JPH08169832A - ７−チアプロスタグランジン類を含有する皮膚適用組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 病変部が皮膚表面近くに存在する皮膚潰瘍な
どの治療薬として有用であることが期待される７−チア
プロスタグランジン類の、安定かつ皮膚からの主薬の浸
透、吸収の良好な皮膚適用組成物を得る。 【構成】 下記式で表される７−チアプロスタグランジ
ン類およびその鏡像体あるいはそれらの混合物と、高級
パラフィン系炭化水素に稠度調節剤としてパラフィンま
たはポリエチレンを添加してなる軟膏基剤、もしくはグ
リコールに稠度調節剤として脂肪族アルコールを添加し
てなる懸濁性軟膏基剤と、さらに可溶化剤として脂肪エ
ステルを含有することを特徴とする７−チアプロスタグ
ランジン類含有皮膚適用組成物。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、細胞遊走阻害活性、血
小板凝集抑制作用、皮膚血流増加作用を有し、医薬品と
して有用な新規７−チアプロスタグランジン類を活性成
分として含有してなる安定性に優れ、主薬の経皮吸収の
良好な皮膚適用の外用剤組成物に関する。

【０００２】

【従来の技術】プロスタグランジン類は、血小板凝集抑
制作用、血管拡張性血圧降下作用、胃酸分泌抑制作用、
平滑筋収縮作用、細胞保護作用，利尿作用等多彩な生理
作用を有しており、心筋梗塞、狭心症、動脈硬化、高血
圧症、十二指腸潰瘍、分娩誘発、中絶等の治療または予
防に有用な化合物である。なかでもプロスタグランジン
Ｅ₁は強力な血小板凝集抑制作用、血管拡張作用を有し
ており、すでに臨床において用いられている。

【０００３】７−チアプロスタグランジンＥ₁ 類は血小
板凝集阻害作用、降圧作用、血管拡張作用による抗血
栓、抗狭心症、抗心筋梗塞、抗動脈硬化、悪性腫瘍転移
防止作用を示したり、抗腫瘍作用を示すことが開示され
ている。（特開昭５３−６８７５３、特開昭５８−１１
０５６２、特開昭５９−２９６６１、特開昭６０−１８
５７６１、特開昭６１−２０４１６３号公報）。また、
この７−チアプロスタグランジンＥ₁ 類が糖尿病におけ
る神経症に有用性を示すことが知られている（特開昭６
４−５２７２１号公報）。

【０００４】近年、新しい作用機序の皮膚潰瘍治療薬と
して、末梢循環改善作用、血小板凝集抑制作用あるいは
血管拡張作用のあるプロスタグランジン類を経皮吸収型
製剤として用いようとする試みがなされている（特開昭
６３−９９８６６、特開昭６３−１３５３３３、特開昭
６３−１４６８１２、特開平１−１４３３４０、特開平
３−８３９２５、特開平３−８３９２６、特開平４−１
６４０３４、特開平−４−２４３８２７、特開平４−３
００８３３号公報）。

【０００５】一方、プロスタグランジンＥ₁類縁体とし
てプロスタグランジンＥ₁ のエノールエステルが知られ
ている（特開平５−２１３８６２号公報、Ｊ．Ａｍ．Ｃ
ｈｅｍ．Ｓｏｃ.,９７巻、８５７−８６５頁（１９７５
年）、Ｊ．Ａｍ．Ｃｈｅｍ．Ｓｏｃ.,１１０巻、３５８
８頁（１９８８年）、特開平５−２１３８６２号公報、
Ｊ．Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ Ｒｅｌｅａｓｅ，２０巻、
３７−４６頁（１９９２年））。しかしながら、これら
の先行資料には合成法や化合物の物性、体内動態（血中
で代謝されてプロスタグランジンＥ₁ と同等の生理活性
が期待できること）が記載されているのみであり、化合
物自体の薬理活性や経皮吸収型製剤について何等示唆す
るところはなく、さらには経皮吸収型製剤についても何
等示唆するところはない。

【０００６】

【発明が解決しようとする課題】本発明が解決しようと
する課題は、ケモカイン、例えばモノサイト遊走因子Ｍ
ＣＰ−１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害す
るとともに血小板凝集抑制作用、血管拡張による皮膚血
流増加作用を有し、動脈硬化症、糖尿病性血管障害、皮
膚潰瘍、創傷等の治療薬として有用な７−チアプロスタ
グランジン誘導体を活性成分として含有する安定性に優
れた皮膚適用の外用剤を提供することである。

【０００７】ここでケモカイン（ＣＨＥＭＯＫＩＮＥ
Ｓ；別称ＩＮＴＥＲＣＲＩＮＥＳ）とは、リンパ組織や
炎症部位の活性化マクロファージや白血球などにより産
生され、分子量が約１０Ｋｄで、４個のシステインを有
し、塩基性かつヘパリン結合性を示す、ポリペプチド性
の炎症／免疫制御因子の総称であるが、その主たる活性
は細胞遊走惹起活性であり、インターロイキン−８、Ｍ
ＩＰ−１α／β(Macrophage Inflammatory Protein-1α
／βの略称)、ＭＣＰ−１(Monocyte ChemotacticProtei
n-1の略称)などがこれにあたり、種々の慢性／亜急性炎
症疾患への関与が示唆されている一群のサイトカイン・
ファミリーである（例えば、MICHIEL, D. (1993年) BIO
TECHNOLOGY 第11巻 739頁、OPPENHEIM, J.J.ら(1991
年) ANNUALREVIEW OF IMMUNOLOGY 第9巻 617〜648頁、
NEOTE, K. ら (1993年) CELL第72巻 415〜425頁、SCHA
LL, T.J. (1991年) CYTOKINE第３巻 165〜183頁など参
照）。

【０００８】これらの中で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ
−１（別称ＭＣＡＦ(MACROPHAGE CHEMOTACTIC AND ACTI
VATING FACTORの略称）は、Ｔリンパ球、マクロファー
ジ、平滑筋細胞、繊維芽細胞、血管内皮細胞などより種
々の刺激に応じ産生される、モノサイト遊走活性を有す
るケモカインである。かかるケモカインは、モノサイト
／マクロファージ系細胞が病変の進展に深く関与してい
る、血管形成術等における血管内膜傷害後に発生する血
管再狭窄あるいは血管再閉塞、冠状動脈あるいは頚部大
動脈等での粥状動脈硬化巣形成を主因とする血管狭窄あ
るいは血管閉塞、移植心に発症する動脈硬化症、移植臓
器の拒絶、リウマチ性関節炎、糸球体腎炎、糖尿病性細
小血管症等の疾病において、病変部位への血中モノサイ
ト／マクロファージの集積を惹起し、さらに集積したモ
ノサイト／マクロファージを活性化することにより、こ
れらの病変の発症・進展に深く関わっていることが強く
示唆されている（例えば、LEONARD, E.J. 及び YOSHIMU
RA, T. (1990) IMMUNOLOGYTODAY第１１巻９７頁〜１０
１頁、NELKEN, N.A.ら、THE JOURNAL OF CLINICALINVES
TIGATION (1991)第８８巻１１２１頁〜１１２７頁、KOC
H, A.E.ら、THE JOUNAL OF CLINICAL INVESTIGATION (1
992) 第９０巻７７２頁〜７７９頁、HANAZAWA, S ら (1
993) THE JOURNAL OF BIOLOGICAL CHEMISTRY 第２６８
巻９５２６頁〜９５３２頁、GRAVES, D.T.ら AMERICAN
JOURNAL OF PATHOLOGY (1992) 第１４０巻９頁〜１４
頁、EDGINGTON, S.M.、BIO/TECHNOLOGY (1993) 第11巻6
76〜681頁、ADAMS, D.H.ら IMMUNOLOGICAL REVIEWS (19
93) 第134号 5〜19頁などを参照）。かかるＭＣＰ−１
／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻害する薬剤
は、血管形成術等における血管内膜傷害後に発生する血
管再狭窄あるいは血管再閉塞、冠状動脈あるいは頚部大
動脈等での粥状動脈硬化巣形成を主因とする血管狭窄あ
るいは血管閉塞、移植心臓に発症する動脈硬化、糖尿病
性血管障害、糸球体腎炎、関節リウマチ、変形性関節炎
あるいは移植臓器拒絶反応等の治療薬及び／または予防
薬として有用であることが期待される。さらに血小板凝
集抑制作用や血流増加作用を併せ持っていれば、この効
果は増強されるものと期待される。特に病変部が皮膚表
面近くに存在する皮膚潰瘍、創傷等やまた病変部が局在
化している関節リウマチ、変形性関節炎等にはかかる薬
剤の外用剤が有効であると期待される。

【０００９】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、新規の７
−チアプロスタグランジン類の可能性を鋭意研究した結
果、前記式（Ｉ）で表される７−チアプロスタグランジ
ン類が、ケモカイン、例えばモノサイト遊走因子ＭＣＰ
−１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走の強力な阻害
剤でありまた同時に血小板凝集抑制作用や皮膚血流増加
作用を有することを見いだした。また組成物中での７−
チアプロスタグランジン類の安定性が、ある特定の外用
剤用添加物の組み合わせにおいてのみ確保されることを
見いだした。さらに、この特定の組成物を皮膚に投与し
たところ顕著な血流量増加作用が認められたことから、
本発明の組成物が主薬を適当量速やかに放出し、皮膚表
面から体内に浸透、吸収させ、薬効を発揮せしめるとい
う優れた性能を有することがみいだされ、本発明に至っ
た。

【００１０】すなわち本発明の皮膚適用組成物は、薬効
成分（主薬）として下記式（Ｉ）

【００１１】

【化２】

【００１２】［式中、Ｒ¹ はＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もし
くは分岐したアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしく
は分岐したアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニ
ル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアル
キル基、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）
アルキル基、またはエノールエステルのカルボニル基を
含めて置換もしくは非置換のアミノ酸残基となる基を表
す。Ｒ² は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分
岐したアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐し
たアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置
換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、
または置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）ア
ルキル基を表す。Ｒ³ 、Ｒ⁴ は同一もしくは異なり、水
素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または
水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成する基
を表す。Ｒ⁵ は水素原子、メチル基、またはビニル基を
表す。Ｒ⁶ はＣ１〜Ｃ８の直鎖状もしくは分岐したアル
キル基、Ｃ２〜Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８のアル
キニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もし
くは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、さらに
Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしくは非置換のフ
ェニル基や、フェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロア
ルキル基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１
〜Ｃ５のアルキル基を表す。ｎは０または１を表す。Ｘ
−Ｙはエチレン基、またはビニレン基を表す。さらに、
Ｘが酸素原子であり、かつＹがメチレン基を表す場合も
ある。表記−−は単結合または二重結合を表す。]で表
される化合物、またはその鏡像体、あるいはそれらの任
意の割合の混合物である７−チアプロスタグランジン類
と、高級パラフィン系炭化水素に稠度調節剤としてパラ
フィンまたはポリエチレンを添加してなる軟膏基剤、も
しくはグリコールに稠度調節剤として脂肪族アルコール
を添加してなる懸濁性軟膏基剤と、さらに可溶化剤とし
て脂肪族エステルを含有することを特徴とする膚適用組
成物である。

【００１３】上記式（Ｉ）で表される７−チアプロスタ
グランジン類において、Ｒ¹ は１〜１０の直鎖状もしく
分岐したアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分
岐したアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニル
基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキ
ル基、置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）ア
ルキル基、またはエノールエステルのカルボニル基を含
めて置換もしくは非置換のアミノ酸残基となる基を表
す。Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐したアルキル基の
好ましい例としては、メチル基、エチル基、プロピル
基、イソプロピル基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブ
チル基、tert-ブチル基、ペンチル基、イソペンチル
基、ネオペンチル基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチ
ル基、ノニル基、デシル基などが挙げられ、Ｃ２〜Ｃ１
０の直鎖状もしくは分岐したアルケニル基の好ましい例
としては、ビニル基、アリル基，３−ブテニル基、２−
ブテニル基、４−ペンテニル基、２−ペンテニル基、プ
レニル基（３−メチル−２−ブテニル基）、２，４−ヘ
キサジエニル基、２，６−オクチルジエニル基、ネリル
基、ゲラニル基、シトロネリル基、ファルネシル基、ア
ラキジル基などが挙げられる。また、置換もしくは非置
換のフェニル基の置換基の好ましい例としては、ハロゲ
ン原子、ヒドロキシル基、Ｃ２〜Ｃ７のアシルオキシ
基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４の
アルキル基、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１
〜Ｃ４のアルコキシ基、ニトリル基、カルボキシル基、
（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシカルボニル基などが挙げられ
る。置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキ
ル基の好ましい例としては、シクロプロピル基、シクロ
ペンチル基、シクロヘキシル基、シクロヘキセニル基、
シクロヘプチル基、シクロオクチル基、シクロデキシル
基などが挙げられる。また、置換もしくは非置換のフェ
ニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基としては、該フェニル基
が上記したと同じ置換基で置換されているか、または非
置換のベンジル基、α−フェネチル基、β−フェネチル
基などが挙げられる。さらに、エノールエステルのカル
ボニル基を含めて置換もしくは非置換のアミノ酸残基と
なる基のアミノ酸としては、アラニン、アルギニン、ア
スパラギン、アスパラギン酸、システイン、グルタミ
ン、グルタミン酸、グリシン、ヒスチジン、イソロイシ
ン、ロイシン、リジン、メチオニン、フェニルアラニ
ン、プロリン、セリン、スレオニン、トリプロファン、
チロシン、バリンなどが挙げられる。これらのなかで
も、Ｒ¹ としてはＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐した
アルキル基、または、置換もしくは非置換のフェニル基
が好ましく、プロピル基であるものが特に好ましい。

【００１４】上記式（Ｉ）で表される７−チアプロスタ
グランジン類において、Ｒ² は水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０
の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０の
直鎖状もしく分岐したアルケニル基、置換もしくは非置
換のフェニル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０の
シクロアルキル基、または置換もしくは非置換のフェニ
ル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基を表すが、Ｃ１〜Ｃ１０の
直鎖状もしく分岐したアルキル基の好ましい例として
は、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル
基、ブチル基、イソブチル基、sec-ブチル基、tert-ブ
チル基、ペンチル基、イソペンチル基、ネオペンチル
基、ヘキシル基、ヘプチル基、オクチル基、ノニル基、
デシル基などが挙げられ、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしく
は分岐したアルケニル基の好ましい例としては、ビニル
基、アリル基，３−ブテニル基、２−ブテニル基、４−
ペンテニル基、２−ペンテニル基、プレニル基（３−メ
チル−２−ブテニル基）、２，４−ヘキサジエニル基、
２，６−オクタジエニル基、ネリル基、ゲラニル基、シ
トロネリル基、ファルネシル基、アラキジル基などが挙
げられる。置換もしくは非置換のフェニル基の置換基の
好ましい例としては、ハロゲン原子、ヒドロキシル基、
Ｃ２〜Ｃ７のアシルオキシ基、ハロゲン原子で置換され
ていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルキル基、ハロゲン原子で
置換されていてもよいＣ１〜Ｃ４のアルコキシ基、ニト
リル基、ニトロ基、カルボキシル基、（Ｃ１〜Ｃ６）ア
ルコキシカルボニル基などが挙げられ、置換もしくは非
置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基の好ましい例と
しては、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロ
ヘキシル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、
シクロオクチル基、シクロデキシル基などが挙げられ、
置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル
基としては、該フェニル基が上記したと同じ置換基で置
換されているか、または非置換のベンジル基、α−フェ
ネチル基、β−フェネチル基などが挙げられる。これら
のなかでもＲ² としては水素原子、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖
状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状
もしく分岐したアルケニル基が好ましく、メチル基であ
るものが特に好ましい。

【００１５】上記式（Ｉ）で表される７−チアプロスタ
グランジン類において、Ｒ³ ，Ｒ⁴は同一もしくは異な
り、水素原子、トリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、
または水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成
する基を表す。かかるトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリ
ル基の好ましい例としては、トリメチルシリル基、トリ
エチルシリル基、tert-ブチルジメチルシリル基の如き
トリ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）シリル基、tert-ブチルジ
フェニルシリル基の如きジフェニル（Ｃ１〜Ｃ４）アル
キルシリル基またはトリベンジルシリル基などが挙げら
れ、水酸基の酸素原子とともにアセタール結合を形成す
る基の好ましい例としては、メトキシメチル基、１−エ
トキシエチル基、２−メトキシ−２−プロピル基、２−
エトキシ−２−プロピル基、（２−メトキシエトキシ）
メチル基、ベンジルオキシメチル基、２−テトラヒドロ
ピラニル基、２−テトラヒドロフラニル基、６，６−ジ
メチル−３−オキサ−２−オキソビシクロ [３．１．
０] ヘキス−４−イル基などが挙げられる。これらのな
かでも、Ｒ³ 、Ｒ⁴ としては水素原子、トリメチルシリ
ル基、tert-ブチルジメチルシリル基が特に好ましい。

【００１６】上記式（Ｉ）で表される７−チアプロスタ
グランジン類において、Ｒ⁵ は水素原子、メチル基、ま
たはビニル基を表すが、なかでも水素原子とメチル基が
好ましい。

【００１７】上記式（Ｉ）で表される７−チアプロスタ
グランジン類において、Ｒ⁶ はＣ１〜Ｃ８の直鎖状もし
くは分岐したアルキル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖状もしくは
分岐したアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖状もしくは分
岐したアルキニル基、置換もしくは非置換のフェニル
基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキ
ル基、またはＣ１〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしく
は非置換のフェニル基や、フェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１
０のシクロアルキル基で置換されている直鎖状もしくは
分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基を表す。かかるＣ１〜
Ｃ８の直鎖状もしくは分岐したアルキル基の好ましい例
としては、プロピル基、ブチル基、ペンチル基、ヘキシ
ル基、ヘプチル基、オクチル基、１−メチル−１−ブチ
ル基、２−メチルヘキシル基、２−ヘキシル基、１，１
−ジメチルペンチル基が挙げられ、Ｃ２〜Ｃ８の直鎖状
もしくは分岐したアルケニル基の好ましい例としては、
アリル基，３−ブテニル基、２−ブテニル基、４−ペン
テニル基、２−ペンテニル基が挙げられ、Ｃ２〜Ｃ８の
直鎖状もしくは分岐したアルキニル基の好ましい例とし
てはエチニル基、２−プロピニル基、１−プロピニル
基、２−ブチニル基、３−ブチニル基、３−ヘキシニル
基、１−メチル−３−ヘキシニル基が挙げられ、置換も
しくは非置換のフェニル基の置換基としてはＲ¹ におけ
る置換フェニル基の置換基として挙げた置換基を好まし
いものとして挙げることができる。また、置換または非
置換のＣ３〜Ｃ７シクロアルキル基の好ましい例として
は、シクロプロピル基、シクロペンチル基、シクロヘキ
シル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプチル基、シク
ロオクチル基、シクロデシル基などが挙げられる。Ｃ１
〜Ｃ５のアルコキシ基や、置換もしくは非置換のフェニ
ル基や、フェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１０のシクロアルキ
ル基で置換されている直鎖状もしくは分岐したＣ１〜Ｃ
５のアルキル基において、Ｃ１〜Ｃ５のアルコキシ基と
しては、例えばメトキシ基、エトキシ基、プロポキシ
基、イソプロポキシ基、ブトキシ基、tert- ブトキシ
基、ヘキシルオキシ基などが挙げられ、置換されていて
もよいフェニル基、フェノキシ基の置換基としては、前
記Ｒ¹におけるフェニル基についての置換基をそのまま
好ましいものとして挙げられる。Ｃ３〜Ｃ１０のシクロ
アルキル基としても前記のＲ¹ 、Ｒ² におけるものをそ
のまま好ましいものとして挙げられる。直鎖状もしくは
分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基としてはメチル基、エ
チル基、プロピル基、iso-プロピル基、ブチル基、イソ
ブチル基、sec-ブチル基、tert- ブチル基、ペンチル基
などを挙げることができ、置換基はそのいずれの位置に
結合していてもよい。これらの中でも、Ｒ⁶ としては、
Ｃ３〜Ｃ８の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、置換
もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、置
換もしくは非置換のフェニル基で置換されている直鎖状
もしくは分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基が好ましく、
ペンチル基、シクロヘキシル基、ベンジル基と２−メチ
ルヘキシル基が特に好ましい。

【００１８】また上記式（Ｉ）で表される化合物におい
てシクロペンタノン環上に結合している置換基の立体配
置は天然のプロスタグランジンＥ₁から導かれる立体配
置を有しているために特に有用な立体異性体であるが、
本発明ではその鏡像体である下記式（Ｉ）ent

【００１９】

【化３】

【００２０】[式中、Ｒ¹ 、Ｒ² 、Ｒ³ 、Ｒ⁴ 、Ｒ⁵ 、
Ｒ⁶ 、ｎ、Ｘ−Ｙおよび表示−−は前記定義と同じであ
る。]で表される立体異性体あるいはそれらの任意の割
合の混合物も用いられる。またＯＲ⁴ 、Ｒ⁵ およびＲ⁶
が置換している炭素は不斉炭素であるために２種類の光
学異性体が存在するが、いずれの光学異性体でも、ある
いはそれらの任意の割合の混合物でもよい。

【００２１】本発明で用いられる上記（Ｉ）で示される
７−チアプロスタグランジン類の好ましい具体例として
は、下記に示した化合物を挙げることができる。 01) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−アセト
キシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−
８，１３−ジエン酸 02) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−プロピ
オニルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプ
ロスタ−８，１３−ジエン酸 03) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロス
タ−８，１３−ジエン酸 04) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−イソブ
チリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプ
ロスタ−８，１３−ジエン酸 05) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−バレリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロス
タ−８，１３−ジエン酸 06) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−イソバ
レリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプ
ロスタ−８，１３−ジエン酸 07) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ピバロ
イルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロ
スタ−８，１３−ジエン酸 08) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−アクリ
ロイルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプ
ロスタ−８，１３−ジエン酸 09) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−メタク
リロイルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チア
プロスタ−８，１３−ジエン酸 10) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−クロト
ノイルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプ
ロスタ−８，１３−ジエン酸 11) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ベンゾ
イルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロ
スタ−８，１３−ジエン酸 12) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ナフト
イルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロ
スタ−８，１３−ジエン酸 13) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−トルオ
イルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロ
スタ−８，１３−ジエン酸 14) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−シンナ
モイルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプ
ロスタ−８，１３−ジエン酸 15) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−シクロ
ヘキシルカルボニルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ
−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 16) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９
−アセトキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０
−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 17) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９
−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，
２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン
酸 18) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｓ）−９
−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，
２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン
酸 19) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９
−イソブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１
７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジ
エン酸 20) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９
−ピバロイルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１
７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジ
エン酸

【００２２】21) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）
−９−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１
５−メチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 22) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロペ
ンチル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 23) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘ
キシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 24) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｒ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−シクロヘ
キシル−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−
７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 25) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７−フェニル
−１８，１９，２０−トリノル−７−チアプロスタ−
８，１３−ジエン酸 26) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェノキ
シ−１７，１８，１９，２０−テトラノル−７−チアプ
ロスタ−８，１３−ジエン酸 27) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１８−オキサ−
７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 28) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジ
メチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 29) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロス
タ−８，１３−ジエン−１８−イン酸 30) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，２０−ジ
メチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン−１８−
イン酸 31) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−７−チアプロス
タ−８，１３−ジエン酸 32) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１６Ｓ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１６−ジヒドロキシ−１６−メチル−
７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 33) （２Ｅ，１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−
ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チア
プロスタ−２，８，１３−トリエン酸 34) （１１Ｒ，１２Ｓ，１５Ｓ）−９−ブチリルオキシ
−１１，１５−ジヒドロキシ−７−チア−８−プロステ
ン酸 35) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−（N-ベ
ンジルオキシカルボニルフェニルアラニルオキシ）−１
１，１５−ジヒドロキシ−７−チアプロスタ−８，１３
−ジエン酸 36) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９
−ベンゾイルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１
７，２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジ
エン酸 37) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１５−フェニル
−１６，１７，１８，１９，２０−ペンタノル−７−チ
アプロスタ−８，１３−ジエン酸 39) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル
−１７，１８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロ
スタ−８，１３−ジエン酸 40) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６，２
０−トリメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン
酸

【００２３】41) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，
１７Ｒ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロ
キシ−１７，２０−ジメチル−３−オキサ−７−チアプ
ロスタ−８，１３−ジエン酸 42) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９
−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，
２０−ジメチル−３−オキサ−７−チアプロスタ−８，
１３−ジエン酸 43) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｒ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル
−１７，１８，１９，２０−テトラノル−７−チアプロ
スタ−８，１３−ジエン酸 44) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジ
フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−７−
チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 45) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｒ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６，１６−ジ
フェニル−１７，１８，１９，２０−テトラノル−７−
チアプロスタ−８，１３−ジエン酸 46) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１６Ｓ）−９
−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−
フェニル−１８，１９，２０−トリノル−７−チアプロ
スタ−８，１３−ジエン酸 47) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１６Ｒ）−９
−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−
フェニル−１８，１９，２０−トリノル−７−チアプロ
スタ−８，１３−ジエン酸 48) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｒ，１６Ｒ）−９
−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−
フェニル−１８，１９，２０−トリノル−７−チアプロ
スタ−８，１３−ジエン酸 49) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｒ，１６Ｓ）−９
−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−
フェニル−１８，１９，２０−トリノル−７−チアプロ
スタ−８，１３−ジエン酸 50) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｒ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル
−１６−メチル−１８，１９，２０−トリノル−７−チ
アプロスタ−８，１３−ジエン酸 51) （１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１６−フェニル
−１６−メチル−１８，１９，２０−トリノル−７−チ
アプロスタ−８，１３−ジエン酸 52) 01) 〜 51)の化合物の鏡像体 53) 01) 〜 52)の化合物のメチルエステル 54) 01) 〜 52)の化合物のエチルエステル 55) 01) 〜 52)の化合物のブチルエステル 56) 01) 〜 52)の化合物のアリルエステル 57) 01) 〜 52)の化合物のベンジルエステル 58) 01) 〜 52)の化合物の水酸基（11位、および 15位
または16位）がtert-ブチルジメチルシリル基、および
／またはトリメチルシリル基、および／または２−テト
ラヒドロピラニル基で保護されたエーテル類などを挙げ
ることができるが、これらに限定されるものではない。
また 01)〜58) の化合物のω鎖の水酸基（15位または16
位）部分の光学異性体およびこれらすべての鏡像体もあ
わせて挙げられる。

【００２４】上記式（Ｉ）で表される本発明の７−チア
プロスタグランジン類は以下に述べる製造法で製造する
ことができる。すなわち、下記式（II）

【００２５】

【化４】

【００２６】[式中、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、ｎ、および表記−−
は前記定義と同じであり、Ｒ⁴¹はトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化
水素）シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセ
タール結合を形成する基を表す。Ｍはリチウム原子、ま
たはトリ（Ｃ１〜Ｃ６炭化水素）スタンニオ基を表
す。]で表される有機リチウム化合物、または有機スズ
化合物とＣｕＱ[式中、Ｑはハロゲン原子、シアノ基、
フェニルチオ基、１−ペンチニル基、また１−ヘキシニ
ル基を表す。]から調製した有機銅化合物と下記式（III
）

【００２７】

【化５】

【００２８】[式中、Ｒ²¹はＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もし
くは分岐したアルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしく
は分岐したアルケニル基、置換もしくは非置換のフェニ
ル基、置換もしくは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアル
キル基、または置換もしくは非置換のフェニル（Ｃ１〜
Ｃ２）アルキル基を表す。Ｒ³¹はトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化
水素）シリル基、または水酸基の酸素原子とともにアセ
タール結合を形成する基を表す。Ｘ−Ｙは前記定義と同
じである。]で表される２−オルガノチオ−２−シクロ
ペンテノン類またはその鏡像体あるいはそれらの任意の
割合の混合物と反応させた後、さらに、 (Ｒ¹ ＣＯ）₂ Ｏ [式中、Ｒ¹ は前記定義と同じ。]または、 Ｒ¹ ＣＯＣｌ [式中、Ｒ¹ は前記定義と同じ。]または、下記式（Ｉ
Ｖ）

【００２９】

【化６】

【００３０】[式中、Ｒ¹は前記定義と同じ。]などで表
される化合物と反応させ、必要に応じて脱保護および／
または加水分解反応に付することにより上記式（Ｉ）で
表される化合物を製造することができる。

【００３１】かかる本発明で用いるられる７−チアプロ
スタグランジン類の合成経路を図示すると次のようにな
る。

【００３２】

【化７】

【００３３】[Ｒ¹ 、Ｒ²¹、Ｒ³¹、Ｒ⁴¹、Ｒ⁵ 、Ｒ⁶ 、
Ｍ、Ｑ及び表記Ｘ−Ｙ、−−は前記定義と同じであ
る。] 前記式（III ）の２−オルガノチオ−２−シクロペンテ
ノン類は公知の方法で得ることができる（特開昭60-185
761号公報）。

【００３４】上記スキームにおいて、出発原料としてラ
セミ体を用いると、途中の中間体はスキーム中に示した
化合物とその鏡像体との混合物として立体特異的に合成
経路を進んで行くので、上記式（II）あるいは上記式
（IV）で示される化合物のいずれか一方が光学活性なら
ば、適当な段階において分離することにより各々の立体
異性体を純品として単離することができる。

【００３５】本発明の方法では有機銅化合物とともに、
三価の有機リン化合物、例えば、トリアルキルホスフィ
ン（例えば、トリエチルホスフィン、トリブチルホスフ
ィンなど）、トリアルキルホスファイト（例えば、トリ
メチルホスファイト、トリエチルホスファイト、トリイ
ソブチルホスファイト、トリブチルホスファイトな
ど）、ヘキサメチルホスホラストリアミド、あるいは、
トリフェニルホスフィンなどを用いると共役付加反応が
円滑に進行する。特にトリブチルホスフィン、ヘキサメ
チルホスホラストリアミドが好適に用いられる。

【００３６】上記方法は、非プロトン性不活性有機溶媒
存在下、上記式（II）で表される有機リチウム化合物ま
たは有機スズ化合物と、ＣｕＱ（Ｑは前記定義と同じ）
から調製した有機銅化合物と、上記式（III)で表される
２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン類を反応させ
た後、酸無水物または酸クロライドと反応させることに
より行われる。

【００３７】２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン
類と有機銅化合物とは、化学量論的には等モル反応を行
うが、通常、２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン
類１モルに対し、０．５〜５．０倍、好ましくは０．８
〜２．０倍、特に好ましくは１．０〜１．５モル倍の有
機銅化合物を用いて行われる。

【００３８】２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン
類と有機銅化合物の共役付加反応の反応温度は−１００
℃〜５０℃、特に好ましくは−７８℃〜０℃程度の温度
範囲が採用される。反応時間は反応温度により異なる
が、通常−７８℃〜−２０℃にて約１時間反応させれば
充分である。

【００３９】また、２−オルガノチオ−２−シクロペン
テノン類と有機銅化合物の共役付加反応で得られた反応
中間体と、酸無水物または酸クロライドとは、化学量論
的には等モル反応を行うが、通常、酸無水物または酸ク
ロライドが過剰になるようにして反応を行わせる。すな
わち、２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン類１モ
ルに対し、１．０〜１０．０倍、好ましくは２．０〜
５．０モル倍の酸無水物または酸クロライドを使用して
反応を行う。

【００４０】２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン
類と有機銅化合物の共役付加反応で得られた反応中間体
と、酸無水物または酸クロライドとの反応の反応温度は
−３０℃〜５０℃、特に好ましくは−２０℃〜３０℃程
度の温度が採用される。反応時間は反応温度により異な
るが、通常０℃〜２０℃にて約１５分反応させれば充分
である。

【００４１】反応は有機溶媒の存在下で行われる。反応
温度下で液状であって、反応試剤とは反応しない不活性
の非プロトン性の有機溶媒が用いられる。

【００４２】かかる非プロトン性不活性有機溶媒として
は、例えば、ペンタン、ヘキサン、ヘプタン、シクロヘ
キサンのような飽和炭化水素類、ベンゼン、トルエン、
キシレンのような芳香族炭化水素、ジエチルエーテル、
テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジメトキシエタン、
ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテ
ル系溶媒、その他、ヘキサメチルホスホリックアミド
（ＨＭＰ）、N,N-ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、N,
N-ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）、ジメチルスルホキ
シド（ＤＭＳＯ）、スロホラン、N-メチルピロリドンの
ようないわゆる非プロトン性極性溶媒等が挙げられ、二
種以上の混合溶媒として用いることも可能である。ま
た、かかる非プロトン性不活性有機溶媒として、有機銅
化合物を製造するのに用いた不活性溶媒をそのまま用い
ることもできる。すなわち、この場合、有機銅化合物を
製造した反応系内に２−オルガノチオ−２−シクロペン
テノン類を添加して反応を行えば良い。有機溶媒の使用
量は反応に円滑に進行させるのに十分な量があれば良
く、通常は原料の１〜１００倍容量、好ましくは２〜２
０倍容量が用いられる。

【００４３】三価の有機リン化合物は有機銅化合物の前
記した調製時に存在させておくこともでき、その系内に
２−オルガノチオ−２−シクロペンテノン類を加えて反
応を実施することもできる。

【００４４】かくして、前記式（Ｉ）で表される化合物
のうち、水酸基が保護され、かつ、１位のカルボン酸が
エステルになったものが得られる。上記製造法は立体特
異的に進行する反応を用いているために上記式（III)で
表される立体配置を持つ出発原料からは前記式（Ｉ）で
表される立体配置を持つ化合物が得られ、上記式（III)
の鏡像体からは前記式（Ｉ）entで表される前記式
（Ｉ）の鏡像体が得られることになる。

【００４５】反応後、得られる生成物は通常の手段によ
り反応液から分離、精製される。例えば抽出、洗浄、ク
ロマトグラフィーあるいはこれらの組み合わせにより行
われる。

【００４６】さらにここで得られた水酸基が保護され、
かつ１位のカルボン酸がエステルになっている化合物
は、必要に応じて脱保護、加水分解反応に付すことがで
きる。

【００４７】水酸基の保護基が（Ｒ³¹および／またはＲ
⁴¹）の除去は、保護基が水酸基の酸素原子と共にアセタ
ール結合を形成する場合には、例えば酢酸、p-トルエン
スルホン酸のピリジニウム塩または陽イオン交換樹脂を
触媒として、例えば、水、テトラヒドロフラン、ジオキ
サン、アセトン、アセトニトリル等を反応溶媒とするこ
とにより好適に実施される。反応は通常−７８℃〜５０
℃の温度範囲で１０分〜３日間程度行われる。また、保
護基がトリ（Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基の場合に
は、例えば酢酸、テトラブチルアンモニウムフルオライ
ド、セシウムフルオライド、フッ化水素酸、フッ化水素
−ピリジン等を触媒として、上記した反応溶媒中で同様
の温度で同程度の時間実施される。

【００４８】１位のカルボシキル基の保護基（Ｒ²¹）の
除去、すなわち、エステルの加水分解反応は、例えば、
リパーゼ、エステラーゼ等の酵素を用い、水または水を
含む溶媒中で−１０℃〜６０℃の温度範囲で１０分〜２
４時間程度行われる。ただし、９位のエノールエステル
もこの条件で加水分解されるため、反応の進行の確認は
頻繁に行い、９位のエノールエステルが加水分解される
ような場合には、１位のカルボシキル基の保護基
（Ｒ²¹）の除去が完全に行われるのを待たずに反応を止
め、目的の７−チアプロスタグランジン類が得られるよ
うにすることが望ましい。エステルがアリルエステルで
ある場合（Ｒ²¹＝Allyl）には、パラジウム触媒を用い
た加水素分解反応により保護基（Ｒ²¹）の除去を行うこ
とができる。

【００４９】また、上記のようにして加水分解反応によ
り得られたカルボキシル基を有する化合物は、次いで必
要に応じて、さらにエステル化反応に付され、相当する
エステルを得ることができる。

【００５０】本発明で用いる７−チアプロスタグランジ
ン類の皮膚用組成物全量に対する濃度は治療効果のある
量であればいくらでも良いが、例えば０．０００００１
％〜１％の範囲が挙げられる。

【００５１】本発明において用いられる「高級パラフィ
ン系炭化水素」とは、炭素数がおおよそ１５以上のパラ
フィン系炭化水素の混合物をいい、通常軟膏基剤として
用いられているものを意味する。この中でも特に、常温
で液体または半固型のもの、または、これらの混合物が
好ましい。また、本発明において「パラフィン」とは、
石油等から得た固形の炭化水素類の混合物であり、パラ
フィンワックスも含まれる。通常は無色又は白色のやや
透明な結晶性の塊である。かかるパラフィンとしては、
日本薬局方（第１２改正）に記載されている品質のもの
を用いるのが好ましい。すなわち、比重ｄ₂₀ ²⁰が０．９
２程度であり、融点が５０〜７５℃程度のものが好まし
い。また、重金属が１０ｐｐｍ以下であるもの、ヒ素が
２ｐｐｍ以下であるもの、一酸化鉛を用いた通常の検出
法でイオウ化合物が検出されないものが好ましい。さら
に製造工程において硫酸洗浄などにより有機性混在物が
十分に除去されているものが好ましい。

【００５２】本発明において用いられるポリエチレン
は、分子量が１，０００〜３８，０００であり、融点が
３７．５〜１１２℃のものである。この中でも平均分子
量が１６，０００〜２６，０００のもの、特に２１，０
００程度のものが好ましい。このポリエチレンを、例え
ば流動パラフィンに添加して軟膏稠度のものをつくるに
は、ポリエチレンを流動パラフィン中で、例えば１３０
℃で３時間程かき混ぜながら加熱して熔融し、この熱溶
液を曇点（例えば９５〜１００℃）近くに冷し、これを
例えば毎秒１０℃の降下速度でゲル化点（例えば５０
℃）に急冷すればよい。本発明において稠度調節剤とし
て添加されるこれらのパラフィン及び／またはポリエチ
レンの量は、パラフィンについては全体量の０．５〜４
０重量％、ポリエチレンについては全体量の０．５〜４
０重量％の範囲が好ましい。

【００５３】一方、本発明において可溶化剤として用い
られる脂肪酸エステルとしては、例えばアジピン酸ジイ
ソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸
イソプロピル、リノール酸エチル、ミリスチン酸ミリス
チル、イソオクタン酸セチル、ミリスチン酸オクチルド
デシル等の高級脂肪酸エステル、あるいは例えばジカプ
リル酸エチルグリコール、ジカプリン酸プロピレングリ
コール、ジオクタン酸プロピレングリコール、中鎖脂肪
酸トリグリセド、トリ−２−エチルヘキサン酸グリセリ
ン等の脂肪酸の多価アルコールエステル挙げられる。好
ましい脂肪酸エステルとしては、例えばアジピン酸ジイ
ソプロピル、パルミチン酸イソプロピル、ミリスチン酸
イソプロピル等が挙げられる。かかる可溶化剤の配合量
としては、軟膏剤全量の０．０１〜１０重量％の範囲が
好ましい。

【００５４】本発明において用いられるグリコールとし
ては炭素数２〜６のものが好ましい。かかる炭素数２〜
６のグリコールとしては、例えばエチレングリコール、
プロピレングリコール、１，２−ブタンジオール、１，
３−ブタンジオール、１，４−ブタンジオール、２，３
−ブタンジオール、１，５−ペンタンジオール、２，４
−ペンタンジオール、１，６−ヘキサンジオール、ピナ
コール、シクロペンタン−１，２−ジオール、シクロヘ
キサン−１，２−ジオール、シクロヘキサン−１，４−
ジオール、等が挙げられる。これらの中でも好ましいも
のとしては、プロピレングリコール、１，３−ブチレン
グリコールが挙げられる。グリコール類の添加量は、全
体量の３０〜９０重量％の範囲が好ましい。

【００５５】また、本発明において用いられる脂肪族ア
ルコールとしては、炭素数１６〜２４のものが好まし
い。かかる炭素数１６〜２４の脂肪族アルコールの中で
好ましいものとしては、セチルアルコール、ステアリル
アルコール、ベヘニルアルコール及びそれらの混合物が
挙げられる。脂肪族アルコールの添加量は、全体の１０
〜７０重量％の範囲が好ましい。

【００５６】本発明において用いられるワセリンには、
白色ワセリン、黄色ワセリンいずれも含まれる。また本
発明において用いられる流動パラフィンには軽質流動パ
ラフィンも含まれる。ここで流動パラフィンとは石油等
から得た液状の炭化水素類の混合物をいい、通常は無色
で、殆ど蛍光を発しない澄明の油液である。これらのワ
セリンおよび流動パラフィンは、いずれも日本薬局方
（第１２改正）に記載されている品質のものを用いるの
が好ましい。すなわち、流動パラフィンについていえば
比重ｄ₂₀ ²⁰が０．８６０〜０．８９０であり粘度が３７
センチストークス以上のものが好ましい。またパラフィ
ンについて述べた純度のものであることが好ましい。

【００５７】また上記基剤及び有効成分以外にも必要に
応じて、分子量１００〜８００のマクロゴール、ジプロ
ピレングリコール等の可溶化剤；パラオキシ安息香酸エ
ステル、安息香酸ナトリウム、サリチル酸、ソルビン
酸、ホウ酸等の保存剤；ブチルヒドロキシアニソール、
ジブチルヒドロキシトルエン等の酸化防止剤；ステアリ
ン酸、パルミチン酸等の結合剤；１，２，６−へキサン
トリオール、分子量８００〜２００００のポリエチレン
グリコール、ソルビトール、グリセリン等の可塑剤；界
面活性剤、水、保湿剤、増粘剤、香料、色素等を本発明
の効果を損なわない範囲で適宜配合することができる。
また必要に応じて、経皮吸収促進剤を配合することがで
きる。

【００５８】皮膚用組成物は通常の方法で製造すること
ができる。例えば、７−チアプロスタグランジン類に可
溶化剤を加えて溶解させる。この溶液を本発明の基剤成
分に添加した後、均一に混合する方法などが挙げられ
る。

【００５９】本発明の組成物は、後記の安定性試験では
組成物中で主薬が安定に存在することが確認された。ま
た皮膚血流量試験では良好な皮膚血流量の増加が認めら
れた。これは本発明の組成物が安定性に優れており、更
に組成物から主薬が適当量速やかに放出され、皮膚表面
から体内に浸透、吸収した後、主薬の有する薬効の１つ
である血流量増加作用を発現したことを示すものであ
り、皮膚適用組成物として、製剤処方上このうえないも
のである。従って、本発明の７−チアプロスタグランジ
類含有組成物は、ケモカイン、例えばモノサイト遊走因
子ＭＣＰ−１／ＭＣＡＦにより惹起される細胞遊走を阻
害するとともに血小板凝集抑制作用、血管拡張による皮
膚血流増加作用を有し、動脈硬化症、糖尿病性血管障
害、皮膚潰瘍、創傷等に有効な活性成分を含有する安定
性に優れた皮膚適用の外用剤としての使用が期待され
る。

【００６０】

【実施例】以下本発明を実施例によりさらに詳しく説明
する。本発明で用いられる化合物の合成法を参考例１〜
参考例３に示す。また本化合物のＭＣＰ−１惹起細胞遊
走阻害活性を参考例４に、また参考例５に本化合物の血
小板凝集阻害活性を示した。実施例１〜６に本組成物の
調製法を示した。実施例７に本組成物の皮膚部位血流量
試験を示し、実施例８に本化合物の安定性試験を示し
た。もっとも、本発明はこれらにより限定されるもので
はない。

【００６１】［参考例１］（１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−ブ
チリルオキシ−１１，１５−ビス（tert-ブチルジメチ
ルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チアプロス
タ−８，１３−ジエン酸メチルの合成

【００６２】

【化８】

【００６３】（１Ｅ，３Ｓ，５Ｒ）−１−ヨード−３−
（tert-ブチルジメチルシロキシ）−５−メチル−１−
ノネン（４７６mg，１．２mmol）のエーテル（３ml）溶
液を−７８℃まで冷却後、そこへｔｅｒｔ−ブチルリチ
ウム（１．５４mol ／Ｌ，１．５６ml，２．４mmol）を
加え、−７８℃のまま２時間攪拌した。さらにそこへ、
ヘキシン銅１７４mgとヘキサメチルホスホラストリアミ
ド（４３６μｌ）のエーテル（６ml）溶液を加え、−７
８℃のままさらに１時間攪拌し、銅試薬を生成した。得
られた銅試薬の中へ、（４Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチルジメ
チルシロキシ−２−（５−メトキシカルボニルペンチル
チオ）−２−シクロペンテン−１−オン（３７３mg，１
mmol）のテトラヒドロフラン（２０ml）溶液を滴下し
た。その反応混合液は−７８℃のまま１５分間、その
後、反応温度を上昇させ、−４０〜−３０℃で１時間攪
拌した。さらに０℃で無水酪酸（４４１μｌ）を加え、
室温まで反応温度を上げながら１５分間攪拌した。その
反応溶液を飽和硫酸アンモニウム（４０ml）へ注ぎ込
み、その混合液を分液後、水層はエーテルで抽出し、抽
出液と有機層を合わせた後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた。その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラム
クロマトグラフィー（５〜１０％酢酸エチル／ヘキサ
ン）で精製し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−
９−ブチリルオキシ−１１，１５−ビス（tert-ブチル
ジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７−チア
プロスタ−８，１３−ジエン酸メチル (428 mg,60％）
を得た。

【００６４】¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃) 0.04 (s), 0.05 (s) ─ １２Ｈ 0.87 (s, 9H) 0.8 - 1.0 (m, 6H) 0.89 (s, 9H) 1.00 (t, J = 7.3 Hz, 3H) 1.0 - 1.8 (m, 17H) 2.30 (t, J = 7.6 Hz, 2H) 2.42 (t, J = 7.3 Hz, 2H) 2.3 - 2.7 (m, 3H) 2.92 (dd, J = 16.3 & 6.8 Hz, 1H) 3.12 (d, J = 7.9 Hz, 1H) 3.66 (s, 3H) 4.1 - 4.2 (m, 2H) 5.43 (dd, J = 15.5 & 8.6 Hz, 1H) 5.62 (dd, J = 15.3 & 6.1 Hz, 1H)

【００６５】［参考例２］（１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−ブ
チリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０
−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メ
チルの合成

【００６６】

【化９】

【００６７】氷冷したアセトニトリル（３ml）とピリジ
ン（０．１ml）の溶液に、フッ化水素ピリジン溶液
（０．３ml）を加え、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７
Ｒ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５−ビス（tert-
ブチルジメチルシロキシ）−１７，２０−ジメチル−７
−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル（214 mg）
のピリジン（50μｌ）溶液を加えた。氷浴を外し、室温
にしながら４時間攪拌した。反応溶液を酢酸エチルと飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液の混合液に注ぎ込んだ。そ
の混合液から酢酸エチルで目的物を抽出した。抽出液は
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。
その溶液を減圧下濃縮後、シリカゲルカラムクロマトグ
ラフィー（４０〜５０％酢酸エチル／ヘキサン）で精製
し、（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−ブチリ
ルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジ
メチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル
(119mg，８２％）を得た。

【００６８】¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃) 0.8 - 1.0 (m, 6H) 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 1.0 - 1.8 (m, 17H) 2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H) 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H) 2.3 - 2.7 (m, 3H) 2.89 (ddd, J = 16.5 & 6.9 & 1.3 Hz, 1H) 3.20 (dd, J = 8.1 & 3.5 Hz, 1H) 3.67 (s, 3H) 4.1 - 4.3 (m, 2H) 5.55 (dd, J = 15.3 & 8.1 Hz, 1H) 5.68 (dd, J = 15.3 & 6.4 Hz, 1H)

【００６９】［参考例３］（１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｒ）−９−ブ
チリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，２０
−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸の
合成

【００７０】

【化１０】

【００７１】（１１Ｒ，１３Ｅ，１５Ｓ，１７Ｓ）−９
−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロキシ−１７，
２０−ジメチル−７−チアプロスタ−８，１３−ジエン
酸メチル（５１mg，０．１１mmol）をアセトン（１ml）
に溶かし、そこへpH 8リン酸バッファー（１０ml）を加
えた。さらに、エステラーゼ (from porcine liverシグ
マ社、114 μｌ）を加えて室温で５時間攪拌した。ま
だ、メチルエステルが残っている状況で反応液を氷冷
し、希塩酸でpH４にし、硫酸アンモニウムで飽和した。
その混合液を酢酸エチル抽出し、抽出液を乾燥後、減圧
下濃縮した。濃縮液を薄層クロマトグラフィーで精製し
(展開液：酢酸エチル、Rf = 0.2）、（１１Ｒ，１３
Ｅ，１５Ｓ，１７Ｓ）−９−ブチリルオキシ−１１，１
５−ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプ
ロスタ−８，１３−ジエン酸（７mg，14％）を得た。

【００７２】¹H-NMR (270 MHz, δppm, CDCl₃) 0.8 - 1.0 (m, 6H) 1.00 (t, J = 7.4 Hz, 3H) 1.0 - 1.8 (m, 17H) 2.30 (t, J = 7.4 Hz, 2H) 2.43 (t, J = 7.4 Hz, 2H) 2.3 - 2.7 (m, 3H) 2.89 (ddd, J = 16.5 & 6.9 & 1.3 Hz, 1H) 3.20 (dd, J = 8.1 & 3.5 Hz, 1H) 4.1 - 4.3 (m, 2H) 5.55 (dd, J = 15.3 & 8.1 Hz, 1H) 5.68 (dd, J = 15.3 & 6.4 Hz, 1H)

【００７３】［参考例４］ＭＣＰ−１惹起細胞遊走阻害活性の測定 表１に記載した被験化合物の細胞遊走阻害活性を調べる
目的で、モノサイト遊走因子ＭＣＰ−１／ＭＣＡＦによ
って惹起される細胞遊走の測定をヒト前単球由来白血病
細胞ＴＨＰ−１（ＡＴＣＣ ＴＩＢ２０３）を遊走細胞
として用い、Ｆａｌｌらの方法（Ｊ．Ｉｍｍｕｎｏｌ．
Ｍｅｔｈｏｄｓ第３３巻２３９〜２４７頁（１９８
０））に準じて以下のように行った。すなわち９６穴マ
イクロケモタキシスチャンバー（Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ
社製）のチャンバー上室（２００μｌ）にはＴＨＰ−１
細胞を２×１０⁶ ／ｍｌ（ＲＰＭＩ６４０（ＦｌｏｗＬ
ａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ社製）＋１０％ＦＣＳで懸濁し
たもの）、下室（３５μｌ）には同液でヒト・リコンビ
ナントＭＣＰ−１（Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）を最終濃
度２０ｎｇ／ｍｌになるように希釈したものをいれ、両
室の間にポリカーボネートフィルター（ポアサイズ５μ
ｍ、ＰＶＰ−ｆｒｅｅ，Ｎｅｕｒｏｐｒｏｂｅ社製）を
固定し、３７℃で５％ＣＯ₂ 下に２時間インキュベート
を行った。

【００７４】フィルターを取り出し、Ｄｉｆｆ Ｑｕｉ
ｃｋ液（国際試薬社製）にてフィルター下面に遊走した
細胞を固定染色し、次いでプレートリーダー（Ｍｏｌｅ
ｃｕｌａｒ Ｄｅｖｉｃｅ社製）にて、測定波長５５０
ｎｍで測定し、３穴の平均値を求めることによって遊走
細胞数の指標とした。この時、被験化合物を上室にＴＨ
Ｐ−１細胞と共に各種濃度にして添加し、細胞遊走阻害
活性（阻害度：ＩＣ₅₀（Ｍ））を求めた。阻害度は、
｛（上室に被験化合物添加の場合の下室に添加したＭＣ
Ｐ−１による遊走細胞数）−（上室に被験化合物無添
加、下室にＭＣＰ−１無添加の場合の遊走細胞数）｝を
｛（上室に被験化合物無添加の場合の下室に添加したＭ
ＣＰ−１による遊走細胞数）−（上室に被験化合物無添
加、下室にＭＣＰ−１無添加の場合の遊走細胞数）｝で
除することによって求めた。そして、５０％の阻害を示
した化合物の濃度をＩＣ₅₀とした。結果を表１と表２に
示す。なお表中の被験化合物は先に好ましい具体例とし
て挙げた化合物Ｎｏ．を引用して示した。

【００７５】

【表１】

【００７６】

【表２】

【００７７】［参考例５］血小板凝集阻害活性（ラット） 被験化合物のｉｎｖｉｔｒｏの血小板凝集阻害活性をラ
ットを用いて検定した。即ち、Ｗｉｓｔａｒ雄性ラット
より３．８％クエン酸三ナトリウム溶液１に対して血液
９の割合で採血し、１０００ｒｐｍで１０分遠心分離
後、上層部をＰＲＰ（富血小板血漿）として取り分け
た。下層部はさらに３０００ｒｐｍで１０分間遠心分離
し二層に分かれる上層部をＰＰＰ（乏血小板血漿）とし
て取り分けた。血小板数は３．５×１０⁵ ／ｍｍ³ にＰ
ＰＰで希釈調整した。調整後のＰＲＰ９０μｌに被験化
合物５μｌを加えて３７℃で３０分間プレインキュベー
ションした後に、ＡＤＰ５μＭ（ｆｉｎａｌ）を添加し
てアグリゴメーターで透過度の変化を記録した。なお、
被験化合物はエタノールに４０μＭとなるように溶解し
た後、生理食塩水にて順次希釈して使用した。凝集阻害
率は下記式にて求めた。

【００７８】

【数１】阻害率（％）＝（１−Ｔ／Ｔ₀）×１００ Ｔ₀ ：（リン酸緩衝液添加系）の透過度 Ｔ：被験化合物添加系の透過度

【００７９】阻害率が５０％を越す被験化合物の最低濃
度をＩＣ₅₀値として表３に示した。なお表中の被験化合
物は先に好ましい具体例として挙げた化合物Ｎｏ．を引
用して示した。

【００８０】

【表３】

【００８１】［実施例１］（１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，
１５Ｓ，１７Ｒ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５−
ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロス
タ−８，１３−ジエン酸メチル６０ｍｇをアジピン酸ジ
イソプロピル（ＤＩＰＡと略記することがある）１００
ｇに溶解させた。この溶液の０．２５ｇを、流動パラフ
ィン９５％とポリエチレン５％よりなるゲル化炭化水素
基剤９９．７５ｇに添加し、全量１００ｇに調製したの
ち、これを均一に混合し、主薬濃度１．５μｇ／ｇの軟
膏剤を得た。

【００８２】［実施例２］（１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，
１５Ｓ，１７Ｒ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５−
ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロス
タ−８，１３−ジエン酸メチル６０ｍｇをアジピン酸ジ
イソプロピル１００ｇに溶解させた。この溶液の０．２
５ｇを、溶融した白色ワセリン９５ｇ、流動パラフィン
３ｇ、パラフィン１．７５ｇに添加し、全量１００ｇに
調製したのち、これを均一に混合し、冷却して主薬濃度
１．５μｇ／ｇの軟膏剤を得た。

【００８３】［実施例３］（１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，
１５Ｓ，１７Ｒ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５−
ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロス
タ−８，１３−ジエン酸メチル６０ｍｇをアジピン酸ジ
イソプロピル１００ｇに溶解させた。この溶液の０．２
５ｇを、プロピレングリコール７２．５％、ステアリル
アルコール１４．２５％、セチルアルコール１３％より
なる基剤に添加し、全量１００ｇに調製したのち、これ
を均一に混合し、主薬濃度１．５μｇ／ｇの軟膏剤を得
た。

【００８４】［実施例４］（１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，
１５Ｓ，１７Ｒ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５−
ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロス
タ−８，１３−ジエン酸メチル１００ｍｇをアジピン酸
ジイソプロピル１００ｇに溶解させた。この溶液の０．
２５ｇを、溶融した白色ワセリン９５ｇ、流動パラフィ
ン３ｇ、パラフィン１．７５ｇに添加し、全量１００ｇ
に調製したのち、これを均一に混合し、冷却して主薬濃
度２．５μｇ／ｇの軟膏剤を得た。

【００８５】［実施例５］（１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，
１５Ｓ，１７Ｒ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５−
ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−３−オキサ−７
−チアプロスタ−８，１３−ジエン酸メチル８００ｍｇ
をアジピン酸ジイソプロピル１００ｇに溶解させた。こ
の溶液の０．２５ｇを、溶融した白色ワセリン９５ｇ、
流動パラフィン３ｇ、パラフィン１．７５ｇに添加し、
全量１００ｇに調製したのち、これを均一に混合し、冷
却して主薬濃度２０μｇ／ｇの軟膏剤を得た。

【００８６】［実施例６］（１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，
１５Ｓ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５−ジヒドロ
キシ−１５−シクロヘキシル−１６，１７，１８，１
９，２０−ペンタノル−７−チアプロスタ−８，１３−
ジエン酸メチル８００ｍｇをアジピン酸ジイソプロピル
１００ｇに溶解させた。この溶液の０．２５ｇを、溶融
した白色ワセリン９５ｇ、流動パラフィン３ｇ、パラフ
ィン１．７５ｇに添加し、全量１００ｇに調製したの
ち、これを均一に混合し、冷却して主薬濃度２０μｇ／
ｇの軟膏剤を得た。

【００８７】［比較例１］（１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，
１５Ｓ，１７Ｒ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５−
ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロス
タ−８，１３−ジエン酸メチル６０ｍｇをアジピン酸ジ
イソプロピル１００ｇに溶解させた。この溶液の０．２
５ｇを、溶融した白色ワセリン８０ｇ、ミツロウ１９．
７５ｇに添加し、全量１００ｇに調製したのち、これを
均一に混合し、冷却して主薬濃度１．５μｇ／ｇの軟膏
剤を得た。

【００８８】［比較例２］（１１Ｒ，１２Ｓ，１３Ｅ，
１５Ｓ，１７Ｒ）−９−ブチリルオキシ−１１，１５−
ジヒドロキシ−１７，２０−ジメチル−７−チアプロス
タ−８，１３−ジエン酸メチル６０ｍｇをアジピン酸ジ
イソプロピル１００ｇに溶解させた。この溶液の０．２
５ｇを、ポリエチレングリコール４００（ＰＥＧ４００
と略記する）とポリエチレングリコール４０００よりな
る基剤９９．７５ｇに添加し、全量１００ｇに調製した
のち、これを均一に混合し、主薬濃度１．５μｇ／ｇの
軟膏剤を得た。

【００８９】［比較例３］アジピン酸ジイソプロピル
０．２５ｇを、溶融した白色ワセリン９５ｇ、流動パラ
フィン３ｇ、パラフィン１．７５ｇに添加し、全量１０
０ｇに調製したのち、これを均一に混合し軟膏を得た。

【００９０】［実施例７］皮膚部位血流量試験 本発明軟膏剤の皮膚局所における効力を確認するために
投与部位の皮膚血流量を測定した。各実施例及び比較例
で得た組成物をそれぞれウレタンにより麻酔したヘアレ
スラットの大腿部の２ｃｍ×２ｃｍに２３ｍｇずつ非密
閉塗布した。塗布後にレーザードップラー血流量計にて
投与部位の皮膚血流量を測定し、軟膏塗布前後の差を血
流量増加値として求めた。結果を図１に示す。縦軸は組
成物適用前後の血流量の差を血流量増加値として示し、
横軸は組成物を適用してからの時間経過を時間で示し
た。

【００９１】試験結果より、本発明の組成物は、比較例
の組成物と比較して顕著な血流量増加作用が認められ
た。

【００９２】［実施例８］組成物中での主薬の安定性試験 実施例１〜３と比較例１及び２で得られた製剤を４７℃
で１８日間保存し、主薬の残存率について、ＨＰＬＣ法
にて測定した。結果を表４及び表５に示す。

【００９３】

【表４】

【００９４】

【表５】

【００９５】試験結果より、本発明の実施例の組成物
は、比較例の組成物と比較して安定であることが認めら
れた。

【００９６】

【発明の効果】本発明の組成物は、安定性試験では組成
物中で主薬が安定に存在することが確認された。また皮
膚血流量試験では良好な皮膚血流量の増加が認められ
た。これらは本発明の組成物が安定性に優れており、更
に組成物から主薬が適当量速やかに、放出され、皮膚表
面から体内に浸透、吸収した後、主薬の有する薬効の１
つである血流量増加作用を発現したことを示すものであ
り、皮膚適用組成物として、製剤処方上このうえないも
のである。従って、本発明の皮膚適用組成物は、病変部
が局所に存在する関節リウマチ、変形性関節炎、創傷あ
るいは病変部が皮膚表面近くに存在する皮膚潰瘍などに
も有効であることが期待される。

【図面の簡単な説明】

【図１】本発明組成物の局所適用における皮膚血流量に
対する効果を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁶ 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 47/14 Ｇ 47/32 Ｚ // Ｃ０７Ｃ 405/00 ５０５ Ａ 7419−4Ｈ

Claims (4)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記式（Ｉ） 【化１】 [式中、Ｒ¹ はＣ１〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐したア
   ルキル基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアル
   ケニル基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もし
   くは非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、置換も
   しくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基、ま
   たはエノールエステルのカルボニル基を含めて置換もし
   くは非置換のアミノ酸残基となる基を表す。Ｒ² は水素
   原子、Ｃ１〜Ｃ１０の直鎖状もしくは分岐したアルキル
   基、Ｃ２〜Ｃ１０の直鎖状もしく分岐したアルケニル
   基、置換もしくは非置換のフェニル基、置換もしくは非
   置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基、または置換も
   しくは非置換のフェニル（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基を表
   す。Ｒ³ 、Ｒ⁴ は同一もしくは異なり、水素原子、トリ
   （Ｃ１〜Ｃ７炭化水素）シリル基、または水酸基の酸素
   原子とともにアセタール結合を形成する基を表す。Ｒ⁵
   は水素原子、メチル基、またはビニル基を表す。Ｒ⁶ は
   Ｃ１〜Ｃ８の直鎖状もしくは分岐したアルキル基、Ｃ２
   〜Ｃ８のアルケニル基、Ｃ２〜Ｃ８のアルキニル基、ま
   たは置換もしくは非置換のフェニル基や、置換もしくは
   非置換のＣ３〜Ｃ１０のシクロアルキル基や、Ｃ１〜Ｃ
   ５のアルコキシ基や、置換もしくは非置換のフェニル基
   や、置換もしくは非置換のフェノキシ基や、Ｃ３〜Ｃ１
   ０のシクロアルキル基で置換されている直鎖状もしくは
   分岐したＣ１〜Ｃ５のアルキル基を表す。ｎは０または
   １を表す。Ｘ−Ｙはエチレン基またはビニレン基を表
   す。さらに、Ｘが酸素原子であり、かつＹがメチレン基
   である場合もある。表記−−は二重結合または単結合を
   表す。]で表される化合物、またはその鏡像体、あるい
   はそれらの任意の割合の混合物である７−チアプロスタ
   グランジン類と、高級パラフィン系炭化水素に稠度調節
   剤としてパラフィンまたはポリエチレンを添加してなる
   軟膏基剤と、さらに可溶化剤として脂肪酸エステルを含
   有することを特徴とする皮膚適用組成物。
2. 【請求項２】 請求項１における軟膏基剤に代えて、グ
   リコールに稠度調節剤として脂肪族アルコールを添加し
   てなる懸濁性軟膏基剤を用いた皮膚適用組成物。
3. 【請求項３】 高級パラフィン系炭化水素としてワセリ
   ン及び／または流動パラフィンを用いた請求項１記載の
   皮膚適用組成物。
4. 【請求項４】 グリコールとして炭素数２〜６のグリコ
   ールを用い、脂肪族アルコールとして炭素数１６〜２４
   の脂肪族アルコールを用いた請求項２記載の皮膚適用組
   成物。