JPH04501122A - ▲ざ▼瘡又は乾癬に関する皮膚の治療のための化合物及び方法 - Google Patents

▲ざ▼瘡又は乾癬に関する皮膚の治療のための化合物及び方法

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JPH04501122A
JPH04501122A JP2511304A JP51130490A JPH04501122A JP H04501122 A JPH04501122 A JP H04501122A JP 2511304 A JP2511304 A JP 2511304A JP 51130490 A JP51130490 A JP 51130490A JP H04501122 A JPH04501122 A JP H04501122A
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スワン，アール．トーマス
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イーストマン コダック カンパニー
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるため要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 座　は　に　る　の°１　、の ためのヒム　び　法 ′　につい　のクロス・１フ　レンス この出願は、１９８９年７月２５日に出願された同時係属米国特許出願第３８４ ，９４８号の一部継続出願である。
３亙■公団 本発明は、特殊なポリエン組成物の局所的適用または経口摂取による適用によっ て８１１及び／または転宿に関連する皮膚疾患を治療する化合物及び方法に関す る。
主皿至！景 座癒は思春期において比較的多く、主に約１５〜２２才の年齢群において見られ る皮膚病である。座遺は主に顔及び体幹部に起こって患者の外観に影響を与える ので、肉体的観点からすれば遥かに甚かもしれない多くの他の疾患よりも多くの 精神的苦痛をおそらく与え、悩んでいる者に苦痛を与えるであろう。座疹の基本 的病変は、毛襄脂線小胞の面鉋、すなわち、「黒色面１ｊｌ（ｂｌａｃｋｈｅａ ｄ）　Ｊである。圧力によって容易に排出することのできる数個の黒色面鉋のみ を存する場合には状態は緩和で一過性である可能性があって、あまり重要でなく 、永久的廠痕を残すことが多いより重い症例の場合には状態はひどく、持続性で あり、且つ極めて外観を損なう可能性がある。
ＩＥｆのために多くの治療が提案されているが、はとんどすべてが苦痛を幾分和 らげる治療である。座癒の発生において起こるらしいことは、最初にかなり強靭 な角質物質で小胞が満たされることである。角質物質の埋伏（ｉｍｐａｃｔａｔ ｉｏｎ）は稗粒腫及び黒色座癒である。これらの角質埋伏における細菌の増殖の 結果、小胞は破裂し、膿庖、丘疹、襄胞及び小結節の形態を取る疾患の炎症性相 を開始する。
ｔＥ７！治療のための常法の１つは、角質性栓のいくつかを除去することによっ て皮膚剥離を引き起こす皮膚剥離剤の使用である。膿庖性または襄胞性病変が存 在する比較的重症の場合には、それらは切開によって排出され、内容物が絞り出 される０種々の他の療法、たとえば、慢性感染をコントロールし且つ５ｔａｐｈ ｙｌｏｃｏｃｃｉｓに対する患者の抵抗性を増加させるワクチン療法；ニストロ ジエンによる常用の避妊養生法を課することができる女性患者のみ適用できるホ ルモン療法；患者がテトラサイクリン、ペニシリン、エリスロマイシンまたは他 の抗菌剤によって治療することができる場合にははなはだしい膿庖性または襄胞 性１ｉｆの治療のための抗菌療法も使用されており、いくつかの場合には一般的 な外科的皮膚削り取りも使用できる。
ビタミンＡの多量の経口用量の投与が、ｉＥｆにおいて有益であると示唆されて いるが（Ｓｔａｕ＋ＩＩｆｏｒｄ、　Ｊ、Ｖ、　：　”Ｖｉｔａｍｉｎ　Ａ　： Ｉｔｓ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｎ　Ａｃｎｅ、”　Ｎｏｒｔｈｗｅｓｔ　Ｍｅｄ、 ＋　４２　；　２１９−２２５＋Ａｕｇｕｓｔ　１９４３）、他の研究者らは効 力がないと考えている（Ａｎｄｅｒｓｏｎ、　Ｊ、　Ａ、　Ｄ、　ｅｔ　ａｔ、 　”Ｖｔｔａｍｉｎ　Ａ　ｉｎ　Ａｃｎｅ　Ｖｕｌｇａｒｉｓ、”Ｂｒｔｔ、　 Ｍｅｄ、　Ｊ、　２　：　２９４−２９６．＾ｕｇｕｓｔ　１９６３　；　Ｌｙ ｎｃｈ、　Ｆ、　Ｗ、　ｅｔａｌ＋　”Ａｃｎｅ　Ｖｕｌｇａｒｉｓ　Ｔｒｅａ ｔｅｄ　Ｗｉｔｈ　Ｖｉｔａａ＋ｉｎ　Ａ、”　Ａｒｃ　Ｄｅｒｌｌｌ。
５５　：　３５５．３５７．　Ｍａｒｃｈ　１９４７．　ａｎｄ　Ｍｉｔｃｈｅ ｌｌ、　Ｇ、　Ｈ，ｅｔ　ａｌ。
’Ｒｅ５ｑｌｔｓ　ｏｆ　Ｔｒｅａｔ＋Ｄｅｎｔ　ｏｆ　Ａｃｎｅ　Ｖｕｌｇａ ｒｉｓ　ｂｙ　Ｉｎｔｒａｎ＋ａｕｓｃｕｌａｒＩｎｊｅｃｔｊｏｎｓ　ｏｆ　 Ｖｉｔａｍｉｎ　Ａ、’　Ａｒｃｈ、　Ｄｅｒｖ、＋　６４　：　４２８−４３ ０＋０ｃｔｏｂｅｒ　１９５１）　。
ビタミンＡ酸は局所的に適用されてきた。Ｂｅｅｒ（Ｂｅｅｒ、　ＶｏｎＰ、、 　”Ｕｎｔｅｒｓｕｃｈｕｎｇｅｎ　１ｉｂｅｒ　ｄｉｅ　Ｗｉｒｋｕｎｇ　ｄ ｅｒ　Ｖｉｔａｍｉｎ　Ａ−５ａｕｒｅ、’Ｄｅｒｍ　ｔｏｌｏ　ｉｃａ、　１ ２４　：　１９２−１９５．　Ｍａｒｃｈ　１９６２）及びＳｔｆｆｉｔｔｇｅ ｎ（ＳｔＵｔｔｇｅｎ、　ｃ、、　Ｚｕｒ　Ｌｏｋａｌｂｅｈａｎｄｌｕｎｇ　 ｖｏｎ　Ｋｅｒａｔｏｓｅｎ　ａｄｉｔＶｉｔａｍｉｎ　Ａ−Ｓａｕｒｅ、　’ Ｄｅｒ　ａｔｏｌｏ　ｉｃａ＋　１２４　：　６５−８０＋　Ｆｅｂｒｕａｒｙ １９６２）はビタミンＡの高経口用量に対して反応を示す角質増殖障害において 良好な結果を達成することを報告した。　Ｂｅｅｒ及びＳｔｉｉｔｔｇｅｎによ って治療された者の中にはＭＷを有する患者もいたが、これらの研究者らはこの 疾患に対して有効な結果を報告しなかった。英国特許第９０６，００５号はヒト の皮膚の角質化プロセスの制御のためのビタミンＡ酸を含む化粧用配合物を開示 している。しかしながら、この治療もまた、皮膚に大きな刺激を生じ、それがそ の有効性をきびしく限定する。
米国特許第４，５９５，６９６号においては、いくつかのポリエンが炎症性また はアレルギー性状態において有用であると記載されている。これらの状態は座艙 の範囲をはるかに越え、炎症性状態の治療に有用な物質は座艙の治療に有用であ るとは期待されないし、また、逆の場合も同じである。
さらに、”Ａｒｏｔｉｎｏｉｄ　Ｒｏ　１３−６２９８　ａｎｄ　Ｅｔｒｅｔｉ ｎ　：　Ｔｗｏ　ＮｅｗＲｅｔｉｎｏｉｄｓ　Ｉｎｆｅｒｉｏｒ　ｔｏ　ｌ５ｏ ｔｒｅｔｉｎｏｉｎ　ｔｎ　Ｓｅｂｒｕｍ　５ｕｐｐｒｅｓｓｉｏｎａｎｄ　Ａ ｃｎｅ　Ｔｒｅａｔ＋＋＋ｅｎｔ″、　ｂｙ　Ｈａｒｍｓ、　Ｍ、　ｅｔ　ａｔ 、　Ａｃｔａ　ＤｅｒｍＶｅｎｅｒｅｏｌ　（Ｓ’ｊｏｃｋｈ）　１９８６　； ６６　：　１４９−１５４にはレチン酸の極めて密接な類似体が座渚の治療には 有効でないことを報告されている。これは、これらの化合物がＩＥｆを治療する ことは予測できないことを示す。
主所少翌對 本発明は構造 Ｒ３，Ｒｔ　、Ｒｓ　、Ｒ４及びＲ１は、Ｈ，（１、炭素数１〜１０の直鎖また は分枝鎖アルキル、ＮＯ□　、Ｃ０ＯＲ，、ＣＮ、ＯＲ，。
ＮＲ１Ｒ２、ＮＲｓＣ（＝Ｓ）ＮＲｔＲｓ　、　ＮＲ＆Ｃ０Ｒ７、ＳＯ□ＮＲ６ Ｒ？　、　ＣＢ（ＣＨ＊）ＣＯＯＨ。
Ｃ０ＮＲｂＲ７，ＣＯＲ＆　、　０ＣＯＮＲｂＲｔ　、　ＮＲ６Ｃ００ＮＲ？　 、　Ｒ９０れ　、ＮれＳＯ，Ｒ，。
Ｓｉ　（ＣＨ３）　３及びＮＲ１Ｃ０ＮＲＪｓからなる群から独立して選ばれ、 Ｒ１はＲ４と一緒になってベンゾ環を形成するか、またはＲｔど一緒になってベ ンゾもしくはテトラヒドロベンゾ環を形成し、またはＲｚ及びＲ１と一緒になっ て部分を形成し、またはＲ２と一緒になって部分を形成し、あるいはＲｔはＲ８ と一緒になってベンツ環を形成するかまたはＲ２はＲ２と一緒になって部分を形 成し、あるいは 部分からなる群から独立して選ばれ、 Ｒｉ、Ｒｔ及びＲ８は炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル、炭素数６〜 １０のアリール及び水素からなる群から独立して選ばれ、そして Ｒ，は炭素数ｔ−ｇのアルキレンである１を有する化合物及びその鉄カルボニル 錯体を、痙ηまたは転宿による損傷を回復させるのに有効な量でヒトの皮膚の領 域に投与することを含んでなる、座面または舵面の治療方法に関する。
本発明はまた、座艙または載面の局所的治療に有用である前記構造式の範囲内の 新規なポリエンを提供する。さらに詳しくは、本発明の新規なポリエンは構造： Ｒ，、Ｒ，、Ｒｉ　、Ｒａ及びＲ３は、Ｈ、Ｃｊ２．Ｎ（ｈ　、ＣＮ。
ＯＲ＆　、ＮＲ，Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ？Ｒ８、Ｓｏ□ＮＲ６Ｒ７、ＣＩ（ＣＨｘ）Ｃ ＯＯＮ　、０ＣＯＮＲ＆Ｒフ。
ＮＲ６Ｃ００ＮＲ？　、ＲｑＯＲ＊　、ＮＲ６５Ｏ□Ｒ？　、　Ｓｔ　（ＣＨ３ ）　ｓ　、　ＮＲｈＣ０ＮＲＪｓ、ＮＲ４ＣＯＲ？（ただし、Ｒ１がＮ）ＩＣＯ Ｒ７であり且つＲ１及びＲ２が水素である場合にはＲ７はメチルであることはで きない）、炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル（Ｒ，がアルキルである 場合にはアルキルはアセタールを含むことができない）、 Ｃ０ＯＲ，（ただし、Ｒ１がＣ０ＯＲｂである場合にはＲ４は水素またはメチル ではなく、Ｒ１がＣ０ＯＲ＆である場合にはＲ６はエチルではない）、 ＮＲＪ？（ただし、ＲＩまたはＲ１がＮＲ，Ｉ？？である場合にはＲａ及びＲ１ は共には水素ではない）、 Ｃ０ＮＲＪｔ（ただし、Ｒ１がＣ０ＮＲｈＲｔ　テある場合にはＲ４及びＲ１は 共には水素ではない）、並びに ＣＯＲ＆　（ただし、Ｒ１がＣＯＲ，である場合にはＲ，は水素ではない） からなる群から独立して選ばれ、 Ｒ１はＲ４と一緒になってベンゾ環を形成するが、またはＲ２と一緒になってベ ンゾもしくはテトラヒドロベンゾ環を形成し、またはＲ２及びＲ７と一緒になっ て部分を形成し、またはＲ２と一緒になって部分を形成し、あるいはＲ２はＲ１ と一緒になってベンゾ環を形成するかまたはＲ２はＲ１と一緒になって部分を形 成し、あるいは 部分からなる群から独立して選ばれ、 Ｒａ、Ｒｔ及びＲ８は炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル、炭素数６〜 １０のアリール及び水素からなる群から独立して選ばれ、そして しい　旨　の量　なｉＢ 本発明のポリエンによる皮膚の治療は、皮膚の痙癒を取り除く助けとなる。
本発明の座ｆまたは転宿の治療方法は、構造：Ｒ，、Ｒ，、Ｒ１、Ｒ，及びＲ３ は、Ｈ，Ｃ１，炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル、Ｎｏ！　、　Ｃ０ ＯＲ＆　、ＣＮ　、　ＯＲ＆　。
ＮＲ＆Ｒ？　、ＮＲ＆Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ？ＲＩ　、ＮＲ，ＣＯＲ？　、ＳＯ□ＮＲ ＊Ｒ７゜ＣＩ（ＣＨｓ）ＣＯＯＨ、Ｃ０ＮＲ６Ｒ？　、　Ｃ０Ｒ１、０ＣＯＮＲ ｂＲｔ　、　ＮＲｂＣ００ＮＲｔ　。
ＲＷＯＲ＆　、　ＮＲａ５Ｏ□Ｒ？　、　５ｔ（ＣＨｓ）ａ及びＮＲａＣ０ＮＲ Ｊａからなる群から独立して選ばれ、 Ｒ１はＲ４と一緒になってベンゾ環を形成するか、またはＲ２と一緒になってベ ンゾもしくはテトラヒドロベンゾ環を形成し、またはＲ２及びＲ１と一緒になっ て部分を形成し、またはＲ２と一緒になって部分を形成し、あるいはＲ２はＲ３ と一緒になってベンゾ環を形成するかまたはＲｔはＲ１と一緒になって部分を形 成し、あるいは 部分からなる群から独立して選ばれ、 ！２．．Ｒ，及びＲ８は炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル、炭素数６ 〜１０のアリール及び水素からなる群から独立して選ばれる１ を有する化合物を投与することを含んでなる。
本発明の新規ポリエン化合物は構造： Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４及びＲ６は、Ｈ，（１，Ｎｏア　、　ＣＮ　。
ＯＲ＆　、ＮＲ＆Ｃ（＝Ｓ）ＮＲＪａ　、５ＯＺＮＲｂＲ−ｒ、ｃＨｃｃＨ２） ＣＯＯＨ。
０ＣＯＮＲ＆Ｒ７、ＮＲ６Ｃ００ＮＲ？　、Ｒ９ＯＲ＆　、ＮＲ６５Ｏ□Ｒ７ｒ 　Ｓｌ　（ＣＨｓ）　ｓ　。
ＮＲ１Ｃ０ＮＲＪｓ、 ＮＲ，ＣＯＲ？　（ただし、Ｒ１がＮＨＣＯＲ？であり且つＲ，及びＲ２が水素 である場合にはＲ７はメチルであることはできない）、炭素数１〜ＩＯの直鎖ま たは分枝鎖アルキル（Ｒ１がアルキルである場合にはアルキルはアセタールを含 むことができない）、 Ｃ０ＯＲ＆（ただし、Ｒ８がＣ０ＯＲｂである場合にはＲ８は水素またはメチル ではなく、Ｒ８がＣ０ＯＲ＆である場合にはＲ８はエチルではない）、 ＮＲ，Ｒ７（ただし、Ｒ，またはＲ３がＮＲＪｙである場合にはＲ８及びＲ１は 共にば水素ではない）、Ｃ０ＮＲ６Ｒ７（ただし、Ｒ１がＣ０ＮＲ６Ｒ？である 場合にはＲ６及びＲ１は共には水素ではない）、並びに ＣＯＲ＆　（ただし、Ｒ３がＣＯＲ，である場合にはＲ６は水素ではない） からなる群から独立して選ばれ、 Ｒ８はＲ４と一緒になってベンゾ環を形成するか、またはＲ１と一緒になってベ ンゾもしくはテトラヒドロベンゾ環を形成し、またはＲ２及びＲ，と−緒になっ て部分を形成し、またはＲ２と一緒になって部分を形成し、あるいはＲｚはＲＩ と一緒になってベンゾ環を形成するかまたはＲ２はＲ８と一緒になって部分を形 成し、あるいは 部分からなる群から独立して選ばれ、 Ｒ，、Ｒ，及びＲ３は炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル、 炭素数６〜１０のアリール及び水素からなる群から独立して選ばれ、そして Ｒ７は炭素数１〜６のアルキレン、たとえば、メチレン、プロピレン、ブチレン 、トリメチレンなどである１及びその鉄カルボニル錯体、たとえば、の構造を有 する。
発明の好ましい化合物としては、前記構造及び式［Ｒ２及びＲ３はＮＲ６ＣＯＲ ？　、　Ｃ０ＮＲ６Ｒ？　、　Ｓｏ□ＮＲＪｔ　、　０ＣＯＮＲＪｔ　。
ＮＲ６Ｃ００Ｉ？１．　Ｎｌ７６ＣＯＮＬＬ　、　ＮＲ１５ＯｚＲｔ及びＮＲ６ Ｃ（＝　Ｓ”）　ＮＲｔＲｓである］を有する化合物が挙げられる。
本発明のためには、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ，、Ｒ４、Ｒ，、Ｒ，。
Ｒ７及びＲ，に関する炭素数１〜１０のアルキルの例はメチル、ブチル、ペンチ ル、オクチル、エチル、第３ブチル、ベンジル、イソプロピル、クロロエチル、 クロロプロピル、ヒドロキシプロピル、カルボキシエチル、カルボキシメチル、 フェニエル、シアノエチル及び２〜エチルヘキシルである。前記においてＲ，、 Ｒ，、Ｒ，において定義される炭素数６〜１０のアリール基の例はフェニル及び ナフチルである。
本発明を代表する新規ポリエンとしては以下により詳細に説明する化合物Ｉ　、 　ＩＩ−ＸＸＩ［、ＸＸＩＶ　、　ＸＸＶＩ−ＸＬＩ［ｌ及びＸＬＶ　−ＬＵが 挙げられるが、これらに限定されるものではない。
これらのポリエンの製造方法は公知であり、一般に米国特許第４，５９５，６９ ６号（参照することによって本明細書中に取り入れるものとする）中に記載され ている。一般に、化合物はポリエン酸と無水酢酸、三フッ化硼素、オキサルキレ ンクロリド、三塩化燐、塩化チオニルまたはハロフォルメートとの反応によって 形成され、次いでさらにフェノール系化合物で処理される。
本発明を実施するのに有用なポリエンとしては以下の構造を有するものが挙げら れる： エエエ。
Ｖエエエ。
Ｘエエ。
ＸＶエエ。
ＸＸエエ。
ＸＸＶＩ工。
ＸＸＸエエ。
ｘｘｘエエエ。
ＸＸＸＩＶ。
ｘｘｘｖ工。
ｘｘｘｖエエ。
ＸＬＬｘＩ ＸＬＶエエ。
ＸＬ工Ｘ。
ＬｘＩ。
本発明の治療薬は単独で、または医薬として許容され得る担体と組み合わせて投 与でき、担体の割合は化合物の溶解度及び化学的性質、選択された投与経路なら びに標準的な製薬プラクティスによって決定される。たとえば、これらは澱粉、 ミルク、糖、ある種のクレーなどのような賦形剤を含む錠剤またはカプセル剤の 形態で経口投与できる。これらは着色剤または香味剤を含むことのできる液剤の 形態で経口投与できる。元老化の治療のために局所的に適用する場合には、撒布 剤、エアロゾル噴霧剤、軟膏剤、液剤及び懸濁剤を含む水性組成物、クリームロ ーション剤などの形態で提供できる。この点に関しては、公知のように、生成物 の性質に依存して任意の常用される増量剤を使用できる。
最も適当であろうこの治療薬の投与量は医師が決定するものであり、それは投与 形態及び選択される化合物によって変化するものであり、さらに治療を受ける患 者によっても変化するものである。医師は一般に、実質的には化合物の適量未満 の小投与量で治療を開始し、現状において最適な効果が得られるまで少しずつ投 与量を増加させることを望むであろう。
クリームまたは軟膏剤のような湿気を与える基剤中に配合されるポリエンは通常 、低濃度で用いられる。たとえば、発明の化合物は基剤の約０．００１重量％〜 １０重量％、好ましくは約０．０１重量％〜５重量％の濃度で使用できる。
一般に、皮膚の水和を助ける油性物質のような皮膚軟化剤または減摩性賦形剤が 好ましい。本明細書中で使用する用語「皮膚軟化剤（ｅｍｏｌｌｉｅｎｔ）　Ｊ とは、全体として組成物の非刺激性を指すものと理解されたい。すなわち、組成 物中の賦形剤の性質及びポリエンの量は局所適用の場合の刺激量以下の用量を提 供するように選択すべきである。皮膚を乾燥させるかあるいは痛める揮発性賦形 剤、たとえば、アルコール及びアセトンは避けるべきである。
軟膏剤基剤（水を含まない）は好ましくは冬及び極めて乾燥肌の患者において好 ましい。適当な軟膏剤基剤の例はワセリン、ワセリン＋揮発性シリコーン、ラノ リン及び油中水型乳剤、たとえば、εｕｃｅｒｉｎ　（Ｂｅｉｅｒｓｄｏｒｆ） である。
温暖な気候において及びしばしば比較的若い者の場合には水中油彩乳剤（クリー ム）基剤が好ましい。適当なりリーム基剤の例は、Ｎ１ｖｅａ　Ｃｒｅａｍ（Ｂ ｅｉｅｒｓｄｏｒｆ）　、コールドクリーム（ＵＳＰ）　、Ｐｕｒｐｏｓｅ　Ｃ ｒｅａｍ（Ｊｏｈｎｓｏｎ　＆　Ｊｏｈｎｓｏｎ）、親水性軟膏（ＵＳＰ）及び Ｌｕｂｒｉｄｅｒｍ（Ｗａｒｎｅｒ−１ａｍｂｅｒｔ）である。
これらの局所用組成物は局所用組成物の製造において常用される任意の通常の賦 形剤及び添加剤を含むことができる。
これらの化粧用組成物の製造に使用できる常用の添加剤または賦形剤には防腐剤 、増粘剤、香料などがある。さらに、常用の酸化防止剤、たとえば、ブチル化ヒ ドロキシアニソール（ＢＯＡ）　、パルミチン酸アスコルビル、没食子酸プロピ ル、りエン酸ブチル化ヒドロキシトルエン（Ｂ）ＩＴ）　、エトキシキンなどを これらの組成物に混合することができる。これらの局所用組成物は、これらの組 成物中に一般に使用される、局所適用のために許容され得る常用の担体を含むこ とができる。これらの組成物は、一般に使用されているような増粘剤、保湿側、 乳化剤及び粘度安定剤を含むことができる。さらに、これらの組成物は化粧用組 成物の製造において普通である香味剤、着色剤及び香料を含むことができる。
ポリエンは所望の軽減が得られるまで毎日適用でき、これは問題の個人に応じて 日に１回または２回（またはおそらく３回）の通用を必要とするかも知れない０ 通常は、この治療は少なくとも１力月を必要とする。たとえば、最も軽度の形態 の座遺（少数の面飽のみ）は４〜６週間で実質的に取り除くことができる。しか しながら、比較的重い症例は３力月またはそれ以上を必要とするかもしれない。
本発明を以下の例によってさらに説明するが、これらは単に説明的なものである 。
１１ｐ−ア七トアミドフェニルレチノエート（化合物■）の製造 レチン酸（０，０１Ｑモル）を無水テトラヒドロフラン（７５ｒｎｔ）中で溶解 させ、室温においてトリエチルアミン（０，０１１モル）で処理する。この溶液 を５分間攪拌し、無水テトラヒドロフラン（２０ｍｌ）中に溶解させたクロロ蟻 酸エチル（０，０１１モル）を攪拌しながら画工する。室温において１時間後、 ＴＬＣ（シリカゲル／　Ｐｅｔエーテル／エーテル３：１０）はＲｆ＝０．８（ レチン酸の炭酸無水物）を有する１つのスポットのみを示す、ペンタン（１００ ｍｌ　）を加え、トリエチルアミンヒドロクロリドを濾過によって採取する。濾 液を減圧蒸発させ（回転エバポレーター）、残留黄色油を無水アセトニトリル（ ７５ｍｌ）中に溶解させる。アセトアミドフェノール（０，０１０モル）を一度 に加え、混合物を加温して溶液を得る（＝３０℃）。トリエチルアミン（０，０ １１モル）を一度に加え、次いで４−ジメチルアミノピリジン（１００■）を加 える１反応は発熱性であり、二酸化炭素が発生する。５０°Ｃにおいて１時間攪 拌し、次いで黄色固体を採取し、風乾する。収率９２％、融点２００〜２０２℃ 。
シリカゲル上におけるＴＬＣは原点には３：１．ｐｅｔ／エーテルで溶離する１ つのスポットを示し、エーテル単独の再展開でＲｆ＝０．３を示す、生成物はア セトニトリルから再結晶される。生成物がアセトニトリル反応混合物から結晶化 しない場合には、蒸発させて油とし、エタノール−水の混合物から結晶化する。
化合物ＩＩＩ　−ＸＩ　、　Ｘ■、ＸＩＸ−ＬＩ［は類似の合成経路によって製 造した。
例の中間体カルボニル無水物は構造 ［式中、Ｒは−ＣＪｓである］ を有する。
化合物ｎ　−ＸＩ　、　Ｘ■、ＸＩＸ、ＸＸＩ　、ＸＸＩＩ［、ＸＸＸＩ　、Ｘ ＸＸＩ［。
ＸＸＸＩ［Ｉ　、ＸＸＸＩＶ　、　ＸＬＩＶ及びＸＬＶＩニ関する分析データ（ 実測値及び計算値）は次の遺りである： １　リノマウス小室（ＬＪｔｒｉｃｕｌｉ）直径に対する化合物の作用 リノマウスの試験において、全トランスレチン酸を含むビタミンＡに関連するポ リエン化合物は無毛マウス皮膚中の角様構造充填小室の寸法を減少させるのに極 めて有効である（Ｍｅｚｆｃｋ　ｅｔ　ａｌ、“Ｔｏｐｉｃａｌ　ａｎｄ　Ｓｙ ｓｔｅｍｉｃ　Ｅｆｆｅｃｔｓ　ｏｆ　Ｒｅｔｉｎｏｉｄｓｏｎ　Ｈｏｒｎ−Ｆ ｉｌｌｅｄ　Ｕｔｒｉｃｕｌｕｓ　５ｉｚｅ　ｉｎ　ｔｈｅ　Ｒｈ１ｎｏ　Ｍｏ ｕｓｅ、　ＡＭｏｄｅｌ　ｔｏ　Ｑｕａｎｔｉｆｙ　’Ａｎｔｉ−ｋｅｒａｔｉ ｎｉｚｉｎｇ’　ｔｉｆｆｅｃｔｓ　ｏｆＲｅｔｉｎｏｉｄｓ”、　Ｊ、　Ｉｎ ｖｅｓｔ、　Ｄｅｒｍａｔｏｌ、、　１９８４　；　８３　：　１１０−１１３ ）。
無毛リノマウス（１，ｒｒｈｈｒｒｈ）を、１週間の間、連続する５日間におい て毎日１回背側の皮膚において化合物１−ＸＩＶ、全トランスレチン酸またはエ タノール賦形剤０．０５ｍ１で処理した。
最後の処理の３日後にマウ筑０２窒息によって殺した。全厚さ７／８″の穿刺生 検材料を除去し、４°Ｃおいて０．５％酢酸中に一夜入れた。次の日、金属へら を用いてはぎ取ることによって表皮シートを真皮から取り除いた。これらのシー トをホルマリン中で固定し、エタノールで脱水し、キシレン中に保存した。
小室直径を評価するために、各表皮シートをガラススライド上、数滴のキシレン 中に入れた。２０個の小室の直径を像分析機（ｉｏ＋ａｇｅ　ａｎａｌｙｚｅｒ ）によって測定した。化合物Ｉ　−ＸＩＶ及び全トランスレチン酸の小室直径に 対する効果を表１に示した。
選択された化合物のリノマウス試験における用量関連反応を表２に示す。示した ＥＤ、。値をｌｏｇ濃度−％減少プロットの回帰線の内挿によって計算した。
表−−１ リツマウス小室直径に対する化合物の効果ｎＯ，１４８ １［Ｉ　Ｏ，１５１ Ｖｌ　Ｏ，１４５ ■　０．１　４８ ■　０．１　５６ ＩＸ　Ｏ，１６５２ Ｘ　Ｏ，１９ Ｘ　Ｉ　Ｏ，１７４４ ＸＩ［０，１４４ ＸＩＩ［０，１４３ ＸＩＶ　Ｏ，１４１ パート■ 本発明のために、紅斑、浮腫及び落屑スコアの合計として全体刺激（Ｇｌｏｂａ ｌ　Ｉｒｒｉｔａｔｉｏｎ）スコアが定義される。化合物■に関する紅斑、浮腫 及び落屑スコアの説明を以下に記載する： 皮膚刺激の家兎モデルを用いて、化合物■及び全トランスレチン酸による処置に よって生じる皮膚炎を評価した。家兎は、局所的に適用される物質の起こり得る 局所的刺激を予測するための皮膚刺激モデルとして常用される。
Ｂｅｃｋｅｎｓ　Ｆａｒｔａ、　５ａｎｂｏｒｎ＋　ＮＹからのＮｅｗ　Ｚｅａ ｌａｎｄ白兎の背中の４カ所において、４　Ｃ１ｌ　Ｘ　４　ｃｍの正方形の部 位が得られるように電気毛刈り器でしっかりと毛を刈った。各家兎には、連続し た１４日間毎日１回、化合物■及び全トランスレチン酸０．２ｍｌを与える０日 毎に紅斑、落屑及び浮腫、の程度を、Ｄｒａｉｚｅ　Ｏ−４等級分は法を用いて 目視評価した。各パラメーターに関して１４日間にわたって累積スコアを取り且 つ１４で割ることによって得られた平均日計ａｔｚｅスコアとして結果を評価し た。
この手法に従って、前に示した全体刺激スコアが得られた。
発明を、特に好ましい実施態様に関連して詳細に説明したが、発明の精神及び範 囲内において変更及び修正が可能であることを理解されたい。
国際調査報告 １ｍ１ｌＴ＋ｔａｌｎ＋ｔａｌ＾＊Ｉｌ、１．！−−Ｎ＠、ＰＣＴ／Ｕｓ９０１ ０４０５１国際調査報告

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １．構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は、Ｈ，Ｃｌ、炭素数１〜１０の直鎖または分 枝鎖アルキル、ＮＯ２，ＣＯＯＲ６，ＣＮ，ＯＲ６，ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６Ｃ（＝ Ｓ）ＮＲ７Ｒ８，ＮＲ６ＣＯＲ７，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，ＣＨ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ ，ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＣＯＲ６，ＯＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６ＣＯＯＮＲ７，Ｒ９Ｏ Ｒ６，ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７，Ｓｉ（ＣＨ３）３及びＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８からなる 群から独立して選ばれ、Ｒ３はＲ４と一緒になってベンゾ環を形成するか、また はＲ２と一緒になってベンゾもしくはテトラヒドロベンゾ環を形成し、またはＲ ２及びＲ１と一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼ 部分を形成し、またはＲ２と一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼ 部分を形成し、あるいはＲ２はＲ１と一緒になってベンゾ環を形成するかまたは Ｒ２はＲ３と一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼もしくは，▲数式 、化学式、表等があります▼もしくは，▲数式、化学式、表等があります▼もし くは，▲数式、化学式、表等があります▼部分を形成し、あるいは Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼部分か らなる群から独立して選ばれ、 Ｒ６，Ｒ７及びＲ８は炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル、炭素数６〜 １０のアリール及び水素からなる群から独立して選ばれ、そして Ｒ９は炭素数１〜６のアルキレンである］を有する化合物並びにそれらの鉄カル ボニル錯体を、■瘡または乾癬による損傷を回復させるのに有効な量でヒトの皮 膚の領域に投与することを含んでなる、■瘡または乾癬の治療方法。 ２．Ｒ２及びＲ３がＮＲ６ＣＯＲ７，ＣＯＮＲ６Ｒ７，Ｓｏ２Ｒ６Ｒ７，ＯＣＯ ＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６ＣＯＯＲ７，ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８，ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７及び ＮＲ６Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立して選ばれる請求の範囲第１項 の方法。 ３．前記化合物を治療学的に且つ医薬として許容され得る担体材料と混合する請 求の範囲第１項の方法。 ４．前記化合物を局所的に適用する請求の範囲第１項の方法。 ５．前記化合物を経口投与によって適用する請求の範囲第１項の方法。 ６．Ｒ３がＮＲＣＯＣＨ３であり且つＲ１，Ｒ２及びＲ４がＨである請求の範囲 第１項の方法。 ７．前記化合物が適用される混合物の約０．００１重量％〜約１０重量％を占め る請求の範囲第１項の方法。 ８．前記化合物が適用される混合物の約０．０１重量％〜約５重量％を占める請 求の範囲第１項の方法。 ９．前記化合物をヒトの皮膚に適用する請求の範囲第３項の方法。 １０．Ｒ３がＮＲＣＯＣＨ３であり且つＲ１，Ｒ２及びＲ４がＨである請求の範 囲第１項の方法。 １１．前記化合物が ▲数式、化学式、表等があります▼ である請求の範囲第１項の方法。 １２．前記化合物が以下からなる群から選ばれる請求の範囲第１項の方法： ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼、 ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， １３．構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、 Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４及びＲ５は、Ｈ，Ｃｌ，ＮＯ２，ＣＮ，ＯＲ６，ＮＲ６ Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ７Ｒ８，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７，Ｓｉ（ＣＨ３）ＣＯＯＨ，ＯＣＯＲ Ｒ６Ｒ７，ＮＲ６ＣＯＯＮＲ７，Ｒ９ＯＲ６，ＮＲ６ＳＯ２Ｒ７，Ｓｉ（ＣＨ３ ）３，ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８（ただし、Ｒ３がＮＨＣＯＲ７であり且つＲ１及Ｒ ２が■水素である場合にはＲ７はメチルであることはできない）、炭素数１〜１ ０の直鎖または分枝鎖アルキル（Ｒ１がアルキルである場合にはアルキルはアセ タールを含むことができない）、 ＣＯＯＲ６（ただし、Ｒ１がＣＯＯＲ６である場合にはＲ６は水素またはメチル ではなく、Ｒ３がＣＯＯＲ６である場合にはＲ６はエチルではなし、）、 ＮＲ６Ｒ７（ただし、Ｒ１またはＲ３がＮＲ６Ｒ７である場合にはＲ６及びＲ７ は共には水素ではない）、 ＣＯＮＲ６Ｒ７（ただし、Ｒ１がＣＯＮＲ６Ｒ７である場合にはＲ６及びＲ７は 共には水素ではない）、及び ＣＯＲ６（ただし、Ｒ３がＣＯＲ６である場合にはＲ６は水素ではない） からなる群から独立して選ばれ、 Ｒ３はＲ４と一緒になってベンゾ環を形成するか、またはＲ２と一緒になってべ ンゾもしくはテトラヒドロベンゾ環を形成し、またはＲ２及びＲ１と一緒になっ て▲数式、化学式、表等があります▼ 部分を形成し、またはＲ２と一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼ 部分を形成し、あるいはＲ２はＲ１と一緒になってベンゾ環を形成するかまたは Ｒ２はＲ３と一緒になって▲数式、化学式、表等があります▼もしくは▲数式、 化学式、表等があります▼もしくは▲数式、化学式、表等があります▼部分を形 成し、あるいは Ｒ１は ▲数式、化学式、表等があります▼，▲数式、化学式、表等があります▼部分か らなる群から独立して選ばれ、 Ｒ６，Ｒ７及びＲ８は炭素数１〜１０の直鎖または分枝鎖アルキル、炭素数６〜 １０のアリール及び水素からなる群から独立して選ばれ、そして Ｒ９は炭素数１〜６のアルキレンである］を有する化合物及びその鉄カルボニル 錯体１４．Ｒ２及びＲ３がＮＲ６ＣＯＲ７，ＣＯＮＲ６Ｒ７，ＳＯ２ＮＲ６Ｒ７ ，ＯＣＯＮＲ６Ｒ７，ＮＲ６ＣＯＯＲ７，ＮＲ６ＣＯＮＲ７Ｒ８，ＮＲ６ＳＯ２ Ｒ７及びＮＲ６Ｃ（＝Ｓ）ＮＲ７Ｒ８からなる群から独立して選ばれる請求の範 囲第１３項の方法。 １５．構造： ▲数式、化学式、表等があります▼ ［式中、Ｒは−Ｃ２Ｈ５，−ＣＨ２ＣＦ３，−ＣＨ＝ＣＨ２，▲数式、化学式、 表等があります▼，または▲数式、化学式、表等があります▼である］ を有する化合物。 １６．以下の構造からなる群から選ばれる請求の範囲第１３項の化合物： ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼ ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼， ▲数式、化学式、表等があります▼
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