷などに対し
て適する、べとつかず、使用感が良好で、かつ経皮吸収
性が良好であり、更に主薬の安定性に優れたプロスタグ
ランジン類含有乳剤性組成物を提供することにある。

【０００６】

【課題を解決するための手段】本発明者は上記課題を解
決するために鋭意検討を重ねた結果、プロスタグランジ
ン類の薬理活性および安定性は、成分中の油相部分を構
成する成分の種類と組成に著しく依存することを見いだ
した。そしてクリーム剤の特定の構成成分の、特定の組
み合わせを選択することによって、前記式［１］で表さ
れるプロスタグランジン類の薬理活性と、クリーム中の
主薬の安定性の優れた乳剤性組成物が得られることをを
見いだし、本発明を完成した。

【０００７】すなわち本発明は、高級パラフィン系炭化
水素、高級アルコール類、および脂肪酸エステル等を至
適割合で含有してなるものである。具体的には、血小板
凝集抑制作用および／または血管拡張作用を有するプロ
スタグランジン類と、１０〜３０重量部の高級パラフィ
ン系炭化水素と、２〜１０重量部の高級アルコール類
と、０．０１〜１．０重量部の脂肪酸エステルと、界面
活性剤と、水相成分とを含んで成るプロスタグランジン
類含有乳剤性組成物である。

【０００８】ここにおいて、血小板凝集抑制作用および
／または血管拡張作用を有するプロスタグランジン類は
主剤として、高級パラフィン系炭化水素は油分として、
高級アルコール類は乳化助剤として、脂肪酸エステルと界面
活性剤は可溶化剤として加えられたものである。もっと
も、これらの各成分は本発明の乳剤性組成物において他
の作用を発揮していることも考えられる。すなわち、本
発明の乳剤性組成物は、全体として上記目的を達成でき
るのであって、本発明は、その各成分が上記したそれぞ
れの作用を発現しているもののみに限定されない。

【０００９】本発明はまた、上記高級パラフィン系炭化
水素が、固形パラフィンおよび／またはワセリンとから
なるか、またはこれにさらに油相全体の０．０１〜３０
重量％の範囲の流動パラフィンおよび／またはスクワラ
ンを添加したものである上記のプロスタグランジン含有
乳剤性組成物である。

【００１０】本発明には、また、主薬としての血小板凝
集抑制作用および／または血管拡張作用を有するプロス
タグランジン類が、下記式［１］で表される化合物、ま
たはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物
であるものが含まれる。

【００１１】

【化５】

【００１２】［式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖
状あるいは分岐状のアルキル基を表す。Ｒ²はＲ²¹また
は（ＣＨ₂）_nＲ²²を表す（ここでＲ²¹は置換されていて
もよいＣ₃〜Ｃ₁₂の直鎖状あるいは分岐状のアルキル
基、アルケニル基、あるいはアルキニル基を表し、Ｒ²²
は置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基
を表し、ｎは０〜２の整数を表す。）。Ｒ³およびＲ⁴は
各々独立に水酸基、または式： −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁵ （ここでＲ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₅の直鎖状または分岐状のアル
キル基を表す。）を表す。］

【００１３】上記式［１］において、Ｒ₁は水素原子、
Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基を表す。
Ｃ₁〜Ｃ₄のアルキル基としては、例えば、メチル基、エ
チル基、ｎ−プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ｎ−ブ
チル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基等のも
のを挙げることができる。Ｒ₁としては特に水素原子、
メチル基が好ましく、なかでもメチル基が好ましい。上
記式［１］においてＲ ²はＲ²¹または（ＣＨ₂）_nＲ²²を
表す。ここでＲ²¹は置換されていてもよいＣ₃〜Ｃ₁₂の
直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、アルケニル基ある
いはアルキニル基を表し、Ｒ²²は置換されていてもよい
Ｃ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基を表し、ｎは０〜２の整
数を表す。Ｒ²¹に関する非置換のＣ₃〜Ｃ₁₂のアルキル
基としては、Ｃ₃〜Ｃ₁₀のアルキル基、特にＣ₅〜Ｃ₁₀の
アルキル基が好ましい。更にＲ²¹に関する非置換のＣ₃
〜Ｃ₁₂アルケニル基としては、Ｃ₄〜Ｃ₁₀のアルケニル
基、特にＣ₅〜Ｃ₁₀ のアルケニル基が好ましい。更に
Ｒ²¹に関する非置換のＣ₃〜Ｃ₁₂アルキニル基として
は、Ｃ₄〜Ｃ₁₀のアルキニル基、特にＣ₅〜Ｃ₁₀のアルキ
ニル基が好ましい。

【００１４】これらのＲ²¹の置換基としては、フッ素、
塩素などのハロゲン原子：メトキシ基、エトキシ基、プ
ロポキシ基、ブトキシ基などの低級アルコキシ基などが
あげられる。その中でもここで例示した低級アルコキシ
基が好ましい。

【００１５】上記式［１］のＲ²に関するＲ²¹におい
て、Ｒ²¹は好ましくはＣ₃〜Ｃ₇の直鎖状あるいは分岐状
のアルキル基を表す。また、上記式［１］に関するＲ²
が（ＣＨ₂）_nＲ²²を表す場合のＲ²²は、置換されていて
もよいＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基を表す。かかるＣ₃
〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基としては、Ｃ₃〜Ｃ₈のシクロ
アルキル基、特にＣ₄〜Ｃ₇のシクロアルキル基が好まし
く、特にシクロペンチル基またはシクロヘキシル基が好
ましい。なお、その置換基としては、例えばメチル基、
エチル基、プロピル基、ヘキシル基等のＣ₁〜Ｃ₆の低級
アルキル基：フッ素、塩素などのハロゲン原子：メトキ
シ基、エトキシ基、プロポキシ基、ブトキシ基などの低
級アルコキシ基：トリフルオロメチル基等のハロゲン化
低級アルキル基等が挙げられる。

【００１６】上記式［１］において、Ｒ³およびＲ⁴は、
各々独立であり、すなわち同一または異なり、水素原子
または式： −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁵ を表す。ここでＲ⁵としては、Ｃ₁〜Ｃ₅の直鎖状あるい
は分岐状のアルキル基を表し、その例としてはＲ²の例
と同様のものが挙げられる。かかるＲ⁵としては、Ｃ₁〜
Ｃ₃のアルキル基が好ましく、なかでも直鎖状のものが
好ましく、特にメチル基が好ましい。ここでＲ³、Ｒ⁴と
しては、ともに水素原子が好ましい。

【００１７】上記式［１］で表されるプロスタグランジ
ン類の８位、９位、１１位、１２位、１５位の立体配置
は天然プロスタグランジンと同一であり、特に有用な立
体異性体であるが、本発明ではそれぞれの位置の立体配
置が異なることによる立体異性体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物を含むものである。

【００１８】本発明において用いられるプロスタグラン
ジン類の好ましい具体例を挙げれば、例えば次の通りで
ある。 （１） ９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグラン
ジンＩ₁ （２） ２０−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−
プロスタグランジンＩ₁ （３） ２０−ノル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プ
ロスタグランジンＩ₁ （４） １９−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−
プロスタグランジンＩ₁ （５） １８−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−
プロスタグランジンＩ₁ （６） ２０−エチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−
プロスタグランジンＩ₁ （７） １９−メチル−２０−エチル−９（Ｏ）−メタ
ノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （８） １８−メチル−２０−エチル−９（Ｏ）−メタ
ノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （９） ２０−ノル−１８，１９−ジデヒドロ−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１０） １８，１９−ジデヒドロ−９（Ｏ）−メタノ
−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１１） １８，１９−ジデヒドロ−２０−メチル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１２） １８，１９−ジデヒドロ−２０−エチル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１３） １９，２０−ジデヒドロ−９（Ｏ）−メタノ
−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１４） １９，２０−ジデヒドロ−２０−メチル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１５） １９，２０−ジデヒドロ−１９−メチル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１６） １９，２０−ジデヒドロ−２０−エチル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１７） ２０−メチレン−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹
α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１８） ２０−メチル−２０−メチレン−９（Ｏ）−
メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１９） １９−メチル−２０−メチレン−９（Ｏ）−
メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （２０） ２０−エチリデン−９（Ｏ）−メタノ−△
⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁

【００１９】（２１） ２０−（１−メチルエチリデ
ン）−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジ
ンＩ₁ （２２） １９，１９−ジメチル−２０−メチレン−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （２３） ２０−ビニル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾
−プロスタグランジンＩ ₁ （２４） １９−メチル−２０−ビニル−９（Ｏ）−メ
タノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （２５） １９，１９−ジメチル−２０−ビニル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （２６） ２０−メチル−２０−ビニル−９（Ｏ）−メ
タノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （２７） ２０−（１−メチルビニル）−９（Ｏ）−メ
タノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （２８） ２０−ノル−１８，１９−テトラデヒドロ−
９（Ｏ）−メタノ−△^{6( 9}α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （２９） １８，１９−テトラデヒドロ−９（Ｏ）−メ
タノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （３０） １８，１９−テトラデヒドロ−２０−メチル
−９（Ｏ）−メタノ−△ ⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ
₁ （３１） １８，１９−テトラデヒドロ−２０−エチル
−９（Ｏ）−メタノ−△ ⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ
₁ （３２） １８，１９−テトラデヒドロ−２０，２０−
ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグラ
ンジンＩ₁ （３３） １８，１９−テトラデヒドロ−２０，２０，
２０−トリメチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロ
スタグランジンＩ₁ （３４） １８，１９−テトラデヒドロ−２０−メチル
−２０−エチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロス
タグランジンＩ₁ （３５） １８，１９−テトラデヒドロ−２０，２０−
ジメチル−２０−エチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾
−プロスタグランジンＩ₁ （３６） １８，１９−テトラデヒドロ−２０，２０−
ジエチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグラ
ンジンＩ₁ （３７） １９，２０−テトラデヒドロ−９（Ｏ）−メ
タノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （３８） １９，２０−テトラデヒドロ−１８−メチル
−９（Ｏ）−メタノ−△ ⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ
₁ （３９） １９，２０−テトラデヒドロ−１８，２０−
ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグラ
ンジンＩ₁ （４０） １９，２０−テトラデヒドロ−２０−メチル
−９（Ｏ）−メタノ−△ ⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ
₁

【００２０】（４１） １９，２０−テトラデヒドロ−
２０−エチル−９（Ｏ）−メタノ−△ ⁶⁽⁹α⁾−プロスタ
グランジンＩ₁ （４２） ２０−メチリジン−９（Ｏ）−メタノ−△
⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （４３） ２０−メチリジン−１８−メチル−９（Ｏ）
−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （４４） ２０−エチリジン−９（Ｏ）−メタノ−△
⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （４５） ２０−エチニル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹
α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （４６） ２０−エチニル−１８−メチル−９（Ｏ）−
メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （４７） ２０−エチニル−１９−メチル−９（Ｏ）−
メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （４８） ２０−エチニル−１９，１９−ジメチル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （４９） ２０−エチニル−２０−メチル−９（Ｏ）−
メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （５０） ２０−エチニル−２０，２０−ジメチル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （５１） １６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル
−１５−シクロペンチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾
−プロスタグランジンＩ₁ （５２） １６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル
−１５−シクロヘキシル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾
−プロスタグランジンＩ₁ （５３） １６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル
−１５−（２−クロロシクロペンチル）−９（Ｏ）−メ
タノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （５４） １６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル
−１５−（３−トリフルオロメチルシクロヘキシル）−
９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （５５） １７−エトキシ−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹
α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （５６） １７−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾
−プロスタグランジンＩ ₁ （５７） １７（Ｒ）−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△
⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （５８） １７（Ｓ）−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△
⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （５９） ２０−ノル−１７−メチル−９（Ｏ）−メタ
ノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （６０） １７，１９−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−
△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁

【００２１】（６１） １７，１８−ジメチル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （６２） １７−メチル−２０−エチル−９（Ｏ）−メ
タノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （６３） １７，２０−ジメチル−２０−エチル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （６４） １７，１９−ジメチル−２０−エチル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （６５） １７，１８−ジメチル−２０−エチル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （６６） ２０−ノル−１７−メチル−１８−メチレン
−９（Ｏ）−メタノ−△ ⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ
₁ （６７） ２０−ノル−１８，１９−ジデヒドロ−１７
−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグラ
ンジンＩ₁ （６８） １８，１９−ジデヒドロ−１７−メチル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （６９） １８，１９−ジデヒドロ−１７，２０−ジメ
チル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジ
ンＩ₁ （７０） １８，１９−ジデヒドロ−２０−エチル−１
７−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグ
ランジンＩ₁ （７１） １８−メチレン−１７，２０−ジメチル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （７２） １８，１９−ジデヒドロ−１７，２０，２０
−トリメチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタ
グランジンＩ₁ （７３） １８，１９−ジデヒドロ−１７，２０−ジメ
チル−２０−エチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プ
ロスタグランジンＩ₁ （７４） １９，２０−ジデヒドロ−１７−メチル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （７５） １９，２０−ジデヒドロ−１７，２０−ジメ
チル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジ
ンＩ₁ （７６） １９，２０−ジデヒドロ−１７，１９−ジメ
チル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジ
ンＩ₁ （７７） １９，２０−ジデヒドロ−１７−メチル−２
０−エチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグ
ランジンＩ₁ （７８） １９，２０−ジデヒドロ−１７，１８，２０
−トリメチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタ
グランジンＩ₁ （７９） １７−メチル−２０−メチレン−９（Ｏ）−
メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （８０） １７，２０−ジメチル−２０−メチレン−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁

【００２２】（８１） １７，１９−ジメチル−２０−
メチレン−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグラ
ンジンＩ₁ （８２） １７−メチル−２０−エチリデン−９（Ｏ）
−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （８３） １７−メチル−２０−（１−メチルエチリデ
ン）−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジ
ンＩ₁ （８４） １７，１９，１９−トリメチル−２０−メチ
レン−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジ
ンＩ₁ （８５） １７−メチル−２０−ビニル−９（Ｏ）−メ
タノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （８６） １７，１９−ジメチル−２０−ビニル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （８７） １７，１９，１９−トリメチル−２０−ビニ
ル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジン
Ｉ₁ （８８） １７，２０−ジメチル−２０−ビニル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （８９） １７−メチル−２０−（１−メチルビニル）
−９（Ｏ）−メタノ−△ ⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ
₁ （９０） ２０−ノル−１８，１９−テトラデヒドロ−
１７−メチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタ
グランジンＩ₁ （９１） １８，１９−テトラデヒドロ−１７−メチル
−９（Ｏ）−メタノ−△ ⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ
₁ （９２） １８，１９−テトラデヒドロ−１７，２０−
ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグラ
ンジンＩ₁ （９３） １８，１９−テトラデヒドロ−１７−メチル
−２０−エチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロス
タグランジンＩ₁ （９４） １８，１９−テトラデヒドロ−１７，２０，
２０−トリメチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロ
スタグランジンＩ₁ （９５） １８，１９−テトラデヒドロ−１７，２０，
２０，２０−テトラメチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹
α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （９６） １８，１９−テトラデヒドロ−１７，２０−
ジメチル−２０−エチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾
−プロスタグランジンＩ₁ （９７） １８，１９−テトラデヒドロ−１７，２０，
２０−トリメチル−２０−エチル−９（Ｏ）−メタノ−
△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （９８） １８，１９−テトラデヒドロ−１７−メチル
−２０，２０−ジエチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾
−プロスタグランジンＩ₁ （９９） １９，２０−テトラデヒドロ−１７−メチル
−９（Ｏ）−メタノ−△ ⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ
₁ （１００） １９，２０−テトラデヒドロ−１７，１８
−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグ
ランジンＩ₁

【００２３】（１０１） １９，２０−テトラデヒドロ
−１７，１８，２０−トリメチル−９（Ｏ）−メタノ−
△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１０２） １９，２０−テトラデヒドロ−１７，２０
−ジメチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグ
ランジンＩ₁ （１０３） １９，２０−テトラデヒドロ−１７−メチ
ル−２０−エチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロ
スタグランジンＩ₁ （１０４） ２０−メチリジン−１７−メチル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１０５） ２０−メチリジン−１７，１８−ジメチル
−９（Ｏ）−メタノ−△ ⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ
₁ （１０６） ２０−メチリジン−１７，２０−ジメチル
−９（Ｏ）−メタノ−△ ⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ
₁ （１０７） ２０−エチリジン−１７−メチル−９
（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１０８） ２０−エチニル−１７−メチル−９（Ｏ）
−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１０９） ２０−エチニル−１７，１８−ジメチル−
９（Ｏ）−メタノ−△^{6( 9}α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１１０） ２０−エチニル−１７，１９−ジメチル−
９（Ｏ）−メタノ−△^{6( 9}α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１１１） ２０−エチニル−１７，１９，１９−トリ
メチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグラン
ジンＩ₁ （１１２） ２０−エチニル−１７，２０−ジメチル−
９（Ｏ）−メタノ−△^{6( 9}α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１１３） ２０−エチニル−１７，２０，２０−トリ
メチル−９（Ｏ）−メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグラン
ジンＩ₁ （１１４） １７（Ｒ），２０−ジメチル−９（０）−
メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１１５） １７（Ｓ），２０−ジメチル−９（０）−
メタノ−△⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ （１１６） （１）〜（１１５）のメチルエステル （１１７） （１）〜（１１５）のエチルエステル （１１８） （１）〜（１１５）のブチルエステル （１１９） （５６）〜（１１５）の１７位のメチル
基がエチル基であるものなどを挙げることができるが、
これに限定されるものではない。

【００２４】上記式［１］で表されるプロスタサイクリ
ン類は、公知の方法により容易に製造される。その製造
方法は、例えば特開昭５９−２１００４４号および同６
１−１９７５１８号公報等に詳しく記載されている。

【００２５】本発明には、更に、主薬としての血小板凝
集抑制作用および／または血管拡張作用を有するプロス
タグランジン類が、下記式［２］で表される化合物、ま
たはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合の混合物
であるものが含まれる。

【００２６】

【化６】

【００２７】[式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは
分岐したアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分岐
したアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、
置換もしくは非置換のＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基、
置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル
基、またはエノールエステルのカルボニル基を含めて置
換もしくは非置換のアミノ酸残基となる基を表す。Ｒ²
は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖状もしくは分岐したアルキ
ル基を表す。Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なり、水素
原子、トリ（Ｃ₁〜Ｃ₇炭化水素）シリル基、または水酸
基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を表
す。Ｒ⁵は水素原子、メチル基、またはビニル基を表
す。Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ₈の直鎖状もしくは分岐したアルキル
基、Ｃ₂〜Ｃ₈のアルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₈のアルキニル
基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非
置換のＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基、さらにＣ₁〜Ｃ₅
のアルコキシ基や、置換もしくは非置換のフェニル基
や、フェノキシ基や、Ｃ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基で
置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₅のアル
キル基を表す。Ｘ−Ｙはエチレン基、ビニレン基、また
はＸが酸素原子でＹがメチレン基であるエーテル結合を
表す。]

【００２８】上記式［２］で表されるプロスタグランジ
ン類において、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分岐し
たアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分岐したア
ルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換も
しくは非置換のＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基、置換も
しくは非置換のフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル基、また
はエノールエステルのカルボニル基を含めて置換もしく
は非置換のアミノ酸残基となる基を表す。Ｃ₁〜Ｃ₁₀の
直鎖状もしく分岐したアルキル基の好ましい例として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅ
ｒｔ−ブチル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペ
ンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニ
ル基、デシル基などが挙げられ、Ｃ₂〜Ｃ₁₀の直鎖状も
しくは分岐したアルケニル基の好ましい例としては、ビ
ニル基、アリル基，３−ブテニル基、２−ブテニル基、
４−ペンテニル基、２−ペンテニル基、プレニル基（３
−メチル−２−ブテニル基）、２，４−ヘキサジエニル
基、２，６−オクタジエニル基、ネリル基、ゲラニル
基、シトロネリル基、ファルネシル基、アラキジル基な
どが挙げられる。また、置換もしくは非置換のフェニル
基の置換基の好ましい例としては、ハロゲン原子、ヒド
ロキシル基、Ｃ₂〜Ｃ₇のアシルオキシ基、ハロゲン原子
で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基、ハロゲ
ン原子で置換されていてもよいＣ₁〜Ｃ₄のアルコキシ
基、ニトリル基、カルボキシル基、（Ｃ₁〜Ｃ₆）アルコ
キシカルボニル基などが挙げられる。置換もしくは非置
換のＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基の好ましい例として
は、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シク
ロオクチル基、シクロデシル基などが挙げられる。ま
た、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキ
ル基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で
置換されているか、または非置換のベンジル基、α−フ
ェネチル基、β−フェネチル基などが挙げられる。さら
に、エノールエステルのカルボニル基を含めて置換もし
くは非置換のアミノ酸残基となる基のアミノ酸として
は、アラニン、アルギニン、アスパラギン、アスパラギ
ン酸、システイン、グルタミン、グルタミン酸、グリシ
ン、ヒスチジン、イソロイシン、ロイシン、リジン、メ
チオニン、フェニルアラニン、プロリン、セリン、スレ
オニン、トリプロファン、チロシン、バリンなどが挙げ
られる。これらのなかでも、Ｒ¹としてはＣ₁〜Ｃ₁₀の直
鎖状もしく分岐したアルキル基、または、置換もしくは
非置換のフェニル基が好ましく、プロピル基であるもの
が特に好ましい。

【００２９】上記式［２］で表されるプロスタグランジ
ン類において、Ｒ²は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖状もし
くは分岐したアルキル基をあらわす。Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖状
もしく分岐したアルキル基の好ましい例としては、メチ
ル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル
基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチ
ル基、などが挙げられる。これらのなかでもＲ²として
は、メチル基であるものが特に好ましい。

【００３０】上記式［２］で表されるプロスタグランジ
ン類において、Ｒ³およびＲ⁴は同一もしくは異なり、水
素原子、トリ（Ｃ₁〜Ｃ₇炭化水素）シリル基、または水
酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基を
表す。かかるトリ（Ｃ₁〜Ｃ₇炭化水素）シリル基の好ま
しい例としては、トリメチルシリル基、トリエチルシリ
ル基、ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基の如きトリ
（Ｃ₁〜Ｃ₄アルキル）シリル基、ｔｅｒｔ−ブチルジフ
ェニルシリル基の如きジフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₄）アルキル
シリル基またはトリベンジルシリル基などが挙げられ
る。水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成す
る基の好ましい例としては、メトキシメチル基、１−エ
トキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピル基、２−
エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキシエトキシ）
メチル基、ベンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロ
ピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、６，６−ジ
メチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ[３．１．０]
ヘキス−４−イル基などが挙げられる。これらのなかで
も、Ｒ³、Ｒ⁴としては水素原子、トリメチルシリル基、
ｔｅｒｔ−ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。

【００３１】上記式［２］で表されるプロスタグランジ
ン類において、Ｒ⁵は水素原子、メチル基、またはビニ
ル基を表すが、なかでも水素原子とメチル基が好まし
い。

【００３２】上記式［２］で表されるプロスタグランジ
ン類において、Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ₈の直鎖状もしくは分岐し
たアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状もしくは分岐したアル
ケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状もしくは分岐したアルキニ
ル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは
非置換のＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基、またはＣ₁〜Ｃ
₅のアルコキシ基や、置換もしくは非置換のフェニル基
や、フェノキシ基や、Ｃ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基で
置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ ₅のアル
キル基を表す。かかるＣ₁〜Ｃ₈の直鎖状もしくは分岐し
たアルキル基の好ましい例としては、プロピル基、ブチ
ル基、ペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル
基，１−メチル−１−ブチル基、２−メチルヘキシル
基、２−ヘキシル基、１，１−ジメチルペンチル基が挙
げられ、Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状もしくは分岐したアルケニル
基の好ましい例としては、アリル基，３−ブテニル基、
２−ブテニル基、４−ペンテニル基、２−ペンテニル基
が挙げられる。Ｃ₂〜Ｃ₈の直鎖状もしくは分岐したアル
キニル基の好ましい例としてはエチニル基、２−プロピ
ニル基、１−プロピニル基、２−ブチニル基、３−ブチ
ニル基、３−ヘキシニル基、１−メチル−３−ヘキシニ
ル基が挙げられ、置換もしくは非置換のフェニル基の置
換基としてはＲ¹における置換フェニル基の置換基とし
て挙げた置換基を好ましいものとして挙げることができ
る。また、置換または非置換のＣ₃〜Ｃ₇シクロアルキル
基の好ましい例としては、シクロプロピル基、シクロペ
ンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、シ
クロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデシル基な
どが挙げられる。Ｃ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基や、置換もし
くは非置換のフェニル基や、フェノキシ基や、Ｃ₃〜Ｃ
₁₀のシクロアルキル基で置換されている直鎖状もしくは
分岐したＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基において、Ｃ₁〜Ｃ₅のア
ルコキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、
プロポキシ基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、ｔｅｒ
ｔ−ブトキシ基、ヘキシルオキシ基などが挙げられ、置
換されていてもよいフェニル基、フェノキシ基の置換基
としては、前記Ｒ¹におけるフェニル基についての置換
基をそのまま好ましいものとして挙げられる。Ｃ₃〜Ｃ
₁₀のシクロアルキル基としても前記のＲ¹、Ｒ²における
ものをそのまま好ましいものとして挙げられる。直鎖状
もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基としてはメチル
基、エチル基、プロピル基、ｉｓｏ−プロピル基、ブチ
ル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブ
チル基、ペンチル基などを挙げることができ、置換基は
そのいずれの位置に結合していてもよい。これらの中で
も、Ｒ⁶としては、Ｃ₃〜Ｃ₈の直鎖状もしくは分岐した
アルキル基、置換もしくは非置換のＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロ
アルキル基、置換もしくは非置換のフェニル基で置換さ
れている直鎖状もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基
が好ましく、ペンチル基、シクロヘキシル基、ベンジル
基と２−メチルヘキシル基が特に好ましい。

【００３３】また上記式［２］で表される化合物におい
てシクロペンタノン環上に結合している置換基の立体配
置は天然のプロスタグランジンＥ₁から導かれる立体配
置を有しているために特に有用な立体異性体であるが、
本発明ではその鏡像体である下記式［２］entで表され
る立体異性体、あるいはそれらの任意の割合の混合物を
も用いることができる。

【００３４】

【化７】

【００３５】[式中、Ｒ¹、Ｒ²、Ｒ³、Ｒ⁴、Ｒ⁵、Ｒ⁶、
ｎ、Ｘ−Ｙ は前記定義と同じである。]

【００３６】また、ＯＲ⁴、Ｒ⁵およびＲ⁶が置換してい
る炭素は不斉炭素であるために２種類の光学異性体が存
在するがいずれの光学異性体でもあるいはそれらの任意
の割合の混合物をも含むものである。

【００３７】本発明で用いられる上記式［２］で表され
るプロスタグランジン類の好ましい例としては、下記に
示した化合物を挙げることができるがこれらに限定され
るものではない。 ２０１） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
アセトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロ
スタ−８，１３−ジエン酸 ２０２） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
プロピオニルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−
チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２０３） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チア
プロスタ−８，１３−ジエン酸 ２０４） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
イソブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−
チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２０５） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
バレリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チア
プロスタ−８，１３−ジエン酸 ２０６） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
イソバレリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−
チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２０７） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
ピバロイルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チ
アプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２０８） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
アクリロイルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−
チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２０９） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
メタクリロイルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７
−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２１０） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
クロトノイルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−
チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２１１） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
ベンゾイルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チ
アプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２１２） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
シンナモイルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−
チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２１３） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
シクロヘキシルカルボニルオキシ−１１，１５−ジヒド
ロキシ−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２１４） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７
Ｒ）−９−アセトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１
７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジ
エン酸 ２１５） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７
Ｒ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ
−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３
−ジエン酸 ２１６） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７
Ｓ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ
−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３
−ジエン酸 ２１７） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７
Ｒ）−９−イソブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロ
キシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，
１３−ジエン酸 ２１８） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７
Ｒ）−９−ピバロイルオキシ−１１，１５−ジヒドロキ
シ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１
３−ジエン酸 ２１９） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−メ
チル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２２０） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シ
クロペンチル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタ
ノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸

【００３８】２２１） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１
５Ｓ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキ
シ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１９，
２０−ペンタノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエ
ン酸 ２２２） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｒ）−９−
ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シ
クロヘキシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタ
ノル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２２３） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７−フ
ェニル−１８，１９，２０−トリノル−７−チアプロス
タ−８，１３−ジエン酸 ２２４） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フ
ェノキシ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−７−
チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２２５） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１８−オ
キサ−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２２６） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１
６−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２２７） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チア
プロスタ−８，１３−ジエン−１８−イン酸 ２２８） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，２
０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン−
１８−イン酸 ２２９） （２Ｅ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）
−９−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７
−チアプロスタ−２，８，１３−トリエン酸 ２３０） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７
Ｒ）−９−ベンゾイルオキシ−１１，１５−ジヒドロキ
シ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１
３−ジエン酸 ２３１） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９
−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−
フェニル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル
−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２３２） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９
−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−
フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−７−
チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２３３） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１
６，２０−トリメチル−７−チアプロスタ−８，１３−
ジエン酸 ２３４） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７
Ｒ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ
−１７，２０−ジメチル−３−オキサ−７−チアプロス
タ−８，１３−ジエン酸 ２３５） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７
Ｒ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ
−１７，２０−ジメチル−３−オキサ−７−チアプロス
タ−８，１３−ジエン酸 ２３６） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｒ）−９−
ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フ
ェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−７−チ
アプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２３７） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１６
Ｓ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５ −ジヒドロキ
シ−１６−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−７
−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２３８） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１６
Ｒ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５ −ジヒドロキ
シ−１６−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−７
−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２３９） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｒ，１６
Ｒ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５ −ジヒドロキ
シ−１６−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−７
−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２４０） （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｒ，１６
Ｓ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ
−１６−フェニル−１８，１９，２０−トリノル−７−
チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 ２４１） ２０１）〜２４０）の化合物の鏡像体 ２４２） ２０１）〜２４０）の化合物のメチルエステ
ル ２４３） ２０１）〜２４０）の化合物のエチルエステ
ル ２４４） ２０１）〜２４０）の化合物のブチルエステ
ル ２４５） ２０１）〜２４０）の化合物のアリルエステ
ル ２４６） ２０１）〜２５２）の化合物のベンジルエス
テル ２４７） ２０１）〜２５２）の化合物の水酸基（１１
位、および１５位または１６位）がｔｅｒｔ−ブチルジ
メチルシリル基、および／またはトリメチルシリル基、
および／または２−テトラヒドロピラニル基で保護され
たエーテル類 また２０１）〜２４７）の化合物のω鎖の水酸基（１５
位または１６位）部分についての立体異性体、およびこ
れらすべての鏡像体もあわせて挙げられる。

【００３９】上記式［２］で表されるプロスタグランジ
ン類は、以下に述べる方法で製造される。すなわち、下
記式［５］

【００４０】

【化８】

【００４１】[式中、Ｒ⁵、Ｒ⁶、およびｎは前記定義と
同じであり、Ｒ⁴¹はトリ（Ｃ₁〜Ｃ₇炭化水素）シリル
基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を
形成する基を表す。Ｍはリチウム原子、またはトリ（Ｃ
₁〜Ｃ₆炭化水素）スタンニオ基を表す。]で表される有
機リチウム化合物、または有機スズ化合物と ＣｕＱ ［式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、フェニルチオ
基、１−ペンチニル基、または１−ヘキシニル基を表
す。］から調製した有機銅化合物と、下記式［６］

【００４２】

【化９】

【００４３】［式中、Ｒ²¹はＣ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状もしく
は分岐したアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分
岐したアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル
基、置換もしくは非置換のＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル
基、または置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₂）
アルキル基を表す。Ｒ³¹はトリ（Ｃ₁〜Ｃ₇炭化水素）シ
リル基、または水酸基の酸素原子とともにアセタール結
合を形成する基を表す。Ｘ−Ｙは前記定義と同じであ
る。]で表される２−オルガノチオ−２−シクロペンテ
ノン類、またはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割
合の混合物と反応させた後、さらに、 （Ｒ¹ＣＯ₂）Ｏ ［式中、Ｒ¹は前記定義と同じ。］または、 Ｒ¹ＣＯＣｌ ［式中、Ｒ¹は前記定義と同じ。］または、下記式
［７］

【００４４】

【化１０】

【００４５】［式中、Ｒ¹は前記定義と同じ。］などで
表される酸無水物や、酸ハロゲン化物や、混合酸無水物
と反応させ、必要に応じて脱保護および／または加水分
解成反応に付することにより上記式［２］で表される化
合物を製造することができる。

【００４６】かかるプロスタグランジン類の合成経路を
図示すると次のようになる。

【００４７】

【化１１】

【００４８】［Ｒ¹、Ｒ²¹、Ｒ³¹、Ｒ⁴¹、Ｒ⁵、Ｒ⁶、
Ｍ、Ｑおよび表記Ｘ−Ｙは前記定義と同じである。］ 前記式［６］の２−オルガノチオ−２−シクロペンテノ
ン類は公知の方法で得ることができる（特開昭６０−１
８５７６１号公報）。

【００４９】上記スキームにおいて、出発原料としてラ
セミ体を用いると、途中の中間体はスキーム中に示した
化合物とその鏡像体との混合物として立体特異的に合成
経路を進んで行くので、上記式［５］あるいは上記式
［６］で示される化合物のいずれか一方が光学活性なら
ば、適当な段階において分離することにより各々の立体
異性体を純品として単離することができる。

【００５０】この方法では有機銅化合物とともに、三価
の有機リン化合物、例えば、トリアルキルホスフィン
（例えば、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフィ
ンなど）、トリアルキルホスファイト（例えば、トリメ
チルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリイソ
ブチルホスファイト、トリブチルホスファイトなど）、
ヘキサメチルホスホラストリアミド、あるいは、トリフ
ェニルホスフィンなどを用いると共役付加反応が円滑に
進行する。特にトリブチルホスフィン、ヘキサメチルホ
スホラストリアミドが好適に用いられる。

【００５１】この方法は、非プロトン性不活性有機溶媒
存在下、上記式［５］で表される有機リチウム化合物ま
たは有機スズ化合物と、ＣｕＱ（Ｑは前記定義と同じ）
から調製した有機銅化合物と、上記式［６］で表される
２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン類を反応させ
た後、酸無水物または酸クロリドと反応させることによ
り行われる。

【００５２】２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン
類と有機銅化合物とは、化学量論的には等モル反応を行
うが、通常、２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン
類１モルに対し、０．５〜５．０倍、好ましくは０．８
〜２．０倍、特に好ましくは１．０〜１．５モル倍の有
機銅化合物を用いて行われる。

【００５３】２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン
類と有機銅化合物の共役付加反応の反応温度は−１００
℃〜５０℃、特に好ましくは−７８℃〜０℃程度の温度
範囲が採用される。反応時間は反応温度により異なる
が、通常−７８℃〜−２０℃にて約１時間反応させれば
十分である。

【００５４】また、２−オルガノチオ−２−シクロペン
テノン類と有機銅化合物の共役付加反応で得られた反応
中間体と、酸無水物または酸クロリドとは、化学量論的
には等モル反応を行うが、通常、酸無水物または酸クロ
リドが過剰になるようにして反応を行わせる。すなわ
ち、２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン類１モル
に対し、１．０〜１０．０倍、好ましくは２．０〜５．
０モル倍の酸無水物または酸クロリドを使用して反応を
行う。

【００５５】２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン
類と有機銅化合物の共役付加反応で得られた反応中間体
と、酸無水物または酸クロリドとの反応の反応温度は−
３０℃〜５０℃、特に好ましくは−２０℃〜３０℃程度
の温度が採用される。反応時間は反応温度により異なる
が、通常０℃〜２０℃にて約１５分反応させれば十分で
ある。

【００５６】反応は有機溶媒の存在下で行われる。反応
温度下で液状であって、反応試剤とは反応しない不活性
の非プロトン性の有機溶媒が用いられる。

【００５７】かかる非プロトン性不活性有機溶媒として
は、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘ
キサンのような飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテ
ル系溶媒、その他、ヘキサメチルホスホリックアミド
（ＨＭＰ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド（ＤＭ
Ｆ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメ
チルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、スロホラン、Ｎ−メチ
ルピロリドンのようないわゆる非プロトン性極性溶媒等
が挙げられ、二種以上の混合溶媒として用いることも可
能である。また、かかる非プロトン性不活性有機溶媒と
して、有機銅化合物を製造するのに用いた不活性溶媒を
そのまま用いることもできる。すなわち、この場合、有
機銅化合物を製造した反応系内に２−オルガノチオ−２
−シクロペンテノン類を添加して反応を行えば良い。有
機溶媒の使用量は反応に円滑に進行させるのに十分な量
があれば良く、通常は原料の 1 〜 100 倍容量、好ま
しくは 2 〜 20 倍容量が用いられる。

【００５８】三価の有機リン化合物は有機銅化合物の前
記した調製時に存在させておくこともでき、その系内に
２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン類を加えて反
応を実施することもできる。

【００５９】かくして、前記式［２］で表される化合物
のうち、水酸基が保護され、かつ、１位のカルボン酸が
エステルになったものが得られる。本発明の製造法は立
体特異的に進行する反応を用いているために上記式
［６］で表される立体配置を持つ出発原料からは前記式
［２］で表される立体配置を持つ化合物が得られ、上記
式［６］の鏡像体からは前記式［２］entで表される前
記式［２］の鏡像体が得られることになる。

【００６０】反応後、得られる生成物は通常の手段によ
り反応液から分離、精製される。例えば抽出、洗浄、ク
ロマトグラフィーあるいはこれらの組み合わせにより行
われる。

【００６１】さらにここで得られた水酸基が保護され、
かつ１位のカルボン酸がエステルになっている化合物
は、必要に応じて脱保護、加水分解反応に付すことがで
きる。

【００６２】水酸基の保護基が（Ｒ³¹および／またはＲ
⁴¹）の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタ
ール結合を形成する場合には、例えば酢酸、ｐ−トルエ
ンスルホン酸のピリジニウム塩または陽イオン交換樹脂
を触媒として、例えば、水、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒とする
ことにより好適に実施される。反応は通常−７８℃〜５
０℃の温度範囲で１０分〜３日間程度行われる。また、
保護基がトリ（Ｃ₁〜Ｃ₇炭化水素）シリル基の場合に
は、例えば酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライ
ド、セシウムフルオライド、フッ化水素酸、フッ化水素
−ピリジン等を触媒として、上記した反応溶媒中で、同
様の温度で同程度の時間実施される。

【００６３】１位のカルボシキル基の保護基（Ｒ²¹）の
除去、すなわち、エステルの加水分解反応は、例えば、
リパーゼ、エステラーゼ等の酵素を用い、水または水を
含む溶媒中で−１０℃〜６０℃の温度範囲で１０分〜２
４時間程度行われる。ただし、９位のエノールエステル
もこの条件で加水分解されるため、反応の進行の確認は
頻繁に行い、９位のエノールエステルが加水分解される
ような場合には、１位のカルボシキル基の保護基
（Ｒ²¹）の除去が完全に行われるのを待たずに反応を止
め、目的のプロスタグランジン類が得られるようにすべ
きである。エステルがアリルエステルである場合（Ｒ²¹
＝Ａｌｌｙｌ）には、パラジウム触媒を用いた加水素分
解反応により保護基（Ｒ²¹）の除去を行うことができ
る。

【００６４】この方法によれば、上記のようにして加水
分解反応により得られたカルボキシル基を有する化合物
は、次いで必要に応じて、さらにエステル化反応に付さ
れ、相当するエステルを得ることができる。

【００６５】本発明には、このほか、主薬としての血小
板凝集抑制作用および／または血管拡張作用を有するプ
ロスタグランジン類が、下記式［３］で表される化合物
であるプロスタグランジン類含有乳剤性組成物が含まれ
る。

【００６６】

【化１２】

【００６７】［式中、Ｒは水素原子またはＣ₁〜Ｃ₄のア
ルキル基を表す］ かかる主薬としてのプロスタグランジン類の好ましい例
を挙げれば、次の通りであるが、これらに限定されるも
のではない。 （１） プロスタグランジンＥ₁メチルエステル （２） プロスタグランジンＥ₁エチルエステル （３） プロスタグランジンＥ₁プロピルエステル （４） プロスタグランジンＥ₁ｔ−ブチルエステル 上記式［３］で表されるプロスタグランジンＥ₁類は、
公知の方法により容易に製造される。その製造方法は、
例えば特開昭６１−１１５０４４号公報に詳しく記載さ
れている。

【００６８】本発明には、ほかにも、主薬としての血小
板凝集抑制作用および／または血管拡張作用を有するプ
ロスタグランジン類が、下記式［４］で表される化合物
であるプロスタグランジン類含有乳剤性組成物が含まれ
る。

【００６９】

【化１３】

【００７０】かかる主薬としてのプロスタグランジンＩ
₁類の好ましい例を挙げれば、次の通りであるが、これ
に限定されるものではない。

【００７１】２−［（１Ｓ，３Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）
−７−ヒドロキシ−６−［（１Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−
３−ヒドロキシ−５−メチル−１−ノネニル］ビシクロ
［３．３．０］オクタ−３−イル］エトキシ酢酸メチル 上記式［４］で表されるプロスタグランジン類は、公知
の方法により容易に製造される。その製造方法は、例え
ば特開昭５９−１４１５３６号公報、特開昭６０−１５
６６４０号公報に詳しく記載されている。

【００７２】主薬としての血小板凝集抑制作用および／
または血管拡張作用を有するプロスタグランジン類とし
ては、その他に、ベラプロスト、イロプロストおよびそ
のエステル等を用いることができる。

【００７３】プロスタグランジン類の軟膏剤全量に対す
る濃度は治療効果のある量であればいくらでもよいが、
例えば０．０００００１％〜０．１％の範囲が挙げられ
る。好ましい範囲としては０．００００１％〜０．０１
％が挙げられる。

【００７４】基剤として用いられる「高級パラフィン系
炭化水素」とは、炭素数がおおよそ１５以上のパラフィ
ン系炭化水素の混合物をいい、通常軟膏基剤として用い
られているものを意味する。この中でも特に、常温で固
形または半固形のもの、またはこれらの混合物が好まし
い。また本発明において「パラフィン」とは、石油等か
ら得た固形の炭化水素類の混合物であり、パラフィンワ
ックスも含まれる。日本薬局方（第１２改正）に記載さ
れている品質のものを用いるのが好ましい。薬理活性お
よび主薬安定性の点で、油分中のパラフィンおよび／ま
たはワセリンの含量は多いほうが好ましい。後述の実験
例で示した通り、パラフィンおよび／またはワセリンを
主体とした油分中に液状炭化水素を除く他の種類の油分
を少量でも含有した場合、薬理活性は著しく減少した。

【００７５】パラフィンおよび／またはワセリンだけで
はクリームの保形成が十分でない場合があるが、流動パ
ラフィンおよび／またはスクワラン等の液状炭化水素を
適量添加することによって、薬理活性、保形成共に良好
なクリーム剤が得られので、必要に応じてパラフィンお
よび／またはワセリンに、保形成や使用感を改善する目
的で液状炭化水素を添加することができる。もっとも、
実施例に記載した通り、液状炭化水素の添加量が多くな
ると薬効が損なわれるのであるが、液状炭化水素が油分
の０．０１〜３０％の範囲では薬効が損なわれず、保形
成が良好なクリーム剤が得られるのである。従って、ス
クワランおよび／または流動パラフィンは、ワセリンと
パラフィンの組み合わせによる薬効を損なわぬまま、基
剤の物性（固さ等）や塗布時の使用感を調整する目的
で、油相全体の０．０１〜３０重量％の範囲で添加する
ことができる。

【００７６】また、油相には酸化防止剤を添加すること
ができる。かかる酸化防止剤としてはブチルヒドロキシ
アニソール、ブチルヒドロキシトルエン等が挙げられ
る。

【００７７】基剤中に含まれる高級アルコール類は、本
発明においては、主に乳化助剤の目的で添加される。高
級アルコール類としては通常セチルアルコール（セタノ
ール）、、ステアリルアルコール、あるいはこれらの混
合物が使用されるが、いずれも日本薬局方（第１２改
正）に記載されている品質のものを用いるのが好まし
い。高級アルコールの添加量は１〜１５重量部が好まし
く、より好適には２〜１０重量部である。

【００７８】基剤中の構成成分である水相には保湿剤、
防腐剤、キレート剤、緩衝剤等を添加することができ
る。保湿剤としてはプロピレングリコール、グリセリ
ン、ソルビトール等が挙げられ、その添加量は１から２
０重量部、より好適には２から１５重量部である。防腐
剤としてはメチルパラベン、プロピルパラベン、それら
の混合物、クロロブタノール、モノチオグリセロール、
ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、ベンジルアルコール
等が挙げられ、その添加量は０．００１〜１０．０重量
部であり、より好適には０．０１〜０．５重量部であ
る。キレート剤としてはクエン酸、クエン酸ナトリウ
ム、エデト酸ナトリウム等が挙げられ、その添加量は
０．００１〜５．０重量部であり、より好適には０．０
１〜３．０重量部である。緩衝液としてはリン酸水素２
ナトリウム、リン酸２水素ナトリウム等が挙げられる。

【００７９】基剤中の構成成分である界面活性剤として
は、ソルビタン脂肪酸エステル類としてソルビタンモノ
ラウレート、ソルビタンモノステアレート等；ポリオキ
シエチレン（ＰＯＥ）ソルビタン脂肪酸エステル類とし
てＰＯＥ（２０）ソルビタンモノラウレート、ＰＯＥ
（２０）モノステアレート等；グリセリン脂肪酸エステ
ル類としてグリセリンモノステアレート等；ポリオキシ
エチレン（ＰＯＥ）アルキルエーテル類としてＰＯＥラ
ウリルエーテル、ＰＯＥセチルエーテル等；ポリオキシ
エチレン硬化ヒマシ油誘導体類としてＰＯＥ（６０）硬
化ヒマシ油等の非イオン性界面活性剤が好適である。エ
マルジョンの物理的安定性のためには上記の界面活性剤
の中から適当に組み合わせて適当な量を使用する必要が
あり、通常ＨＬＢ値が６．０〜１８．０になるような組
み合わせで０．５〜３０．０重量部量で使用される。よ
り好適にはＨＬＢ値を８．０〜１６．０に、量を１．０
〜７．０重量部に調製される。

【００８０】可溶化剤として用いられる脂肪酸エステル
としては、例えばアジピン酸ジイソプロピル、パルミチ
ン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル、リノー
ル酸エチル、ミリスチン酸ミリスチル、イソオクタン酸
セチル、ミリスチン酸オクチルドデシル等の高級脂肪酸
エステル、あるいは例えばジカプリル酸エチレングリコ
ール、ジカプリン酸プロピレングリコール、ジオクタン
酸プロピレングリコール、中鎖脂肪酸トリグリセリド、
トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリン等の脂肪酸の多
価アルコールエステルが挙げられる。好ましい脂肪酸エ
ステルとしては、例えばアジピン酸ジイソプロピル、パ
ルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸イソプロピル等
が挙げられる。可溶化剤の配合量としては、薬効の点で
軟膏剤全量の０．０１〜１重量％の範囲が好ましく、よ
り好適には０．１〜０．５重量％が挙げられる。

【００８１】また上記基剤及び有効成分以外にも必要に
応じて、上記以外の油分、界面活性剤、乳化助剤、水相
成分、可溶化剤を本発明の効果を損なわない範囲で適宜
配合することができる。また増粘剤、香料、色素等を本
発明の効果を損なわない範囲で適宜配合することができ
る。

【００８２】クリーム剤は通常の方法によって製造する
ことができる。例えばプロスタグランジン類を可溶化剤
に加え溶解させる。この溶液を別に加温溶融させた油相
成分と界面活性剤の混合物に添加する。加熱・撹拌され
ている状態のこの混合物に、加熱した水相成分を徐々に
添加し、混合しながら室温まで冷却する方法などが挙げ
られる。

【００８３】上記のプロスタグランジン類含有乳剤性組
成物は振動病、バージャー病、およびレーノー病等の末
梢循環不全の治療剤として使用することができる。また
皮膚潰瘍、例えば褥瘡、熱傷潰瘍、血管障害性潰瘍、糖
尿病性潰瘍、末梢循環障害、膠原病を伴う潰瘍、および
その他の潰瘍に使用することができる。

【００８４】

【実施例】以下本発明を、比較例とともに記載した実施
例によりさらに詳細に説明するが、本発明はこれにより
限定されるものではない。なお、以降、９（Ｏ）−メタ
ノ−Δ⁶⁽⁹α⁾−プロスタグランジンＩ₁ メチルエステル
を化合物ａと、（１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１
７Ｒ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキ
シ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１
３−ジエン酸メチルを化合物ｂと、プロスタグランジン
Ｅ₁メチルエステルを化合物ｃと、２−［（１Ｓ，３
Ｒ，５Ｓ，６Ｒ，７Ｒ）−７−ヒドロキシ−６−［（１
Ｅ）−（３Ｓ，５Ｓ）−３−ヒドロキシ−５−メチル−
１−ノネニル］ビシクロ［３．３．０］オクタ−３−イ
ル］エトキシ酢酸メチルを化合物ｄと、それぞれ略記す
る。

【００８５】［実施例１］化合物ａの４００ｍｇをアジ
ピン酸ジイソプロピル１００ｇに溶解させた。この溶液
の０．２５ｇを、８０℃に加温して溶液とした固形パラ
フィン１３ｇ、白色ワセリン８ｇ、ステアリルアルコー
ル４ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．４ｇ、ポ
リオキシエチレンセチルエーテル０．４ｇ、グリセリン
モノステアレート１．２ｇ、ヒドロキシ安息香酸メチル
０．１ｇ、ヒドロキシ安息香酸プロピル０．１ｇの混合
物に添加した。この溶液に、８０℃に加温したプロピレ
ングリコール１０ｇと水６２．６ｇの混合液を添加し、
撹拌混合し乳化した後、室温まで冷却して白色のクリー
ム剤（実施例１）１００ｇを得た。

【００８６】［実施例２〜１１］実施例１の方法に従い
表１に示した成分含有比（重量％）の全量１００ｇのク
リーム剤を調製した。（なお表１には実施例１の成分含
量比もあわせて記載した。）

【００８７】

【表１】

【００８８】［比較例１］化合物ａの４００ｍｇをアジ
ピン酸ジイソプロピル１００ｇに溶解させた。この溶液
の０．２５ｇを、８０℃に加温して溶液とした固形パラ
フィン３ｇ、スクワラン１８ｇ、ステアリルアルコール
４ｇ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油０．４ｇ、ポリ
オキシエチレンセチルエーテル０．４ｇ、グリセリンモ
ノステアレート１．２ｇ、ヒドロキシ安息香酸メチル
０．１ｇ、ヒドロキシ安息香酸プロピル０．１ｇの混合
物に添加した。この溶液に、８０℃に加温したプロピレ
ングリコール１０ｇと水６２．６ｇの混合液を添加し、
撹拌混合し乳化した後、室温まで冷却して白色のクリー
ム剤（比較例１）１００ｇを得た。

【００８９】［比較例２〜６］比較例１の方法に従い表
２に示した成分含有比（重量％）の全量１００ｇのクリ
ーム剤を調製した。（なお表２には比較例１の成分含有
比もあわせて記載した。）

【００９０】

【表２】

【００９１】［比較例７］８０℃に加温して溶液とした
白色ワセリン２０ｇ、流動パラフィン２００ｇ、ステア
リルアルコール４０ｇ、グリセリンモノステアレート４
０ｇ、ステアリン酸ポリオキシル４０の４０ｇの混合物
に、化合物ａの０．０１ｇを添加した。この溶液に、８
０℃に加温したマクロゴール４００の１５０ｇと水５１
０ｇの混合液を添加し、撹拌混合し乳化した後、室温ま
で冷却して白色のクリーム剤（実施例７）１０００ｇを
得た。

【００９２】［比較例８および９］比較例７の方法に従
い表２に示した成分含有比（重量％）の全量１０００ｇ
のクリーム剤を調製した。（なお表２には比較例７の成
分含有比もあわせて記載した）

【００９３】［実施例１２］ 組成物中での主薬の安定
性試験 実施例９、実施例１０、比較例７、比較例８、比較例９
で得られた製剤を４７℃で７日間保存し、主薬の残存率
について、ＨＰＬＣ法にて測定した。結果を表３および
表４に示す。

【００９４】

【表３】

【００９５】

【表４】

【００９６】この結果より、本発明のプロスタグランジ
ン類含有乳剤性組成物は、比較例の組成物と比較して安
定であることが認められた。

【００９７】［実施例１３］ 皮膚部位血流量試験 本発明のプロスタグランジン類含有乳剤性組成物の皮膚
局所における効力を確認するために、投与部位の皮膚血
流量を測定した。

【００９８】実施例１〜１１、および比較例１〜６で得
た組成物を、それぞれウレタンにより麻酔したヘアレス
ラットの大腿部の１ｃｍ×１ｃｍに２３ｍｇずつ非密閉
塗布した。塗布９０分後にレ−ザ−ドップラ−血流量計
にて投与部位の皮膚血流量を測定した。結果はプロスタ
グランジン類含有乳剤性組成物塗布前後の差を血流量増
加値として求めた。結果を表５に示す。

【００９９】

【表５】

【０１００】この結果より、本発明のプロスタグランジ
ン類含有乳剤性組成物には、比較例と比較して顕著な血
流量増加作用が認められた。

【０１０１】

【発明の効果】本発明のプロスタグランジン類含有乳剤
性組成物は、組成物中で主薬が安定に存在する。さら
に、これによれば顕著な皮膚血流量の増加が認められ
る。これは本発明の乳剤性組成物が、主薬の安定性に優
れており、皮膚部位より速やかに吸収され、薬効を発現
したことを十分に裏付けるものであり、製剤処方上この
うえないものである。

【０１０２】このように本発明のプロスタグランジン類
含有乳剤性組成物は、バ−ジャ−病、レーノー病、潰瘍
性皮膚疾患等の末梢循環不全の治療薬としての使用が期
待できるものである。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/10 Ａ６１Ｋ 47/10 Ｅ 47/14 47/14 Ｅ

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 血小板凝集抑制作用および／または血管
   拡張作用を有するプロスタグランジン類と、１０〜３０
   重量部の高級パラフィン系炭化水素と、２〜１０重量部
   の高級アルコール類と、０．０１〜１．０重量部の脂肪
   酸エステルと、界面活性剤と、水相成分とを含んで成る
   プロスタグランジン類含有乳剤性組成物。
2. 【請求項２】 高級パラフィン系炭化水素が、固形パラ
   フィンおよび／またはワセリンである請求項１に記載の
   プロスタグランジン類含有乳剤性組成物。
3. 【請求項３】 油相全体の０．０１〜３０重量％の流動
   パラフィンおよび／またはスクワランをさらに含んで成
   る請求項１または２に記載のプロスタグランジン類含有
   乳剤性組成物。
4. 【請求項４】 血小板凝集抑制作用および／または血管
   拡張作用を有するプロスタグランジン類が下記式［１］ 【化１】 ［式中、Ｒ¹は水素原子、Ｃ₁〜Ｃ₄の直鎖状あるいは分
   岐状のアルキル基を表す。Ｒ²はＲ²¹または（ＣＨ₂）_n
   Ｒ²²を表す（ここでＲ²¹は置換されていてもよいＣ₃〜
   Ｃ₁₂の直鎖状あるいは分岐状のアルキル基、アルケニル
   基、あるいはアルキニル基を表し、Ｒ²²は置換されてい
   てもよいＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基を表し、ｎは０
   〜２の整数を表す。）。Ｒ³およびＲ⁴は各々独立に水酸
   基、または式： −ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ⁵ （ここでＲ⁵は、Ｃ₁〜Ｃ₅の直鎖状または分岐状のアル
   キル基を表す。）を表す。］で表されるプロスタサイク
   リン類、またはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割
   合の混合物である請求項１〜３のいずれかに記載のプロ
   スタグランジン類含有乳剤性組成物。
5. 【請求項５】 血小板凝集抑制作用および／または血管
   拡張作用を有するプロスタグランジン類が下記式［２］ 【化２】 [式中、Ｒ¹はＣ₁〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分岐したアル
   キル基、Ｃ₂〜Ｃ₁₀の直鎖状もしくは分岐したアルケニ
   ル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは
   非置換のＣ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基、置換もしくは
   非置換のフェニル（Ｃ₁〜Ｃ₂）アルキル基、またはエノ
   ールエステルのカルボニル基を含めて置換もしくは非置
   換のアミノ酸残基となる基を表す。Ｒ²は水素原子、Ｃ₁
   〜Ｃ₄の直鎖状もしくは分岐したアルキル基を表す。Ｒ³
   およびＲ⁴は同一もしくは異なり、水素原子、トリ（Ｃ₁
   〜Ｃ₇炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素原子と
   ともにアセタール結合を形成する基を表す。Ｒ⁵は水素
   原子、メチル基、またはビニル基を表す。Ｒ⁶はＣ₁〜Ｃ
   ₈の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ₂〜Ｃ₈のア
   ルケニル基、Ｃ₂〜Ｃ₈のアルキニル基、置換もしくは非
   置換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ₃〜Ｃ₁₀の
   シクロアルキル基、さらにＣ₁〜Ｃ₅のアルコキシ基や、
   置換もしくは非置換のフェニル基や、フェノキシ基や、
   Ｃ₃〜Ｃ₁₀のシクロアルキル基で置換されている直鎖状
   もしくは分岐したＣ₁〜Ｃ₅のアルキル基を表す。Ｘ−Ｙ
   はエチレン基、ビニレン基、またはＸが酸素原子でＹが
   メチレン基であるエーテル結合を表す。]で表される化
   合物、またはその鏡像体、あるいはそれらの任意の割合
   の混合物である請求項１〜３のいずれかに記載のプロス
   タグランジン類含有乳剤性組成物。
6. 【請求項６】 血小板凝集抑制作用および／または血管
   拡張作用を有するプロスタグランジン類が下記式［３］ 【化３】 ［式中、Ｒは水素原子、またはＣ₁〜Ｃ₄のアルキル基を
   表す。］で表されるプロスタグランジンＥ₁類である請
   求項１〜３のいずれかに記載のプロスタグランジン類含
   有乳剤性組成物。
7. 【請求項７】 血小板凝集抑制作用および／または血管
   拡張作用を有するプロスタグランジン類が下記式［４］ 【化４】 で表されるプロスタグランジンＩ₁類である請求項１〜
   ３のいずれかに記載のプロスタグランジン類含有乳剤性
   組成物。