JPH0381286A

JPH0381286A - ステロイド外用剤

Info

Publication number: JPH0381286A
Application number: JP21702389A
Authority: JP
Inventors: Kiichiro Nabeta; 喜一郎鍋田; Shozo Ishii; 石井　昭三
Original assignee: Green Cross Corp Japan
Current assignee: Mitsubishi Tanabe Pharma Corp
Priority date: 1989-08-22
Filing date: 1989-08-22
Publication date: 1991-04-05

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】［産業上の利用分野］本発明はステロイド外用剤に関する。さらに詳細には、
消炎活性を有するステロイドの長鎖脂肪酸エステル体を
有効成分として含有する外用剤に関するものである。

［従来の技術］ステロイドは抗炎症、抗アレルギー、免疫抑制など多く
の作用を有し、医薬品として広く用いられ、その使用目
的、作用部位等に応じて注射剤、経口剤、重刑、外用剤
等の種々の剤形の製剤が知られている。このようなステ
ロイド製剤の広範な使用はステロイドが強い活性を持つ
ためであるが、この活性に比例して副作用も強く発現す
る。このため、臨床上、ステロイドの使用にあたっては
常に効果と副作用を考慮しながら使用しているのが現状
である。特に皮膚科領域における経皮投与においては、
より活性の強いステロイド剤の開発が積極的に行われて
きたため、長期使用並びに老人及び小児への使用におい
ては、副腎機能低下などの全身副作用、皮膚萎縮、酒さ
様皮膚炎などの局所副作用の問題がクローズアップされ
ている。特に活性本体のままのステロイドは勿論のこと
、ステロイド誘導体を用いる製剤であっても経皮吸収後
すぐにステロイド活性体に変化し、必要以上に効力を発
揮し、同時に副作用を引き起こしている。

そこで必要以上の効力を発揮せず且つ副作用のより少な
いステロイド外用剤の開発が望まれている。

［発明が解決しようとする課題］従って、本発明の目的は副作用のない又は少ない理想的
な経皮薬剤を提供することである。特に本発明の目的は
、薬剤投与量に比例して効力を発揮するのではなく、病
変の程度に応じて必要なだけ効力を発揮し、投与薬剤の
余剰分は不活性体として代謝排泄され得る薬剤を提供す
ることである。

［課題を解決するための手段］このような目的を達成するために、本発明者は種々の研
究を重ねたところ、ステロイドと長鎖脂肪酸とのエステ
ル結合体からなるステロイド誘導体を含有する外用剤に
より上記課題が解決できることを見出して本発明を完成
するに至った。

即ち、本発明の外用剤は、消炎活性を有するステロイド
と炭素数１２〜２２の長鎖脂肪酸とがエステル結合した
化合物を有効成分として含有することを特徴とするもの
である。特に、有効成分として、ヒドロコルチゾン、プ
レドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン
及びベタメタシンから選ばれたステロイドと、ミリスチ
ン酸、バルミチン酸、ステアリン酸、パルミトレイン酸
、オレイン酸、リノール酸、リノレイン酸及びエイコサ
ペンタエン酸から選ばれた長鎖脂肪酸とがエステル結合
した化合物の一種又は二種以上を用いるのが好ましい。

上記構成からなる本発明において、消炎活性を有するス
テロイドとしては、消炎活性を有するものであれば何れ
のステロイドも使用することができ、例えば、ヒドロコ
ルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレドニゾロン、デ
キサメタゾン、ベタメタシン、ベタメタシン、フルオシ
ノロンアセトニド、ジフルコルトロン、フルドロキシコ
ルチド等が例示され、特に、ヒドロコルチゾン、プレド
ニゾロン、メチルプレドニゾロン、デキサメタゾン又は
ベタメタシンを用いるのが好ましい。

また長鎖脂肪酸としては、炭素数１２〜２２のものであ
れば、直鎖状及び分校状並びに飽和及び不飽和の何れで
もよいが、直鎖状のミリスチン酸、バルミチン酸、ステ
アリン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸
、リノレイン酸、エイコサベンクエン酸等を用いるのが
好ましい。

本発明の外用剤の有効成分は、上記の消炎活性を有する
ステロイドと長鎖脂肪酸とがエステル結合した化合物（
以下、ステロイド長鎖脂肪酸エステル体という）であり
、ステロイド長鎖脂肪酸エステル体の一種を用いてもよ
く、また二種以上を併用してもよい。当該ステロイド長
鎖脂肪酸エステル体は慣用のエステル化反応により得る
ことができ、例えば、特公昭６０−９７２６号公報、特
公平１−２８７２７号公報等に記載の方法に基づいて得
ることができる。

本発明の外用剤の剤層としては、医薬品として利用でき
る剤層で且つ経皮吸収により薬物投与するものであれば
よく、例えば、軟膏剤、クリーム剤、貼付剤、テープ剤
、スプレー剤等の剤層が挙げられる。これらの製剤は、
必要に応じて賦形剤、乳化剤、安定剤等の慣用の担体を
用いて、製剤上の常套手段により調製することができる
。使用される賦形剤、乳化剤、安定剤等の担体としては
、生理的に利用可能なものであれば何れも用いることが
できる。

本発明の外用剤におけるステロイド長鎖脂肪酸エステル
体の含量は、外用剤の投与方法、適応疾患、剤層等によ
り適宜変更することが可能であるので特に限定されない
が、同種ステロイドの薬剤を基準にした量を標準として
用いるのが好ましい。

用法としては、適用疾患、疾患の程度、患者の年齢等に
より適宜決定され得るので特に限定されないが、通常、
１日数回患部に投与される。

［発明の作用・効果］本発明の外用剤を炎症患部に経皮投与することにより、
薬剤は経皮吸収後、炎症の程度にしたがい、エステル結
合が切れてステロイドの薬効が発現する。しかしながら
投与薬剤の余剰分は、不活性なステロイド長鎖脂肪酸エ
ステル体のままで皮膚内を通過し、血中に移行し、肝臓
で解毒代謝排泄される。また、炎症が生じていない部分
に対して経皮投与された本発明の外用剤は、不活性なス
テロイド長鎖脂肪酸エステル体のままで存在し、上記余
剰分と同じ経路を経て排泄される。

従って、本発明の外用剤を経皮投与した場合、炎症疾患
に対して必要量の薬剤が有効に働き、十分な薬効を奏す
ると共に余剰の薬剤及び疾患部位以外に投与された薬剤
は、副作用を惹起することなく不活性体のままで代謝排
泄されるので、ステロイドに起因する副作用を著しく軽
減することができるという効果を奏する。

［実施例］以下、実施例及び臨床例に基づいて本発明をより詳細に
説明するが、本発明はこれによってなんら限定されるも
のではない。

実施例１〜１０軟膏剤の製造下記第１表に示されるステロイド長鎖脂肪酸エステル体
１ｇを無水エタノール２ｇに溶解し、これを約６０度に
加温したゲル化炭化水素（局外規）９９ｇに添加し、攪
拌溶解する。均一になった後、エタノールを減圧留去し
、室温まで冷却して軟膏剤を製造した。

実施例１１〜１３クリーム剤の製造下記第２表に示されるステロイド長鎖脂肪酸エステル体
１ｇ１セタノール１　ｇ　ｓパラフィン９．５ｇ、白色
ワセリン１１．４ｇｓ流動パラフィン３．８ｇ、さらし
蜜蝋２　ｇ　ｓ掠蝋２ｇ、スクワラン５．７ｇ、オクチ
ルドデカノール９．５ｇパラベン類０．０４ｇ、クロタ
ミトン１ｇ及び乳化剤（モノステアリン酸グリセリンエ
ステル：ポリオキシエチレンセチルエーテル：モノステ
アリン酸ソルビタンエステル−３：３：１の混合物、以
下同じ）１３．３ｇを秤量し、７０〜７５度に加温し均
−液とする（これをＡ液という）。

一方、プロピレングリコール８ｇ１クエン酸０．３ｇ及
び精製水３２ｇを秤量し、７５〜８０度に加温溶解する
（これをＢ液という）。

次に、Ｂ液を３〜４分割し、Ａ液中に分割投入して乳化
させた後放冷してクリーム剤を製造した（以下余白）第　　２　　表実施例１４〜１６クリーム剤の製造下記第３表に示されるステロイド長鎖脂肪酸エステル体
１ｇ１セタノール１ｃ１パラフイン９．５ｇ、白色ワセ
リン１１．４．、流動パラフィン３．８ｓｒ、さらし蜜
蝋２．Ｓ鯨蝋２ｇ、スクワラン５．７．、オクチルドデ
カノール９．５．。

パラベン類０．０４ｇ：、クロタミトン１ｇ及び乳化剤
１３．３ｇを秤量し、７０〜７５度に加温し均−液とす
る（これをＡ液という）。

一方、マクロゴール４００８ｇ、クエン酸０．３ｇ及び
精製水３２ｇ−を秤量し、７５〜８０度に加温溶解する
（これをＢ液という）。

次に、Ｂ液を３〜４分割し、Ａ液中に分割投入して乳化
させた後放冷してクリーム剤を製造した。

第　　３　　表臨床例１靴磨（女３２才、両下肢）の病巣部と非病巣部に対して
、蒼白化試験を行った。試験は予め試験部位を３時間密
閉した後、実施例１の軟膏を入れたフィンチャンバー（
内径１０ａｍのアルミ筒）を用いて２．４．６時間毎に
各々チャンバーを除去し、蒼白化の状態を観察した。そ
の結果、非病巣部位には変化がなく、病巣部位は蒼白化
が見られたので、病巣部位においてのみステロイドの活
性体が作用していることが明らかになった。これにより
水剤がプロドラッグであることが確認された。

臨床例２貨幣状湿疹（男６１才、両下肢）に対して、実施例１の
軟膏と薬剤を含まない同軟膏（即ち、軟膏基材のみ）を
それぞれ１日２回、１週間塗布した。実施例１の軟膏塗
布部位は３日日には緩解し、以後急速に治癒した。一方
、薬剤を含まない軟膏を塗布した部位では効果が見られ
なかった。これにより基材には薬効がなく、上記の治癒
効果は軟膏中の含まれるステロイド誘導体に起因するこ
とが確認された。

臨床例３膿庖性乾Ｗｓ（女３０才、背部）に対し、実施例１の軟
膏を１週間、１日２回患部の一部に塗布した。その結果
、１週間後には塗布しない部分に比べ明らかにきれいに
乾燥し、治癒した。これにより水剤の効果が確認された
。

臨床例４展層性靴磨（男５０才、両下肢）に対して、実施例１の
軟膏、実施例１１及び１４のクリームの三種をそれぞれ
１日２回塗布したが、何れも１０日０にはきれいに乾燥
し、治癒した。これにより軟膏及びクリーム相互間に効
力の差がないことが判明した。

臨床例５アトピー性皮膚炎（男４５才、全身）に対して、過去十
数年来副腎皮質ホルモン外用剤（ジプロピオン酸ベタメ
タシン軟膏）を塗布してきた結果、外用剤の局所副作用
である酒さ様皮膚炎が発現した。そこで代わりに実施例
１の軟膏を同患部全体に塗布した結果、酒さ様皮膚炎は
消失し、かつ皮疹も軽快した。これにより水剤が従来の
ステロイド外用剤に比べ副作用のない薬剤であることが
判明した。

Claims

【特許請求の範囲】１、消炎活性を有するステロイドと炭素数１２〜２２の
長鎖脂肪酸とがエステル結合した化合物を有効成分とし
て含有するステロイド外用剤。２、ヒドロコルチゾン、プレドニゾロン、メチルプレド
ニゾロン、デキサメタゾン及びベタメタゾンから選ばれ
たステロイドと、ミリスチン酸、パルミチン酸、ステア
リン酸、パルミトレイン酸、オレイン酸、リノール酸、
リノレイン酸及びエイコサペンタエン酸から選ばれた長
鎖脂肪酸とがエステル結合した化合物の一種又は二種以
上を有効成分とする請求項１記載のステロイド外用剤。