KR20020022798A - 프로스타글란딘 유도체 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 하기 화학식으로 표시되는 프로스타글란딘 유도체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 개시한다.
<화학식 I>
식 중, X는 할로겐 원자를 나타내며,
R1은 수소 원자, C1-10의 알킬기 또는 C3-10의 시클로알킬기를 나타내고,
m은 0 내지 5의 정수를 나타내고,
Y는 화학식(식 중, R2는 C3-10의 시클로알킬기, C1-4의 알킬기로 치환된 C3-10의 시클로알킬기, C3-10의 시클로알킬기로 치환된 C1-4의 알킬기, C1-10의 알킬기, C2-10의 알케닐기, C2-10의 알키닐기 또는 가교 환식 탄화수소기를 나타낸다)로 표시되는 기 또는 화학식
Description
프로스타글란딘 (이하 PG라고 한다)은 미량으로 각종 중요한 생리 작용을 발휘하므로, 의약으로 응용하기 위하여 천연 PG로부터 매우 많은 수의 유도체의 합성과 생물 활성의 검토가 행해지고 있으며, 일본 특허공개 (소)52-100446호 공보, 일본 특허공표 (평)2-502009호 등에서 보고되어 있다. 그 중에서, 일본 특허공표 (평)2-502009호에는 9위치가 할로겐으로 치환된 1군의 PG 유도체가 개시되어 있다. 또한, K-H Thierauch 등, Drug of the Future, 제17권, 제 809 페이지(1992년)에는 PGD2양태의 아고니스트 활성을 갖는 PG 유도체가 보고되어 있다.
본 발명은 신규 프로스타글란딘 유도체, 그의 약학적으로 허용되는 염 및 수화물에 관한 것이다.
본 발명자 등은 예의 연구를 진행시킨 결과 13,14 위치에 3중 결합을 갖는 하기 화학식 I로 표시되는 신규 프로스타글란딘 유도체가 우수한 PGD2양태의 아고니스트 활성을 갖는 것을 발견하고 본 발명을 완성하였다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 I로 표시되는 프로스타글란딘 유도체 또는 그의약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물이다.
식 중, X는 할로겐 원자를 나타내고,
R1은 수소 원자, C1-10의 알킬기 또는 C3-10의 시클로알킬기를 나타내고,
m은 0 내지 5의 정수를 나타내고,
Y는 화학식(식 중, R2는 C3-10의 시클로알킬기, C1-4의 알킬기로 치환된 C3-10의 시클로알킬기, C3-10의 시클로알킬기로 치환된 C1-4의 알킬기, C1-10의 알킬기, C2-10의 알케닐기, C2-10의 알키닐기 또는 가교 환식 탄화수소기를 나타낸다)로 표시되는 기 또는 화학식(식 중, n은 1 내지 8의 정수를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다.
또한, 본 발명은 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물에 관한 것이다.
<발명의 실시의 형태>
본 발명에 있어서, 할로겐 원자란 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자이다.
C3-10의 시클로알킬기의 예로서는 시클로프로필기, 시클로부틸기, 시클로펜틸기, 시클로헥실기, 시클로헵틸기 등을 들 수 있다.
C1-10의 알킬기란 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기를 의미하고, 예를 들면 메틸기, 에틸기, 프로필기, 이소프로필기, 부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, 펜틸기, 이소펜틸기, 2-에틸프로필기, 헥실기, 이소헥실기, 1-에틸부틸기, 헵틸기, 이소헵틸기, 옥틸기, 노닐기, 데실기, 1-메틸펜틸기, 2-메틸펜틸기, 1-메틸헥실기, 2-메틸헥실기, 2,4-디메틸펜틸기, 2-에틸펜틸기, 2-메틸헵틸기, 2-에틸헥실기, 2-프로필펜틸기, 2-프로필헥실기, 2,6-디메틸헵틸기 등이다.
C2-10의 알케닐기란 직쇄 또는 분지쇄상 알케닐기를 의미하고, 예를 들어 비닐기, 알릴기, 부테닐기, 3-펜테닐기, 4-헥세닐기, 5-헵테닐기, 4-메틸-3-펜테닐기, 2,4-디메틸-4-펜테닐기, 6-메틸-5-헵테닐기, 2,6-디메틸-5-헵테닐기 등이다.
C2-10의 알키닐기란 직쇄 또는 분지쇄상 알키닐기를 의미하고, 예를 들면 에티닐기, 2-프로피닐기, 3-부티닐기, 3-펜티닐기, 3-헥시닐기, 4-헥시닐기, 1-메틸펜타-3-이닐기, 2-메틸펜타-3-이닐기, 1-메틸헥사-3-이닐기, 2-메틸헥사-3-이닐기 등이다.
가교 환식 탄화수소기의 예로서는 노르보르닐기, 아다만틸기, 피나닐기(pinanyl), 쓰요일기(thujyl), 카릴기(caryl), 보르닐기, 캄파닐기 등을 들 수 있다.
약학적으로 허용되는 염으로서는 나트륨, 칼륨 등의 알칼리 금속과의 염, 칼슘, 마그네슘 등의 알칼리토류 금속과의 염, 암모니아, 메틸아민, 디메틸아민, 시클로펜틸아민, 벤질아민, 피페리딘, 모노에탄올아민, 디에탄올아민, 모노메틸모노에탄올아민, 트로메타민, 리진, 테트라알킬암모늄, 트리스(히드록시메틸)아미노메탄 등의 염을 들 수 있다.
화학식 I의 화합물은 예를 들면 이하의 반응식에 요약되는 방법에 의해 제조할 수 있다.
반응식 중, TBS는 tert-부틸디메틸실릴기를 나타내고, R3은 Y에서의 수산기가 TBS 또는 트리에틸실릴기로 보호된 것을 나타내며, R4는 C1-10의 직쇄 또는 분지쇄상 알킬기 또는 C3-10의 시클로알킬기를 나타내고, X, Y, m은 상기와 동일하다.
상기 반응식을 설명하면
(1) 우선, 사토 등의 방법 [Journal of Chemistry, 제53권, 제5590페이지 (1988년)]에 의해 공지된 화학식 II의 화합물에 화학식 III으로 표시되는 유기 알루미늄 화합물 0.8 내지 2.0 당량을 -10 내지 30 ℃, 바람직하게는 0 내지 10 ℃에서 불활성 용매(예를 들면, 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 염화메틸렌, n-헥산 등) 중에서 반응시킴으로써 입체 특이적으로 화학식 IV의 화합물을 얻는다.
(2) 화학식 IV의 화합물에 화학식 V로 표시되는 유기 구리 화합물 0.5 내지 4당량과 트리메틸클로로실란 0.5 내지 4.0 당량을 불활성 용매(예를 들면 벤젠, 톨루엔, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 염화메틸렌, n-헥산, n-펜탄 등) 중에서 -78 내지 40 ℃에서 반응시키고, 다시 무기산(예를 들면 염산, 황산, 질산 등) 또는 유기산 (예를 들면 아세트산, p-톨루엔술폰산 등) 또는 그의 아민염(예를 들면 p-톨루엔술폰산피리딘염 등)을 이용하고, 유기 용매(예를 들면 아세톤, 메탄올, 에탄올, 이소프로판올, 디에틸에테르 또는 이들의 혼합 용매 등) 중에서, 0 내지 40 ℃에서 가수 분해함으로써, 입체 선택적으로 화학식 VI의 화합물을 얻는다.
(3) 화학식 VI의 화합물을 수소화붕소칼륨, 수소화붕소나트륨, 시아노수소화붕소나트륨, 수소화트리sec-부틸붕소리튬, 2,6-디-tert-부틸-p-크레졸-수소화디이소부틸알루미늄 등의 환원제 0.5 내지 5 당량을 유기 용매(예를 들면, 테트라히드로푸란, 디에틸에테르, 에틸 알코올, 메틸 알코올 등) 중에서, -78 내지 40 ℃에서 반응시켜 화학식 VII 및 화학식 VII'의 화합물을 얻는다. 이러한 화학식 VII 및화학식 VII'의 화합물은 컬럼크로마토그래피 등 통상 사용되는 분리법으로 정제할 수 있다.
(4) 화학식 VII (또는 화학식 VII')의 화합물을, 예를 들면 메탄술포닐클로라이드 또는 p-톨루엔술포닐클로라이드 1 내지 6 당량을 피리딘 등의 적당한 용매 중에서, 필요에 따라서 0.8 내지 6 당량의 4-디메틸아미노피리딘의 존재하에, -20 내지 40 ℃에서 메실화 또는 토실화한 후, 테트라-n-부틸암모늄클로라이드 1 내지 16 당량으로 클로로화하여 화학식 VIII(또는 화학식 VIII')의 화합물(X는 염소 원자)를 얻는다. 여기서 브롬화, 불소화도 통상의 방법으로 행할 수 있다. 예를 들면, 브롬화는 1 내지 10 당량의 사브롬화 탄소를 이용하고 트리페닐포스핀 1 내지 10 당량 및 피리딘 1 내지 10 당량의 존재하에, 아세토니트릴 중에서 반응시킴으로써 얻을 수 있다. 불소화는 예를 들면 염화메틸렌 중 디에틸아미노설퍼 트리플루오라이드 (DAST) 5 내지 20 당량을 반응시킴으로서 얻을 수 있다.
(5) 화학식 VIII(또는 화학식 VIII)의 화합물을 불화 수소산, 피리디늄폴리하이드로겐플루오라이드), 염산 등을 사용하여 통상 행해지는 조건에서 메탄올, 에탄올, 아세토니트릴 또는 이들의 혼합 용매, 또는 이들과 물의 혼합 용매 중에서, 수산기의 보호기인 tert-부틸디메틸실릴기 및 트리에틸실릴기를 떼어내어, 화학식 I에서 R1이 수소 원자 이외의 기인 화학식 Ia(또는 화학식 Ia')의 PG 유도체를 얻는다.
(6) 화학식 Ia(또는 화학식 Ia')의 화합물을 1 내지 6 당량의 염기를 사용하여 통상 가수분해에 이용되는 용매 중에서 가수분해함으로써 화학식 I에서 R1이 수소 원자기인 화학식 Ib(또는 화학식 Ib')의 PG 유도체를 얻는다. 염기로서는 수산화리튬, 탄산칼륨 등이 예시되며 용매로서는 아세토니트릴, 아세톤, 메탄올, 에탄올, 물 또는 이들의 혼합 용매 등이 예시된다.
본 발명의 화합물은 전신적 또는 국소적으로 경구 또는 비경구적으로 관용되는 투여제형으로 투여할 수 있다. 이들은 예를 들면, 통상의 방법으로 제조할 수 있는 정제, 분제, 과립제, 산제, 캡슐제, 액제, 유제, 현탁제 등의 형태로 경구 투여할 수 있다. 정맥내 투여의 제제로서는, 수성 또는 비수성 용액제, 유제, 현탁제, 사용직전에 주사 용매에 용해하여 사용하는 고형 제제 등을 사용할 수 있다. 또한, 본 발명의 화합물은 α,β 또는 γ-시클로덱스트린 또는 메틸화시클로덱스트린 등과 포접(包接) 화합물을 형성시켜 제제화할 수 있다. 또한, 그의 수성 또는 비수성 용액제, 유제, 현탁제 등을 주사 등에 의해 투여할 수 있다. 투여량은 연령, 체중 등에 의해 다르지만 성인에 대하여 1 ng 내지 1 ㎎/일이고, 이것을 1일 1회 또는 수회로 나눠 투여한다.
본 발명에 관한 대표적인 화학식 I의 화합물을 표 1 및 표 2에 표시한다.
이하, 본 발명을 실시예를 들어 보다 구체적으로 설명한다. 또한, 화합물의 명명 중, "2,3,4-트리노르-1,5-인터-m-페닐렌"과 같이 "노르"란 그 위치에 탄소쇄가 없는 것을 의미하며(상기 예의 경우, 2 내지 4 위치의 탄소쇄가 없는 것을 의미한다), "인터페닐렌"이란 중간에 벤젠환이 삽입된 것을 의미한다(상기 예의 경우, 1 위치와 5 위치의 탄소가 각각 벤젠환의 메타 위치에서 결합하고 있는 것을 의미한다).
<참고예 1>
1-에티닐-1-트리에틸실록시시클로펜탄
1-에티닐-1-히드록시시클로펜탄(5.45 g, 49.5 mmol)의 디메틸포름아미드 (49.5 ㎖) 용액에 실온에서 이미다졸(6.74 g, 99.0 mmol) 및 트리에틸클로로실란 (9.97 ㎖, 59.4 mmol)을 첨가하여 30 분간 교반하였다. 반응액을 n-헥산:포화 중조수에 첨가하여 유기층을 분리하였다. 수층을 헥산 추출한 후, 유기층을 합쳐서 포화 중조수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하였다. 여과 후, 여과액을 감압 증류하여 표기의 화합물(9.26 g)을 얻었다.
b.p. 98 ℃/10.0 torr.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 0.45-1.15(m, 15H), 1.48-2.04(m, 8H), 2.43(s, 1H)
IR(neat); 3308, 2956, 2913, 2876, 1459, 1415, 1321, 1239, 1204, 1116, 1059, 1008, 946, 850, 743, 729, 655, 623, 519 cm-1
<참고예 2>
1-에티닐-1-트리에틸실록시시클로헥산
참고예 1에서 1-에티닐-1-히드록시시클로펜탄을 대신해서 1-에티닐-1-히드록시시클로헥산을 사용하여 참고예 1과 동일하게 하여 표기의 화합물을 얻었다.
b.p. 72 ℃/0.80 torr.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 0.58-0.78(m, 6H), 0.87-1.08(m, 9H), 1.14-1.95(m, 10H), 2.45(s, 1H)
IR(neat); 3309, 2937, 2876, 1459, 1415, 1378, 1341, 1283, 1240, 1150, 1155, 1105, 1058, 1004, 950, 905, 884, 868, 843, 815, 797, 743, 728, 654, 626, 551, 519 cm-1
<참고예 3>
1-에티닐-1-트리에틸실록시-시클로헵탄
참고예 1에서 1-에티닐-1-히드록시시클로펜탄을 대신해서 1-에티닐-1-히드록시시클로헵탄을 사용하여 참고예 1과 동일하게 하여 표기의 화합물을 얻었다.
b.p. 82 ℃/0.67 torr.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 0.43-0.76(m, 6H), 0.86-1.04(m, 9H), 1.36-2.03(m, 12H), 2.43(s, 1H)
IR(neat); 3308, 2935, 2876, 1459, 1415, 1378, 1282, 1239, 1190, 1070, 1006, 835, 743, 690, 654, 625, 544 cm-1
<실시예 1>
9-데옥시-9β-클로로-2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15,15-펜타메틸렌-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르 (화합물 12)
(1) 1-에티닐-1-트리에틸실록시시클로헥산(5.58 g, 23.4 mmol)을 톨루엔(72 ㎖)에 용해하고, 0 ℃에서 n-부틸리튬(2.5 M, 헥산 용액 8.6 ㎖)을 첨가하여 동일온도에서 30 분간 교반하였다. 이 용액에 0 ℃에서 디에틸알루미늄 클로라이드 (0.95 M, 헥산 용액, 26.5 ㎖)을 첨가하여 실온에서 30 분간 교반하였다. 이 용액에 실온에서 (4R)-2-(N,N-디에틸아미노)메틸-4-(tert-부틸디메틸실록시)시클로펜트 -2-엔-1-온 (0.25 M, 톨루엔 용액, 72 ㎖)을 첨가하여 15 분간 교반하였다. 반응액을 헥산(120 ㎖)-포화 염화암모늄 수용액(170 ㎖)-염산 수용액(3 M, 50 ㎖)의 혼합액에 교반하면서 부은 후, 유기층을 분리하고 포화 중조 수용액(50 ㎖)으로 세정하였다. 얻어진 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조, 여과 후 농축하여 얻은 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매; 헥산:아세트산에틸=49:1)로 정제하여 (3R,4R)-2-메틸렌-3-[3,3-펜타메틸렌-3-(트리에틸실록시)프로프-1-이닐]-4-(tert-부틸디메틸실록시)시클로펜탄-1-온(3.07 g)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 0.11(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.54-0.73(m, 6H), 0.80-1.02(m, 9H), 0.90(s, 9H), 0.80-1.02(m, 9H), 1.12-1.90(m, 10H), 2.34(dd, J=18.0, 7.1Hz, 1H), 2.74(dd, J=18.0, 6.4Hz, 1H), 3.50-3.62(m, 1H), 4.23-4.37(m, 1H), 5.57(dd, J=2.6, 0.7Hz, 1H), 6.17(dd, J=2.9, 0.7Hz, 1H)
IR(neat); 2935, 2876, 2858, 2209, 1736, 1715, 1621, 1462, 1412, 1362, 1289, 1255, 1104, 1063, 1005, 942, 905, 867, 837, 812, 779, 744, 672 cm-1
(2) 아르곤 기류 하, -70 ℃에서 2-(4-카르보메톡시페닐) 에틸아연 (II)요오다이드(0.88 M, 테트라히드로푸란 용액, 3.8 ㎖)에 시안화 구리 (I)ㆍ2 염화리튬(1.0 M, 테트라히드로푸란 용액, 2.9 ㎖)을 첨가하여 동일 온도에서 20 분간 교반하였다. 이 용액에 -70 ℃에서 상기 (1)에서 얻은 화합물(0.25 M, 디에틸에테르 용액, 8.8 ㎖)과 클로로트리메틸실란(0.59 ㎖)을 첨가하여 교반하면서 약 1 시간에 걸쳐 0 ℃까지 승온하였다. 반응액에 포화 염화암모늄 수용액을 첨가하여 헥산추출하였다. 유기층을 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조, 여과 후 농축하여 얻어진 잔사를 디에틸에테르(2.2 ㎖)-이소프로필 알코올(8.8 ㎖)에 용해하고 p-톨루엔술폰산피리딘염 (27.6 ㎎)을 첨가하여 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응액에 헥산을 첨가하여 포화 중조수 및 포화 식염수로 세정한 후 황산마그네슘 무수물로 건조, 여과 후 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (전개 용매; 헥산:아세트산 에틸=15:1)로 정제하여 2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15,15-펜타메틸렌-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르11-(tert-부틸디메틸실릴)-15-트리에틸실릴에테르(730 ㎎)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 0.08(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.53-0.74(m, 6H), 0.78-1.04(m, 9H), 0.88(s, 9H), 1.15-1.94(m, 14H), 2.07-2.30(m, 1H), 2.17(dd, J=18.2, 6.8Hz, 1H), 2.58-2.78(m, 4H), 3.90(s, 3H), 4.22-4.36(m, 1H), 7.19-7.29(m, 2H), 7.90-8.00(m, 2H)
IR(neat); 2934, 2875, 2858, 2232, 1929, 1747, 1725, 1611, 1461, 1436, 1414, 1376, 1309, 1279, 1254, 1179, 1108, 1058, 1019, 1005, 971, 905, 868, 838, 811, 779, 744, 705, 671 cm-1
(3) (2)에서 얻은 화합물(730 ㎎)의 메틸 알코올(12 ㎖) 용액을 0 ℃로 냉각하여 수소화붕소칼륨(126 ㎎)을 첨가하여 15 분간 교반하였다. 물을 첨가하여 에테르로 추출하고 포화 염화암모늄 수용액, 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조, 여과하였다. 여과액을 감압하 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피 (전개 용매; n-헥산:AcOEt=10:1 내지 3:2)로 정제하여 2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15,15-펜타메틸렌-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11-(tert-부틸디메틸실릴)-15-트리에틸실릴에테르(279 ㎎), 및 2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15,15-펜타메틸렌-13,14-디데히드로-PGF1β메틸에스테르11-(tert-부틸디메틸실릴)-15-트리에틸실릴에테르(401 ㎎)를 얻었다.
2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15,15-펜타메틸렌-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11-(tert-부틸디메틸실릴)-15-트리에틸실릴에테르
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 0.09(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.55-0.72(m, 6H), 0.83-1.02(m, 9H), 0.88(s, 9H), 1.13-2.07(m, 17H), 2.42-2.52(m, 1H), 2.57(d, J=9.7Hz, 1H), 2.66-2.78(m, 2H), 3.90(s, 3H), 4.05-4.20(m, 1H), 4.23-4.34(m, 1H), 7.23-7.30(m, 2H), 7.91-7.99(m, 2H)
IR(neat); 3467, 2933, 2875, 2857, 2230, 1725, 1610, 1461, 1436, 1414, 1279, 1254, 1179, 1107, 1057, 1019, 1004, 868, 837, 778, 743, 705 cm-1
2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15,15-펜타메틸렌-13,14-디데히드로-PGF1β메틸에스테르11-(tert-부틸디메틸실릴)-15-트리에틸실릴에테르
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.55-0.73(m, 6H), 0.82-1.04(m, 9H), 0.87(s, 9H), 1.17-1.94(m, 18H), 2.25(dd, J=9.2, 6.2Hz, 1H), 2.70(t, J=7.5Hz, 1H), 3.86-4.29(m, 2H), 3.90(s, 3H), 7.21-7.29(m, 2H), 7.90-8.01(m, 2H)
IR(neat); 3467, 2933, 2874, 2857, 2229, 1725, 1610, 1461, 1436, 1414, 1385, 1279, 1254, 1178, 1107, 1057, 1019, 1004, 868, 837, 778, 743, 705, 410cm-1
(4) 아르곤 기류 하, (3)에서 얻은 2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터 -p-페닐렌-15,15-펜타메틸렌-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11-(tert-부틸디메틸실릴)-15-트리에틸실릴에테르 (260 ㎎)의 피리딘(2.1 ㎖) 용액에 0 ℃에서 메탄술포닐클로라이드(0.064 ㎖)를 첨가하여, 실온에서 2 시간 교반하였다. 이 용액에 테트라n-부틸암모늄클로라이드(1.84 g)의 톨루엔 용액(2.1 ㎖)을 첨가하여 45 ℃에서 하룻밤 교반하였다. 여기에 물을 첨가하여 n-헥산 추출하고 포화 식염수로 세정하여 황산마그네슘 무수물을 사용하여 건조, 여과하였다. 여과액을 농축하여 9-데옥시-9β-클로로-2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15,15-펜타메틸렌-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11-(tert-부틸디메틸실릴)-15-트리에틸실릴에테르(232 ㎎)를 조 생성물로 얻었다.
계속해서, 이것을 메탄올(8.2 ㎖)에 녹이고, 실온에서 진한염산(0.041 ㎖)을 첨가하여 2시간 교반하였다. 반응액을 아세트산 에틸:포화 중조수에 첨가하여, 유기층을 분리하였다. 수층을 아세트산 에틸 추출하여, 유기층을 합쳐서 포화 중조수로 세정한 후, 황산마그네슘 무수물로 건조하여 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매; n-헥산:AcOEt=3:1 내지 2:1)로 정제하여 표기의 화합물(132 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 1.12-2.37(m, 20H), 2.72(t, J=7.5Hz, 2H),3.86-4.02(m, 1H), 3.91(s, 3H), 4.36(ddd, J=12.8, 6.4, 3.5Hz, 1H), 7.22-7.30(m, 2H), 7.91-8.00(m, 2H)
IR(neat); 3400, 2933, 2857, 2235, 1721, 1702, 1610, 1573, 1510, 1436, 1415, 1311, 1281, 1179, 1111, 1062, 1020, 963, 904, 852, 796, 763, 705, 530, 418 cm-1
<실시예 2>
9-데옥시-9β-클로로-2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15,15-펜타메틸렌-13,14-디데히드로-PGF1α(화합물 13)
실시예 1에서 얻은 화합물(117 ㎎)의 메탄올(9.3 ㎖)-물(0.93 ㎖) 용액에 수산화리튬·1수화물(59 ㎎)을 첨가하여 실온에서 7시간 교반하였다. 1N 염산 수용액을 첨가하여 중화한 후에 농축하였다. 잔사에 아세트산에틸(20 ㎖)을 첨가하고 0.1N 염산을 첨가하여 산성으로 한 후, 황산암모늄으로 염석한 후 유기층을 분취하였다. 유기층을 황산마그네슘 무수물로 건조하여 여과하였다. 여과액을 감압 농축하여 얻어진 잔사를 실리카겔 컬럼크로마토그래피(전개 용매; n-헥산:AcOEt=1:1 내지 1:2)로 정제하고 표기의 화합물(98.1 ㎎)을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm; 1.10-1.98(m, 17H), 2.10-2.34(m, 3H), 2.30(dd, J=9.7, 6.4Hz, 1H), 2.74(t, J=7.6Hz, 2H), 3.89-4.00(m, 1H), 4.31-4.40(m, 1H), 7.25-7.33(m, 2H), 7.98-8.05(m, 2H)
IR(neat); 3367, 2935, 2858, 2661, 2235, 1692, 1610, 1575, 1512, 1445, 1418, 1314, 1284, 1178, 1117, 1060, 1019, 961, 905, 852, 757, 703, 667, 637, 609, 530 cm-1
<실시예 3>
9-데옥시-9β-클로로-2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15,15-테트라메틸렌-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르 (화합물 8)
(1) 실시예 1 (1)에서 1-에티닐-1-트리에틸실록시시클로헥산을 대신해서 1-에티닐-1-트리에틸실록시시클로펜탄을 사용하여 실시예 1 (1)과 실질적으로 동일하게 하여, (3R,4R)-2-메틸렌-3-[3,3-테트라메틸렌-3-(트리에틸실록시)프로프-1-이닐]-4-(tert-부틸디메틸실록시)시클로펜탄-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 0.11(s, 3H), 0.14(s, 3H), 0.54-0.72(m, 6H), 0.80-1.02(m, 9H), 0.90(s, 9H), 1.60-1.90(m, 8H), 2.33(dd, J=17.9, 7.4Hz, 1H), 2.72(dd, J=17.9, 6.5Hz, 1H), 3.48-3.59(m, 1H), 4.20-4.35(m, 1H), 5.56(dd, J=2.6, 0.7Hz, 1H), 6.16(dd, J=3.1, 0.7Hz, 1H)
IR(neat); 3401, 2955, 2876, 2210, 1737, 1714, 162l, 1463, 1412, 1362, 1255, 1187, 1109, 1063, 1007, 941, 889, 837, 779, 744, 671 cm-1
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 (2)와 실질적으로 동일하게 하여, 2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15,15-테트라메틸렌-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르11-tert-부틸디메틸실릴-15-트리에틸실릴에테르를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 0.08(s, 3H), 0.11(s, 3H), 0.54-0.72(m, 6H), 0.79-1.02(m, 9H), 0.88(s, 9H), 1.20-1.90(m, 12H), 2.16(dd, J=18.3, 7.1Hz, 1H), 2.15-2.30(m, 1H), 2.60-2.75(m, 4H), 3.90(s, 3H), 4.20-4.34(m, 1H), 7.19-7.29(m, 2H), 7.90-8.00(m, 2H)
IR(neat); 2952, 2874, 2858, 1749, 1724, 1610, 1462, 1435, 1414, 1376, 1309, 1279, 1251, 1178, 1111, 1058, 1019, 971, 882, 837, 778, 764, 744, 705, 670, 418 cm-1
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 (3)과 실질적으로 동일하게 하여 2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15,15-테트라메틸렌-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11-tert-부틸디메틸실릴-15-트리에틸실릴에테르 및 2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15,15-테트라메틸렌-13,14-디데히드로-PGF1β메틸에스테르11-tert-부틸디메틸실릴-15-트리에틸실릴에테르를 얻었다.
2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15,15-테트라메틸렌-13, 14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11-tert-부틸디메틸실릴-15-트리에틸실릴에테르
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 0.09(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.54-0.70(m, 6H), 0.88(s, 9H), 0.84-1.00(m, 9H), 1.50-2.06(m, 15H), 2.39-2.56(m, 1H), 2.50(d, J=9.5Hz, 1H), 2.64-2.80(m, 2H), 3.90(s, 3H), 4.06-4.18(m, 1H), 4.24-4.30(m, 1H), 7.20-7.32(m, 2H), 7.88-8.00(m, 2H)
IR(neat); 3467, 2952, 2874, 2858, 2231, 1727, 1610, 1462, 1435, 1414, 1386, 1310, 1278, 1251, 1178, 1110, 1057, 1019, 970, 894, 837, 778, 744 cm-1
2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15,15-테트라메틸렌-13,14-디데히드로-PGF1β메틸에스테르11-tert-부틸디메틸실릴-15-트리에틸실릴에테르
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 0.07(s, 3H), 0.08(s, 3H), 0.55-0.73(m, 6H), 0.88(s, 9H), 0.85-1.02(m, 9H), 1.44-2.00(m, 16H), 2.22(dd, J=9.3, 6.3Hz, 1H), 2.71(t, J=7.5Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.88-4.04(m, 1H), 4.16-4.30(m, 1H), 7.20-7.32(m, 2H), 7.90-8.02(m, 2H)
IR(neat); 3436, 2953, 2874, 2857, 2232, 1727, 1707, 1610, 1574, 1510, 1461, 1436, 1414, 1361, 1310, 1280, 1251, 1179, 1112, 1058, 1019, 971, 877, 836, 777, 765, 744, 706, 670 cm-1
(4) 상기의 (3)에서 얻은 2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15,15-테트라메틸렌-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11-tert-부틸디메틸실릴-15-트리에틸실릴에테르를 사용하여, 실시예 1 (4)와 실질적으로 동일하게 하여, 표기의 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm; 1.50-2.30(m, 18H), 2.72(t, J=7.7Hz, 2H), 3.91(s, 3H), 3.88-3.98(m, 1H), 4.21-4.38(m, 1H), 7.23-7.29(m, 2H), 7.92-7.99(m, 2H)
IR(neat); 3400, 2945, 2235, 1720, 1610, 1437, 1384, 1281, 1179, 1111, 1020, 763, 707, 499 cm-1
<실시예 4>
9-데옥시-9β-클로로-2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15,15-테트라메틸렌-13,14-디데히드로-PGF1α (화합물 9)
실시예 3에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여, 표기의 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm; 1.50-1.95(m, 15H), 2.10-2.32(m, 4H), 2.73(t, J=7.5Hz, 2H), 3.88-3.98(m, 1H), 4.36-4.39(m, 1H), 7.25-7.33(m, 2H), 7.85-8.05(m, 2H)
IR(neat); 3367, 2942, 286l, 2657, 2235, 1691, 1610, 1575, 1512, 1419,1315, 1284, 1178, 1087, 1019, 991, 946, 907, 857, 758, 703, 636, 524 cm-1
<실시예 5>
9-데옥시-9β-클로로-2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르 (화합물 34)
(1) 실시예 1 (1)에서 1-에티닐-1-트리에틸실록시시클로헥산을 대신해서, (3S)-3-(tert-부틸디메틸실록시)-3-시클로헥실프로프-1-인을 사용하여 실질적으로 동일하게 하여 (3R,4R)-2-메틸렌-3-[(3S)-3-(tert-부틸디메틸실록시)-3-시클로헥실프로프-1-이닐]-4-(tert-부틸디메틸실록시)시클로펜탄-1-온을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 0.08(s, 3H), 0.10(s, 6H), 0.13(s, 3H), 0.83-1.92(m, 11H), 0.90(s, 18H), 2.33(dd, J=17.9, 7.4Hz, 1H), 2.72(dd, J=17.9, 6.5Hz, 1H), 3.49-3.58(m, 1H), 4.13(dd, J=6.1, 1.6Hz, 1H), 4.22-4.34(m, 1H), 5.56(dd, J=2.7, 0.7Hz, 1H), 6.14(dd, J=3.1, 0.7Hz, 1H)
IR(neat); 2929, 2856, 2234, 1737, 1645, 1473, 1463, 1451, 1381, 1362, 1245, 1104, 1006, 899, 838, 778, 669 cm-1
(2) 상기 (1)에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 1(2)와 실질적으로 동일하게 하여 2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGE1메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 0.06(s, 3H), 0.08(s, 6H), 0.11(s, 3H), 0.74-1.90(m, 15H), 0.88(s, 9H), 0.89(s, 9H), 2.06-2.30(m, 1H), 2.16(dd, J=18.3, 7.1Hz, 1H), 2.57-2.76(m, 4H), 3.90(s, 3H), 4.07(dd, J=6.2, 1.5Hz, 1H), 4.21-4.35(m, 1H), 7.19-7.28(m, 2H), 7.89-8.01(m, 2H)
IR(neat); 2929, 2855, 2234, 1746, 1723, 1610, 1471, 1462, 1436, 1413, 1361, 1279, 1252, 1179, 1109, 1020, 939, 897, 837, 778, 705, 670 cm-1
(3) 상기 (2)에서 얻은 화합물을 사용하여 실시예 1 (3)과 실질적으로 동일하게 하여 2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르) 및 2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1β메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 얻었다.
2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15-시클로헥실-l3,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르에테르)
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 0.06(s, 3H), 0.07(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.10(s, 3H), 0.88(s, 9H), 0.89(s, 9H), 0.95-2.06(m, 18H), 2.39-2.50(m, 1H), 2.55(d, J=9.7Hz, 1H), 2.64-2.76(m, 2H), 3.90(s, 3H), 4.02-4.18(m, 1H), 4.05(dd, J=6.4, 2.0Hz, 1H), 4.24-4.32(m, 1H), 7.21-7.31(m, 2H), 7.87-8.00(m,2H)
IR(neat); 3467, 2929, 2855, 2234, 1726, 1610, 1471, 1463, 1435, 1361, 1278, 1251, 1178, 1107, 1020, 898, 836, 777, 705, 668 cm-1
2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1β메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴)
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 0.06(s, 6H), 0.07(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.83-1.92(m, 19H), 0.87(s, 9H), 0.89(s, 9H), 2.23(ddd, J=9.2, 6.2, 1.6Hz, 1H), 2.70(t, J=7.6Hz, 2H), 3.90(s, 3H), 3.86-4.03(m, 1H), 4.06(dd, J=6.3, 1.6Hz, 1H), 4.15-4.29(m, 1H), 7.20-7.30(m, 2H), 7.90-8.00(m, 2H)
IR(neat); 3435, 2928, 2855, 2234, 1726, 1707, 1610, 1471, 1462, 1436, 1414, 1388, 1361, 1337, 1310, 1279, 1251, 1178, 1109, 1067, 1020, 1006, 962, 939, 927, 898, 836, 777, 705, 669 cm-1
(4) 상기 (3)에서 얻은 2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 사용하여, 실시예 1 (4)와 실질적으로 동일하게 하여 9-데옥시-9β-클로로-2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15-시클로헥실-13,14-디데히드로-PGF1α메틸에스테르11,15-비스(tert-부틸디메틸실릴에테르)를 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 0.06(s, 6H), 0.07(s, 3H), 0.09(s, 3H), 0.74-1.90(m, 15H), 0.86(s, 9H), 0.89(s, 9H), 2.02-2.20(m, 3H), 2.23-2.33(m, 1H), 2.70(t, J=7.0Hz, 2H), 3.86-3.98(m, 1H), 3.91(s, 3H), 4.06(dd, J=6.3, 1.4Hz, 1H), 4.19-4.29(m, 1H), 7.21-7.31(m, 2H), 7.90-8.01(m, 2H)
IR(neat); 2929, 2855, 2235, 1726, 1610, 1471, 1462, 1435, 1413, 1385, 1361, 1278, 1252, 1178, 1106, 1071, 1021, 898, 836, 777, 704 cm-1
(5) 상기 (4)에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 1 (5)와 실질적으로 동일하게 하여 표기의 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 200MHz) δppm; 0.97-2.05(m, 17H), 2.12-2.34(m, 4H), 2.71(t, J=7.70Hz, 2H), 3.89-3.99(m, 1H), 3.91(s, 3H), 4.10-4.18(m, 1H), 4.32-4.42(m, 1H), 7.23-7.29(m, 2H), 7.93-7.99(m, 2H)
IR(neat); 3400, 2928, 2853, 2235, 1721, 1610, 1574, 1510, 1436, 1415, 1311, 1281, 1179, 1110, 1020, 893, 857, 764, 705 cm-1
<실시예 6>
9-데옥시-9β-클로로-2,3,4,16,17,18,19,20-옥타노르-1,5-인터-p-페닐렌-15-시클로헥실-l3,14-디데히드로-PGF1α(화합물 35)
실시예 6에서 얻은 화합물을 사용하여, 실시예 2와 실질적으로 동일하게 하여 표기의 화합물을 얻었다.
1H-NMR (CDCl3, 300MHz) δppm; 0.90-1.95(m, 18H), 2.10-2.35(m, 4H), 2.73(t, J=7.6Hz, 2H), 3.88-4.00(m, 1H), 4.13(dd, J=6.0, 1.8Hz, 1H), 4.31-4.41(m, 1H), 7.24-7.33(m, 2H), 7.97-8.07(m, 2H)
IR(neat); 3367, 2929, 2853, 2662, 2236, 1932, 1692, 1610, 1575, 1512, 1449, 1418, 1314, 1261, 1178, 1084, 1018, 948, 893, 858, 798, 757, 702, 667, 636, 545 cm-1
본 발명은 우수한 PGD2양태의 아고니스트 작용을 나타내며, 신장 질환 및 허혈성 심장 질환, 심부전, 고혈압 등의 순환기 질환 치료제, 수면 유발제로서 유용하다.
이하, 본 발명의 효과를 시험예를 들어 보다 구체적으로 설명한다.
<시험예>
소의 태아 기관 유래 세포 EBTr [NBL-4]에서 cAMP 산생 촉진 작용의 측정
이또 등의 방법 [Br. J. Pharmacol., 제99권, 제13페이지(1990년)]에 준하여 행하였다.
즉, 24 웰 플레이트(스미토모 베이클라이트사 제조)에 소의 태아 기관 유래 세포 EBTr [NBL-4](다이니폰 제약사 제조)를 6×104셀/웰로 분포시키고, 증식 배지(10 ％ 송아지 혈청, 2 mM 글루타민, 비필수 아미노산을 포함하는 MEM 아르 배지)에서 48 시간 배양시켰다. 계속해서, 피검 화합물 및 0.5 mM의 3-이소부틸-1-메틸크산틴을 포함하는 0.5 ㎖의 증식 배지에서 15 분간 배양하였다. 반응 종료 후 세포를 인산 완충액(Ca++, ㎎++불포함)으로 세정하고, 65 ％ 에탄올 수용액 0.6 ㎖을 첨가하여 4 ℃ 에서 1 시간 방치하고, 생성된 cAMP를 추출하였다. 용매를 원심 증발기로 유거한 후, cAMP 량을 cAMP EIA System(아마샴사 제조)를 사용하여 측정하였다.
이 결과를 표 3에 표시한다.
| 1 ×10-9M(첨가된 화합물 농도) | cAMP 산생 촉진 작용(PGD2에 대한 ％) |
| 화합물 35 | 150 |
| 주) 표 중의 화합물 35는 후술하는 실시예에서 제조된 화합물이다.피검 화합물은 에탄올 용액으로 하고 콘트롤은 용매 처리군으로서 비교를 행하였다. |
이상의 결과로 화합물 35는 cAMP 산생 촉진 작용을 갖는 것을 알 수 있었다.
Claims (6)
- 하기 화학식 I로 표시되는 프로스타글란딘 유도체, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.<화학식 I>식 중, X는 할로겐 원자를 나타내고,R1은 수소 원자, C1-10의 알킬기 또는 C3-10의 시클로알킬기를 나타내고,m은 0 내지 5의 정수를 나타내고,Y는 화학식(식 중, R2는 C3-10의 시클로알킬기, C1-4의 알킬기로 치환된 C3-10의 시클로알킬기, C3-10의 시클로알킬기로 치환된 C1-4의 알킬기, C1-10의 알킬기, C2-10의 알케닐기, C2-10의 알키닐기 또는 가교 환식 탄화수소기를 나타낸다)로 표시되는 기 또는 화학식(식 중, n은 1 내지 8의 정수를 나타낸다)로 표시되는 기를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 화학식 I에서 Y가 하기 화학식으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 유도체, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.식 중, R2는 C3-10의 시클로알킬기, C1-4의 알킬기로 치환된 C3-10의 시클로알킬기, C3-10의 시클로알킬기로 치환된 C1-4의 알킬기, C5-10의 알킬기, C5-10의 알케닐기, C5-10의 알키닐기 또는 가교 환식 탄화수소기를 나타낸다.
- 제1항에 있어서, 화학식 I에서 Y가 하기 화학식으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 유도체, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.식 중, n은 1 내지 8의 정수를 나타낸다.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서 X가 염소 원자 또는 브롬 원자인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 유도체, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.
- 제1항, 제3항 또는 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 화학식 I에서 Y가 하기 화학식으로 표시되는 기인 것을 특징으로 하는 프로스타글란딘 유도체, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물.식 중, n은 3 내지 5이다
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항 기재의 프로스타글란딘 유도체, 그의 약학적으로 허용되는 염 또는 그의 수화물을 함유하는 것을 특징으로 하는 의약 조성물.
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