JPH0656699A - 新規な非ステロイド系抗炎症、鎮痛及び／又は解熱作用を有する物質及びそれらを含有する医薬品組成物 - Google Patents
新規な非ステロイド系抗炎症、鎮痛及び／又は解熱作用を有する物質及びそれらを含有する医薬品組成物Info
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- JPH0656699A JPH0656699A JP5170782A JP17078293A JPH0656699A JP H0656699 A JPH0656699 A JP H0656699A JP 5170782 A JP5170782 A JP 5170782A JP 17078293 A JP17078293 A JP 17078293A JP H0656699 A JPH0656699 A JP H0656699A
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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Abstract
(57)【要約】
【構成】 次式で示される塩基性非ステロイド系抗炎
症、鎮痛、解熱剤（ＮＳＡ）のホスファチジル酸（Ｐ
Ａ）塩及びその調製法： 【効果】 本発明による塩は、経口、経腸、経皮的に投
与した場合、ＮＳＡそれ自身のみの投与の場合よりも優
れた抗炎症、鎮痛、解熱効果を発揮する。
症、鎮痛、解熱剤（ＮＳＡ）のホスファチジル酸（Ｐ
Ａ）塩及びその調製法： 【効果】 本発明による塩は、経口、経腸、経皮的に投
与した場合、ＮＳＡそれ自身のみの投与の場合よりも優
れた抗炎症、鎮痛、解熱効果を発揮する。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は非ステロイド系抗炎症、
鎮痛及び／又は解熱化合物の新規な誘導体、それらを製
造する製造法及び、それらを含む新規な医薬組成物及び
投与形態に関する。更に特別には、さまざまな原因によ
り生じる紅斑、関節の炎症又は細菌に起因する炎症のよ
うな表皮的な炎症、又は深部炎症の治療に有用な非ステ
ロイド系抗炎症、鎮痛及び／又は解熱物質の新規な塩の
化学療法による使用に関する。本明細書中では「非ステ
ロイド系抗炎症、鎮痛及び／又は解熱物質」の表現とし
て省略語「ＮＳＡ」が使用されている。
鎮痛及び／又は解熱化合物の新規な誘導体、それらを製
造する製造法及び、それらを含む新規な医薬組成物及び
投与形態に関する。更に特別には、さまざまな原因によ
り生じる紅斑、関節の炎症又は細菌に起因する炎症のよ
うな表皮的な炎症、又は深部炎症の治療に有用な非ステ
ロイド系抗炎症、鎮痛及び／又は解熱物質の新規な塩の
化学療法による使用に関する。本明細書中では「非ステ
ロイド系抗炎症、鎮痛及び／又は解熱物質」の表現とし
て省略語「ＮＳＡ」が使用されている。
【０００２】
【従来の技術】広く使用されている典型的なＮＳＡ化合
物にはアセチルサルチル酸（アスピリン）、４−（２−
メチルプロピル）ベンゼン酢酸（イブフエナック）、α
−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸
（イブプロフェン）及び１−（４−クロロベンゾイル）
−５−メトキシ−１Ｈ−インドールー３−酢酸（インド
メタシン）などがある。
物にはアセチルサルチル酸（アスピリン）、４−（２−
メチルプロピル）ベンゼン酢酸（イブフエナック）、α
−メチル−４−（２−メチルプロピル）ベンゼン酢酸
（イブプロフェン）及び１−（４−クロロベンゾイル）
−５−メトキシ−１Ｈ−インドールー３−酢酸（インド
メタシン）などがある。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】しかしながらこれらの
ＮＳＡ化合物は経口で投与される場合、胃を刺激する傾
向があり、引いては出血、潰瘍を引き起こす結果となる
欠点を有している。市販されているＮＳＡ剤の更なる欠
点は、それらは通常水溶性が高いために脂質に分配され
るに適合した剤形に変えることが困難なことである。更
に市販の投与形態は経皮的な投与に適合していないばか
りではなく、便宜な持続性遊離剤形にすることにも適合
していない。これらの欠点を避けることを意として一群
のＮＳＡ化合物が開発されて来た。それらは塩基性の窒
素原子をもつ、例えば１級、２級又は３級の窒素原子を
有するか又はアミド基のようなそれ以外の種類の窒素原
子を有する一群のＮＳＡ化合物である。例えば２−
（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）ベンゼン酢酸
（ジクロフエナック）及び４−ハイドロキシ−２−メチ
ル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキサミド １，１−ジオキシド（ピロキ
シカム）がそれである。
ＮＳＡ化合物は経口で投与される場合、胃を刺激する傾
向があり、引いては出血、潰瘍を引き起こす結果となる
欠点を有している。市販されているＮＳＡ剤の更なる欠
点は、それらは通常水溶性が高いために脂質に分配され
るに適合した剤形に変えることが困難なことである。更
に市販の投与形態は経皮的な投与に適合していないばか
りではなく、便宜な持続性遊離剤形にすることにも適合
していない。これらの欠点を避けることを意として一群
のＮＳＡ化合物が開発されて来た。それらは塩基性の窒
素原子をもつ、例えば１級、２級又は３級の窒素原子を
有するか又はアミド基のようなそれ以外の種類の窒素原
子を有する一群のＮＳＡ化合物である。例えば２−
（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）ベンゼン酢酸
（ジクロフエナック）及び４−ハイドロキシ−２−メチ
ル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジ
ン−３−カルボキサミド １，１−ジオキシド（ピロキ
シカム）がそれである。
【０００４】我々はこれらの欠点を回避した新規な一群
のＮＳＡ誘導体をここに開発した。即ち、本発明によっ
て、ホスファチジル酸と塩基性ＮＳＡとの塩を提供す
る。一般的には、本発明による塩形成に使用され塩基性
ＮＳＡは、１個又はそれ以上の塩基性窒素原子、例えば
１級、２級又は３級のアミノ基を有するＮＳＡである。
本発明による塩は式：
のＮＳＡ誘導体をここに開発した。即ち、本発明によっ
て、ホスファチジル酸と塩基性ＮＳＡとの塩を提供す
る。一般的には、本発明による塩形成に使用され塩基性
ＮＳＡは、１個又はそれ以上の塩基性窒素原子、例えば
１級、２級又は３級のアミノ基を有するＮＳＡである。
本発明による塩は式：
【０００５】
【化３】
【０００６】（式中ＮＳＡは非ステロイド系抗炎症、鎮
痛及び／又は解熱物質を表し、ＰＡはホスファチジル酸
又は異なったホスファチジル酸の混合物を表し、Ｘ：ｙ
は２：１〜１：２を表す）によって示すことが出来る。
本発明の新規な塩に於いては、非ステロイド系抗炎症、
鎮痛及び／又は解熱物質は、好ましくはジクロフエナッ
ク（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）ベン
ゼン酢酸）又はピロキシカム（４−ハイドロキシ−２−
メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキサミド １，１−ジオキシド）で
ある。ここで用いられている「ホスファチジル酸」なる
語は式
痛及び／又は解熱物質を表し、ＰＡはホスファチジル酸
又は異なったホスファチジル酸の混合物を表し、Ｘ：ｙ
は２：１〜１：２を表す）によって示すことが出来る。
本発明の新規な塩に於いては、非ステロイド系抗炎症、
鎮痛及び／又は解熱物質は、好ましくはジクロフエナッ
ク（２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミノ）ベン
ゼン酢酸）又はピロキシカム（４−ハイドロキシ−２−
メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチ
アジン−３−カルボキサミド １，１−ジオキシド）で
ある。ここで用いられている「ホスファチジル酸」なる
語は式
【０００７】
【化４】
【０００８】（式中Ｒ１，Ｒ２は同じであっても異なっ
ていてもよく、それぞれＣ１０−２４アルキル基、Ｃ
１０−２４アルケニル基又はＣ１０−２４アルカジエニ
ル基を表す。該基は分子式ＣｎＨ２ｎ＋１，ＣｎＨ
２ｎ−１又はＣｎＨ２ｎ−３で表してもよく、好ましく
はｎが１５〜２４、最も好ましくはｎは１５又は１７で
ある）を有する化合物として表すことが出来る。
ていてもよく、それぞれＣ１０−２４アルキル基、Ｃ
１０−２４アルケニル基又はＣ１０−２４アルカジエニ
ル基を表す。該基は分子式ＣｎＨ２ｎ＋１，ＣｎＨ
２ｎ−１又はＣｎＨ２ｎ−３で表してもよく、好ましく
はｎが１５〜２４、最も好ましくはｎは１５又は１７で
ある）を有する化合物として表すことが出来る。
【０００９】更に特記すれば本発明は経口、経腸、経皮
又は経上皮で投与したときに生物学的利用度（ｂｉｏａ
ｖａｉ１ａｂｉ１ｉｔｙ）が増加する塩基性ＮＳＡとホ
スファチジル酸との新規な塩に関する。以下に記述する
ように、経皮及び経上皮投与経路は、本発明による新規
物質に対して選ばれた投与ルートである。本発明による
新規塩は高い親油性物質であり又、経口又は経皮又は経
表皮で投与したとき、高いレベルの生物学的利用度を示
すものである。局所炎症を治療するために拌創膏又は適
宜なゲル剤又は適宜な医薬製剤によってとり込まれそこ
では適宜な薬剤濃度がすみやかに疾病を軽減する、その
ような場合には本発明の塩は非常に価値のあるものであ
る。
又は経上皮で投与したときに生物学的利用度（ｂｉｏａ
ｖａｉ１ａｂｉ１ｉｔｙ）が増加する塩基性ＮＳＡとホ
スファチジル酸との新規な塩に関する。以下に記述する
ように、経皮及び経上皮投与経路は、本発明による新規
物質に対して選ばれた投与ルートである。本発明による
新規塩は高い親油性物質であり又、経口又は経皮又は経
表皮で投与したとき、高いレベルの生物学的利用度を示
すものである。局所炎症を治療するために拌創膏又は適
宜なゲル剤又は適宜な医薬製剤によってとり込まれそこ
では適宜な薬剤濃度がすみやかに疾病を軽減する、その
ような場合には本発明の塩は非常に価値のあるものであ
る。
【００１０】本化合物は皮膚科、整形外科、内科の領域
で使用するのに適しており、炎症に起因する疼痛や発熱
の全身的な治療に広く適用することができる。本発明の
更なる態様は、本発明による塩、好ましくは上記で述べ
た塩を含む医薬組成物及び薬理学的に許容される賦形剤
を提供することである。本発明による塩は、薬理学的に
活性な物質（非ステロイド系抗炎症、鎮痛及び／又は解
熱物質）を期間中持続して遊離することが出来る剤形に
適合しており、特に経皮的に薬理学的に活性な物質を遊
離する場合によく適合している。
で使用するのに適しており、炎症に起因する疼痛や発熱
の全身的な治療に広く適用することができる。本発明の
更なる態様は、本発明による塩、好ましくは上記で述べ
た塩を含む医薬組成物及び薬理学的に許容される賦形剤
を提供することである。本発明による塩は、薬理学的に
活性な物質（非ステロイド系抗炎症、鎮痛及び／又は解
熱物質）を期間中持続して遊離することが出来る剤形に
適合しており、特に経皮的に薬理学的に活性な物質を遊
離する場合によく適合している。
【００１１】本目的のためには、継続的な遊離剤形とし
ては、好ましくは経皮的な貼剤、硬膏又は包帯である。
本発明になる塩は、（ａ）塩基性ＮＳＡと（ｂ）１種又
はそれ以上のホスファチジル酸、該反応物質は遊離型で
あってもよいし、又、塩を構成していてもよい、との塩
化反応によって調製することが出来る。本塩化反応は、
好適には両反応試薬の溶液にて実施される。溶媒として
は好適にはハロゲン化炭化水素、ケトン、エーテル及び
それらの混合物より選ばれる。塩化反応試薬として使用
する好適なホスファチジル酸は、天然品であるか又は合
成品である。通常これらのホスファチジル酸はアシル側
鎖（これらは同じであってもよいし又異なっていてもよ
く、又飽和であってもよいし又不飽和であってもよい）
を有し、グリセロールの酸素原子とエステル結合によっ
てつながっている。天然のホスファチジル酸は、それら
が起源とする植物又は動物の組織に於いて存在する天然
の比率に対応した比率で異なった脂肪酸を有するもので
ある。
ては、好ましくは経皮的な貼剤、硬膏又は包帯である。
本発明になる塩は、（ａ）塩基性ＮＳＡと（ｂ）１種又
はそれ以上のホスファチジル酸、該反応物質は遊離型で
あってもよいし、又、塩を構成していてもよい、との塩
化反応によって調製することが出来る。本塩化反応は、
好適には両反応試薬の溶液にて実施される。溶媒として
は好適にはハロゲン化炭化水素、ケトン、エーテル及び
それらの混合物より選ばれる。塩化反応試薬として使用
する好適なホスファチジル酸は、天然品であるか又は合
成品である。通常これらのホスファチジル酸はアシル側
鎖（これらは同じであってもよいし又異なっていてもよ
く、又飽和であってもよいし又不飽和であってもよい）
を有し、グリセロールの酸素原子とエステル結合によっ
てつながっている。天然のホスファチジル酸は、それら
が起源とする植物又は動物の組織に於いて存在する天然
の比率に対応した比率で異なった脂肪酸を有するもので
ある。
【００１２】塩化反応は正常には非プロトン性溶媒中で
実施され、通常遊離塩基型のＮＳＡ又は弱酸で塩にした
ＮＳＡと遊離型ホスファチジル酸より調整される。別法
として塩化反応は、塩交換反応（二重分解反応）によっ
ても実施することができ、この場合Ｘ−アニオンをもつ
ＮＳＡの塩はＹ＋カチオンをもつホスファチジル酸と反
応し、生成したＹ＋Ｘ−は基本的には溶媒に不溶であ
る。一例としては、ＮＳＡ塩酸塩とホスファチジル酸ナ
トリウム塩又はカリウム塩の反応である。このようにし
て得られたＮＳＡの塩は非プロトン性溶媒に易溶であ
り、その溶液を濃縮することによりＮＳＡ塩を単離する
ことが出来る。又必要あれば溶液を蒸発乾固するか又
は、ヘキサン又は石油エーテルのような不溶の溶媒を用
いてＮＳＡ塩を不溶化することにより単離される。
実施され、通常遊離塩基型のＮＳＡ又は弱酸で塩にした
ＮＳＡと遊離型ホスファチジル酸より調整される。別法
として塩化反応は、塩交換反応（二重分解反応）によっ
ても実施することができ、この場合Ｘ−アニオンをもつ
ＮＳＡの塩はＹ＋カチオンをもつホスファチジル酸と反
応し、生成したＹ＋Ｘ−は基本的には溶媒に不溶であ
る。一例としては、ＮＳＡ塩酸塩とホスファチジル酸ナ
トリウム塩又はカリウム塩の反応である。このようにし
て得られたＮＳＡの塩は非プロトン性溶媒に易溶であ
り、その溶液を濃縮することによりＮＳＡ塩を単離する
ことが出来る。又必要あれば溶液を蒸発乾固するか又
は、ヘキサン又は石油エーテルのような不溶の溶媒を用
いてＮＳＡ塩を不溶化することにより単離される。
【００１３】該塩は反応試薬のモル比反応（１Ｍ：１
Ｍ）によって正常には収得出来るものである。塩化反応
は通常選択した溶媒中で完全に溶解した時点で完了す
る。水を加えて処理すると、本発明による新規な塩はミ
セル状となり、非水溶性の親油性有機溶媒中に定量的に
分配される。本発明による塩は、最も極性の大きい中
核、即ち塩基性のＮＳＡによって構成されている分子の
部分を包み込むアシル側鎖をもつことによって親油性と
なり、その結果該塩は、水性溶媒中でリン脂質小胞とな
って微小分散するものと信じられている。驚くべきこと
に本発明の新規なる塩をゲル状水性微小分散溶液（ｌｉ
ｐｏｇｅｌｓ）で投与するか又は身体のいろいろな部位
に適用できる、薬剤の遊離を調製した硬膏（プラスタ
ー）によって処置した場合、該塩はＮＳＡの従来の投与
形態をはるかに超えた利点をもっていることが判明した
ことである。この投与形態に於いては、本発明による塩
はその活性にさらに良好な効果を付与する意味で違った
レベルの生物学的利用効果をもつものであることが示さ
れた。ＮＳＡの親油性の塩、即ち遊離を制御した剤形、
特にリン脂質小胞剤形、或いはリン脂質小胞様剤形にて
投与された場合その薬剤はすみやかに細胞に作用し、組
織に浸透し、作用すべき望ましい部位に容易に到達する
ものであることが見出された（そしてこのことは本発明
の最も重要な態様の一つである）。
Ｍ）によって正常には収得出来るものである。塩化反応
は通常選択した溶媒中で完全に溶解した時点で完了す
る。水を加えて処理すると、本発明による新規な塩はミ
セル状となり、非水溶性の親油性有機溶媒中に定量的に
分配される。本発明による塩は、最も極性の大きい中
核、即ち塩基性のＮＳＡによって構成されている分子の
部分を包み込むアシル側鎖をもつことによって親油性と
なり、その結果該塩は、水性溶媒中でリン脂質小胞とな
って微小分散するものと信じられている。驚くべきこと
に本発明の新規なる塩をゲル状水性微小分散溶液（ｌｉ
ｐｏｇｅｌｓ）で投与するか又は身体のいろいろな部位
に適用できる、薬剤の遊離を調製した硬膏（プラスタ
ー）によって処置した場合、該塩はＮＳＡの従来の投与
形態をはるかに超えた利点をもっていることが判明した
ことである。この投与形態に於いては、本発明による塩
はその活性にさらに良好な効果を付与する意味で違った
レベルの生物学的利用効果をもつものであることが示さ
れた。ＮＳＡの親油性の塩、即ち遊離を制御した剤形、
特にリン脂質小胞剤形、或いはリン脂質小胞様剤形にて
投与された場合その薬剤はすみやかに細胞に作用し、組
織に浸透し、作用すべき望ましい部位に容易に到達する
ものであることが見出された（そしてこのことは本発明
の最も重要な態様の一つである）。
【００１４】本発明の目的の一つは、これらの新規な化
合物がリウマチ様関節炎引いてはこれが原因となる変性
関節炎の治療剤として局所に投与することである。これ
ら新規塩は上記の部位に１０〜２０００ｍｇの量を１日
１回又はそれ以上投与することが出来る。もし漫性の炎
症に対して不変の効果を得たい場合、必要な治療効果を
生み出すに充分な量を、治療の必要な器官に薬剤を絶え
まなく供給することが必要であることは言うまでもな
い。本発明による塩を使用することによってこの事柄が
全うされるであろう。遊離を制御した経皮的な薬剤形態
が、有効薬が必要としていない部位又は耐容性のない部
位（例えば胃）への移行が最少限度であり、目的の器官
に充分に移行することが出来るがゆえに、該薬剤形態が
本発明による新規な塩の好適な剤形であることは明らか
である。本目的のためには遊離を制御した硬膏が特に有
効であることが立証されている。
合物がリウマチ様関節炎引いてはこれが原因となる変性
関節炎の治療剤として局所に投与することである。これ
ら新規塩は上記の部位に１０〜２０００ｍｇの量を１日
１回又はそれ以上投与することが出来る。もし漫性の炎
症に対して不変の効果を得たい場合、必要な治療効果を
生み出すに充分な量を、治療の必要な器官に薬剤を絶え
まなく供給することが必要であることは言うまでもな
い。本発明による塩を使用することによってこの事柄が
全うされるであろう。遊離を制御した経皮的な薬剤形態
が、有効薬が必要としていない部位又は耐容性のない部
位（例えば胃）への移行が最少限度であり、目的の器官
に充分に移行することが出来るがゆえに、該薬剤形態が
本発明による新規な塩の好適な剤形であることは明らか
である。本目的のためには遊離を制御した硬膏が特に有
効であることが立証されている。
【００１５】該塩のリポゲルの形で提供されたリン脂質
小胞型剤形は、通常のリン脂質の存在下又は非存在下で
有効であることが又立証されている。硬膏剤形は、長期
間の投与の場合特に実際的であることも又立証されてい
る。
小胞型剤形は、通常のリン脂質の存在下又は非存在下で
有効であることが又立証されている。硬膏剤形は、長期
間の投与の場合特に実際的であることも又立証されてい
る。
【００１６】本発明による塩は、他の剤形例えば油性溶
液剤、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション、錠剤、カ
プセル、坐剤及び閉鎖性包帯のような剤形でとり込ま
れ、投与することが出来る。本発明による塩の一つの特
徴は、ザイメン酸のエステル又はエイコサペンタン酸の
エステルのようなバソキネティック（Ｖａｓｏｋｉｎｅ
ｔｉｃ）な作用をもつ不飽和植物油に溶解することが出
来ることである。本発明による塩が自由に溶解する植物
油は、該塩が組織に浸透することを容易にする好適な担
体となり得る。該油性基質に溶解した抗炎症性塩の溶液
は、乾癬及び微小循環の変化に関係した炎症である多く
の皮膚病の治療に使用することが出来る。本発明による
塩は、水性微小分散溶液、又はリポゲル、又は通常のゲ
ル、及び乳剤の形で上肢部及び下肢部のような身体の大
部分について、深い炎症を治療するために適用すること
が出来る。
液剤、ゲル剤、軟膏、クリーム、ローション、錠剤、カ
プセル、坐剤及び閉鎖性包帯のような剤形でとり込ま
れ、投与することが出来る。本発明による塩の一つの特
徴は、ザイメン酸のエステル又はエイコサペンタン酸の
エステルのようなバソキネティック（Ｖａｓｏｋｉｎｅ
ｔｉｃ）な作用をもつ不飽和植物油に溶解することが出
来ることである。本発明による塩が自由に溶解する植物
油は、該塩が組織に浸透することを容易にする好適な担
体となり得る。該油性基質に溶解した抗炎症性塩の溶液
は、乾癬及び微小循環の変化に関係した炎症である多く
の皮膚病の治療に使用することが出来る。本発明による
塩は、水性微小分散溶液、又はリポゲル、又は通常のゲ
ル、及び乳剤の形で上肢部及び下肢部のような身体の大
部分について、深い炎症を治療するために適用すること
が出来る。
【００１７】本発明による塩は、該塩が表面組織に、よ
り有効に浸透し、作用部位に長時間滞留することによ
り、上記で述べた理由で、ＮＳＡそれ自身を投与する場
合よりはより有効な結果を与える。以下の薬理データは
本発明による新規な塩の使用について記述したものであ
り、市販のＮＳＡよりも利点のあることを示している。
最初の試験は、ブライら（Ｂｒｉ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，
Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄＡｃｔｉｏｎｓ １７， ３４７
（１９８５））によって示された方法を使用し、マウス
についてクロトン油で誘発した浮腫に対する治療効果の
試験である。試験結果は表１に示されている。
り有効に浸透し、作用部位に長時間滞留することによ
り、上記で述べた理由で、ＮＳＡそれ自身を投与する場
合よりはより有効な結果を与える。以下の薬理データは
本発明による新規な塩の使用について記述したものであ
り、市販のＮＳＡよりも利点のあることを示している。
最初の試験は、ブライら（Ｂｒｉ Ｐ．ｅｔ ａｌ．，
Ａｇｅｎｔｓ ａｎｄＡｃｔｉｏｎｓ １７， ３４７
（１９８５））によって示された方法を使用し、マウス
についてクロトン油で誘発した浮腫に対する治療効果の
試験である。試験結果は表１に示されている。
【００１８】
【表１】
【００１９】第２番目の試験ではラットの前肢に細菌毒
素（Ｆｒｅｕｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ）の注射によって
誘発されたリウマチ様関節炎に対する治療効果である。
本試験に於いてはラットの前肢は塩の水性微粒子溶液に
よって局所的に治療され、ヒトの局所治療を示唆するも
のである。薬剤は水中微小粒子拡散剤として局所的に使
用され、関節炎及びその治療測定値はウインターら（Ｗ
ｉｎｔｅｒ ａｎｄ Ｎｕｓｓ，１９６６）の方法によ
り誘発し、測定した。
素（Ｆｒｅｕｎｄ ａｄｊｕｖａｎｔ）の注射によって
誘発されたリウマチ様関節炎に対する治療効果である。
本試験に於いてはラットの前肢は塩の水性微粒子溶液に
よって局所的に治療され、ヒトの局所治療を示唆するも
のである。薬剤は水中微小粒子拡散剤として局所的に使
用され、関節炎及びその治療測定値はウインターら（Ｗ
ｉｎｔｅｒ ａｎｄ Ｎｕｓｓ，１９６６）の方法によ
り誘発し、測定した。
【００２０】
【表２】
【００２１】
実施例１ 水素化されたダイズ ホスファチジル酸と２−（（２，
６−ジクロロフェニル）アミノ）ベンゼン酢酸との塩の
調製 ２．９７ｇの２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミ
ノ）ベンゼン酢酸を１５ｍｌのメチレンクロライド溶液
の中に攪拌しながら溶解し、該溶液に水素化されたダイ
ズ ホスファチジル酸（脂肪酸は自然比、酸−アルカリ
定量による分子量は６９８）７ｇを加える。両試薬を完
全に溶解させ、該メチレンクロライド溶液を減圧下、４
０℃を超えない温度で溶媒を完全に除去するまで蒸発乾
固する。残渣はへキサン中５℃で拡散し、濾過する。収
量９．５ｇ、無定形白色固体、融点測定できず、〔α〕
Ｄ（濃度０．５％、クロロホルム中）：＋６．８２，
３１Ｐ−ＮＭＲ：０．４５，０．０３ｐｐｍ。
６−ジクロロフェニル）アミノ）ベンゼン酢酸との塩の
調製 ２．９７ｇの２−（（２，６−ジクロロフェニル）アミ
ノ）ベンゼン酢酸を１５ｍｌのメチレンクロライド溶液
の中に攪拌しながら溶解し、該溶液に水素化されたダイ
ズ ホスファチジル酸（脂肪酸は自然比、酸−アルカリ
定量による分子量は６９８）７ｇを加える。両試薬を完
全に溶解させ、該メチレンクロライド溶液を減圧下、４
０℃を超えない温度で溶媒を完全に除去するまで蒸発乾
固する。残渣はへキサン中５℃で拡散し、濾過する。収
量９．５ｇ、無定形白色固体、融点測定できず、〔α〕
Ｄ（濃度０．５％、クロロホルム中）：＋６．８２，
３１Ｐ−ＮＭＲ：０．４５，０．０３ｐｐｍ。
【００２２】実施例 ２ 水素化されたダイズ ホスファチジル酸と４−ハイドロ
キシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド １，１−ジオ
キシドとの塩の調製 ３．３ｇの４−ハイドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピ
リジニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミド １，１−ジオキシドを１５ｍｌのメチレンク
ロライド溶液に攪拌しながら溶解し、この溶液に水素化
されたダイズホスファチジル酸（脂肪酸は自然比、平均
分子量は酸−アルカリ定量により６９８）７ｇを加え
る。両試薬が完全に溶解した時点で、メチレンクロライ
ド溶液を減圧下、４０℃を超えない温度で濃縮乾固して
溶媒を完全に除去する。残渣はｎ−ヘキサン中に５℃で
拡散させ、濾過する。収量１０ｇ、無定形白色固体、融
点測定できず、〔α〕Ｄ（濃度０．５％、クロロホルム
中）：＋５．７７，３１Ｐ−ＮＭＲ：０．６２，０．２
５ｐｐｍ。
キシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−１，２
−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド １，１−ジオ
キシドとの塩の調製 ３．３ｇの４−ハイドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピ
リジニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミド １，１−ジオキシドを１５ｍｌのメチレンク
ロライド溶液に攪拌しながら溶解し、この溶液に水素化
されたダイズホスファチジル酸（脂肪酸は自然比、平均
分子量は酸−アルカリ定量により６９８）７ｇを加え
る。両試薬が完全に溶解した時点で、メチレンクロライ
ド溶液を減圧下、４０℃を超えない温度で濃縮乾固して
溶媒を完全に除去する。残渣はｎ−ヘキサン中に５℃で
拡散させ、濾過する。収量１０ｇ、無定形白色固体、融
点測定できず、〔α〕Ｄ（濃度０．５％、クロロホルム
中）：＋５．７７，３１Ｐ−ＮＭＲ：０．６２，０．２
５ｐｐｍ。
【００２３】実施例 ３ ４−ハイドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
１，１−ジオキシドのホスファチジル酸塩を含む油性ロ
ーションの調製 ０．５ｇの４−ハイドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピ
リジニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミド １，１−ジオキシドのホスファチジル酸塩を
キシメン酸エチル５０ｍｌ中に溶解する；該医薬製剤は
直接皮膚に投与され乾癖及び関節炎の治療に有用であ
る。
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
１，１−ジオキシドのホスファチジル酸塩を含む油性ロ
ーションの調製 ０．５ｇの４−ハイドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピ
リジニル−２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボ
キサミド １，１−ジオキシドのホスファチジル酸塩を
キシメン酸エチル５０ｍｌ中に溶解する；該医薬製剤は
直接皮膚に投与され乾癖及び関節炎の治療に有用であ
る。
【００２４】実施例 ４ ４−ハイドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
１，１−ジオキシドのホスファチジル酸塩を含むリポゲ
ルの調製 １００ｇのリポゲルを調製するために、１ｇの４−ハイ
ドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−
ジオキシドホスファチジル酸塩を１５ｇの純粋なダイズ
ホスファチジルーコリンと混合する、それから該混合
物全体を水８３ｇ中に拡散させる。微小粒子拡散溶液が
得られた段階で０・５ｇのカルボキシメチルセルロース
を粘稠剤として加える。該リポゲル溶液はアトピー性皮
膚炎の治療又はリウマチ様関節炎のコアジュバント（Ｃ
ｏａｄｊｕｖａｎｔ）として有用である。
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
１，１−ジオキシドのホスファチジル酸塩を含むリポゲ
ルの調製 １００ｇのリポゲルを調製するために、１ｇの４−ハイ
ドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−２Ｈ−
１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド１，１−
ジオキシドホスファチジル酸塩を１５ｇの純粋なダイズ
ホスファチジルーコリンと混合する、それから該混合
物全体を水８３ｇ中に拡散させる。微小粒子拡散溶液が
得られた段階で０・５ｇのカルボキシメチルセルロース
を粘稠剤として加える。該リポゲル溶液はアトピー性皮
膚炎の治療又はリウマチ様関節炎のコアジュバント（Ｃ
ｏａｄｊｕｖａｎｔ）として有用である。
Claims (15)
- 【請求項１】 非ステロイド系抗炎症、鎮痛及び／又は
解熱作用物質（ＮＳＡ）及びホスファチジル酸よりなる
塩。 - 【請求項２】 式 【化１】 （式中ＮＳＡは前項の非ステロイド系抗炎症、鎮痛及び
／又は解熱作用物質より誘導されたカチオンを表し、Ｐ
Ａはホスファチジル酸又は異なったホスファチジル酸の
混合物を表し、Ｘ：ｙは２：１〜１：２である）で表さ
れる請求項１記載の塩。 - 【請求項３】 ＮＳＡが２−（（２，６−ジクロロフェ
ニル）アミノ）ベンゼン酢酸（ジクロフエナック）又は
４−ハイドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
１，１−ジオキシド（ピロキシカム）である請求項２記
載の塩。 - 【請求項４】 ＰＡが式 【化２】 （式中Ｒ１及びＲ２は同一であっても又は異なっていて
もよく、それぞれは分子式ＣｎＨ２ｎ＋１，ＣｎＨ
２ｎ−１又はＣｎＨ２ｎ−３で示すことができるＣ
１０−２４アルキル基、Ｃ１０−２４アルケニル基又は
Ｃ１０−２４アルカジエニル基）である請求項２又は３
記載の塩。 - 【請求項５】 ｎが１５〜２４である請求項４記載の
塩。 - 【請求項６】 ｎが１５または１７である請求項５記載
の塩。 - 【請求項７】 ＮＳＡが２−（（２，６−ジクロロフェ
ニル）アミノ）ベンゼン酢酸（ジクロフエナック）又は
４−ハイドロキシ−２−メチル−Ｎ−２−ピリジニル−
２Ｈ−１，２−ベンゾチアジン−３−カルボキサミド
１，１−ジオキシド（ピロキシカム）より誘導されたカ
チオンである請求項１から６のいずれかに記載の塩。 - 【請求項８】 塩基性のＮＳＡと、又はそれ自身で塩を
形成しているＮＳＡとホスファチジル酸との反応、該反
応は両試薬とも溶液で行う、を含む前項のいずれかに記
載の塩を製造する製造法。 - 【請求項９】 反応溶媒がハロゲン化炭化水素、ケト
ン、エーテル又はそれらの混合物より選ばれる請求項８
記載の製造法。 - 【請求項１０】 請求項１から７のいずれかに記載の塩
及び薬理学的に許容される賦形剤を含む医薬組成物。 - 【請求項１１】 前項の賦形剤が不飽和植物油を包含す
る請求項１０記載の医薬組成物。 - 【請求項１２】 薬理学的に活性な物質が請求項１から
７までのいずれかに記載の塩であることを特徴とする、
ＮＳＡを期間中遊離することが出来る持続性薬物遊離医
薬組成物。 - 【請求項１３】 薬理学的に活性な物質を経皮的に遊離
することに適合した、請求項１２記載の持続性薬物遊離
医薬組成物。 - 【請求項１４】 経皮性パッチ、硬膏、又は包帯の形態
である請求項１３記載の持続性薬物遊離医薬組成物。 - 【請求項１５】 皮膚又は関節の炎症の治療に用いる医
薬組成物の製造に於いて、ＮＳＡとホスファチジル酸と
の塩を使用する使用法。
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB929212450A GB9212450D0 (en) | 1992-06-11 | 1992-06-11 | New derivatives of non-steroidal anti-inflammatory,analgesic and/or antipyretic substances,their use and pharmaceutical formulations containing them |
| GB92124502 | 1992-06-11 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0656699A true JPH0656699A (ja) | 1994-03-01 |
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|---|---|---|---|
| JP5170782A Pending JPH0656699A (ja) | 1992-06-11 | 1993-06-04 | 新規な非ステロイド系抗炎症、鎮痛及び／又は解熱作用を有する物質及びそれらを含有する医薬品組成物 |
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|---|---|
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| EP (1) | EP0574255B1 (ja) |
| JP (1) | JPH0656699A (ja) |
| KR (1) | KR100254243B1 (ja) |
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| DE (1) | DE69308388T2 (ja) |
| DK (1) | DK0574255T3 (ja) |
| ES (1) | ES2101230T3 (ja) |
| GB (1) | GB9212450D0 (ja) |
| GR (1) | GR3022742T3 (ja) |
| HK (1) | HK1000283A1 (ja) |
| SG (1) | SG81182A1 (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005511725A (ja) * | 2001-12-13 | 2005-04-28 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | 化合物の経皮輸送 |
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| US10188670B2 (en) | 2011-03-15 | 2019-01-29 | Phosphagenics Limited | Composition |
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|---|---|---|---|---|
| IT1269634B (it) * | 1994-05-06 | 1997-04-08 | Indena Spa | Medicamento topico ad attivita' cicatrizzante |
| US5814031A (en) * | 1995-03-02 | 1998-09-29 | Mooney; Mark | Structured occllusive dressings |
| GB2314958A (en) * | 1996-07-05 | 1998-01-14 | Esselte Nv | Tape printer |
| US5709878A (en) * | 1996-08-02 | 1998-01-20 | Rosenbaum; Jerry | Transdermal delivery of dehydroepiandrosterone |
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| US5830432A (en) * | 1997-03-31 | 1998-11-03 | Amur Pharmacuticals, Inc. | Phospholipid drug derivatives |
| IL121322A (en) * | 1997-07-16 | 2002-07-25 | Modus Biolog Membranes Ltd | Modular pharmacological preparation of the immune system based on fats and its preparation |
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| WO2001012141A1 (fr) * | 1999-08-18 | 2001-02-22 | Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. | Stimulants pour la pousse de cheveux |
| AUPR549901A0 (en) | 2001-06-06 | 2001-07-12 | Vital Health Sciences Pty Ltd | Topical formulation containing tocopheryl phosphates |
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| US20030124174A1 (en) * | 2001-10-25 | 2003-07-03 | Endo Pharmaceuticals, Inc | Method for treating non-neuropathic pain |
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| US20080317684A1 (en) * | 2006-09-06 | 2008-12-25 | Isw Group, Inc. | Topical Compositions |
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| NZ754168A (en) | 2016-12-21 | 2024-08-30 | Avecho Biotechnology Ltd | Process for phosphorylating a complex alcohol |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RO88420A (ro) * | 1983-04-25 | 1986-01-30 | Pfizer Inc,Us | Procedeu pentru prepararea unor saruri bazice de piroxican depuse pe suporturi farmaceutice |
| DE3346526C2 (de) * | 1983-12-22 | 1986-12-11 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Pharmazeutisches Präparat zur therapeutischen Behandlung von rheumatischen Erkrankungen |
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| DE3778972D1 (de) * | 1986-06-12 | 1992-06-17 | Liposome Co Inc | Mittel unter verwendung liposomverkapselter, nichtsteroider, antiinflammatorischer arzneistoffe. |
| US5204112A (en) * | 1986-06-16 | 1993-04-20 | The Liposome Company, Inc. | Induction of asymmetry in vesicles |
| SE8603812D0 (sv) * | 1986-09-12 | 1986-09-12 | Draco Ab | Administration of liposomes to mammals |
| CH673395A5 (ja) * | 1987-01-30 | 1990-03-15 | Ciba Geigy Ag | |
| US5154930A (en) * | 1987-03-05 | 1992-10-13 | The Liposome Company, Inc. | Pharmacological agent-lipid solution preparation |
| JP2936574B2 (ja) * | 1989-03-07 | 1999-08-23 | 大正製薬株式会社 | 鎮痛剤 |
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Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2005511725A (ja) * | 2001-12-13 | 2005-04-28 | バイタル ヘルス サイエンシズ プロプライアタリー リミティド | 化合物の経皮輸送 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
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| A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20050111 |